专利名称：β-内酰胺化合物及其有关中间体的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备β-内酰胺抗生素的实用的方法，特别是涉及制备碳青霉烷(carbapenam)衍生物的方法，该衍生物是β-内酰胺抗生素制备中的有用的中间体;还涉及对本方法有用的中间体。更具体地讲，本发明涉及包括新的和有用的氮杂环丁酮衍生物的环合的制备β-内酰胺抗生素的方法以及此类氮杂环丁酮衍生物的制备方法。
通常β-内酰胺抗生素临床用于治疗感染。β-内酰胺抗生素可以被分成几类，包括属于较新类型的具碳青霉烷或碳青霉烯(carbapenem)核的抗生素。
制备碳青霉烷或碳膏霉烯抗生素的方法可以包括由氮杂环丁酮衍生物制成具碳青霉烷核的衍生物的方法。此类方法已在EP0037080 A1有叙述，见下式 此法必须包括环合，该环合包括在50-100℃对重氮化合物加热，最好是在催化剂硫酸铜、Pd(OAc)2或Rh2(OAc)4存在下加热。迄今，这种方法已被用在大的工业化规模上。
然而上述方法中的不足之处是用于该方法的叠氮化合物试剂和重氮化合物当加热时会爆炸。换句话说，处理大量的该重氮化合物是很危险的。由此，上述方法不是理想的制备碳青霉烯抗生素的工业方法。
因此，本申请者研究并发现了制备碳青霉烯抗生素的安全和便利的方法，它不包括应用上述的叠氮试剂和重氮化合物。
本发明涉及式(Ⅰ)β-内酰胺化合物的制备方法，所述式(Ⅰ)化合物的结构如下 其中R1为氢、可任意取代的烷基、或可任意取代的氨基，R2为羧基保护基，及X为可任意插入-O-或-S-，和/或可任意取代的亚烷基;
所述制备方法包括以下分子式所示的氮杂环丁酮衍生物的环合 其中R1，R2和X的定义同上，及R3是可任意取代的芳基。
上式中，R1的定义中的“烷基”是指直链的或带支链的C1-C6烷基，己基，异丁基，三氯乙基，吡啶甲基，环戊基，环己基等)，具8-15个碳原子的芳烷氧羰基(其中，芳烷基部分为苯甲基，二苯甲基，硝基苄基等)，具3-10个碳原子的二元酸的酰基(丁二酰基，邻苯二甲酰基等)，卤磺酰基，具0-10个碳原子的磷酸酯酰基(二烷氧基磷酰基，二氯磷酰基)，等]，具3-15个碳原子的三烷基甲硅烷基，具3-15个碳原子的三烷基甲锡烷基等，各基团均可被进一步取代。
在上式中，R2的“羧基保护基团”是指例如低级烷基象C1-C4烷基(例如甲基，乙基，异丙基，叔丁基)，卤代低级烷基象C1-C3烷基(例如2-碘乙基，2，2，2-三氯乙基)，低级烷氧甲基象C1-C4烷氧甲基(甲氧甲基，乙氧甲基，异丁氧甲基)，低级脂肪族酰氧甲基象C1-C5烷酰氧甲基(例如乙酰氧甲基，丙酰氧甲基，丁酰氧甲基，新戊酰氧甲基)，低级烷氧基羰基氧乙基象1-(C1-C4)烷氧基羰氧基)乙基(例如1-甲氧羰基氧乙基，1-乙氧羰基氧乙基)，可被取代的低级链烯基象可以被C1-C4烷基或苯基取代的C3-C10链烯基(例如烯丙基，2-甲基烯丙基，3-甲基烯丙基，3-苯基烯丙基)，可被取代的单芳基(低级)烷基象苯环上可以被C1-C4烷氧基、硝基、卤素等取代的苯基(C1-C4)烷基(例如苄基，对甲氧苄基，2，4-二甲氧苄基，邻硝基苄基，对硝基苄基，对氯苄基)，可被取代的二芳基(低级烷基)象可以被C1-C4烷氧基等取代的二苯基(C1-C4)烷基(例如二苯甲基，二对甲氧苯基甲基)，芳基象可以被卤素、硝基、C1-C4烷氧基等取代的苯基(例如苯基，对氯苯基，2，4，5-三氯苯基，对硝基苯基，邻硝基苯基，对甲氧苯基)，杂芳基象可以被C1-C4烷基取代的吡啶基或嘧啶基(例如2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，2-(4，6-二甲基)嘧啶基)，phthalydyl及类似的可以保护羧基的常规基团。基基团，并且优选直链的或带支链的C1-C4烷基基团。烷基上的取代基例如有卤素、可被羟基保护基团取代的羟基等。羟基保护基团包括例如(低级烷氧基)羰基如C1-C4烷氧羰基(如叔丁氧羰基)，卤代的(低级烷氧基)羰基如卤代的(C1-C3)烷氧羰基(例如2-碘乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基)，芳基(低级烷氧基)羰基如苯环上可以有取代基的苯基(C1-C4)烷氧羰基(例如苄氧羰基，邻硝基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，对甲氧基苄氧羰基)，三(低基烷基)甲硅烷基象三(C1-C4)烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基)，取代的甲基象C1-C4烷氧甲基(如甲氧甲基)、C1-C4烷氧基(C1-C4)烷氧甲基(如2-甲氧乙氧甲基)、C1-C4烷硫基甲基(如甲硫基甲基)，四氢吡喃基，及类似的常规基团。优选R1为羟甲基。
R1上氨基的取代基优选具有1-20个碳原子并可以被除去而对分子中其它部分不产生任何不利影响的氨基保护基团，并且该基团已用于青霉素和头孢菌素领域中。典型的取代基包括具1-8个碳原子的烷基(叔丁基，甲氧甲基，甲氧乙氧甲基，三氯乙基，四氢吡喃基，等)，具7-20个碳原子的芳烷基(苯甲基，二苯甲基，三苯甲基，甲氧苄基，硝基苄基，甲基苄基等)，具6-12个碳原子的芳硫基(硝基苯硫基等)，具1-8个碳原子的亚烷基，具7-14个碳原子的芳亚烷基(aralkylidene)(苯亚甲基，或取代的苯亚甲基)，酰基[具1-8个碳原子的烷酰基(甲酰基，乙酰基，氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基等)，具7-15个碳原子的芳烷酰基(苯乙酰基，苯甘氨酰基，苯基糖基(phenylglycosyl)，phenylmaronyl，噻唑基乙酰基，氨噻唑基-α-羟基亚氨乙酰基等)，具7-15个碳原子的芳酰基(苯甲酰基，硝基苯甲酰基等)，具2-12个碳原子的烷氧酰基(其中，烷基部分为甲基，乙基，丙基，环丙乙基，异丙基，丁基，戊在上式中，R3的“芳基”包括可以被卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、硝基及其它基团取代的苯基和萘基，特别优选的基团为苯基。
在X的定义中的“亚烷基”中最好包括C1-C5亚烷基，C1-C3亚烷基更好，例如亚甲基，1，2-亚乙基，1，2-亚丙基，亚丁基及亚戊基。该亚烷基可以在其中插入-O-或-S-，和/或被取代基(如低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，芳基，低级链烯基等)取代。这包括-OCH2-，-SCH2-，-O(CH2)2-，-S(CH2)2-，或下列式中的基团 优选的基团之一是下式“亚烷基基团”
其中n是一等于或大于0的整数，最好是0-5的整数。亚烷基包括乙叉基(CH3CH＝)，丙叉基(CH3CH2CH＝)，异丙叉基((CH3)2C＝)等，最好为乙叉基。
本发明方法包括由氮杂环丁酮衍生物合成β-内酰胺化合物的步骤。本方法的反应是在对该反应无不利影响的溶剂中进行的，最好是在质子惰性溶剂中进行。优选的质子惰性溶剂包括二氯甲烷，苯，甲苯，四氢呋喃及其它溶剂。
该反应基本上在数十分钟至数十小时内在-20-100℃的温度下完成，最好在-10℃-50℃、尤其是在冰浴至室温的温度下完成。
本方法最好在催化剂存在下进行。催化剂可引起化合物(Ⅱ)的环合。所用催化剂最好包括过渡金属元素且特别是元素铑的盐。铑盐包括由羧酸生成的盐，特别是乙酸盐(Rh2(OAc)4)，三氟乙酸盐(Rh2(CF3CO2)4)，新戊酸盐(Rh2((CH3)3CCO2)4)，辛酸盐(Rh2(C7H15COO)4)。催化剂的用量取决于所用催化剂的种类、反应的温度及其它条件，此量最好是0.001-0.1mol/mol氮杂环丁酮衍生物。
按照另一个实施方案，本发明提供式(Ⅱ)新的氮杂环丁酮衍生物 其中R1，R2，R3和X的定义同上。此氮杂环丁酮衍生物由式(Ⅲ)化合物与分子式为R3-I(Q)2的化合物(其中R3的定义同上，Q为衍生自酸的阴离子部分的取代基)反应而得，所述式(Ⅲ)化合物结构如下 其中R1，R2和X的定义同上。
在分子式R3-I(Q)2中，Q为衍生于包括有机酸和无机酸的阴离子部分的取代基。有机酸包括羧酸和磺酸。无机酸包括氢卤酸，如HF，HCl，HBr。优选的R3-I(Q)2化合物包括PhI(OCOCH3)2，PhI(OCOCH3)2，PhIF2。该方法的反应是在碱存在下在溶剂中进行的。此溶剂包括对该反应没有不利影响的溶剂，最好是醇类溶剂如甲醇。有机碱(叔胺，芳香碱)，或无机碱(碱金属氧化物或碱土金属氧化物，氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐等)可用来作为碱。
根据β-内酰胺抗生素领域中的已知方法可以制备分子式(Ⅲ)的化合物。
也可以根据文献的方法用(PhIO)n，PhI(OH)OTs等代替R3-I(Q)2来制备式(Ⅱ)化合物[Varvoglis A.，Synthesis，709(1984)，和Moriarty R.H.，Valid R.K.，Synthesis，431(1990)]。
本发明提供了由式(Ⅱ)氮杂环丁酮衍生物制备式(Ⅰ)β-内酰胺化合物的方法，具体来讲，本发明提供式(Ⅰ)β-内酰胺化合物的制备方法，它包括将式(Ⅲ)化合物与分子式为R3-I(Q)2(R3的定义同上)的化合物反应，得氮杂环丁酮衍生物(Ⅱ)，然后后者环合;所述式(Ⅰ)β-内酰胺化合物、式(Ⅲ)和式(Ⅱ)化合物的结构如下
其中R1，R2，R3及X的定义同上。
由本发明方法所得的式(Ⅰ)化合物可用作如日本专利申请第221767/1992号所述的如下分子式所示的化合物的原料 例如化合物(Ⅰ)与磷酸酯反应，酯化得一活性化合物，它与硫醇化合物反应，得2-硫代-碳青霉烯化合物;或氯化得3-氯代碳青霉烯化合物。
本发明由下述实施例和参考实施例详细阐明，但不应认为是对本发明的范围的限制。
实施例1(1R，5R，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸二苯甲酯(化合物3.) BH-CH(Ph)2I.(3S，4R)-3-[(R)-1-羟乙基]-4-[(R)-3-二苯甲氧羰基-1-甲基-2-氧代-3-苯基碘鎓基丙基(3-phenyliodoniopropyl)氮杂环丁-2-酮(化合物2)(方法A)将二乙酸碘代苯(Iodobenzene diacetate)(1.68g，5.22mmol)溶于20ml甲醇中，加入1.26N的甲醇钠溶液(8.28ml，10.4mmol)，将此混合物于室温下搅拌10分钟。然后加入化合物1(3S，4R)-3-[(R)-1-羟乙基]-4-[(R)-3-二苯基甲氧羰基-1-甲基-2-氧代丙基]氮杂环丁-2-酮(2.00g，5.06mmol)，将所得混合物室温下搅拌20分钟。将反应混合物浓缩，并向残留物中加入乙酸乙酯(30ml)，然后将沉淀的乙酸钠滤掉。将滤液浓缩，并向残留物中加入乙酸乙酯(10ml)和己烷(40ml)。将所得的结晶滤出，得化合物2(2.70g，89%)，为淡黄色结晶。
(方法B)将二乙酸碘苯(420mg，1.30mmol)溶于5ml甲醇中，并加入碳酸钾(180mg，1.30mmol)，所得混合物于室温下搅拌10分钟。然后，将化合物1(500mg，1.27mmol)加入其中，所得混合物于室温下搅拌20分钟。将反应混合物浓缩并向残留物中加入乙酸乙酯(8ml)，然后将沉淀的乙酸钾过滤掉。将滤液浓缩，并向残留物中加入乙酸乙酯(4ml)和己烷(20ml)。将所得结晶过滤，得淡黄色结晶的化合物2(702mg，93%)。
化合物2熔点109-111℃。
1H-NMR(CDCl3)δ7.66(2H，d，J＝8.2Hz)，7.53(1H，t，J＝8.2Hz)，7.4-7.2(12H，m)，6.86(1H，s)，6.05(1H，brs)，4.14-3.88(2H，m)，3.77(1H，dd，J＝1.8Hz，8.3Hz)，2.69(1H，dd，J＝1.8Hz，8.3Hz)，1.26(3H，d，J＝6.4Hz)1.20(3H，d，J＝6.8Hz);
IR(CHCl3)cm-13400(br)，1752，1655，1560，1545，1538，1380，1370，1340。
Ⅱ.标题化合物3将乙酸铑(1.5mg，0.0034mmol)加至由步骤Ⅰ所得的化合物2(200mg，0.335mmol)悬浮于6ml二氯甲烷制得的悬浮液中，所得的混合物在室温下搅拌20分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释，稀释物用水洗一次，盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。所得残留物用层析法纯化(用甲苯∶乙酸乙酯∶乙酸＝250∶250∶1作洗脱剂)，得113mg无色泡沫状化合物3(86%)。
化合物31H-NMR(CDCl3)δ7.4-7.2(10H，m)，6.87(1H，s)，4.76(1H，s)，4.29(1H，五重峰，J＝6.5Hz)，4.22(1H，dd，J＝2.3Hz，7.9Hz)，3.24(1H，dd，J＝2.3Hz，7.0Hz)，2.77 1H，五重峰，J＝7.7Hz)，1.37(3H，d，J＝6.2Hz)，1.20(3H，d，J＝7.8Hz);
IR(CHCl3)cm-13600，3500(br)，1765，1750(肩峰)，1495，1455，1380，1360，1295。
实施例2(1R，5R，6S)-6-[(R)-1-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧乙基]-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基-1-碳青霉-2-烯(1-carba-2-penem)-3-羧酸对硝基苄酯(化合物6)。
PNB对硝基苄基I.(3S，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧乙基]-4-[(R)-1-甲基-3-对硝基苄氧羰基-2-氧代-3-苯基碘鎓基丙基]氮杂环丁-2-酮(化合物5)。
将化合物4(3S，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧乙基]-4-[(R)-1-甲基-3-对硝基苄氧羰基-2-氧代丙基]氮杂环丁-2-酮(500mg，1.04mmol)溶于1ml甲醇中，并将之冷至-5℃。将氢氧化钾(136mg，2.08mmol)溶于1ml甲醇的溶液加至此冷却的溶液中，然后再加入二乙酸碘苯(337mg，1.05mmol)溶于2ml甲醇的溶液，并将所得的混合物在-10--5℃下搅拌40分钟。将冰水加至此混合物中，所得的混合物以二氯甲烷萃取二次。有机层以无水硫酸钠干燥，然后浓缩得606mg淡黄色结晶化合物5(86%)。
化合物51H-NMR(CDCl3)δ8.18-8.14(2H，m)，7.7-7.3(7H，m)，6.10(1H，brs)，5.17(2H，s)，4.36-4.22(1H，m)，4.22-4.08(1H，m)，3.86(1H，dd，J＝2.1Hz，4.1Hz)，3.04-2.97(1H，m)，1.17(3H，d，J＝6.8Hz)，1.14(3H，d，J＝6.2Hz)，0.84(9H，s)，0.05(3H，s)，0.04(3H，s)。
II.标题化合物6将8mg乙酸铑(0.018mmol)加至由上所得的化合物5(120mg，0.176mmol)溶于1ml二氯甲烷制得的溶液中，并将之搅拌20分钟。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将含(1R，5R，6S)-6-[(R)-1-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯的残留物溶于2ml乙腈中，再将44μl的氯磷酸二苯酯(0.212mmol)和37μl的二异丙基乙基胺(0.212mmol)在冰冷却下加入其中，将所得的混合物搅拌50分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用稀盐酸、5%碳酸氢钠水溶液和盐水各洗涤一次。然后有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物用层析法纯化(用甲苯∶乙酸乙酯＝10∶1作洗脱剂)得50mg无色泡沫状化合物6(40%)。
化合物61H-NMR(CDCl3)δ8.2-8.1(2H，m)，7.6-7.15(12H，m)，5.33，5.23(2H，ABq，J＝13.6Hz)，4.32-4.15(1H，m)，4.19(1H，dd，J＝3.0Hz，7.6Hz)，3.54-3.34(1H，m)，3.28(1H，dd，J＝3.0Hz，5.7Hz)，1.23(3H，d，J＝6Hz)，1.20(3H，d，J＝6Hz)，0.86(9H，s)，0.07(3H，s)，0.06(3H，s)。
实施例3
(1R，5R，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸对硝基苄酯(化合物13) PNB对硝基苄基I.(3S，4R)-3-[(R)-1-羟乙基]-4-[(R)-1-甲基-3-对硝基苄氧羰基-2-氧代-3-苯基碘鎓基丙基]氮杂环丁-2-酮(化合物12)将196mg碳酸钾(1.42mmol)加至由456mg二乙酸碘苯溶入5ml甲醇制得的溶液中，将此混合物在室温下搅拌20分钟。将所得混合物冷至-78℃，将500mg化合物11(3S，4R)-3-[((R)-1-羟乙基]-4-[(R)-1-甲基-3-对硝基苄氧羰基-2-氧代丙基]氮杂环丁-2-酮加入其中，所得混合物在该相同的温度下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩并向残留物中加入8ml乙酸乙酯。将不溶的乙酸钾滤掉，并将滤液浓缩。将5ml乙酸乙酯和15ml己烷加至残留物中以生成结晶，过滤后得到结晶。所得结晶经水洗，干燥，得676mg化合物12，为白色晶体(87%)。
化合物12 mp88-89℃1H-NMR(CDCl3)δ8.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.74(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(1H，t，J＝8Hz)，7.43-7.35(4H，m)，6.15(1H，brs)，5.20(2H，s)，4.2-3.85(2H，m)，3.81(1H，dd，J＝1.9Hz，8.5Hz)，3.74(1H，s)，2.72(1H，brd，J＝8Hz)，1.28(3H，d，J＝6.8Hz)，1.24(3H，d，J＝7.4Hz)。
IR(CHCl3)cm-13400(br)，1750，1655，1520，1380，1370，1340。
II.标题化合物13将1.6mg乙酸铑(0.0036mmol)加入由将200mg上面所得的化合物12(0.353mmol)溶入6ml二氯甲烷而得的溶液中，将所得混合物在室温下搅拌20分钟。反应液用二氯甲烷稀释并将之用水洗一次，用盐水洗一次，再经无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物以用甲苯∶乙酸乙酯∶乙酸＝250∶250∶1洗脱的硅胶层析纯化，得107mg无色泡沫状化合物13，其中含有5%的由该层析产生的1-α异构物。
化合物131H-NMR(CDCl3)δ8.24(2H，d，J＝8.6Hz)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，5.34 and 5.27(2H，ABq，J＝13.3Hz)，4.75(1H，s)，4.34(1H，quintet，J＝6.5Hz)，4.25(1H，dd，J＝2.2Hz，7.8Hz)，3.28(1H，dd，J＝2.2Hz，6.5Hz)，2.84(1H，quintet，J＝7.8Hz)，1.39(3H，d，J＝6.5Hz)，1.23(3H，d，J＝7.8Hz)。
IR(CHCl3)cm-13590，3500(br)，1760，1605，1523，1455，1375，
权利要求
1.制备下面分子式(Ⅰ)所示的β-内酰胺化合物的方法 其中R1为氢、可任意取代的烷基或可任意取代的氨基，R2为羧基保护基团，和X为可任意插入-O-或-S-和/或可任意取代的亚烷基；该方法包括下面分子式(Ⅱ)所示氮杂环丁酮衍生物的环合 其中R1，R2和X的定义同上，R3为可任意取代的芳基。
2.权利要求1的方法，其中，环合在催化剂存在下进行。
3.权利要求1的方法，其中，氮杂环丁酮衍生物通过式(Ⅲ)化合物与分子式如下所示的化合物反应来制备其中，R3是可任意取代的芳基，以及Q是衍生自酸的阴离子部分的取代基;所述式(Ⅲ)化合物的结构如下 其中，R1为氢、可任意取代的烷基或可任意取代的氨基，R2为羧基保护基团，和X为可任意插入-O-或-S-和/或可任意取代的亚烷基。
4.权利要求1至3中任一权项的方法，其中，R3为苯基，和Q为乙酰氧基。
5.分子式(Ⅱ)所示的氮杂环丁酮衍生物 其中R1为氢，可任意取代的烷基，或可任意取代的氨基;R2为羧基保护基团;和R3为可任意取代的芳基;X为可任意插入-O-或-S-和/或可任意取代的亚烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R3为苯基。
7.权利要求5的氮杂环丁酮衍生物的制备方法，它包括式(Ⅲ)化合物与以下分子或所示的化合物进行反应其中R3为可任意取代的芳基，和Q为由酸的阴离子部分衍生而得的取代基;所述式(Ⅲ)化合物的结构如下 其中R1为氢，可任意取代的烷基、或可任意取代的氨基，R2为羧基保护基团，和X为可任意插入-O-或-S-和/或可任意取代的亚烷基。
全文摘要
提供了式(I)β-内酰胺化合物的制备方法，它包括式(II)氮杂环丁酮衍生物的环合；所述式(I)和式(II)化合物中，R
文档编号C07D477/04GK1097424SQ9410180
公开日1995年1月18日 申请日期1994年2月9日 优先权日1993年2月10日
发明者粂昌治, 久保田忠俊 申请人:盐野义制药株式会社