专利名称：11－羧丙基取代的苯并[a]呫吨酮类化合物及其光化学合成法的制作方法
技术领域：
本发明涉及11-丙酸基取代的苯并[a]呫吨酮类化合物及其制备方法。
背景技术：
呫吨酮类化合物是部分高等植物，真菌或地衣类的二级代谢产物。近年来，各种结构的呫吨酮类化合物被不断从植物中分离出来(Peres，V.；Nagem，T.J..Phytochemistry 1997，44191；(b)Petres，V.；Nagerm，T.J.；de Oliveira，F. F.；Phytochemistry 2000，55683)。由于这类化合物和黄酮化合物在结构上的相似性，使其具有很好的生理活性如抗微生物作用、对生物体的调节作用、抗病毒、抗肿瘤作用等。因此，在药物化学中占据了比较重要的位置，也引起了人们较大的研究兴趣，从而发展了多种合成呫吨酮的方法，但能用于合成苯并呫吨酮的方法主要是两种1.利用酚类和水杨酸在多聚磷酸的催化下，脱水生成各种取代的呫吨酮和苯并呫吨酮，条件温和，但在酸催化下易生成酯化产物，产率不高，一般为35-45％。通过缩合反应制备呫吨酮和苯并呫吨酮(Patel，G.N.；Trivedi，K.N.IndianJournal of ChemistryB 1991，30437)(见式A)。 式A2.通过光反应制备苯并呫吨酮(Silva，A.M.S.；Pinto，D.C.G.A.；Tavares，H.R.；Cavaleiro，J.A.S.；Jimeno，M.L.；Elguero，J.Eur.J.Org.Chem.19982031；Yorkoe，I.；Higuchi，K.；Shirataki，Y.；Komatsu，M..Chem，.Pharm.Bull.1981，292670)。在高压汞灯的作用下，1，2-二苯乙烯及其类似物发生光致脱氢环合反应。不仅能制备苯并呫吨酮，也是制备多环芳烃的方法，但反应产率不高，一般为15-35％。(见式B)。 式B发明内容本发明的目的是提供11-丙酸基取代的苯并[a]呫吨酮类化合物及其光化学合成方法，以克服现有技术所存在的上述问题。
本发明的11-丙酸基取代的苯并[a]呫吨酮类化合物如以下结构通式I所示(简称式I化合物) 式I中Nu为OR，NR’R”或 R，R’或R”是1-12碳数的烷基中的任一种，或者是苯基或苄基，或者是H；R，R’与R”可以相同也可以不同；R2或R4是H，卤素，NO2，CN，COOR，CONR’R’，CH2OR，OR，NR’R”，N＝NR中的任一种；R，R’，R”是1-12碳数的烷基中的任一种，或者是H，苯基或苄基；R，R’与R”可以相同也可以不同；R2和R4可以相同，也可以不同；R1或R3为COOR，CONR’R”，CH2OR中的任一种；R，R’，R”是1-12碳数的烷基中的任一种，或者是H，苯基或苄基；R，R’与R”可以相同也可以不同；R1和R3可以相同，也可以不同；本发明的式I化合物可通过以下方法制备从取代联萘酚出发在水存在下，铜胺络合物催化合成1-氧代-13c-羟基-1，13c-二氢-二苯并[a，kl]呫吨类化合物，并进一步光照开环合成式I化合物。反应过程如式C所示。 式C上述式I化合物的制备方法的具体步骤为以对称取代或不对称取代的联萘酚(化合物3)为原料，在含水的非质子性极性溶剂中，在空气或氧气氛围以及≤60℃温度条件下，经过铜胺络合物作用，反应至原料转化完全，减压蒸去溶剂，残留物加入与水不互溶的常用有机溶剂重新溶解，分别以5％的氨水洗涤和水洗涤；所得有机相用无水硫酸纳干燥，浓缩后以硅胶柱层析分离，得到羟基取代的二苯并呫吨化合物2；继而将化合物2在溶液中，在≤60℃温度下，加入大于leq.的水或其它亲核试剂，光照下开环生成相应的新的11-丙酸基、丙酸酯基或丙酰胺基取代的苯并[a]呫吨酮I，TLC跟踪至反应完全；反应混合物浓缩后进行硅胶柱层析分离得纯的式I化合物。
上述方法中所说的含水的非质子性极性溶剂可以是卤代烃类、酰胺类、酯类、二甲基亚砜或乙腈；铜胺络合物中的铜盐可以是氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、硝酸铜、醋酸铜或高氯酸铜，胺可以是十个碳以内的乙醇胺类，脂肪族和芳香族伯胺、仲胺或叔胺类；反应物萘酚与试剂铜、胺的摩尔比一般为1∶(1-4)∶1，最好是1∶2∶1。
上述方法中的化合物2转化为11-丙酸基取代的苯并[a]呫吨酮I所用的溶剂可以是常用的酮类、酯类或酰胺类溶剂，或二甲基亚砜，或乙腈。所说的其它亲核试剂与前面所述的Nu相对应。
本发明的式I化合物具有与黄酮化合物相似的结构部分，提示其可能具有抗微生物作用、对生物体的调节作用、抗病毒、抗肿瘤作用等生理活性。因此，本发明的式I化合物具有潜在的药用价值。
本发明的式I化合物制备方法的合成产率可达54-75％。
具体实施例方式
实施例一3-(12-氧代-12H-苯并[a]呫吨-11-基)丙酸(Ia)的制备于30mL乙腈中，滴加入1mmol吡啶和加入2mmol CuCl，振摇得到一棕色溶液，再加入1mmol 1，1’-联-2-萘酚(3a)。常压下通氧搅拌，室温下反应60小时。减压蒸去溶剂，残留物加入乙酸乙酯50mL重新溶解，5％的氨水洗涤(3×30mL)，继而水洗至中性。分出有机相，用无水硫酸纳干燥。最后以硅胶柱层析分离(硅胶100-200目，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15-1∶6洗脱)。产物为1-氧代-13c-羟基-1，13c-二氢-二苯并[a，kl]呫吨(2a)，黄色粉末。产率60％。m.p.＞250℃(dec.)。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δH6.28(d，J＝10.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.19(s，1H，OH，氘代后消失)，7.22(d，J＝7.0Hz，1H)，7.36(d，J＝10.0Hz，1H)，7.37～7.42(m，3H)，7.44(t，J＝7.0Hz，8.5Hz，1H)，7.87(d，J＝7.0Hz，1H)，7.97(d，J＝9.0Hz，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)；13CNMR(DMSO-d6，125MHz)δC68.29(C-OH)，116.35，117.17，124.01，124.88，125.81(信号重叠)，127.83，128.47，130.38，130.82，138.89(1CH)；112.29，120.21，130.60，132.51，133.14，148.51，149.29(C)；199.61(C＝O)；IR(KBr)ν3473.1，3066.3，1691.9，1593.3，1265.4，1228.9，978.7，748.0cm-1；MS-FABm/z(％)301(M++1，17)，300(M+，15)，283(M+-OH，64)，272(M+-CO，38)；Anal.calcd for C20H12O3H4.03，C79.99；FoundH4.24，C79.70。
将2a(1mmol)溶解于20mLDMSO中，加入约2mmol的水作为亲核试剂，于目光下照射，TLC跟踪至反应完全。反应混合物浓缩后进行硅胶柱层析分离(硅胶100-200目，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15-1∶4洗脱)得Ia的白色针状晶体。产率62％，m.p.194～195℃。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δH2.66(t，J＝7.5Hz，2H)，3.57(t，J＝7.5Hz，2H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(t，J＝6.5Hz.，8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.80(t，J＝7.5Hz，1H)，8.09(d，J＝7.5Hz，1H)，8.35(d，J＝9.0Hz，1H)，9.85(d，J＝8.5Hz，1H，)，12.05(s，1H，OH，氘代后消失)；13CNMR(DMSO-d6，125MHz)δC30.16(CH2)，35.11(CH2)，116.36，117.62，125.73，125.93，126.92，128.71，129.23，133.64，136.77(9CH)；114.45，120.77，129.86，130.30，143.18，155.52，155.98(7C)；173.71(C＝O)，179.28(C＝O)；IR(KBr)ν3434.2，3028.0，1691.8，1639.9，1606.6，1255.1，821.6，750.6cm-1；FAB-MS m/z(％)319(M++1，52)，318(M+，18)，301(M+-OH，36)，273(M+-CO，30)，259(M+-OH-CO-CH2，7)，245(M+-OH-CO-CH2-CH2，6)；Anal.calcd for C20H14O4，H4.43，C75.46；Found H4.46，C75.35。
实施例二3-(3，9-二溴-12-氧代-12H-苯并[a]呫吨-11-基)丙酸(Ib)的制备于30mL乙腈中，滴加入1mmol乙醇胺和加入2mmol CuCl2·2H2O，振摇得到一棕色溶液，再加入1mmol 6，6’-二溴代-1，1’-联-2-萘酚(3b)。常压下通氧搅拌，室温下反应77小时。减压蒸去溶剂，残留物加入乙酸乙酯50mL重新溶解，5％的氨水洗涤(3×30mL)，继而水洗至中性。分出有机相，用无水硫酸纳干燥。最后以硅胶柱层析分离(硅胶100-200目，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15-1∶6洗脱)。产物为5，11-二溴-1-氧代-13c-羟基-1，13c-二氢-二苯并[a，kl]呫吨(2b)，为黄色粉末。产率62％，m.p.＞250℃(dec.)。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δH6.36(d，J＝10.0Hz，1H)，7.38(d，J＝10.0Hz，1H)，7.44(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45(s，1H，OH，氘代后消失)，7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，7 52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(dd，J＝2.0Hz，9.0Hz，1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，8.01(d，J＝9.0Hz，1H)，8.20(d，J＝2.0Hz，1H)；13CNMR(DMSO-d6，125MHz)δc67.94(C-OH)，112.50，117.46，118.43，118.73，119.34，122.87，126.80，126.90，128.05，129.68，130.40，130.56，131.11，132.18，134.92，137.97，148.69，149.82(9CH，9C)，198.81(C＝O)；IR(KBr)ν3510.8，3073.9，1709.1，1593.0，1498.5，1258.8，815.6，782.2cm-1。MS-FAB m/z(％)459(M++1，6)，458(M+，6)，441(M+-OH，12)，440(M+-CO，10)；Anal.calcd for C20H10Br2O3H 2.20，C52.44；Found H2.37，C52.59。
将2b(1mmol)溶解于20mL乙酸乙酯中，加入约3mmol的水作为亲核试剂，于日光下照射，TLC跟踪至反应完全。反应混合物浓缩后进行硅胶柱层析分离(硅胶100-200目，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15-1∶4洗脱)得Ib的白色针状晶体。产率60％。m.p.228～229℃。1HNMR(DMSO-d6，500MHz，)δH2.65(t，J＝7.5Hz，2H)，3.53(t，J＝7.5Hz，2H)，7.55(d，J＝2.5Hz，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，1H)，7.92(d，J＝2.5Hz，1H)，7.94(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，8.38(d，J＝9.0Hz，1H)，8.41(d，J＝2.5Hz，1H)9.76(d，J＝9.0Hz，1H)；IR(KBr)ν3414.6，3069.0，1707.2，1593.5，1573.8，1272.0，834.9，773.6cm-1；FAB-MS m/z(％)477(M++1，3)，460(M++1-OH，5)；Anal.calcd for C20H12O4Br2H2.54，C50.45；Found H2.52 C50.72。
实施例三3-(12-氧代-12H-苯并[a]呫吨-11-基)丙酸甲酯(Ic)的制备将实施例一的2a(1mmol)溶解于20mL乙酸乙酯中，加入约1mmol的甲醇作为亲核试剂，于日光下照射，TLC跟踪至反应完全。反应混合物浓缩后进行硅胶柱层析分离(硅胶100-200目，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15-1∶4洗脱)得Ic的白色针状晶体。产率75％。m.p.116～117℃。1HNMR(CDCl3，500MHz)δH2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，3.68(s，3H，OCH3)，3.72(t，J＝7.5Hz，2H)，7.24(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.52(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57-7.60(m，2H)，7.76(t，J＝7.5Hz，1H)，7.90(d，J＝7.5Hz，1H)，8.10(d，J＝9.0Hz，1H)，8.97(d，J＝8.5Hz，1H)；13CNMR(CDCl3，125MHz)δC30.98(CH2)，35.51(CH2)，51.47(OCH3)，108.89，115.53，116.62，117.60，121.69，125.99，126.70 ，127.12，128.45，129.41，130.22，131.05，133.07，136.33，143.57，156.25，173.82，180.10；IR(KBr)ν3433.9，3067.0，1725.5，1644.2，1610.3，1581.7，1261.6，827.7，756.2cm-1；FAB-MS m/z(％)333(M++1，100)，332(M+，30)，301(M+-OCH3，60)，273(M+-OCH3-CO，90)，259(M+-OCH3-CO-CH2，20)，245(M+-OCH3-CO-CH2-CH2，10)；Anal.calcd.for C21H16O4，H4.85，C75.89；Found H4.92，C75.75。实施例四3-(12-氧代-12H-苯并[a]呫吨-11-基)丙酸异丙酯(Id)的制备将实施例一的2a(1mmol)溶解于20mL乙酸乙酯中，加入约1mmol的异丙醇作为亲核试剂，于日光下照射，TLC跟踪至反应完全。反应混合物浓缩后进行硅胶柱层析分离(硅胶100-200目，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15-1∶4洗脱)得Id的白色针状晶体。产率57％。m.p.86～87℃。1HNMR(CDCl3，500MHz)δH1.21(d，J＝6.5Hz，6H)，2.82(t，J＝7.5Hz，2H)，3.71(t，J＝7.5Hz，2H)，5.00～5.04(m，1H)，7.24(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(dd，J＝7.5Hz，1.0Hz，1H)，7.51(d，J＝9.0Hz，1H)，7.56～7.60(m，2H)，7.74～7.78(m，1H)，7.89(d，J＝2.5Hz，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，9.97(d，J＝8.0Hz，1H)；13CNMR(CDCl3，125MHz)δC21.87，30.98，35.94，67.47，96.12，115.50，116.51，117.58，121.66，125.94，126.67，127.17，128.43，129.36，130.19，131.03，132.95，136.26，143.72，156.20，156.43，172.93，180.08；IR(KBr)ν3063.1，2974.5，1727.1，1641.6，1582.7，1514.0，1254，824.6，763.1cm-1；FAB-MS m/z(％)361(M++1，20)，301(M+-OCH(CH3)2，100)，273(M+-OCH(CH3)2-CO，60)，259(M+-OCH(CH3)2-CO-CH2，10)，245[M+-OCH(CH3)2-CO-CH2，10]；Anal.calcd.for C23H20O4，H5.59，C76.65；Found H5.74，C75.92。实施例五N，N-二乙基-3-(12-氧代-12H-苯并[a]呫吨-11-基)丙酰胺(Ie)的制备将实施例一的2a(1mmol)溶解于20mL乙酸乙酯中，加入约1mmol的二乙胺作为亲核试剂，于日光下照射，TLC跟踪至反应完全。反应混合物浓缩后进行硅胶柱层析分离(硅胶100-200目，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15-1∶4洗脱)得Ie的黄色针状晶体。产率62％。m.p.108～110℃。1HNMR(CDCl3，500MHz)δH1.18(t，J＝7.5Hz，6H)，2.92(t，J＝7.5Hz，2H)，3.46-3.47(m，4H)，3.72(t，J＝7.5Hz，2H)，7.39(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57～7.612(m，2H)，7.75(t，J＝7.5Hz，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，8.10(d，J＝9.0Hz，1H)，9.93(d，J＝8.5Hz，1H)；IR(KBr)ν3056.0，2972.6，1636.7，1607，6，1582.5，1257.6，820.8，761.2cm-1；FAB-MS m/z(％)374(M++1，100)，301，273，259，245；Anal.calcd.for C24H23NO3H6.21，C77.19，N3.75；Found H6.30，C77.31，N3.54。实施例六11-[3-(4-吗啡啉基)-3-氧代丙基]苯并[a]呫吨-12-酮(If)的制备将实施例一的2a(1mmol)溶解于20mL乙酸乙酯中，加入约1mmol的吗啡啉作为亲核试剂，于日光下照射，TLC跟踪至反应完全。反应混合物浓缩后进行硅胶柱层析分离(硅胶100-200目，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15-1∶4洗脱)得If的黄色针状晶体。产率71％。m.p.190～192℃。1HNMR(CDCl3，500MHz)δH2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，3.62～3.69(m，10H.)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57～7.60(m，2H)，7.75(t，J＝7.5 Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，8.09(d，J＝8.5Hz，1H)，9.90(d，J＝8.5Hz，1H)；13CNMR(CDCl3，125MHz)δC31.85，34.95，42.00，46.18，66.85，66.93(6CH2)，115.35，116.50，117.59，121.70，125.99，126.40， 127.61，128.53，129.38，130.20 ，130.93，133.21，136.38，143.90，156.11，156.47，171.57，180.18；IR(KBr)ν3437.2，3259.0，3067.0，1638.6，1612，1579，1245，829.9，756.9cm-1；FAB-MS m/z(％)388(M++1，55)，387(M+，7)，301，273，259，245Anal.calcd.for C24H21NO4H5.46，C74.40，N3.62；Found H5.40，C74.59，N3.54。
权利要求
1.一种如结构通式I所示的11-丙酸基取代的苯并[a]呫吨酮类化合物， 式I中Nu为OR，NR’R”或 R，R’和R”分别是1-12碳数的烷基中的任一种，或者是苯基或苄基，或者是H；R，R’与R”可以相同也可以不同；R2和R4分别是H，卤素，NO2，CN，COOR，CON R’R’，CH2OR，OR，NR’R”，N＝NR中的任一种；R，R’，R”是1-12碳数的烷基中的任一种，或者是H，苯基或苄基；R，R’与R”可以相同也可以不同；R2与R4可以相同，也可以不同；R1和R3分别为COOR，CON R’R”，CH2OR中的任一种；R，R’和R”分别是1-12碳数的烷基中的任一种，或者是H，苯基或苄基；R，R’与R”可以相同也可以不同；R1与R3可以相同，也可以不同。
2.权利要求1所述的式I化合物的制备方法，从取代联萘酚出发在水存在下，铜胺络合物催化合成1-氧代-13c-羟基-1，13c-二氢-二苯并[a，kl]呫吨类化合物，并进一步光照开环合成式I化合物。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征是具体步骤为以对称取代或不对称取代的联萘酚为原料，在含水的非质子性极性溶剂中，在空气或氧气氛围以及≤60℃温度条件下，经过铜胺络合物作用，反应至原料转化完全，减压蒸去溶剂，残留物加入与水不互溶的常用有机溶剂重新溶解，分别以5％的氨水洗涤和水洗涤；所得有机相用无水硫酸纳干燥，浓缩后以硅胶柱层析分离，得到羟基取代的二苯并呫吨化合物2；继而将化合物2在溶液中，在≤60℃温度下，加入大于1eq.的水或其它亲核试剂，光照下开环生成相应的新的11-丙酸基、丙酸酯基或丙酰胺基取代的苯并[a]呫吨酮I，TLC跟踪至反应完全；反应混合物浓缩后进行硅胶柱层析分离得纯的式I化合物。
4.按照权利要求3所述的方法，其特征是其中所说的含水的非质子性极性溶剂是卤代烃类、酰胺类、酯类、二甲基亚砜或乙腈；铜胺络合物中的铜盐是氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、硝酸铜、醋酸铜或高氯酸铜，胺是十个碳以内的乙醇胺类，脂肪族和芳香族伯胺、仲胺或叔胺类；反应物萘酚与试剂铜、胺的摩尔比为1∶(1-4)∶1；所说的其它亲核试剂与权利要求1的Nu相对应。
5.按照权利要求4所述的方法，其特征是其中所说的反应物萘酚与试剂铜、胺的摩尔比是1∶2∶1。
6.按照权利要求3，4或5所述的方法，其特征是其中的化合物2转化为11-丙酸基取代的苯并[a]呫吨酮I所用的溶剂是常用的酮类、酯类或酰胺类溶剂，或二甲基亚砜，或乙腈。
全文摘要
本发明涉及式I的11－丙酸基取代的苯并[a]呫吨酮类化合物及其制备方法。式I化合物可以从取代联萘酚出发在水存在的条件下，经铜胺络合物催化合成1－氧代－13c－羟基－1，13c－二氢－二苯并[a，k1]呫吨类化合物，继而进一步分别在含水、醇、氨(或胺)体系中经光照开环合成。式I中的Nu，R1，R2，R3和R4的定义如说明书所述。
文档编号C07D311/86GK1431206SQ0311357
公开日2003年7月23日 申请日期2003年1月16日 优先权日2003年1月16日
发明者许遵乐, 黄孟炜, 汪波, 谭端明, 庞冀燕 申请人:中山大学