专利名称：磺酰胺类内皮素拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及特别用于治疗高血压的内皮素拮抗剂。
式Ⅰ化合物及其可药用盐是特别用作抗高血压药剂的内皮素受体拮抗剂， 在本说明书全文中，将上述符号定义如下R为苯基、萘基或联苯基，它们各自可被R1、R2和R3取代;
R1、R2和R3各自独立地为(a)氢;
(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，并且所述任何基团均可被Z1、Z2和Z3取代;
(c)卤素;
(d)羟基;
(e)氰基;
(f)硝基;
(g)-C(O)H或-C(O)R6;
(h)-CO2H或-CO2R6;
(i)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6，-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR6;
(j)-Z4-NR7R8;或(k)-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10;
R4、R5和R12各自独立地是(a)氢;
(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，所述任何基团均可被Z1、Z2和Z3取代;
(c)卤素;
(d)羟基;
(e)氰基;
(f)硝基;
(g)-C(O)H或-C(O)R6;
(h)-CO2H或-CO2R6;
(i)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6，-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR6;
(j)-Z4-NR7R8;
(k)-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10;或(1)R4和R5，或R5和R12合在一起为亚烷基或亚链烯基(二者均可被Z1、Z2和Z3取代)，它们和与之相连的碳原子一起构成4-8元饱和、不饱和或芳环;
条件是若R为苯基，则R4、R5和R12中的至少二个不为氢;
R6为烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基团均可被Z1、Z2和Z3取代;
R7为(a)氢;
(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基团均可被Z1、Z2和Z3取代;
(c)氰基;
(d)羟基;
(e)-C(O)H或-C(O)R6;
(f)-CO2R6;或(g)-SH、-S(O)nR6、-S(O)m-OR6、-O-S(O)m-R6或-O-S(O)m-OR6，除Z4为-S(O)n-外;
R8为(a)氢;
(b)-C(O)H或-C(O)R6，除Z4为-C(O)-且R7为-C(O)H、-C(O)R6或-CO2R6外;或(c)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基团均可被Z1、Z2和Z3取代;或R7和R8合在一起为亚烷基或亚链烯基(二者均可被Z1、Z2和Z3取代)，它们和与之相连的氮原子一起构成3-8元饱和、不饱和或芳环;
R9为(a)氢;
(b)羟基;
(c)-C(O)H或-C(O)R6;
(d)-CO2R6;
(e)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6或-O-S(O)m-OR6;或(f)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基团均可被Z1、Z2和Z3取代;
R10为(a)氢;
(b)-C(O)H或-C(O)R6，除Z5为-C(O)-且R9为-C(O)H、-C(O)R6或-CO2R6外;或(c)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基团均可被Z1、Z2和Z3取代;
R11为(a)氢;
(b)羟基或-CO2R6，除R9和R10之一为羟基或-CO2R6外;
(c)-C(O)H或-C(O)R6;或(d)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基团均可被Z1、Z2和Z3取代;
或者R9、R10和R11中的任何二个合在一起为亚烷基或亚链烯基(二者均可被Z1、Z2和Z3取代)，它们和与之相连的各原子一起构成3-8元饱和、不饱和或芳环;
Z1、Z2和Z3各自独立地为(a)氢;
(b)卤素;
(c)羟基;
(d)烷基、链烯基、芳烷基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基;
(e)-SH、-S(O)nZ6、-S(O)m-OH、-S(O)m-OZ6、-O-S(O)m-Z6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OZ6;
(f)氧代;
(g)硝基;
(h)氰基;
(i)-C(O)H或-C(O)Z6;
(j)-CO2H或-CO2Z6;或(k)-Z4-NZ7Z8、-Z4-N(Z11)-Z5Z6或-Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8;
Z4和Z5各自独立地为
(a)-单键;
(b)-Z9-S(O)m-Z10;
(c)-Z9-C(O)-Z10;
(d)-Z9-C(S)-Z10;
(e)-Z9-O-Z10;
(f)-Z9-S-Z10;
(g)-Z9-O-C(O)-Z10;或(h)烷基、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基团均可被Z1、Z2和Z3取代;
Z6、Z7和Z8各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基或芳烷基，或者R7和R8合在一起为亚烷基或亚链烯基，它们和与之相连的氮原子一起构成3-8元饱和、不饱和或芳环;
Z9和Z10各自独立地为一单键、亚烷基、亚链烯基或亚炔基;
Z11为(a)氢;
(b)羟基;
(c)-C(O)H、-C(O)Z6或-CO2Z6，条件是若Z11为-CO2Z6，则Z6不为氢;或(d)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基或芳烷基;或者Z7、Z8和Z11中的任何两个合在一起为亚烷基或亚链烯基，它们和与之相连的各原子一起构成3-8元饱和、不饱和或芳环;
m为1或2;和n为0、1或2。
对于式Ⅰ化合物，若R为下式基团， 优选氨磺酰连在1或2位，而R1、R2和R3之一连在5或6位;
R1、R2和R3之一为-NR7R8;
R4、R5和R12独立地为氢、烷基或卤素;和R7和R8各自独立地为氢、烷基或-C(O)R6，其中R6为烷基。
这些化合物中最优选的是下述化合物，其中R1、R2和R3之一为-NR7R8，而其它两者为氢;
-NR7R8连在5位，且氨磺酰连在1位;
R4和R5独立地为氢或甲基，R12为卤素，R7和R8为氢、甲基、甲基乙基或乙酰基。
对于式Ⅰ化合物，若R为联苯基，则优选R1、R2和R3之一为4′-烷基或4′-支链烷基。
下面列出了本说明书中所用术语的定义。这些定义适用于在本说明书全文中单独地或作为另一基团的一部分使用的术语，除非在具体情况中另有限定。
术语“烷基”和“烷氧基”是指具有1-10个碳原子的直链或支链烃基。术语“低级烷基”和“低级烷氧基”是指1-4个碳原子的基团，这些基团是优选的。
术语“芳基”是指苯基、萘基和联苯基。
术语“链烯基”是指具有至少一个双键的2-10个碳原子的直链或支链烃基。优选2-4个碳原子的基团。
术语“炔基”是指具有至少一个叁键的2-10个碳原子的直链或支链基团。优选2-4个碳原子的基团。
术语“亚烷基”是指由诸单键连接的1-5个碳原子的直链桥基(例如-(CH2)m-，其中m为1-5)，所述桥基可被1-3个低级烷基取代。
术语“亚链烯基”是指由诸单键连接的具有一个或两个双键的2-5个碳原子的直链桥基(例如-CH＝CH-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)2CH＝CH-和-CH(C2H5)-CH＝CH-)，所述桥基可被1-3个低级烷基取代。
术语“亚炔基”是指由诸单键连接的其中具有一个叁键的2-5个碳原子的直链桥基，所述桥基可被1-3个低级烷基取代。亚炔基的实例为-C≡C-、-CH2-C≡C-、-CH(CH3)-C≡C-和-C≡C-CH(C2H5)CH2-。
术语“烷酰基”是指式-C(O)烷基基团。
术语“环烷基”和“环烯基”是指3-8个碳原子的环烃基。
术语“芳烷基”是指被一或两个芳基所取代的烷基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
式Ⅰ化合物形成的盐也在本发明范围内。优选可药用盐(即无毒性的生理学上适用的盐)，尽管其它盐类也是有用的，例如用于本发明化合物的分离或纯化。
式Ⅰ化合物可以与碱金属(例如钠、钾和锂)、碱土金属(如钙和镁)、有机碱(如二环己基胺、苄星、N-甲基-D-葡糖胺(glucamide)和哈胺青霉素G)以及与氨基酸类(如精氨酸、赖氨酸等)成盐。这种盐可通过使式Ⅰ化合物与所需离子在所述盐沉淀的介质中或在水介质中反应，接着进行冷冻干燥而制得的。
若R1至R5或R12取代基包含碱性部分，如氨基或取代的氨基，则化合物Ⅰ可与各种有机和无机酸成盐。这类盐包括与盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、马来酸形成的盐，苯磺酸盐、甲苯磺酸盐和各种其它磺酸盐类、硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等。这类盐可通过使化合物Ⅰ在等当量的酸中在所述盐沉淀的介质中或在水介质中反应，接着进行冷冻干燥而制得。
此外，若R1至R5或R12取代基包含碱性部分例如氨基，则可形成两性离子(“内盐类”)。
化合物Ⅰ的R1至R5和R12取代基中的某些取代基可含有不对称碳原子。因此，这种式Ⅰ化合物可以对映体和非对映体及其外消旋混合物的形式存在。所有这些均在本发明范围内。
式Ⅰ化合物是ET-1、ET-2和/或ET-3拮抗剂，并可用于治疗与升高的ET水平有关的症状(例如透析、创伤和外科手术)及治疗所有内皮素依赖性疾病。因此它们可用作抗高血压药剂。通过给药具有本发明化合物中的一种化合物(或其组合)的组合物，可降低患高血压的哺乳动物(如人类)宿主的血压。它们还可用于妊娠诱发的高血压和昏迷(子痫前期和惊厥)、急性门静脉高血压和用红细胞生成素治疗时的继发性高血压。
本发明化合物还可用于治疗与肾、肾小球和肾小球膜细胞功能有关的疾病，包括急性和慢性肾衰竭、肾小球损伤、老年继发性的或与透析有关的肾损伤、肾硬化(尤其是高血压性肾硬化)、肾中毒性(包括与显影剂和造影剂以及与环孢霉素有关的肾中毒性)、肾局部缺血、原发性膀胱输尿管回流、肾小球硬化症等。本发明化合物还可用于治疗与副分泌和内分泌功能有关的疾病。
本发明化合物还可用于治疗内毒素血症或内毒素休克以及出血性休克。
本发明化合物还可用于缺氧性和局部缺血性疾病，并可用作抗局部缺血药剂用于治疗(例如)心、肾和大脑局部缺血和再灌注(例如在心肺分流术后所发生的所述疾病)、冠状和大脑血管痉挛等。
此外，本发明化合物还可用作抗心律失常药剂;抗咽峡炎药剂;抗纤维性颤动药剂;抗哮喘药剂;抗动脉粥样硬化和抗动脉硬化药剂;用于心肺分流术的心麻痹溶液的添加剂;溶血栓疗法的辅助物;及抗腹泻药剂。本发明化合物还可用于心肌梗塞形成疗法;外周血管疾病(例如肢端动脉痉挛症和Takayashu's疾病)疗法;心肌肥大(例如肥大性心肌病)的治疗;成人和新生儿原发性肺高血压(例如plexogenic、栓塞的)、心衰竭继发性肺高血压、放射和化学疗法损伤、或其它创伤的治疗;中枢神经系统血管疾病如中风、偏头痛和蜘网膜下出血的治疗;中枢神经系统行为疾病的治疗;胃肠疾病如溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、胃粘膜损害、溃疡和局部缺血性肠疾病的治疗;基于胆囊或胆管的疾病如胆管炎的治疗;胰腺炎的治疗;细胞生长和细胞迁移的调节;良性前列腺增生和肥大的治疗;脂类疾病的治疗;血管成形术后或包括移植术的任何手术后的再狭窄的治疗;充血性心衰竭(包括纤维变性的抑制)的疗法;左心室扩张、重新塑造和机能障碍的抑制;及肝毒害性和猝死的治疗。本发明化合物可用于镰形细胞疾病包括这种疾病的疼痛危象的起始和/或发展的治疗;产生ET的肿瘤的有害结果如由血管外皮细胞瘤导致的高血压的治疗;早期和晚期肝疾病和损伤包括伴随的并发症(例如肝毒害性、纤维变性和肝硬变)的治疗;尿道和/或膀胱痉挛性疾病的治疗;肝肾综合征的治疗;涉及脉管炎的免疫学疾病如狼疮、全身性硬皮病、混合型冷球蛋白血症的治疗;与肾机能障碍和肝毒害性有关的纤维变性的治疗。本发明化合物可用于治疗代谢疾病和神经病学疾病;癌症;胰岛素依赖性和非胰岛素依赖性糖尿病;神经病;视网膜病;母性呼吸窘迫综合征;痛经;癫痫、出血性和局部缺血性中风;骨重新塑造;和慢性炎症如类风湿性关节炎、骨关节炎、肉样瘤病和湿疹性皮炎(所有类型的皮炎)等。
本发明化合物还可与下列化合物结合制成制剂内皮素转化酶(ECE)抑制剂，例如phos phoramidon;凝血噁烷受体拮抗剂;钾离子通道开放剂(openers);凝血酶抑制剂(例如水蛭素等);生长因子抑制剂如PDGF活性调节剂;血小板活化因子(PAF)拮抗剂;血管紧张肽Ⅱ(AⅡ)受体拮抗剂;血管紧张肽原酶抑制剂;血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂，如疏甲丙脯酸、佐芬普利、福辛普利、Ceranapril、阿拉普利、依那普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利，及这些化合物的盐类;中性肽链内切酶(NEP)抑制剂;钙离子通道阻滞剂;钾离子通道活化剂;β-类肾上腺素能药剂;抗心律失常药剂;利尿药，如氯噻嗪、双氢氯噻嗪、三氟甲噻嗪、双氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪、多噻嗪或苄硫噻嗪以及利尿酸、tricrynafen、氯噻酮、速尿灵、musolimine、丁苯氧酸、氨苯蝶啶、氨氯吡脒和螺甾内酯及这些化合物的盐类;溶解血栓剂，如组织纤维蛋白溶酶原活化剂(tPA)、重组体tPA、链激酶、尿激酶、尿激酶前体，以及茴香酰化的纤维蛋白溶酶原链激酶活化剂复合物(APSAC，Eminase，Beecham Laboratories)。如果配制成混合剂型，则这种组合产物使用在下述剂量范围内的本发明化合物和在其被认可剂量范围内的其它药物活性药剂。本发明化合物还可以与抗真菌剂和免疫抑制剂如两性霉素B、环孢菌素类等制成制剂或有效地结合，以对抗这些化合物的继发性肾小球收缩和肾中毒性。本发明化合物还可用于血液透析。
本发明化合物可以口服或以肠胃外的途径对已知易患所述疾病的各种哺乳动物种类(如人)，以有效量为约0.1至约100mg/kg，优选约0.2至约50mg/kg和更优选约0.5至约25mg/kg(或约1至约2500mg，优选约5至约2000mg)的剂量范围，以单剂或分成每天2-4次的剂量给药。
所述活性物质可用于组合物中，如每个单位剂量含有约5至约500mg式Ⅰ化合物或式Ⅰ化合物的混合物的片剂、胶囊剂、溶液剂或悬浮液剂，或可用于供创伤愈合使用的局部形式(0.01～5%(重量)式Ⅰ化合物，每天1～5次治疗)中。这些活性物质可以常规方式与生理学上适用的载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等混合，或与可接受的药物实践所需要的局部载体如Plastibase(用聚乙烯胶化的矿物油)混合。
本发明化合物还可局部给药，以治疗外周血管疾病，并且因此可被制成或乳油或软膏剂。
式Ⅰ化合物还可被制成组合物例如无菌溶液剂或悬浮液剂用于肠胃外给药。可将约0.1至500mg式Ⅰ化合物与生理学上适用的载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂等在可接受的药物实践所需要的单位剂型中混合。在这些组合物或制剂中活性物质的量是在所述范围内的适宜剂量。
本发明化合物可如下制备。
在无水有机溶剂中在碱(如Cs2CO3)的存在下使式Ⅱ磺酰胺与式Ⅲ化合物偶联，制得化合物Ⅰ。
磺酰胺Ⅱ可由R-SO2卤素和NH3制备。
此外，其中R为被R1、R2和R3取代的联苯基的磺酰胺Ⅱ可通过有关的下式卤素化合物与芳基准金属化合物(即锡、硅、硼等的芳基衍生物，如苯基硼酸)的金属(如钯(O))催化的偶联反应来制备。
苯基硼酸可如下制备用正丁基锂或镁屑在无水有机溶剂(例如四氢呋喃)中处理芳基卤，并加入硼酸三甲酯，最后加入盐酸水溶液。
对于其中R1至R5或R12的任一个包含反应活性官能团的化合物，可将反应物在偶联前用保护剂处理。适宜的保护剂及其所用的方法一般是本领域中已知的。保护基的实例为对于羟基为苄基、卤代苄氧羰基、甲苯磺酰基等;对氨基为苄氧羰基、卤代苄氧羰基、乙酰基、苯甲酰基等。然后这些基团通过用一个或多个去保护剂处理可从所得被保护的化合物Ⅰ的类似物中除去。适宜的去保护剂及其所用方法一般是本领域已知的。
类似地，在化合物Ⅰ的制备过程中，可能需要保护磺酰胺核上的氮原子。适宜的保护基一般也是本领域已知的。所述保护基可通过在约0℃在碱(如三乙胺)的存在下用保护基的卤化物处理游离胺而引入。所述保护基可通过在有机溶剂(如二氯甲烷)中在约0℃用酸(如三氟乙酸)处理而除去。
现在通过下列操作实施例进一步描述本发明，这些实施例是本发明的优选实施方案。这些实施例仅用于说明而非用于限制。
实施例1N-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(二甲氨基)-1-萘磺酰胺 将1-二甲氨基萘-5-磺酰胺(0.50g，2.00mmol)、3，6-二氯哒嗪(0.37g，2.50mmol)和碳酸铯(1.33g，4.10mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液在105℃加热6小时，使其冷却，并倾入水中。将溶液酸化至pH3，并将所得褐色固体过滤，用水洗涤。将固体溶于半饱和的碳酸氢钠水溶液中。将溶液酸化至pH3，将所得褐色固体过滤，用水洗涤，并溶于10%异丙醇/二氯甲烷中。溶液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物在硅胶上进行色谱法纯化，用2%然后用3%甲醇/二氯甲烷洗脱得到0.29g含有少量1-二甲氨基萘-5-磺酰胺的产物。将固体溶于半饱和的碳酸氢钠水溶液中，过滤溶液。滤液用固体硫酸氢钾酸化至pH3，并用二氯甲烷萃取。干燥有机溶液(用硫酸镁)，蒸发得到0.24g(33%)实施例1标题化合物，为亮黄色固体。熔点92-100℃。
元素分析 C16H15N4O2SCl-0.41 H2O-0.15 C4H10O.
计算值C，52.29;H，4.58;N，14.69;S，8.40;Cl，9.30.
实测值C，52.29;H，4.34;N，14.53;S，8.32;Cl，9.38.
实施例2N-(6-氯-5-甲基-3-哒嗪基)-5-(二甲氨基)-1-萘磺酰胺 将1-二甲氨基萘-5-磺酰胺(1.5g，6.0mmol)、3，6-二氯-4-甲基哒嗪(0.98g，6.0mmol)和碳酸铯(4.1g，12.6mmol)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液在105℃加热8小时，使其冷却，并倾入半饱和的碳酸氢钠(300ml)中。从溶液中滤除大量的黑色粘合的固体，滤液用固体硫酸氢钾酸化，并用二氯甲烷萃取(3次)。将合并的有机相经干燥(硫酸镁)、蒸发并在高真空下温热，得到1.03g黑色胶状物。在硅胶上进行快速色谱法纯化(用30%，然后50%乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到0.17g移动较快的异构体粗品(FMI;TLC，50%乙酸乙酯/己烷;Rf＝0.60)，为桃红色固体，和0.19g几乎纯净的移动较慢的异构体(SMI;TLC，50%乙酸乙酯/己烷，Rf＝0.43)，为灰绿色胶状物。该SMI物质用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到93mg(4%)实施例2标题化合物，为灰白色固体。熔点112-115℃。
元素分析 C17H17N4O2SCl-0.07 H2O.
计算值C，53.99;H，4.57;N，14.81;S，8.48;Cl，9.37.
实测值C，53.99;H，4.36;N，14.84;S，8.36;Cl，9.35.
实施例3N-(6-氯-4-甲基-3-哒嗪基)-5-(二甲氨基)-1-萘磺酰胺 将实施例2的FMI物质悬浮于5%碳酸氢钠水溶液中，加入甲醇，温热该溶液直至产生几乎完全溶解。蒸发溶液以只除去甲醇，过滤所得非均相溶液以除去不可溶的1-二甲氨基萘-5-磺酰胺。滤液用固体硫酸氢钾酸化，用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(硫酸镁)，蒸发得到130mg桃红色固体，将其溶于少量温热的乙酸乙酯中。加入己烷，并结晶产品。过滤晶状固体，用乙酸乙酯/己烷漂洗，干燥得到96mg(4%)实施例3标题化合物，为黄色固体。熔点192-194℃。
元素分析 C17H17N4O2SCl.
计算值C，54.18;H，4.55;N，14.87;S，8.51;Cl，9.41.
实测值C，54.25;H，4.56;N，14.69;S，8.22;Cl，9.40.
实施例4N-(6-氯-3-哒嗪基)[1，1′-联苯]-2-基-磺酰胺
A.[1，1′-联苯]-2-基-磺酰胺向2-溴-苯磺酰胺(0.7g，3.0mmol)和四(三苯膦)钯(O)(0.21g，0.18mmol)在苯(25ml)中的脱气的溶液中加入2M碳酸钠水溶液(15ml)，然后加入苯基硼酸(0.44g，3.6mmol)在95%乙醇水溶液中的溶液。将该两相溶液回流18小时，冷却至室温，并用水稀释。所得混合物用乙酸乙酯萃取二次，合并的有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并蒸发。将残余物经色谱法(硅胶，2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到0.25g(36%)化合物A，为黄色固体。
B.N-(6-氯-3-哒嗪基)[1，1′-联苯]-2-基-磺酰胺向化合物A(0.30g，1.3mmol)和3，6-二氯哒嗪(0.21g，1.4mmol)的无水二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入碳酸铯(0.46g，1.4mmol)。将混合物在105℃加热24小时，冷却至室温，用水(40ml)稀释，并用6N盐酸水溶液酸化至pH4。过滤收集所得褐色沉淀，用水漂洗并溶于乙酸乙酯中。溶液用2N碳酸钠水溶液萃取三次(3×50ml)，合并的萃取液用6N盐酸水溶液酸化至pH4。过滤收集所得褐色沉淀，用水漂洗，真空干燥得到0.24g(54%)实施例4标题化合物，为褐色固体，熔点176-181℃。
元素分析 C16H12N3O2SCl-1.11 H2O.
计算值C，52.53;H，3.92;N，11.49;S，8.76;Cl，9.68.
实测值C，52.78;H，3.69;N，11.24;S，8.70;Cl，9.39.
实施例5N-(6-氯-3-哒嗪基)-4′-(2-甲基丙基)[1，1′-联苯]-2-磺酰胺 A.4-(2-甲基丙基)-苯基硼酸在氩气氛下，向0.68g(28.15mmol)镁屑在50ml四氢呋喃中的悬浮液中加入碘晶体和4-溴-异丁基苯(6.0g，28.15mmol)在25ml四氢呋喃中的溶液，该溶液的加入速率以保持温和回流为准。将混合物再回流1小时，冷却至室温，在15分钟内在-78℃于氩气氛中分批加至硼酸三甲酯(2.93g，28.15mmol)的50ml乙醚溶液中。在-78℃30分钟后，将溶液温热至室温，搅拌90分钟，加入10%盐酸水溶液(100ml)。10分钟后，溶液用乙醚萃取(3×100ml)，合并的乙醚萃取液用1M氢氧化钠萃取(3×100ml)。用稀盐酸酸化水性萃取液至pH2，并用乙醚萃取(3×100ml)。合并的乙醚萃取液用水(100ml)洗涤一次，干燥并蒸发，得到3.5g白色固体。用乙醚/己烷结晶得到2.3g(46%)化合物A，为白色固体，共二茬产品，熔点134-135℃。
B.N-(1，1-二甲基乙基)-4′-(2-甲基丙基)-1，1′-联苯-2-磺酰胺向由N-(1，1-二甲基乙基)-2-溴苯磺酰胺(500mg，1.71mmol)的甲苯(14ml)溶液、碳酸钠(363mg，3.42mmol)的水(7ml)溶液和化合物A(366mg，2.05mmol)的乙醇(7ml)溶液组成的溶液中(所有溶剂均经氩气脱气)，加入四(三苯膦)钯(O)(119mg，0.103mmol)。将黄色混合物加热回流1小时，冷却至室温，并倾入半饱和碳酸氢钠溶液(30ml)中。将混合物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，合并的有机层经干燥(硫酸镁)并蒸发。经色谱法(硅胶10%乙酸乙酯/己烷)纯化得到化合物B，为白色固体(503mg，85%)。
C.4′-(2-甲基丙基)-1，1′-联苯-2-磺酰胺将化合物B(503mg，1.45mmol)的冷三氟乙酸(5ml)溶液搅拌5小时，期间该溶液温热至室温。蒸发溶剂，残余物在乙酸乙酯洗脱下经过硅胶塞。蒸发洗脱液得到化合物C，为油状物(306mg，100%)。
D.N-(6-氯-3-哒嗪基)-4′-(2-甲基丙基)[1，1′-联苯]-2-磺酰胺向化合物C(300mg，1.73mmol)和3，6-二氯哒嗪(350mg，2.34mmol)的无水二甲基甲酰胺(4ml)溶液中，加入碳酸铯(770mg，2.34mmol)。将混合物在100℃加热3小时，冷却至室温，用水(75ml)稀释，并用6N盐酸水溶液酸化至pH3。混合物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)，合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。残余物用硅胶色谱法纯化，用23乙酸乙酯/己烷洗脱，得到200mg(29%)实施例5标题化合物，为褐色固体，熔点108-110℃。
元素分析 C20H20N3O2SCl-0.15 H2O.
计算值C，59.37;H，5.05;N，10.38;S，7.92;Cl，8.76.
实测值C，59.37;H，4.99;N，10.03;S，7.94;Cl，9.09.
权利要求
1.下式化合物及其可药用盐， 其中R为苯基、萘基或联苯基，它们各自可被R1、R2和R3取代；R1、R2和R3各自独立地为(a)氢；(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，并且所述任何基团均可被Z1、Z2和Z3取代；(c)卤素；(d)羟基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-C(O)H或-C(O)R6；(h)-CO2H或-CO2R6；(i)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6，-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR6；(j)-Z4-NR7R8；或(k)-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10；R4、R5和R12各自独立地是(a)氢；(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，所述任何基团均可被Z1、Z2和Z3取代；(c)卤素；(d)羟基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-C(O)H或-C(O)R6；(h)-CO2H或-CO2R6；(i)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6，-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR6；(j)-Z4-NR7R8；(k)-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10；或(1)R4和R5，或R5和R12合在一起为亚烷基或亚链烯基(二者均可被Z1、Z2和Z3取代)，它们和与之相连的碳原子一起构成4-8元饱和、不饱和或芳环；条件是若R为苯基，则R4、R5和R12中的至少二个不为氢；R6为烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基团均可被Z1、Z2和Z3取代；R7为(a)氢；(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基团均可被Z1、Z2和Z3取代；(c)氰基；(d)羟基；(e)-C(O)H或-C(O)R6；(f)-CO2R6；或(g)-SH、-S(O)nR6、-S(O)m-OR6、-O-S(O)m-R6或-O-S(O)m-OR6，除Z4为-S(O)n-外；R8为(a)氢；(b)-C(O)H或-C(O)R6，除Z4为-C(O)-且R7为-C(O)H、-C(O)R6或-CO2R6外；或(c)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基团均可被Z1、Z2和Z3取代；或R7和R8合在一起为亚烷基或亚链烯基(二者均可被Z1、Z2和Z3取代)，它们和与之相连的氮原子一起构成3-8元饱和、不饱和或芳环；R9为(a)氢；(b)羟基；(c)-C(O)H或-C(O)R6；(d)-CO2R6；(e)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6或-O-S(O)m-OR6；或(f)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基团均可被Z1、Z2和Z3取代；R10为(a)氢；(b)-C(O)H或-C(O)R6，除Z5为-C(O)-且R9为-C(O)H、-C(O)R6或-CO2R6外；或(c)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基团均可被Z1、Z2和Z3取代；R11为(a)氢；(b)羟基或-CO2R6，除R9和R10之一为羟基或-CO2R6外；(c)-C(O)H或-C(O)R6；或(d)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基团均可被Z1、Z2和Z3取代；或者R9、R10和R11中的任何二个合在一起为亚烷基或亚链烯基(二者均可被Z1、Z2和Z3取代)，它们和与之相连的各原子一起构成3-8元饱和、不饱和或芳环；Z1、Z2和Z3各自独立地为(a)氢；(b)卤素；(c)羟基；(d)烷基、链烯基、芳烷基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基；(e)-SH、-S(O)nZ6、-S(O)m-OH、-S(O)m-OZ6、-O-S(O)m-Z6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OZ6；(f)氧代；(g)硝基；(h)氰基；(i)-C(O)H或-C(O)Z6；(j)-CO2H或-CO2Z6；或(k)-Z4-NZ7Z8、-Z4-N(Z11)-Z5Z6或-Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8；Z4和Z5各自独立地为(a)一单键；(b)-Z9-S(O)m-Z10；(c)-Z9-C(O)-Z10；(d)-Z9-C(S)-Z10；(e)-Z9-O-Z10；(f)-Z9-S-Z10；(g)-Z9-O-C(O)-Z10；或(h)烷基、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基团均可被Z1、Z2和Z3取代；Z6、Z7和Z8各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基或芳烷基，或者R7和R8合在一起为亚烷基或亚链烯基，它们和与之相连的氮原子一起构成3-8元饱和、不饱和或芳环；Z9和Z10各自独立地为一单键、亚烷基、亚链烯基或亚炔基；Z11为(a)氢；(b)羟基；(c)-C(O)H、-C(O)Z6或-CO2Z6，条件是若Z11为-CO2Z6，则Z6不为氢；或(d)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基或芳烷基；或者Z7、Z8和Z11中的任何两个合在一起为亚烷基或亚链烯基，它们和与之相连的各原子一起构成3-8元饱和、不饱和或芳环；m为1或2；和n为0、1或2。
2.下式化合物及其可药用盐， 其中R为萘基或联苯基，它们各自可被R1、R2和R3取代;R1、R2和R3各自独立地为(a)氢;(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，并且所述任何基团均可被Z1、Z2和Z3取代;(c)卤素;(d)羟基;(e)氰基;(f)硝基;(g)-C(O)H或-C(O)R6;(h)-CO2H或-CO2R6;(i)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6，-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR6;(j)-Z4-NR7R8;或(k)-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10;R4、R5和R12各自独立地是(a)氢;(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，所述任何基团均可被Z1、Z2和Z3取代;(c)卤素;(d)羟基;(e)氰基;(f)硝基;(g)-C(O)H或-C(O)R6;(h)-CO2H或-CO2R6;(i)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6，-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR6;(j)-Z4-NR7R8;(k)-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10;或(1)R4和R5，或R5和R12合在一起为亚烷基或亚链烯基(二者均可被Z1、Z2和Z3取代)，它们和与之相连的碳原子一起构成4-8元饱和、不饱和或芳环;R6为烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基团均可被Z1、Z2和Z3取代;R7为(a)氢;(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基团均可被Z1、Z2和Z3取代;(c)氰基;(d)羟基;(e)-C(O)H或-C(O)R6;(f)-CO2R6;或(g)-SH、-S(O)nR6、-S(O)m-OR6、-O-S(O)m-R6或-O-S(O)m-OR6，除Z4为-S(O)n-外;R8为(a)氢;(b)-C(O)H或-C(O)R6，除Z4为-C(O)-且R7为-C(O)H、-C(O)R6或-CO2R6外;或(c)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基团均可被Z1、Z2和Z3取代;或R7和R8合在一起为亚烷基或亚链烯基(二者均可被Z1、Z2和Z3取代)，它们和与之相连的氮原子一起构成3-8元饱和、不饱和或芳环;R9为(a)氢;(b)羟基;(c)-C(O)H或-C(O)R6;(d)-CO2R6;(e)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6或-O-S(O)m-OR6;或(f)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基团均可被Z1、Z2和Z3取代;R10为(a)氢;(b)-C(O)H或-C(O)R6，除Z5为-C(O)-且R9为-C(O)H、-C(O)R6或-CO2R6外;或(c)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基团均可被Z1、Z2和Z3取代;R11为(a)氢;(b)羟基或-CO2R6，除R9和R10之一为羟基或-CO2R6外;(c)-C(O)H或-C(O)R6;或(d)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基团均可被Z1、Z2和Z3取代;或者R9、R10和R11中的任何二个合在一起为亚烷基或亚链烯基(二者均可被Z1、Z2和Z3取代)，它们和与之相连的各原子一起构成3-8元饱和、不饱和或芳环;Z1、Z2和Z3各自独立地为(a)氢;(b)卤素;(c)羟基;(d)烷基、链烯基、芳烷基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基;(e)-SH、-S(O)nZ6、-S(O)m-OH、-S(O)m-OZ6、-O-S(O)m-Z6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OZ6;(f)氧代;(g)硝基;(h)氰基;(i)-C(O)H或-C(O)Z6;(j)-CO2H或-CO2Z6;或(k)-Z4-NZ7Z3、-Z4-N(Z11)-Z5Z6或-Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8;Z4和Z5各自独立地为(a)一单键;(b)-Z9-S(O)m-Z10;(c)-Z9-C(O)-Z10;(d)-Z9-C(S)-Z10;(e)-Z9-O-Z10;(f)-Z9-S-Z10;(g)-Z9-O-C(O)-Z10;或(h)烷基、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基团均可被Z1、Z2和Z3取代;Z6、Z7和Z8各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基或芳烷基，或者R7和R8合在一起为亚烷基或亚链烯基，它们和与之相连的氮原子一起构成3-8元饱和、不饱和或芳环;Z9和Z10各自独立地为一单键、亚烷基、亚链烯基或亚炔基;Z11为(a)氢;(b)羟基;(c)-C(O)H、-C(O)Z6或-CO2Z6，条件是若Z11为-CO2Z6，则Z6不为氢;或(d)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基或芳烷基;或者Z7、Z8和Z11中的任何两个合在一起为亚烷基或亚链烯基，它们和与之相连的各原子一起构成3-8元饱和、不饱和或芳环;m为1或2;和n为0、1或2。
3.权利要求1的化合物，其中R为 且氨磺酰连在1或2位，及R1、R2和R3之一连在5或6位。
4.权利要求3的化合物，其中R1、R2和R3之一为-NR7R8。
5.权利要求4的化合物，其中R7和R8各自独立地为氢、烷基或C(O)烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R7和R8各自独立地为氢、甲基、甲基乙基或乙酰基。
7.权利要求3的化合物，其中R4、R5和R12独立地为氢、烷基或卤素。
8.权利要求1的化合物，该化合物具有下式结构
9.权利要求8的化合物，其中R7和R8各自独立地为氢、烷基或C(O)烷基。
10.权利要求9的化合物，其中R7和R8各自独立地为氢、甲基、甲基乙基或乙酰基。
11.权利要求1的化合物，其中R为可被R1、R2和R3取代的联苯基。
12.权利要求11的化合物，其中R1、R2和R3之一为4′-烷基或4′-支链烷基。
13.权利要求12的化合物，其中R1、R2和R3之一为4′-烷基。
14.权利要求12的化合物，其中R1、R2和R3之一为4′-支链烷基。
15.权利要求1的化合物，所述化合物选自N-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(二甲氨基)-1-萘磺酰胺;N-(6-氯-5-甲基-3-哒嗪基)-5-(二甲氨基)-1-萘磺酰胺;N-(6-氯-4-甲基-3-哒嗪基)-5-(二甲氨基)-1-萘磺酰胺;N-(6-氯-3-哒嗪基)[1，1′-联苯]-2-基-磺酰胺;和N-(6-氯-3-哒嗪基)-4′-(2-甲基丙基)[1，1′-联苯]-2-磺酰胺。
16.治疗哺乳动物中与内皮素有关的疾病的方法，该方法包含对所述哺乳动物给药治疗与内皮素有关疾病有效量的权利要求1的化合物。
17.治疗高血压的方法，该方法包含给药治疗高血压有效量的权利要求1的化合物。
18.治疗肾、肾小球或肾小球膜细胞疾病的方法，该方法包含给药治疗肾、肾小球或肾小球膜细胞疾病有效量的权利要求1的化合物。
19.治疗内毒素血症的方法，该方法包含给药治疗内毒素血症有效量的权利要求1的化合物。
20.治疗局部缺血的方法，该方法包含给药治疗局部缺血有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明公开了抑制内皮素的下式化合物，其中R为苯基、萘基或联苯基，它们各自均可被取代。
文档编号C07D237/22GK1106805SQ94115609
公开日1995年8月16日 申请日期1994年8月30日 优先权日1993年8月30日
发明者J·T·亨特 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司