专利名称：3-(甲基咪唑基)甲基-四氢-咔唑酮新的制备方法
技术领域：
本发明是一种医药用杂环化合物新的制备方法。
已有文献报道(Eur.J.Cancer Cim Oncal Vol.25，Suppll pp s61;中国医药工业杂志，1993，24(4)，145)，是用通式Ⅳ化合物为原料， (式中R＝H，-CH3;Y表示一个活性取代基)与式(Ⅲ)2-甲基咪唑或其盐反应， 制备成式(Ⅰ)化合物。
若通式Ⅳ中Y＝-CH2N(CH3)2，即式(Ⅴ)的化合物。
(式中R＝H，-CH3)
已有文献报道制备式(Ⅴ)化合物的方法(J.Med，Chem，Vol15，No.8，P875，1972)，是用式(Ⅱ)的化合物 与盐酸甲胺和多聚甲醛反应制备成式Ⅴ的化合物。
本发明提供一种《3-(甲基咪唑基)甲基-四氢-咔唑酮新的制备方法》，式(Ⅰ)化合物的制备可以不通过有一个活性取代基的式(Ⅳ)化合物，而是用没有Y活性取代基的式(Ⅱ)化合物。用式(Ⅱ)化合物与仲胺类或它的盐、甲醛溶液或它的聚合物及式(Ⅲ)2-甲基咪唑或它的盐直接一步反应制备成式(Ⅰ)的化合物。本发明新的制备方法在生产上可缩短反应步骤，简化溶剂萃取分离，分步精制纯化等工序，由此，减少了溶剂的用量40%，降低了生产成本，而且产量提高30%左右。用酸性离子交换树脂催化此类反应是一种新的方法，反应条件缓和，而且可方便地用过滤方法从反应体系中除去，生成的产物颜色较浅，容易精制纯化。
在本发明所涉及的方法中，仲胺类用通式为R1R2NH表示R1R2可以相同或者不相同，各代表低级烷基、芳基或芳烷基，或R1和R2和氮原子一起相互连结成一个5个原子或6个原子的环。其中以盐酸二甲胺为好。
在本发明所涉及的方法中，甲醛溶液或它的聚合物，其中以多聚甲醛为好。
在本发明所涉及的方法中，用极性或非极性溶剂，包括醇(甲醇、乙醇等低级脂肪醇);酮(丙酮、甲乙酮等);酯(醋酸乙酯);酰胺(二甲基甲酰胺);卤代链烷烃(氯仿、二氯甲烷等);或它们的混合物。其中以醇类为好。
在本发明所涉及的方法中，用无机酸(盐酸、磷酸、硫酸等);有机酸(甲酸、乙酸、丙酸等)，或用离子交换树脂(磺酸型、羧酸型、磷酸型)进行催化。其中以磺酸型离子交换树脂催化为好。用离子交换树脂进行催化，反应后能方便地用过滤方法除去，便于生产操作，且反应液的颜色较浅，容易精制纯化。
在本发明所涉及的方法中，反应温度可选择在20-140℃范围内进行。其中以80-130℃为好。反应时间在80-200小时，其中以100-150小时为好。
本发明制备成式(Ⅰ)的化合物用常规成盐的方法，用盐酸在溶剂中制备成式(Ⅰ)含结晶水的盐酸盐。该化合物可用于治疗肿瘤病人由于化疗、放疗引起的恶心、呕吐的副作用。
下列实例说明本发明。但本发明不受实例所限制，温度用摄氏度(℃)表示。熔点测定用毛细管法。
实例12，3二氢-9-甲基-1H-咔唑-4-酮(式Ⅱ)3.0克、多聚甲醛3.0克、盐酸二甲胺6.0克、2-甲基咪唑3.0克及732型号离子交换树脂6.0克于138毫升乙醇中，加热搅拌反应。加热温度在50-140℃范围内。反应时间在80-200小时的范围内。反应完成后，析出固体，经分离纯化，干燥，得式(Ⅰ)化合物1.8克，熔点229-30℃。
实例2式(Ⅱ)化合物1.0克、多聚甲醛1.0克、盐酸二甲胺2.0克、2-甲基咪唑1.0克、浓盐酸1.0毫升于46毫升乙醇中，加热搅拌反应。加热温度在50-140℃范围内，反应时间在80-200小时的范围内。反应完成后，析出固体，经分离纯化，干燥，得式(Ⅰ)化合物0.4克，熔点230-31℃。
实例3式(Ⅱ)化合物0.5克、多聚甲醛1.0克、盐酸二甲胺2.0克、2-甲基咪唑0.5克于23毫升乙醇中，加热温度在50-140℃范围内，反应时间在80-200小时的范围内。反应完成后，析出固体，经分离纯化，干燥，得式(Ⅰ)化合物0.1克，熔点229-30℃。
实例4式(Ⅰ)化合物0.1克、异丙醇7毫升，在室温搅拌状态下，逐渐滴加浓盐酸10滴。继续搅拌2小时，抽滤干燥，得式(Ⅰ)化合物含结晶水盐酸盐白色结晶0.1克，熔点175-6℃。
权利要求
1.一种制备式(Ⅰ)化合物《3-(甲基咪唑基)甲基-四氢-咔唑酮新的制备方法》的方法， 其特征是用式(Ⅱ)的化合物为原料， 在仲胺类或它的盐和甲醛溶液或它的聚合物作用下，与式(Ⅲ)的化合物或它的盐进行反应，生成式(Ⅰ)的化合物。
2.根据权利要求(1)的方法，用式(Ⅱ)的化合物与反应物直接进行反应;或用无机酸、有机酸;或用酸性离子交换树脂作催化剂进行反应。
3.根据权利要求(1)的方法，其反应在极性或非极性的有机溶剂中进行。
全文摘要
本发明涉及一种医药用杂环化合物新的制备方法。本发明是用化学结构式(II)为原料，一步反应，制备化学结构式(I)的化合物的方法。本发明所涉及的方法，缩短了反应步骤，简化了工序，减少了操作程序，降低成本，提高得率，有利于工业生产。
文档编号C07D233/64GK1105994SQ9411225
公开日1995年8月2日 申请日期1994年8月8日 优先权日1994年8月8日
发明者董纪昌 申请人:上海医科大学