专利名称：新的吡啶基-和嘧啶基哌嗪衍生物的制作方法
迫切需要一种比现今临床上使用的药物更有效及付作用更小的治疗精神病的有效的药物。目前所用的精神抑制剂会引起某些令人烦恼的锥体束外运动障碍(例如急性肌张力障碍反应和延迟的运动障碍)，并且在改善精神分裂症的负症状(例如受限的或迟钝的情绪唤醒)方面是无效的。抗抑制药的主要缺点是，它们不能减轻30-40%病人的压抑。安眠药通常上瘾。
在药理学上对中枢精神系统起作用的各种吡啶基-和嘧啶基哌嗪衍生物是现有技术已知的。可以提到某些有代表性的实例。氮哌酮是一种苯丁酮系列的精神安定药，它能对猪起镇静作用。丁螺旋酮是一种安眠药。安眠作用被认为是通过5HT-受体的作用调节的。
.S.P.No4937245公开了通式C的化合物
其中A选自吡啶基或嘧啶基，例如
其中R6优选氢，R7优选为吡啶环3-位的上的氰基，酰氨基，甲氧基或氢取代基，该化合物用于治疗精神障碍如精神病，抑郁症及焦虑症。
本发明提供了通式(1)的新的化合物
其中Ar可相同或不同，并选自
其中的R3是氟或氢;
R1和R2可相同或不同，并选自氢或烷基;
n是2或3;
X是氮或次甲基;
当X是氮时，Y是亚甲基;
当X是次甲基或碳时，Y选自氮或氧，优选氧。
A选自下述的吡啶或嘧啶衍生物
R4和R5可相同或不同，并选自氢，卤素，低级烷基，给电子基如低级烷氧基或羟基，吸电子基如氰基，硝基，三氟甲基，COOR6，CONR7R8或COB，其中R6是氢或低级烷基;R7和R8相同或不同，并选自氢，低级烷基或环烷基;
B选自
其中m是1，2，3或4。
R9选自氢或低级烷基。本发明还包括上述化合物的药理学上的活性盐。在上述定义中使用的术语低级烷基是指直链和支链的，饱和和不饱和的具有1-5个碳原子的烃基;术语环烷基是指环状的饱和和不饱和的具有3-8个碳原子的烃基，术语低级烷氧基是指直链或支链的，饱和或不饱和的具有1-5个碳原子的烷氧基;术语卤素是指氟和溴。
式(1)化合物具有碱性，因之可以用适当的酸处理使之变成治疗上活性的酸加成盐;上述酸例如是无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸;或有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸(glycolic acid)，乳酸，丙二酸，草酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸和pamoicacid。
反之，用碱处理可将其盐形变成游离碱形。
式(1)化合物及其治疗学上可接受的盐具有可贵的药理学性质;它们能用于治疗精神障碍如精神病，抑郁症及焦虑症;老年性痴呆，早老性痴呆，厌食，精神性药物滥用症。也能治疗动物的应激反应及焦虑症。
临床研究支持了5-羟色胺(5-HT)在精神障碍如精神病，抑郁症，焦虑及精神性药物滥用症的发病机理中是十分重要的。目前的相当多的活动被引向开发新的对精神有影响的药物，如5-HT1A兴奋剂例如丁螺旋酮和ipsaprione，5HT2拮抗剂例如氟苯哌胺和ritanserin，5-HT摄入抑制剂例如氟苯氧丙胺和氟苯哌苯醚。
因为5-HT1A和5-HT2受体被发现在功能上是相互作用的，所以结合了5-HT1A激动剂和5-HT2拮抗剂活性的化合物对于治疗患精神紊乱的病人将是十分感兴趣的药物。
本发明的化合物对5-HT1A和5-HT2受体均表现出很高的亲合力。
虽然式(C)化合物和式(1)化合物对于5-羟色胺5-HT1A和5-HT2受体亚型均具有很高的亲合力，但十分惊异地发现，本发明的化合物从安全观点看是极优异的，这使它们可用于中枢神经系统，特别是脑的血清素激活系统的治疗。
于制药学上可接受的载体中的任何有效量的上述药理学上有活性的式(1)化合物均可按照通常的给药方式及通常的给药形式如溶液，乳液，片剂，胶囊和补片对需要治疗的人及动物给药，并且可以无菌溶液的形式进行非肠道给药。非肠道给药的制剂可以是水的或非水的等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。
当进行较轻微的治疗或当对体重较轻的患者给药时，虽然很少量的本发明的活性物质就是很有效的，但通常单位剂量是在0.5mg以上，这要根据被处置的病情，患者的年龄和体重以及对药物的反应而决定。
单位剂量可从0.1到100mg，优选1-10mg，日剂量优选1-50mg。正确的单剂量及日剂量当然应在内科医生及兽医的指导下按照标准的给药规定来确定。
通式(1)化合物可以用通常的方法制备方法1
式(Ⅱ)化合物(其中Ar，X和Y定义如上述，L是适当的离去基如卤素和烷基或芳基磺酸酯)用式Ⅲ化合物(其中R1，R2，A和n定义如上)处理，反应采用标准的N-烷基化方法完成。
方法2
将式Ⅳ化合物(其中Ar，R1，R2，X，Y及n定义如上)和式Ⅴ，Ⅵ，Ⅶ，Ⅷ化合物(其中R4和R5定义如上述，L是适当的离去基)反应。
方法3
式Ⅸ化合物(其中Ar定义如上述)与式Ⅹ化合物(其中R1，R2，n和A定义如上述)反应，L是羟基或离去基)。
方法4
式Ⅺ化合物(其中Ar，n，R1和R2定义如上)与式Ⅴ，Ⅵ，Ⅶ或Ⅷ化合物反应，得到式Ⅻ的产物。
(其中Ar，n，R1和R2和A定义如上述)，再将式Ⅻ化合物还原得所需产物式ⅩⅢ化合物，
(其中Ar，R1，R2，n和A定义如上述)。
下述实施例仅限于说明本发明的范围，而不是限制本发明的范围，尽管所例举的化合物对于我们所要达到的目的是特别有兴趣的。下述化合物的编号用a∶b表示，其中a表示说明所需化合物的制备方法的实放例号，b是指按照该实施例所制备的化合物号，因之化合物1∶2是指按照实施例1制备的第2号化合物。
化合物的结构用NMR，质谱及元素分析确证，熔点未经校正。
实施例1∶11-｛3-[双-(4-氟苯基)氨基]丙基｝-4-(2-吡啶基)哌嗪二盐酸化合物2.8g(0.01mol)3-[双-(4-氟苯基)氨基]丙基氯化物，3.3g(0.02mol)2-吡啶基哌嗪和0.1g碘和20ml甲苯一起于150℃(油浴)下搅拌48小时。冷却反应混合物达到～75℃后，加50ml甲苯和75ml水，将两相分离，水层用甲苯萃取三次。蒸发溶剂后，得到粗碱，再用闪式色谱法提纯并分离开油状物。将3.2g游离碱溶在40ml乙醚中，加入于乙醇中的过量的盐酸沉出二盐酸化合物，用2-丙醇重结晶得3.2g标题化合物(1∶1)，m.p222-224℃。
实施例2∶11-｛3-(双-[4-氟苯基)氨基]丙基｝-4-(3-羟基-2-吡啶基)哌嗪，盐酸化物。
6.6g(0.02mol)3-(N-4-吡啶基-4-氟苯氨基)丙基哌嗪，2.8g(0.22mol)2-氯-3-羟基吡啶和4.0g(0.0031mol)N，N-二异丙基乙基胺在二甲苯中于氮气氛下回流34小时。冷后将100ml甲苯和100ml水加到反应混合物中，将两相分开，水层用乙醚洗三次，蒸发溶剂得到粗碱，将其用闪式色谱法提纯并分离，将晶体在乙醇-水(1∶1)中重结晶，将3g游离碱溶在30ml乙酸-乙酸乙酯(1∶4)中，用乙醇中的过量的盐酸沉出盐酸化物，重结晶后得2.2g标题化合物(2∶1)，m.p205-207℃。
用基本上相同的方法可制备下列化合物。
2∶21-｛3-[双-(对氟苯基)氨基]丙基｝-4-嘧啶基哌嗪盐酸化物，m.p. 200-202℃;
2∶31-｛3-(N-4-吡啶基-4-氟苯氨基)丙基｝-4-(3-氨基甲酰基-2-吡啶基)哌嗪，m.p.120-121℃;
2∶41-｛3-(N-4-吡啶基-4-氟苯氨基)丙基｝-4-(5-硝基-2-吡啶基)哌嗪1.5盐酸化物半水合物，m.p.225-228℃;
2∶51-｛3-[双-(对氟苯基)氨基]丙基｝-4-(3-氨基甲酰基-2-吡啶基)哌嗪二盐酸化物，m.P.226-227℃;
2∶61-｛3-[双(对氟苯基)氨基]丙基｝-4-(5-硝基-2-吡啶基)哌嗪盐酸化物，m.p.210-211℃;
2∶71-｛3-[双(对氟苯基)氨基]丙基｝-4-(2-(吡啶-3-羧酸甲酯)基)哌嗪盐酸化物，m.P.181-182℃;
2∶81-｛3-[双(对氟苯基)氨基]丙基｝-4-(6-氯-2-吡啶基)哌嗪盐酸化物，m.p.193-194℃;
2∶91-｛2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氧]乙基｝-4-(2-(吡啶基-3-羧酸甲酯)基)哌嗪二盐酸化物m.p 163-165℃;
2∶10
1-｛3-[双(对氟苯基)氨基]丙基｝-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪盐酸化物，m.p.170-171℃;
2∶111-｛3-[双(对氟苯基)氨基]丙基｝-4-(6-氟-2-吡啶基)哌嗪盐酸化物，m.p.190-191℃;
2∶121-｛2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氧]乙基｝-4-(6-氯-2-吡啶基)哌嗪盐酸化物，m.p180-181℃。
实施例3∶14-｛2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氧]乙基｝-1-(2-吡啶基)哌嗪二盐酸化物。
4.1g(0.020mol)1-(2-羟乙基)-4-(2-吡啶基)哌嗪和2.4g(0.010mol)4-氟二苯甲基氯化物于165-170℃(油浴温度)氮气氛下搅拌45分钟，冷后往混合物中加60ml水和60ml甲苯，相分离后蒸发有机溶剂得到粗碱，将其用闪式色谱法提纯并以油状物游离出来。将2.2g游离碱溶在40ml乙酸乙酯中，用过量的乙醇中的盐酸沉出二盐酸化物，从异丙醇-乙醚(3∶1)中重结晶得1.8g标题化合物(3∶1)，m.p167-168℃。
实施例4∶11-｛2-[4，4′-二氟二苯甲基)氨基]乙基｝-4-(6-氯-2-吡啶基)哌嗪2.25盐酸化物。
6.5g(0.02mol)1-｛2-[4，4′-二氟二苯亚甲基)氨基]乙基｝哌嗪，3.0g(0.021mol)2，6-二氯吡啶，3.0g(0.025mol)K2CO3和0.1g碘和50ml二甲苯一起于140℃下搅拌16小时，冷后加100ml甲苯，将溶液过滤，用水洗三次，有机层用硫酸钠干燥;过滤。蒸发溶剂得8g1-｛2-[(4，4′-二氟二苯亚甲基)氨基]乙基｝-4-(6-氯-2-吡啶基)哌嗪，为油状物。
8g(0.018mol)上述油状物溶于75ml甲醇中，加入3.5g(0.035mol)NaBH4并回流3小时，冷后加75ml水，用甲苯萃取;用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩，得7.0g油状物，加入乙醇中的盐酸沉出盐酸化物，用2-丙醇重结晶得5.0g标题化合物(4∶1)，m.p.235-236℃。
用实质上相同的方法制备下列化合物4∶21-｛2-[4，4′-二氟二苯甲基)氨基]乙基｝-4-(2-(吡啶-3-羧酸乙酯)基)哌嗪2.25盐酸化物，m.p.224℃(分解);
4∶31-｛2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氨基]乙基｝-4-(3-羧基-2-吡啶基)哌嗪，m.p.229-230℃;
实施例5本实施例说明式(Ⅱ)化合物及其治疗学上的活性酸加成盐对于治疗精神病的能力。
试验1对于5-HT2受体的亲合力结合试验实质上如Leysen等人(Mol.Pharmacol 21，301-14，1982)所述方法进行，使用3H-Ketanserin作配位体。
试验2 对5-HT1A受体的亲合力结合试验实质上按照Peroutka S.J.(Brain Res.344，167，171，1985)所述方法进行。
表1 对5-HT2受体的亲合力化合物 Ki(nM)3:1 111:1 18表2 对5-HT1A受体的亲合力化合物 Ki(nM)1:1 1.7实施例6下述配方是本发明的所有药理学上的活性化合物的有代表性的配方，合适的胶囊配方实例为每个胶囊，mg活性成份(盐形) 10乳酸 250淀粉 120硬酯酸镁 5总量 385当活性成份的量较高时，可减少所用的乳酸的量。
适用的片剂配方实例每片，mg活性成份(盐形) 10土豆淀粉 90胶体硅 10滑石 20硬酯酸镁 25%明胶水溶液 25总量 157可以用活性物质的水溶性的制药学上可接受的盐的水溶液制备非肠道给药用的注射溶液，优选浓度约为0.5%-5%(重量)，这种溶液还可以含稳定剂和/或缓冲剂，并且能以各种剂量单位的安瓶方便地提供。
权利要求
1.通式(1)的新化合物及其药理学的活性盐
其中Ar相同或不同并选自
其中R3是氟或氢，R1和R2相同或不同并选自氢或低级烷基，n是2或3，X是氮或次甲基，当X是氮时，Y是亚甲基，当X是次甲基时，Y选自氮或氧，优选氧，A选自下述嘧啶基或吡啶基
R4和R5相同或不同并选自氢，卤素，低级烷基，给电子基团如低级烷氧基或羟基，吸电子基团如氰基，硝基，三氟甲基，COOR6，CONR7R8或COB，其中R6是氢或低级烷基，R7和R8相同或不同并选自氢，低级烷基或环烷基，B选自
其中m是1，2，3或4，R9选自氢或低级烷基。
2.按照权利要求1的化合物，其中n是2。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中R1和R2是氢。
4.按照权利要求3的化合物，其中A是
5.按照权利要求4的化合物，其中X是氮并且Y是亚甲基。
6.按照权利要求4的化合物，其中X是次甲基，Y是氧。
7.按照权利要求5或6的化合物，其中R4是氢，烷基，三氟甲基，烷氧基，酰氨基，硝基，羧酸烷基酯或氰基，并且R5是氢，烷基，烷氧基，硝基，卤素，氰基，羧酸烷基酯或酰氨基。
8.按照权利要求7的化合物，其中R4是氢并且R5是氢，烷基，烷氧基，硝基，卤素，氰基，羧酸烷基酯或酰氨基。
9.制备通式(1)化合物及其药理学活性盐的方法
其中Ar相同或不同并选自
其中R3是卤素或氢，R1和R2相同或不同并选自氢或烷基，n是2或3，X是氮或次甲基，当X是氮时，Y是亚甲基，当X是次甲基时，Y选自氮或氧，A选自下述嘧啶基或吡啶基。
R4和R5相同或不同并选自氢，卤素，低级烷基，给电子基团如低级烷氧基或羟基，吸电子基团如氰基，硝基，三氟甲基，COOR6，CONR7R8，或COB，其中R6是氢或低级烷基，R7和R8相同或不同并选自氢，低级烷基或环烷基，B选自
其中m是1，2，3或4，R9选自氢或低级烷基，其特征是将通式(Ⅱ)化合物
其中Ar，X和Y定义如上并且L是离去基，和通式(Ⅲ)化合物反应
其中R1，R2，n和A定义如上，或者将通式(Ⅳ)化合物
其中Ar，R1，R2，X，Y和n定义如上，和通式(Ⅴ)，(Ⅵ)，(Ⅶ)或(Ⅷ)化合物进行反应
或者将通式Ⅸ化合物
其中Ar定义如上并且L是离去基或羟基，和通式X化合物反应
其中R1，R2，n和A定义如上。
10.含一个或多个通式(1)化合物作为活性成份的药物组合物，优选包括药学上可接受的载体;并且如果需要还包括其它药理学上的活性成份。
11.治疗患精神障碍的生命体的方法，包括对上述生命动物体施用通式(1)化合物。
全文摘要
本发明涉及上述通式的新化合物及其药理学的活性盐。该新化合物用于治疗精神障碍。
文档编号C07D241/04GK1087901SQ9311738
公开日1994年6月15日 申请日期1993年7月30日 优先权日1992年7月31日
发明者C·诺维, L·阿伯兰莫, T·隆德斯泰特, K·G·奥尔森, M·布罗斯基 申请人:卡比制药有限公司