专利名称：古龙酸钠定量地转化制取抗坏血酸的方法
技术领域：
本发明涉及一种抗坏血酸(简称VC)的制备方法，特别是一种2-酮基-L-古龙酸钠(简称2KGA-Na)直接甲酯化以制备抗坏血酸的方法。
众知周知，目前工业上采用二步发酵法生产VC，其后续的转化工艺主要包括如下步骤(1)离子交换转化与2KGA晶体的制备将由二步酵所得的含有6～8％(W/V)的2KGA-Na溶液经阳离子交换转化成4～5％(W/V)的2-酮基-L-古龙酸(简称2KGA)溶液，再经浓缩、结晶、分离、干燥制得2KGA晶体；(2)甲酯化反应将2KGA晶体投入含硫酸催化剂的甲醇中，催化制取2-酮基-L-古龙酸甲酯(简称2KGA-CH3)溶液；(3)内酯化反应制取VCNa将NaHCO3加入到上述的2KGA-CH3溶液中，进行内酯化反应制得抗坏血酸钠盐(简称VCNa)沉淀，同时2KGA-CH3溶液中所含的硫酸催化剂亦被NaHCO3中和生成Na2SO4沉淀，然后进行固液分离得到VCNa粗品(内含Na2SO4)；(4)酸化制取VC将上述的VCNa粗品投入浓度为80％(V/V)甲醇溶液中，加入硫酸酸化制得VC溶液，加入活性炭进行脱色处理，然后过滤除去活性炭及部分Na2SO4，得到粗制的VC产品。粗制的VC再通过进一步精制得到VC纯品。由2KGA·Na溶液制粗VC的收率在80％以下。
由上述转化工艺可见①步骤(1)用离子交换除去了Na+离子，但步骤(3)、(4)中又产生大量的Na-离子，可见其工艺不尽合理。
②在步骤(4)中采用含水的甲醇溶液进行酸化处理，而Na2SO4在水中有相当大的溶解度，必然将Na+离子带入VC的粗制品中，增加了VC精制的负荷。
③该工艺的粗VC析纯收率在80％以下，可见相当多的VC无谓地浪费了。
④此外，步骤(1)使溶液变稀，因此需较多的能耗加以浓缩、结晶。
总之，该工艺的缺点是显而易见的。
为此，1990年E.P.专利0403993A提出了一种2KGA-Na直接甲酯化”的技术方案，旨在克服步骤(1)中费时的离子交换过程和溶液变稀而引起的能耗增加的缺点。将二步发酵法所得的含有2KGA-Na的溶液直接进行浓缩、结晶、分离、干燥、制得2KGA-Na晶体，然后将2KGA-Na晶体在含有硫酸催化剂的甲醇中进行甲酯化，制得2KGA-CH3溶液，这样做，既可避免费时的离子交换以及由于溶液变稀而引起的能耗增加，又可以利用Na2SO4不溶于甲醇的特性，以分离除去Na2SO4副产物。可惜该专利所公开的方法存在如下二大缺点(1)甲酯化反应时，2KGA-Na的浓度太稀，仅为0.0855(mol/ml)，这样不仅使转化过程设备变得十分庞大，而且溶剂耗量太大，增加溶剂再生的负荷。
(2)由于工艺条件的制约，2KGA-Na的转化率被限制在92％以下，造成2KGA-Na无谓的损失，不仅增加了后续处理的负荷，而且影响VC的总收率。
总之，由于该法所存在的缺点，影响它的工业化前景，故至今未予工业应用。
本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点，对现有的二步发酵法生产VC的工艺作了重大改进，提出了一种2-酮-L-古龙酸钠定量地转化制取维生索C的方法，使粗VC的收率达到98％以上，大大地推动VC工业的技术进步。
本发明的构思是这样的一、发明人在长期研究2KGA-Na品体直接在含硫酸催化剂的甲醇中进行甲酯化的过程中发现(1)催化剂浓度比(硫酸催化剂/2KGA-Na的摩尔比)高，可以使物系快速地达到化学平衡，有利于缩短甲酯化过程的反应时间；催化剂浓度比低，虽然反应延长了达到了化学平衡的时间，但有利于提高2KGA-Na的转化率。
(2)甲酯化过程是一个可逆过程，反应产生的水是逆反应的主要原因，特别是在高催化剂浓度时，其可逆过程更为显著，因此物系中的2KGA-Na转化率在92％以下。
基于上述认识，发明人在构思“2KGA-Na晶体定量地转化”过程中采用如下二大技术措施①分步酯化法，即在甲酯化反应初期采用高催化剂浓度比，在甲酯化反应后期采用低催化剂浓度比，以保证反应物系具有快速达到平衡与高转化率的特点。
②通过溶剂载带法，及时除去反应生成的水，从而消除产生逆反应的主要根源，保证2KGA-Na定量地转化，(即2KGA-Na100％地转化)。
二、发明人通过对2KGA-CH3溶液在碱性条件下进行内酯化反应的深入研究，发现了现有技术内酯化反应VCNa收率较低的原因(1)由于甲酯化过程的最终产物中仍含有一定量的硫酸催化剂，当它在碱性条件下进行内酯化反应时，其中的硫酸首先被中和，中和反应生成的H2O残留在物系中。中和反应过程如下述方法所示
(2)由于内酯化反应过程中同样有一定量的水生成，这部分H2O亦残留在物系中。其内酯化反应过程如下述方程所示(3)从理论上讲，2KGA-CH3可以100％地转化成VCNa，但由于工艺条件的缺陷，如NaHCO3过量太多，导致2KGA-CH3分解成2KGA-Na，使VCNa的得率降低，再加上反应生成的VCNa在水中有一定的溶解度，当进行固液分离时，造成VCNa的流失，所以现有技术其内酯化的收率95％左右(参见E.P.0403351A专利文献)。
基于上述认识，发明人提出了二大技术措施①优化反应工艺过程在适量的NaHCO3的浓度下(包括中和用NaHCO3、内酯化反应用NaHCO3以及适度过量的NaHCO3)，不仅可以缩短反应时间，而且亦不发生副反应。
②采用甲醇蒸气载带法，将反应生成的水不断地予以除去，并加入与载带量相等的甲醇至反应器中，使反应物系的体积基本维持不变，这样有效地防止了由于VCNa溶于水而造成固液分离时的流失，使内酯化反应后VCNa的收率接近100％。
本发明亦是这样实现的首先将由二步酵法所得的2-酮基-L-古龙酸钠(简称2KGA-Na)溶液浓缩制取2KGA-Na晶体，然后在酸催化下进行酯化，并藉助溶剂载带除去反应生成的水，以消除由于水而引起的逆反应，使2KGA-Na定量地转化，即2KGA-Na的转化率达100％，再通过优化内酯化反应的条件，使内酯化反应转化率与产物的收率接近100％，最后再按常规的条件进行酸化和活性炭脱色制取VC。
具体过程如下述①2KGA-Na晶体的制备将二步发酵法所得的浓度6～8％(W/V)2-酮基-L-古龙酸钠(简称2KGA-Na)溶液，按常规的方法，浓缩、结晶、过滤，制得2KGA-Na晶体。
②分步酯化反应与溶剂载带除水将2KGA-Na晶投入含硫酸催化剂浓度比为15～25％(Mol/Mol比，指H2SO4/2KGA-Na之间摩尔比，下同)的无水甲醇中，进行分步酯化反应。在酯化反应过程中，籍助甲醇蒸气载带不断地除去酯化反应所生成的水，同时不断地补充入等量的无水甲醇，使反应器中反应物系的液面基本保持不变。反应初始的条件为a.2KGA-Na的浓度为 0.15～0.25％(Mol/mol)；b.催化剂H2SO4的浓度为15～25％(Mol/Mol)；c.反应温度为 65～66℃；d.反应时间为 3～5hr完成上述第一步反应后，用NaHCO3中和反应物系中70～85％的催化剂H2SO4，使反应物系中的硫酸催化剂浓度降至3～4％(Mol/Mol)，使物系在下列条件下，继续反应a.*剩余的物料浓度为0.015～0.025％(Mol/mol)；b.催化剂H2SO4的浓度为3～4％(Mol/Mol)；c.反应温度 66～68℃；d.反应时间 0.75～1.25hr。
*其中剩余的物料浓度系指2KGA-Na在酸性条件下转化成2-酮基-L-古龙酸的剩余浓度。
反应产物经过滤，除去Na2SO4沉淀，得到一含2KGA-CH3的甲醇溶液。滤饼用无水甲醇洗涤，回收其中夹带的2KGA-CH3。洗涤液可以直接与滤液合并，再进行内酯化反应，也可以作为下一批酯化反应的溶剂，此时虽然对本批反应来说损失了一点2KGA-CH3，但对下一批来说增加了2KGA-CH3，因此当操作趋于稳态后，从总体来看2KGA-CH3未受任何损失。
总之，通过上述分步酯化反应，可使2KGA-Na定量地转化，即物系中检测不到2KGA-H的存在，2KGA-Na的转化率达100％。
③内酯化反应的优化向2KGA-CH3的甲醇溶液中加入适量的NaHCO3，进行内酯化反应，所说的适量的NaHCO3可按下列原则确定NaHCO3＝剩余的H2SO4浓度×V×2×84＋投料时2KGA-Na的摩尔数×84×1.03～1.06其中剩余的H2SO4浓度×V×2×84，为中和剩余H2SO4的NaHCO3耗量。
V为投入内酯化反应时的2KGA-CH3甲醇溶液的体积。
84为NaHCO3的分子量。
投料时的2KGA-Na×84摩尔数为内酯化反应的NaHCO3理论耗量。
1.03～1.06为内酯化反应理论所耗NaHCO3的过量倍数。
内酯反应按下述方程进行；反应生成的H2O可藉助甲醇蒸气载带予以除去，同时补加入等量的甲醇入反应器中，使反应物系的液面基本保持不变。
适宜的内酯化反应条件为a.2KGA-CH3溶液的浓度为 25～55％(W/V)；b.内酯化反应NaHCO3的用量为 理论量的1.03～1.06倍；c.反应温度为 66～68℃；d.反应时间为 2～4hr反应生成的VCNa沉淀，通过过滤，可得到接近理论量的VCNa粗制品，即VCNa的得率可达100％。
④酸化制取VC将上述所得的VCNa粗制品，投入含有80％(V/V)甲醇水溶液中，按照现有技术进行酸化，活性炭脱色。过滤，得到VC溶液，酸化过程的收率可达98％以上。
因此，按照本发明的方法粗VC的收率(等于甲酯化转化率×内酯化转化率×酸化过程的收率)可达98％以上，与现有技术相比(二步发酵法为80％左右)，至少可提高18个百分点。由此可见本发明的技术必将大大推动VC工业的技术进步，具有良好的工业发展前景。
下面将结合实施例进一步阐明本发明的内容，但它并不限制本发明的保护范围。
原料(1)2KGA-Na晶体由二步发酵法所得的含有6～8％2KGA-Na的溶液，经浓缩、结晶、过滤、干燥，得到2KGA-Na晶体粗制品，其中2KGA-Na含量在85～89％(wt)之间。
(2)无水甲醇(亦可用含水量＜0.3％的甲醇)工业品。
(3)硫酸为浓度≥97％的工业品。
(4)NaHCO3工业产品。
实施例1.分步酯化反应制取2KGA-CH3取含量85.66％的2KGA-Na原料129.96g(相当于含纯2-酮基-L-古龙酸100g)，置于一带有搅拌器的反应器中，然后加入300ml甲醇，97％的硫酸37.36g(相当于0.3698mol)，在65℃搅拌下进行甲酯化反应4～5hr，反应生成的水由甲醇蒸气载带除去，同时连续地补充与载带量相等的甲醇入反应器中，使反应物系的液面基本保持不变，然后加入13.56g NaHCO3以中和反应物系中催化量H2SO4的71.85％，继续搅拌反应1小时，停止反应。冷却至40～45℃，过滤除去反应生成的Na2SO4沉淀，用300ml无水甲醇洗涤Na2SO4滤饼以回收其中夹带的2KGA-CH3，洗涤液与滤液合并，得到665ml2KGA-CH3溶液，供下一步操作用，所得的Na2SO4经干燥后可作为市售产品。
对2KGA-CH3溶液检测其中已不再含有2KGA-H，即2KGA-Na已全部被转化，其转化率达100％(即本发明所说的2KGA-Na定量地转化)。
2.内酯化反应取上述所得的2KGA-CH3的溶液625ml，置于反应器中，加入NaHCO349.87g然后加热升温，使反应物系缓慢升温至65℃，然后在66～68℃搅拌下反应3小时，反应生成的水由甲醇蒸气载带除去(水由NaHCO3中和2KGA-CH3溶液所含的H2SO4，以及内酯化反应所生成)，同时补充入与载带量相等的甲醇，使反应物系的液面基本保持不变。反应结束后，将反应生成的物系冷却至0℃，然后过滤，滤饼用0℃的冷甲醇的洗涤，得到含量为89.06％(wt)的粗制VCNa107.7g，供下一步使用。内酯化转化率100％。
3.酸化和活性炭脱色制取VC取410ml80％(V/V)的甲醇水溶液置于一带搅桨的反应器中，先缓缓加入50％(W/V)H2SO4溶液16～18.6ml，再加入上述的VCNa80g，继续加酸调节溶液的pH＝2.0～2.5，加入活性炭2.67g，缓缓升温至40℃，搅拌反应2小时，停止搅拌，将反应液冷却至13～18℃，抽滤除去活性炭与沉淀的Na2SO4，得到含VC15.94％(W/V)的酸化母液440ml。计算可知酸化过程的收率可达98.44％。
将所得含VC的酸化母液进行浓缩结晶、干燥，一次粗VC晶体的纯度可达98.79％(W/W)。
权利要求
1.一种由古龙酸钠定量地转化制取抗坏血酸的方法，其主要包括将由二步发酵法所得的含有2KGA-Na的溶液首先浓缩得到2KGA-Na晶体、然后在酸催化下进行甲酯化反应、在碱性条件下进行内酸化反应、以及再进行酸转化与活性炭脱色等诸工艺过程，本发明的特征在于(1)在酸催化下进行甲酯化反应时，采用分步酯化反应与溶剂甲醇蒸气载带不断除去反应生成的水，使2KGA-Na达到定量地转化，2KGA-Na转化率可达100％；(2)在内酯化反应时，采用适度过量的NaHCO3与溶剂甲醇蒸气载带不断除去反应生成的水，使2KGA-CH3的内酯化反应转化率和VCNa的得率接近100％。
2.如权利要求1所述的方法，共特征在于用无水甲醇进行分步酯化反应时的条件为(1)酯化反应的初始条件为(a)2KGA-Na的浓度为 0.15～0.25％(Mol/ml)；(b)催化剂H2SO4的浓度为15～25％(Mol/Mol)；(c)反应温度为 65～66℃；(d)反应时间为 3～5小时。(2)完成上述第一步反应后，用NaHCO3中和反应物系中70～85％的催化剂H2SO4，使反应物系中的H2SO4催化剂浓度降至3～4％(Mol/Mol)，然后使物系在下列条件下继续进行酯化反应(a)剩余的物料浓度为 0.015～0.025％(Mol/M1)；(b)催化剂H2SO43～4％(Mol/Mol)；(c)反应温度为 66～68℃；(d)反应时间为 0.75～1.25小时。(3)在上述酯化反应过程中，籍助溶剂甲醇蒸气载带不断除去反应过程中生成的水，同时不断补加入与载带量相等的甲醇入反应器中，使反应物系的液面基本保持不变。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于内酯化反应时的条件为(1)所说的适宜的NaHCO3用量可按下述原则确定NaHCO3＝剩余的H2SO4的摩尔数×V×2×84＋投料时的2KGA-Na的摩尔数×84×1.03～1.06；(2)内酯化反应条件为(a)2KGA-CH3溶液浓度为25～50％(W/V)；(b)内酯化反应NaHCO3用量为理论量的1.03～1.06倍；(c)反应温度为 66～68℃；(d)反应时间为 2～4小时。(3)内酯化反应过程中，籍助溶剂甲醇蒸气载带不断除去反应生成的水，并不断补加与载带量相等的甲醇入反应器中，使反应物系的液面基本保持不变。
全文摘要
本发明公开了一种由古龙酸钠定量地转化制取抗坏血酸的方法，它在现有二步发酵法生产Vc的基础上作了重大改进，通过分步酯化反应与溶剂蒸气载带不断除去反应生成的水、使酯化反应的转化率达100％，通过优化内酯化反应条件及溶剂蒸气载带不断除去反应生成的水，使内酯化反应的转化率与VcNa的收率达100％，从而使由二步发酵法生产粗Vc的收率可达98％以上。
文档编号C07D307/00GK1122802SQ94114058
公开日1996年5月22日 申请日期1994年12月28日 优先权日1994年12月28日
发明者章学钦, 夏杰 申请人:华东理工大学