专利名称：脒基酚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及脒基酚衍生物及其制备方法以及含脒基酚衍生物的药物组合物。
磷脂酶A2(PLA2)是一种酶，该酶作用在存在于细胞膜中的磷酯上并水解磷脂第二位置上酯键。已知的PLA2有两种与膜相关的PLA2和胰PLA2。
与膜相关的PLA2作用在磷脂上，使磷酯释放出花生四烯酸(AA)。AA转变成前列腺素、血栓烷和白细胞三烯，它们是一些能诱发各种炎症性疾病和过敏性疾病的生理活性物质。
另一方面，胰PLA2则降解磷酸并破坏细胞膜，因而产生具有强烈细胞毒性的溶血卵磷脂。目前，研究重点已放在了胰腺炎、胰腺炎的强度以及由这些对细胞膜具有破坏性活性诱发的多种器官疾病，这引起了人们的更多注意。另外已有报道，与膜相关的PLA2也与这些疾病有关。
因此，PLA2的抑制就导致抑制AA的释放，AA是各种生理活性物质的前体。由此可见，这对于预防和/或治疗各种炎症性和过敏性疾病是有用的。进一步地，对于预防和/或治疗胰腺炎、严重胰腺炎以及多种器官疾病也是有用的，这是因为抑制了对细胞膜具有破坏作用的活性。
已经知道有许多化合物对PLA2具有抑制活性的作用。例如已知的含胍基的化合物，胍基苯甲酸衍生物，如结构式(Ⅹ)的卡莫司他甲磺酸盐(camostat mesylate)(代号FOY-305) 和结构式(Y)的奈莫司他甲磺酸盐(nafamostat mesylate)(代号FUT-175) (参见Japanese Journal of Clinical Medicine，48(1)，165-172，1990)。
另外，结构式(Z)的化合物也是已知的
其中R1Z为(ⅰ)C1-4烷基，(ⅱ)C1-4烷氧基，(ⅲ)羧基，(ⅳ)COOR4Z(其中R4Z为C1-4烷基)，(ⅴ)卤素，(ⅵ)硝基，(ⅶ)磺基，(ⅷ)苯甲酰基，或(ⅸ) (其中R5Z为氢或胍基);
R2Z和R3Z各自独立为(ⅰ)NHCO-R6Z(其中R6Z为C1-4烷基)，或(ⅱ) (其中AZ为键、亚甲基或亚乙基;
R7Z和R8Z各自独立为
(1)氢，(2)C1-4烷基，或(3)氨基保护的基团(这种基团指的是[1]COOR9Z(其中R9Z为叔-丁基或苄基)，[2]乙酰基，[3]苯甲酰基，[4]甲苯磺酰基，或[5]硝基););
(省略了无关的定义)(参见美国专利4514416和4570006的说明书)。它公开了对如胰蛋白酶、血纤维蛋白溶酶的蛋白酶具有抑制活性及抗补体作用的化合物，但却没有完全公开对PLA2具有抑制活性的化合物。
总之，结构式(Z)中描述的R2Z和R3Z可以代表NHCO-R6Z，但所述基团中的氮原子是直接与苯环相连的，而且R6Z仅仅代表烷基基团。另外，下文描述的本发明的R3代表CON(R7)(R8)或CON(R9)-CH(R7)(R8);所述基团中的碳原子通过基团A与苯环相连。因此，本发明化合物的化学结构与结构式(Z)的化合物大不相同。
进一步地，尽管一些胍基苯甲酸衍生物(如前结构式(X)和(Y)所描述的化合物)的抑制活性是已知的，但是这里的结构式(Z)所描述的脒基酚衍生物对PLA2的抑制活性从未公开过。
由此从相关技术来看，本发明的脒基酚衍生物对PLA2具有抑制活性完全是意想不到的。
本发明提供了具有下列结构式(Ⅰ)的化合物 其中R1和R2各自独立为(ⅰ)氢，(ⅱ)C1-4烷基，(ⅲ)C1-4烷氧基，(ⅳ)C2-5酰基，(ⅴ)卤素，(ⅵ)硝基，(ⅶ)苯甲酰基，或(ⅷ)COOR4(其中R4为C1-3烷基);
A为键、C1-4亚烷基或 (其中R5和R6各自独立为氢或C1-4烷基);
R3为
(其中R7和R8各自独立为(1)氢，(2)苯基，(3)C7-10苯烷基，(4)被选自C1-4烷基、卤素和R11-COOR12的一个或两个取代基取代的苯基或C7-10苯烷基。
(其中R11为[1]键[2]C1-8亚烷基，[3]C2-8亚烯基，或[4]C2-8亚炔基，R12为[1]氢，[2]C1-4烷基，[3]C7-10苯烷基，[4]苯基，烯丙基(即-CH2-CH＝CH2)，或[6]炔丙基(即-CH2-C≡CH))，(5)C1-10烷基，(6)含1-3个双键的C2-10烯基，(7)含1-2个三键的C2-10炔基，(8)R11a-CO×R12(其中R11a为[1]键，[2]C1-8亚烷基，[3]C2-8亚烷基，其中主链上的一个或两个碳原子被硫、或者硫和亚苯基取代，[4]C2-8亚烯基，[5]C4-8亚烯基，其中主链上的一个或两个碳原子被硫、或者硫和亚苯基取代，[6]C2-8亚炔基，或[7]C4-8亚炔基，其中主链上的一个或两个碳原子被硫、或者硫和亚苯基取代，X为氧或-NH-，R12具有与上文相同的定义)，(9)被含一个氮原子的7-14节的两环或三环杂环取代C1-4烷基，(10)C3-7环烷基，或(11)被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基;
R9为(1)氢，
(2)C1-8烷基，(3)C7-10苯烷基，(4)含1-3个双键的C2-10烯基，(5)含1-2个三键的C2-10炔基，(6)R11-COOR12(其中R11和R12具有与上文相同的定义)，(7)C3-7环烷基，或(8)被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基);
结构式(Ⅰ)具有下列限制(ⅰ)R7、R8和R9中的至少一个基团代表被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，(ⅱ)R7和R8不同时代表氢，和(ⅲ)当R7、R8和R9中的至少一个基团代表一个含叔-丁氧基羰基的基团时，其它基团不能为含羧基(COOH)的基团;
或者其酸加成盐。
酸加成盐为优选。
本发明的化合物可形成水合物这应理解为这种水合物形成了本发明的一部分，本说明书及权利要求书中所指的化合物应理解成包含水合物。
应当理解，结构式(ⅰ)和(ⅱ)可以重叠结构式(ⅱ)应解释为不包括已经被结构式(ⅰ)包含的这些基团。
本发明的化合物对PLA2具有抑制活性，另外对于如胰蛋白酶、血纤维蛋白溶酶、凝血酶和激肽释放酶(特别是胰蛋白酶)等各种蛋白酶具有强烈的抑制活性。
对于那些本领域技术人员来说，由本发明的说明书及权利要求书可容易地理解所有的异构体均应包括在本发明中。例如烷基、烷氧基、亚烷基、亚烯基和亚炔基基团包括直链和支链基团，以及亚烯基基团中的双键包括E、Z和EZ混合物。因此，当存在如支链烷基、烷氧基、亚烷基、亚烯基和亚炔基时，由不对称碳原子的存在而产生的全部异构体都包括在本发明中。
在结构式(Ⅰ)中，由R1、R2、R5、R6和R12以及其中的R7和R8表示的C1-4烷基基团代表甲基、乙基、丙基、丁基及其异构体。
在结构式(Ⅰ)中，由R1和R2表示的C1-4烷氧基基团代表甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及其异构体。
在结构式(Ⅰ)中，由R4表示的C1-3烷基基团代表甲基、乙基、丙基及其异构体。
在结构式(Ⅰ)中，由R1和R2表示的C2-5酰基基团代表乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基及其异构体。
在结构式(Ⅰ)中，由R7和R8表示的C1-10烷基基团代表甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基及其异构体。
在结构式(Ⅰ)中，由R9表示的C1-8烷基基团代表甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其异构体。
在结构式(Ⅰ)中，由R7、R8、R9和R12表示的苯烷基基团代表被苯基基团取代的甲基、乙基、丙基、丁基及其异构体。
在结构式(Ⅰ)中，由R1和R2以及R7和R8中的表示的卤素代表氟、氯、溴和碘原子。
在结构式(Ⅰ)中，由A表示的C1-4亚烷基基团代表亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基及其异构体。
在结构式(Ⅰ)中，由R11和R11a表示的C1-8亚烷基基团代表亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基及其异构体。C2-8亚烯基基团代表亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚庚烯基、亚辛烯基及基异构体。C2-8亚炔基基团代表亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基、亚庚炔基、亚辛炔基及其异构体。
在结构式(Ⅰ)中，由R11a表示的主链中的碳原子的被硫、或者硫和亚苯基取代了的C2-8亚烷基代表硫代亚乙基(即-CH2-S-和-S-CH2-)、硫代亚丙基、(即-CH2-CH2-S-、-CH2-S-CH2-和-S-CH2-CH2-)、硫代亚丁基、硫代亚戊基、硫代亚己基、硫代亚庚基、硫代亚辛基及其异构体，或者代表在所述的硫代亚烷基基团中的任一个亚甲基基团被亚苯基取代了的基团(如-CH2-S-CH2-C6H4-)。
主链中的碳原子被硫、或者硫和亚苯基取代了的C4-8亚烯基代表硫代亚丁烯基(如-S-CH2-CH＝CH-和-CH＝CH-CH2-S-)、硫代亚戊烯基(如-S-CH2-CH2-CH＝CH-、-S-CH2-CH＝CH-CH2-和-CH2-S-CH2-CH＝CH-)、硫代亚己烯基、硫代亚庚烯基、硫代亚辛烯基及其异构体，或者代表在所述的硫代亚烯基基团中的任一个亚甲基基团被亚苯基取代了的基团(如-S-CH2-CH＝CH-C6H4-)。
主链中的碳原子被硫、或者硫和亚苯基取代了的C4-8亚炔基代表硫代亚丁炔基(如-S-CH2-C≡C-)、硫代亚戊炔基(如-S-CH2-CH2-C≡C-、-S-CH2-C≡C-CH2-和-CH2-S-CH2-C≡C-)、硫代亚己炔基、硫代亚庚炔基、硫代亚辛炔基及其异构体，或者代表在所述的硫代亚炔基基团中的任一个亚甲基基团被亚苯基取代了的基团(如-S-CH2-C≡C-C6H4-)。
在结构式(Ⅰ)中，在R7和R8中含一个氮原子的7-14节的两环或三环杂环实例有吲哚、二氢吲哚、喹啉、1，2，3，4-四氢喹啉和咔唑。
在结构式(Ⅰ)中，由R7、R8和R9表示的具有1-3个双键的C2-10烯基代表乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基、己三烯基、庚三烯基、辛三烯基、壬三烯基、癸三烯基及其异构体。具有1-2个三键的C2-10炔基代表乙烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、丁二炔基、戊二炔基、己二炔基、庚二炔基、辛二炔基、壬二炔基、癸二炔基及其异构体。
在结构式(Ⅰ)中，由R7、R8和R9表示的环烷基团代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在结构式(Ⅰ)中，由R7、R8和R9表示的C1-4烷氧基取代的C1-6烷基代表被甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及其异构体取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及其异构体。
在本发明的化合物中，结构式(Ⅰ-A)的化合物优选。

其中R1A和R2A分别与上文定义的R1和R2相同。
R3A为(ⅰ) (其中R7A和R8A各自独立为(1)苯基或C7-10苯烷基，其中每个基团均被一个或两个R11-COOR12(其中R11和R12与上文定义的相同)取代基取代，(2)R11a-COXR12(其中R11a、R12和X均与上文定义的相同)，或(3)被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基;以及R9A为(1)氢，(2)R11-COOR12(其中R11和R12均与上文定义的相同)，或(3)被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基;其他符号的定义与上述的定义相同，结构式(Ⅰ-A)具有下列限制(ⅰ)R7A、R8A和R9A中的至少一个基团代表被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，和(ⅱ)当R7A、R8A和R9A中的至少一个基团代表一个含叔-丁氧基羰基的基团时，其它基团不能为含羧基的基团;
或者其酸加成盐。
作为本发明的特定化合物，由下列结构表示的化合物是必需的。
表1


表3
酸加成盐通过已知的方法，本发明结构式(Ⅰ)的化合物可以转变成相应的酸加成盐。无毒且水溶的盐为优选。合适的酸加成盐包括与一些无机酸和有机酸加成的盐，所述无机酸包括例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸;所述有机酸包括例如乙酸、三氟乙酸、乳酸、酒石酸、草酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、羟乙磺酸、葡糖醛酸和葡糖酸。
根据本发明的特征，结构式(Ⅰ)的R3中的R7、R8和R9均不代表含COOH或叔-丁氧基羰基的基团，即结构式(Ⅰa)的化合物 其中R1、R2和A具有与上文相同的定义，只要R3中的R7、R8和R9均不代表含COOH或叔-丁氧基的基团，R3a具有与上文定义的R3相同的含义。结构式(Ⅰa)的化合物可通过结构式(Ⅱa)的化合物与结构式(Ⅲ)的化合物之间的酯化作用而制得 其中R2、R3a和A具有与上文相同的含义，
其中R1具有与上文相同的含义。
所述的酯化作用是已知的，可由如下述的方法进行(1)使用酸酐，(2)使用混合酸酐，或(3)使用缩合剂。
各种方法可按下述步骤进行(1)使用酰卤的方法可以通过下述步骤进行。例如，在从-20℃到溶剂的回流温度下，在惰性有机溶剂(如氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃)中或在没有溶剂的条件下，将羧酸与酰卤(如草酰氯、亚硫酰氯)反应;然后在0℃到40℃温度下，在惰性有机溶剂(如氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃)中，在存在叔胺(如吡啶、三乙胺、二甲苯胺、二甲基氨基吡啶)的条件下，将得到的酰卤与相应的醇反应。
(2)使用混合酸酐的方法可以通过下述步骤进行。例如，在0℃-40℃温度、隋性有机溶剂(如氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃)中或没有溶剂下，在存在叔胺(如吡啶、三乙胺、二甲苯胺、二甲基氨基吡啶)的条件下，将羧酸与酰卤(如新戊酰氯、甲苯磺酰氯、甲磺酰氯)或酸的衍生物(如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯)反应;然后在0℃-40℃温度下，在惰性有机溶剂(如氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃)中，将得到的酸酐混合物与相应的醇反应。
(3)使用缩合剂(如1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺(EDC)、2-氯-1-甲基吡啶嗡碘化物)的方法可以通过下述步骤进行。例如，在0℃-40℃温度下，在惰性有机溶剂(如氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二乙醚)中或没有溶剂条件下，在存在或不存在叔胺(如吡啶、三乙胺、二甲苯胺、二甲基氨基吡啶)的条件下，利用缩合剂使羧酸与相应醇反应。
上文描述的反应(1)、(2)和(3)可优选地在无水条件下在惰性气体(如氩、氮)的气氛中进行。
根据本发明结构(Ⅰ)的化合物的进一步特征，其中R3中的R7、R8和R9中的至少一个基团代表含叔-丁氧基羰基的基团且其它均不能代表含COOH的基团，即结构式(Ⅰb)的化合物 其中R1、R2和A具有与上文相同的定义，只要R3中的R7、R8和R9中至少一个基团为含叔-丁氧基羰基的基团而其它均不代表含COOH的基团，那么R3b具有与上文定义的R3相同的含义。结构式(Ⅰb)的化合物可通过结构式(Ⅱb)的化合物和结构式(Ⅲb)的化合物之间的酰胺化作用而制得
其中各种符号均与上文定义的含义相同， 其中只要R7b、R8b和R9b中的至少一个基团为含叔-丁氧基羰基的基团而其它均不代表含COOH的基团，那么R7b、R8b和R9b分别具有与上文定义的R7、R8和R9的含义相同。所述的酰胺化作用可以上文描述的酯化作用相同的条件进行，只是利用结构式(Ⅲb)的胺代替结构式(Ⅲ)的醇。
根据本发明结构式(Ⅰ)的化合物的进一步特征，其中R3中的R7、R8和R9中的至少一个基团代表含COOH的基团而其它均不代表含叔-丁氧基羰基的基团，即结构式(Ⅰc)的化合物
其中R1、R2和A具有与上文相同的定义，只要R3中的R7、R8和R9中至少一个基团为含COOH的基团而其它均不代表含叔-丁氧基羰基的基团，那么R3c具有与上文定义的R3相同的含义。结构式(Ⅰc)的化合物可通过水解结构式(Ⅰb)的化合物中的叔-丁酯基团而制得 其中各种符号与上文定义的相同。叔-丁酯基团的水解可通过如下述步骤进行。在0℃-90℃温度下在惰性有机溶剂(如二氯甲烷、氯仿、甲醇、二噁烷、乙酸乙酯、苯甲醚)中使用有机酸(如三氟乙酸)或无机酸(如氢氯酸)或其混合物。
在结构式(Ⅱa)的化合物中，R3a中的R7、R8和R9均不代表含苄氧基羰基、烯丙氧基羰基和炔丙氧基羰基的基团，即结构式(Ⅱa-1)的化合物 其中R2和A具有与上文相同的含义，只要R3a中的R7、R8和R9均不代表含苄氧基羰基、烯丙氧基羰基和炔丙氧基羰基的基团，那么R31a具有与上文定义的R3a相同的含义，这些化合物可由已知的方法通过下列方案A中描述的一系列反应而制得。
在方案A中，R2、A和R31a具有与上文相同的含义;只要R71a、R81a和R91a均不代表含苄氧基羰基、烯丙氧基羰基和炔丙氧基羰基的基团，那么R71a、R81a和R91a分别具有与上文定义的R7、R8和R9相同的含义。

在结构式(Ⅱa)的化合物中，R3a中的R7、R8和R9中至少一个基团代表含苄氧基羰基、烯丙氧基羰基和炔丙氧基羰基的基团，即结构式(Ⅱa-2)的化合物 其中R2和A具有与上文相同的含义，只要R3a中的R7、R8和R9中至少一个基团代表含苄氧基羰基、烯丙氧基羰基或炔丙氧基羰基，那么R32a具有与上文定义的R3a相同的含义，这些化合物可由已知的方法通过下列方案B中描述的一系列反应而制得。
在方案B中，R2、A和R32a具有与上文相同的含义;只要R72a、R82a和R92a中至少一个基团代表含苄氧基羰基、烯丙氧基羰基和炔丙氧基羰基的基团，那么R72a、R82a和R92a分别具有与上文定义的R7、R8和R9相同的含义。
方案B
结构式(Ⅱb)的化合物可由已知的方法通过下列方案C中描述的一系列反应制备而得。
在方案C中，A、R1和R2具有与上文相同的含义。
方案C
在方案A、B和C中，CH3SO3H是甲磺酸，CF3COOH是三氟乙酸。
在上文描述的方案中的反应可由已知的方法进行。在上文描述的方案中用作起始材料的结构式(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)的化合物是已知的或者可通过已知的方法制备。
在本说明书的各个反应中，产物可由常规的方法纯化。例如，通过在常压或减压下蒸馏、高效液体色谱、采用硅胶或硅酸镁的薄层色谱或柱色谱、清洗或重结晶来纯化产物。纯化可在每步反应之后或一系列反应之后进行。
其它起始材料或起始剂也是已知的或通过已知的方法制备。
已经得到证实，本发明结构式(Ⅰ)的化合物对PLA2以及如胰蛋白酶、血纤维蛋白溶酶、凝血酶和激肽释放酶的蛋白酶具有抑制活性。例如，在实验室试验中得到了如下的结果。
(1)对PLA2的抑制活性制备包括50mM tris HCl缓冲剂(PH7.5，874μl)含100mM氯化钠、1mMEDTA)、1M氯化钙(6μl)、1%血清白蛋白(10μl)和2.5mM10PY-PC(10μl)的反应溶液。向该溶液中添加不同浓度的测试化合物或水(50μl)以及10mU/ml的PLA2(由猪胰腺中提取出)溶液(50μl)。测量荧光出现(Ex＝345nm，Em＝396nm)。以没有测试化合物时的荧光强度百分数为100%，计算存在测试化合物时的荧光强度百分数(%)，从而计算出IC50之值。结果示于下列表4。
表4对PLA2的抑制活性
2)对胰蛋白酶的抑制活性在0.2M HEPES·氢氧化钠缓冲液(PH 8.0，100μl)和蒸馏水(640μl)的混合物中加入不同浓度的测试化合物或水(10μl)以及80mU/ml胰蛋白酶(由牛胰腺中提取出)(50μl)溶液，然后将混合物在30℃下预培育一分钟。在所得的溶液中加入2.5mM BAPNA(200μl)，然后将混合物在30℃温度下培育。测量了在405nm处的吸光度。以没有测试化合物时的吸光度百分数为100%，计算存在测试化合物时的吸光度百分数(%)，从而计算出IC50之值。结果示于下列表5。
表5对胰蛋白酶的抑制活性<
在上文描述的方法中，10PY-PC代表3′-棕榈酰基-2-(1-芘癸酰基)-L-a-卵磷脂;HEPES代表4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸;以及BAPNA代表α-N-苯甲酰基-DL-精氨酸-P-硝基酰苯胺氢氯化物。
本发明化合物的毒性很弱，因此本发明的化合物可以认为用于药物是充分安全和适合的。
对PLA2以及包括人的动物(特别是人)中胰蛋白酶、血纤维蛋白溶酶、凝血酶、激肽释放酶、特别是胰蛋白酶的各种蛋的酶的抑制作用适用于预防和/或治疗各种炎症性疾病、过敏性疾病、播散性血管内凝固、胰腺炎、严重胰腺炎以及多种器官疾病。
对于上文描述的目的，本发明结构式(Ⅰ)的化合物、其无毒酸加成盐或其水合物可以全身地或部分地正常给药，通常是口服或非肠道给药。
给药的剂量取决于如年龄、症状、所需的治疗效果、给药路径以及疗程。对于成年人，每人每次的口服剂量一般在1mg到1000mg之间，每天可服用几次;而非肠道给药的剂量在1mg到100mg之间(静脉给药为优选)，每天可给药几次或者通过静脉每天在1-24小时内连续给药。
如上所述，剂量取决于各种条件，因此使用的剂量也可低于或高于上文指定的范围。
当服用本发明的化合物时，口服时可采用固体组合物、液体组合物或其它组合物的形式;非肠道给药时，可采用注射剂、搽剂或栓剂等形式。
口服的固体组合物包括压片、药丸、胶囊、分散粉以及颗粒。
胶囊包括硬胶囊和软胶囊。
在这类组合物中，一种或多种活性化合物被混进至少一种惰性稀释剂(如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁)。正如通常使用的，该组合物还可以包含惰性稀释剂以外的物质如润滑剂(如硬脂酸镁)、崩解剂(如纤维素钙甘油酸酯)、稳定剂(如乳糖)以及用于溶解的助剂(如谷氨酸、天冬氨酸)。如果需要的话，片剂或丸剂可以涂一层胃或肠材料膜(如糖、明胶、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)，或者涂两层以上的膜。涂层可包括如明胶一样的可吸收材料的胶囊。
口服的液体组合物包括药物上可接受的乳剂、溶液、糖浆和酏剂。组合物也可包含本领域常用的惰性稀释剂(如纯水、乙醇)。除了惰性稀释剂，这类组合物也还包括辅助剂(如浸润剂、悬浮剂)、甜味剂、调味剂、香味剂以及防腐剂。
口服的其它组合物包括喷雾组合物，它可由已知的方法制备且含有一种或多种活性化合物。喷雾组合物不含惰性稀释剂而含另外的一些物质如稳定剂(如硫酸钠)、等渗缓冲剂(如氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸)。为了制备这类喷雾组合物，可使用如美国专利2，868，691或3，095，355中描述的方法。
非肠道给药的注射剂包括无菌水合或非水溶液、悬浮剂和乳剂、在这类组合物中，一种或一种以上的活性化合物被混进至少一种惰性含水稀释剂(如注射用蒸馏水、生理盐液)或惰性非水稀释剂(如丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、醇如乙醇、POLYSORBATE80(注册商标))。注射剂可包括另外其它惰性稀释剂如防腐剂、浸润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(如乳糖)、辅助剂如用于溶解的辅助剂(如谷氨酸、天冬氨酸)。它们可被无菌化，如通过的细菌阻滞过滤器过滤、在组合物中引入杀菌剂或通过辐射来达到。它们也可通过如冷冻干燥制成无菌固体组合物，该固体组合物可在使用前在无菌水或其它用于注射的无菌稀释剂中溶解。
其它用于非肠道给药的组合物包括透皮用药剂如外用液体、软膏以及透皮用药的搽剂，也包括用于直肠给药的栓剂和阴道栓，它们含有一种或多种活性化合物且可由本身已知的方法制备。
实施例下列参考实施例和实施例解释了本发明。
圆括号中的溶剂显示了展开溶剂或洗脱溶剂以及在色谱分离中使用的溶剂体积比。
除非特别指明，“IR”光谱是由KBr法测量的，而“NMR”光谱则是在氘代甲醇溶液(deuteromethanol)中测量的。
对比实施例1P-苄氧基羰基-α-甲基肉桂酸叔-丁酯 在冰冷却条件下，向氢化钠(0.8g，含60%油)的四氢呋喃(25ml)悬浮液中慢慢滴入2-(二乙基膦酰基)丙酸叔-丁酯(4.8g)的四氢呋喃(6ml)溶液，在室温条件下搅拌混合物30分钟。在用冰冷却该反应混合物后，慢慢滴入P-苄氧基羰基苯甲醛(4.0g)的四氢呋喃(15ml)溶液。在室温下搅拌该混合物30分钟，加入水，然后用乙酸乙酯萃取反应混合物。萃取液用水、NaHCO3的饱和水溶液和NaCl的饱和水溶液依次洗涤，在无水MgSO4上干燥并蒸发。利用硅胶柱色谱法纯化残留物(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→15∶1)，从而得到具有下列物理数据的标题化合物(5.2g)TLCRf0.34(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)。
参考实施例2P-苄氧基羰基-α-甲基肉桂酸
在冰冷却条件下，向参考实施例1中制备的化合物(56.0g)的苯甲醚(40ml)溶液中加入三氟乙酸(75ml)。在室温下搅拌2小时后，减压浓缩反应混合物。用异丙醚清洗得到的白色固体，减压过滤、干燥，从而得具有下列物理数据的白色晶体标题化合物(39.57g)∶TLC∶Rf0.26(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝12∶4∶1)。
参考实施例3P-(苄氧基羰基)-α-甲基肉桂酸N-2-乙氧基羰基乙基-N-3-甲氧基丙酰胺 在室温下向参考实施例2中制备的化合物(5.58g)的溶液中加入亚硫酰氯(40ml)。在120℃下搅拌反应混合物1小时。待冷却至室温后，减压浓缩反应混合物。向N-2-乙氧基羰基乙基-N-3-甲氧基丙胺(3.56g)的CH2Cl2(20ml)和吡啶(20ml)溶液中慢慢滴加所得到的酰氯化物的CH2Cl2(20ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后减压浓缩。利用乙酸乙酯稀释残留物，注进冰冷却的1NHCl溶液中，混合物分成两层。有机层利用水、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液依次洗涤，在无水MgSO4中干燥并蒸发，从而得到具有下列物理数据的标题化合物(5.24g)TLCRf0.47(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)。
参考实施例4P-羧基-α-甲基肉桂酸N-2-乙氧基羰基乙基-N-3-甲氧基丙酰胺 室温下向参考实施例3中制备的化合物(5.24g)的苯甲醚(44ml)溶液中加入甲磺酸(22ml)。温室下搅拌反应混合物2小时，减压浓缩。在残留物中加入冰水和乙醚，混合物分成两层。用水清洗有机层并用饱和NaHCO3水溶液萃取。收集全部水液层，在冰冷却条件下加入1N盐酸使水层酸化，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用水和饱和NaCl水溶液洗涤，在无水MgSO4中干燥并蒸发。残留物利用硅胶柱色谱法纯化(氯仿∶甲醇＝100∶1→50∶1)，从而得到具有下列物理数据的标题化合物(4.2g)TLCRf0.30(氯仿∶甲醇＝9∶1)。
实施例1P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸N-2-乙氧基羰基乙基-N-甲氧基丙酰胺氢氯化物 向参考实施例4制得的化合物(4.20g)的吡啶(30ml)溶液中依次加入P-脒基酚氢氯化物(1.92g)和1，3-二环己基碳化二亚胺(3.45g)。室温下搅拌一夜后，过滤反应混合物。蒸发过滤物。残留物利用硅胶柱色谱法纯化(氯仿∶甲醇∶乙酸＝50∶5∶1→30∶3∶1)，从而得到具有下列物理数据的标题化合物(1.81g)TLCRf0.60(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1);
IRv 3424，1736，1677，1606，1478，1267，1217，1177，1115，1067，1015cm-1;
NMRδ8.20(2H，d，J＝8Hz)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，7.60-7.50(4H，m)，6.60(1H，br.)，4.15(2H，q，J＝7Hz)，3.75(2H，m)，3.55(2H，m)，3.45(2H，m)，3.30(3H，m)，2.70(2H，t，J＝6.5Hz)，2.15(3H，s)，1.95(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7Hz).
实施例1(a)-(c)通过由参考实施例3→参考实施例4→实施例1相同的一系列反应，采用参考实施例2制备的化合物作为起始材料、采用适当的胺代替N-2-乙氧基羰基乙基-N-3-甲氧基丙胺，得到了如下所示的本发明化合物实施例1(a)P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸N-乙氧基羰基甲基-N-3-甲氧基丙酰胺乙酸盐 TLCRf 0.24(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1);
IRv 3257，2982，1741，1673，1608，1479，1409，1264，1211，1176，1118，1060，1011，883，740 cm-1;
NMRδ8.21(2H，d，J＝8Hz)，7.92(2H，d，J＝8Hz)，7.57(4H，t，J＝8Hz)，6.61 and 6.70(1H，s)，4.1-4.3(4H，m)，3.5-3.7(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，3.2-3.4(3H，m)，2.09 and 2.12(3H，s)，1.91(3H，s)，1.8-2.0(2H，m)，1.29(3H，t，J＝7Hz).
实施例1(b)P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸N-1，1-双(乙氧基羰基)甲基-N-3-甲氧基丙酰胺乙酸盐 TLCRf0.34(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1);
IRv 3204，2984，1737，1607，1484，1412，1267，1212，1177，1117，1069，1015，888，740 cm-1;
NMRδ8.23(2H，d，J＝8Hz)，7.92(2H，d，J＝8Hz)，7.58(2H，d，J＝8Hz)，7.53(2H，d，J＝8Hz)，6.59 and 6.70(1H，s)，4.8-4.9(1H，m)，4.27(4H，q，J＝7Hz)，3.55-3.70(2H，br)，3.43(2H，t，J＝7Hz)，3.26(3H，s)，2.16(3H，s)，1.92(3H，s)，1.30(6H，t，J＝7Hz).
实施例1(c)P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸N-乙氧基羰基甲基-N-2-甲氧基乙酰胺乙酸盐 TLCRf 0.41(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1);
IRv 3187，2980，1741，1673，1610，1467，1408，1265，1211，1174，1118，1059，1012，880，741 cm-1;
NMRδ8.21(2H，d，J＝8Hz)，7.92(2H，d，J＝8Hz)，7.65-7.50(4H，m)，6.72 and 6.65(1H，s，rotamer)，4.2-4.1(4H，m)，3.8-3.6(2H，br)，3.6-3.5(2H，br)，3.34(3H，s)，2.17(3H，s)，1.91(AcOH)，1.35-1.15(3H，br).
参考实施例5P-甲氧基羰基-α-甲基肉桂酸叔-丁酯
通过参考实施例1中的相同步骤，使用P-甲氧基羰基苯甲醛替代苄氧基羰基苯甲醛，得到了具有如下物理数据的标题化合物TLCRf0.67(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
参考实施例6P-羧基-α-甲基肉桂酸叔-丁酯 在冰冷却条件下，向在参考实施例5中制得的化合物(8.1g)的乙醇(60ml)溶液中加入5NNaOH水溶液(6ml)。在室温搅拌一夜后，通过加入2N盐酸(15ml)骤冷反应混合物，然后蒸发至溶液体积减少一半。利用乙酸乙酯萃取得到的水溶液。利用饱和NaCl水溶液洗涤萃取物，在无水MgSO4中干燥并蒸发，从而得到具有下列物理数据的标题化合物(7.3g)TLCRf0.42(乙酸乙酯)。
参考实施例7P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸叔-丁酯 通过实施例1相同的步骤，利用参考实施例6制得的化合物，得到了具有下列物理数据的标题化合物TLCRf0.41(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)。
参考实施例8P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸氢氯化物 向参考实施例7制得的化合物(4.79g)的氯仿(100ml)溶液中依次加入4N盐酸的乙酸乙酯(50ml)和二噁烷(10ml)溶液。室温下搅拌混合物2小时并蒸发。利用乙醚洗涤得到的残留物、过滤，然后再干燥，从而得到具有下列物理数据的标题化合物(4.15g)。
TLCRf0.38(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)。
NMRδ8.21(2H，d，J＝8.0Hz)，7.95(2H，d，J＝8.0Hz)，7.75(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.0Hz)，7.54(2H，d，J＝8.0Hz)，2.12(3H，s).
实施例2P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸N-叔-丁氧基羰基甲基-N-3-甲氧基丙酰胺氢氯化物 向在参考实施例8中制得的化合物(3.2g)的吡啶(50ml)和二甲基甲酰胺(5ml)混合物的悬浮液中依次加入N-叔-丁氧基羰基甲基-N-3-甲氧基丙胺(1.52g)的吡啶(5ml)溶液和1，3-二环己基碳二亚胺(2.20g)的吡啶(5ml)溶液。室温下搅拌混合物一夜并蒸发。利用硅胶柱色谱法纯化得到的残留物(氯仿∶甲醇∶乙酸＝80∶2∶1→40∶2∶1→20∶2∶1)，从而得到具有下列物理数据的标题化合物(683mg)TLCRf0.25(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1);
NMRδ8.21(2H，d，J＝8Hz)，7.91(2H，d，J＝8Hz)，7.65-7.50(4H，m)，6.70-6.60(1H，m)，4.20-4.00(2H，m)，3.70-3.30(4H，m)，2.20-2.05(3H，m)，1.95(3H，s)，2.00-1.80(2H，m)，1.50-1.40(9H，m).
实施例3P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸N-羧基甲基-N-3-甲氧基丙酰胺甲磺酸盐。
在室温下，向在实施例2中制得的化合物(683mg)的溶液中添加三氟乙酸(6.5ml)。搅拌反应混合物1小时并蒸发。在残留物中加入乙醚，结晶混合物，从而得到标题化合物三氟乙酸盐。在室温下，向所得到的三氟乙酸盐的乙酸(8ml)中加入甲磺酸(0.1ml)。室温下搅拌反应混合物30分钟并蒸发。冷冻干燥残留物的水(5ml)溶液，得到具有下列物理数据的标题化合物(286mg)TLCRf0.13(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1);
IRv 3500-2700，1742，1693，1606，1482，1206，1062，1016，891，789，537 cm-1;
NMRδ8.25-8.12(2H，m)，7.90(2H，d，J＝8Hz)，7.60-7.45(4H，m)，6.71(1H，bs)，4.03(2H，s)，3.70-3.25(7H，m)，2.70(3H，s)，2.17-2.05(3H，m)，2.00-1.80(2H，m).
下列实施例解释了根据本发明的药物组合物。
制剂实施例1以常规方法掺和下列成分并冲压得到100个药片，每个药片含50mg活性成分。
·P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸N-羧基甲基-N-3-乙氧基丙酰胺甲磺酸盐……5.0g·羧基甲基纤维素钙……0.2g(崩解剂)·硬脂酸镁(润滑剂)……0.1g·微晶纤维素……4.7g
制剂实施例2以常规方法掺和下列成分。利用常规方法使溶液杀菌，以5ml溶液放入安瓿中并冷冻干燥，从而得到100安瓿，各安瓿含20mg活性成分。
·P-(P-脒基苯氧基羰基-α-甲基肉桂酸N-羧基甲基-N-3-乙氧基丙酰胺甲磺酸盐……2.00g·甘露糖醇……20g·蒸馏水……1000ml
权利要求
1.一种结构式(Ⅰ)的脒基酚衍生物或其酸加成盐 其中R1和R2各自独立为(i)氢，(ii)C1-4烷基，(iii)C1-4烷氧基，(iv)C2-5酰基，(v)卤素，(vi)硝基，(vii)苯甲酰基，或(viii)COOR4(其中R4为C1-3烷基)；A为键，C1-4亚烷基，或 (其中R5和R6各自独立为氢或C1-4烷基)；R3为 (其中R7和R8各自独立为(1)氢，(2)苯基，(3)C7-10苯烷基，(4)被选自C1-4烷基、卤素和R11-COOR12的一个或两个取代基取代的苯基或C7-10苯烷基(其中R11为[1]键[2]C1-8亚烷基，[3]C2-8亚烯基，或[4]C2-8亚炔基；R12为[1]氢，[2]C1-4烷基，[3]C7-10苯烷基，[4]苯基，[5]烯丙基，或[6]炔丙基，(5)C1-10烷基，(6)含1-3个双键的C2-10烯基，(7)含1-2个三键的C2-10炔基，(8)R11a-COXR12(其中R11a为[1]键，[2]C1-8亚烷基，[3]C2-8亚烷基，其中主链上的一个或两个碳原子被硫、或者硫和亚苯基取代，[4]C2-8亚烯基，[5]C4-8亚烯基，其中主链上的一个或两个碳原子被硫、或者硫和亚苯基取代，[6]C2-8亚炔基，或[7]C4-8亚炔基，其中主链上的一个或两个碳原子被硫、或者硫和亚苯基取代，X为氧或-NH-，以及R12具有与上文相同的定义)，(9)被含一个氮原子的7-14节的双环或三环杂环取代的C1-4烷基，(10)C3-7环烷基，或(11)被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基；R9为(1)氢，(2)C1-8烷基，(3)C7-10苯烷基，(4)含1-3个双键的C2-10烯基，(5)含1-2个三键的C2-10炔基，(6)R11-COOR12(其中R11和R12具有与上方相同的定义)，(7)C3-7环烷基，或(8)被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基；结构式(Ⅰ)具有下列限制(i)R7、R8和R9中的至少一个基团代表被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，(ii)R7和R8不同时代表氢，和(iii)当R7、R8和R9中的一个基团代表一个含叔-丁氧基羰基的基团时，其它基团不能为含羧基的基团；
2.根据权利要求1的结构式(Ⅰ-A)的化合物或其酸加成盐 其中R1A和R2A分别与权利要求1中定义的R1和R2相同;R3A为 (其中R7A和R8A各自独立为(1)苯基或C7-10苯烷基，其中每个基团均被一个或两个R11-COOR12(其中R11和R12与权利要求1中定义的相同)取代基取代，(2)R11a-COXR12(其中R11a、R12和X与权利要求1中定义的相同)，或(3)被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基;R9A为(1)氢，(2)R11-COOR12(其中R11和R12与权利要求1中定义的相同)，或(3)被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基;其它符号与权利要求1中定义的相同，结构式(Ⅰ-A)具有下列限制(ⅰ)R7A、R8A和R9A中的至少一个基团代表被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，和(ⅱ)当R7A、R8A和R9A中的一个基团代表一个含叔-丁氧基羰基基团时，其它二个基团不能为含羧基的基团;
3.根据权利要求1的化合物，所述化合物为酸加成盐。
4.根据权利要求1的化合物，其中R3为 其中R7和R8与权利要求1中定义的相同。
5.根据权利要求1的化合物，其中R3为 其中R7、R8和R9与权利要求1中定义的相同。
6.根据权利要求1的化合物，其中R7和R8为下列之一(1)R11a-COXR12(其中R11a、R12和X与权利要求1中定义的相同)，或(2)被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基;以及R9为(1)R11-COOR12(其中R11和R12与权利要求1中定义的相同)，或(2)被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基。
7.根据权利要求1的化合物，所述化合物为P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸N-2-乙氧基羰基乙基-N-3-甲氧基丙酰胺、P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸N-乙氧基羰基甲基-N-3-甲氧基丙酰胺、P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸N-1，1-双(乙氧基羰基)甲基-N-3-甲氧基丙酰胺、P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸N-叔-丁氧基羰基甲基-N-3-甲氧基丙酰胺、P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸N-羧基甲基-N-3-甲氧基丙酰胺或P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸N-乙氧基羰基甲基-N-2-甲氧基乙酰胺。
8.一种制备权利要求1的化合物或其酸加成盐的方法，包括(A)当R7、R8和R9均不代表含COOH或叔-丁氧基羰基的基团时，结构式(Ⅱa)的化合物与结构式(Ⅲ)的化合物之间发生酯化作用， 其中R2和A与权利要求1中定义的相同，且只要R7、R8和R9均不代表含COOH或叔-丁氧基羰基的基团，R3a与权利要求1中定义的R3相同， 其中R1与权利要求1中定义的相同;(B)当R7、R8和R9中的至少一个基团代表含叔-丁氧基羰基的基团，而其它均不代表含COOH的基团时，结构式(Ⅱb)的化合物与结构式(Ⅱb)的化合物之间发生酰胺化作用， 其中各种符号与权利要求1中定义的相同， 其中只要R7b、R8b和R9b中的至少一个基团代表含叔-丁氧基羰基的基团，其它均不代表含COOH的基团，R7b、R8b和R9b分别与权利要求1中定义的R7、R8和R9相同;或(C)当R7、R8和R9中的至少一个基团代表含COOH的基团，其它均不代表含叔-丁氧基羰基的基团时，水解结构式(Ⅰb)的化合物中的叔-丁氧基羰基基团， 其中R1、R2和A与权利要求1中定义的相同，R3b与上文定义的相同，而且可以将所得到的结构式(Ⅰ)的化合物转变其酸加成盐，也可以不转变。
9.一种药物组合物，包括权利要求1中描述的结构式(Ⅰ)的脒基酚衍生物或其酸加成盐作为活性成分，以及药物上可接受的载体或涂层。
10.一种用于制造预防和/或治疗疾病药物组合物的结构式(Ⅰ)的化合物或其酸加成盐，所述疾病可以通过服用PLA2抑制剂或蛋白酶抑制剂得到改善。
全文摘要
结构式(I)的脒基酚衍生物及其酸加成盐对磷脂酶A其中R
文档编号C07C257/18GK1110679SQ9411279
公开日1995年10月25日 申请日期1994年12月3日 优先权日1993年12月3日
发明者H·中井, K·上保, M·河村 申请人:小野药品工业株式会社