首页 > 化学装置 专利正文
一种四氢咔唑酮衍生物的制备方法

时间:2022-02-20 阅读: 作者:专利查询

专利名称:一种四氢咔唑酮衍生物的制备方法
技术领域
本发明是一种医药用的杂环化合物的制备方法。
经检索,专利号为85105643的专利文件中公开了一种1、2、3、9-四氢-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮类和其盐以及溶剂化物的制备方法。该制备方法包括有将通式Ⅱ′的化合物或它的被保护的衍生物与通式Ⅲ′的咪唑或其盐反应生成通式Ⅰ′的化合物的反应,即 上述反应是制备过程中的主要步骤,在该步骤之前要将通式Ⅳ′的化合物转化为通式Ⅱ′的化合物,
即生成通式Ⅰ的化合物,要经两步反应先进行曼尼希反应,然后进行取代反应,操作繁琐、费时,这样就不可避免地给减少工业污染,提高产品的纯度,降低成本等工作带来一定的困难,因此也就不利于工业化大生产。
本发明的目的是提供一种四氢咔唑酮衍生物的制备方法,该方法制备过程较简单、易于提纯、工业污染小、成本低、产品杂质少、利于工业化生产。
本发明是通过下述方式实现的。制备通式Ⅰ的化合物的方法, (式中R表示一个氢原子或一个甲基)该制备过程包括(A)、将通式Ⅱ的化合物与甲醛及结构式Ⅲ的化合物直接进行曼尼希反应。

(B)、将通式Ⅱ的化合物或其被保护衍生物与化学式Ⅳ的化合物或其盐起反应, 所述的方法(A)中,反应是在催化量的胺或其盐存在条件下进行的,反应温度在-20℃-120℃范围内。
所述的方法(B)是以酰胺或醚为溶剂,反应是在-20℃-120℃范围内进行的。所采用的酰胺如二甲基甲酰胺,所采用的醚如四氢呋喃、乙二醇二甲醚。
所述的方法(B)是在碱性条件下进行的,所采用的碱是碱金属的氢化物或氨基化物。碱金属的氢化物如NaH、KH;碱金属的氨基化物如NaNH2、KNH2。
所述的化学式Ⅳ的化合物是由结构式Ⅲ的化合物与多聚甲醛反应后经取代反应得到的。
在结构式Ⅲ的化合物与多聚甲醛反应中,所适用的溶剂有醇类如甲醇、乙醇,或醚类如四氢呋喃。反应温度0-100℃。在其之后的取代反应中,所适用的溶剂有齿代烷如CH2Cl2。反应温度-10℃-250℃。
下面用实施例进行详细说明。
实施例1
将2g的N-甲基咔唑酮溶于50ml冰醋酸中,再加入0.6g的多聚甲醛、1.6g的2-甲基咪唑及微量的二甲胺或其盐酸盐,反应20小时左右经减压浓缩、乙酸乙酯萃取,得到约0.7g的产物,再重结晶粗产品,得到白色晶体的1,2,3,9-四氢-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮。该产品的熔点为230℃-232℃。
实施例2步骤(1)将5g的2-甲基咪唑溶于75ml无水乙醇中,再加入2.2g多聚甲醛,搅拌回流2小时后浓缩、冷却得到6.7g白色固体的2-甲基-1-羟甲基咪唑。该步骤中的收率为98%,该步骤中的产品熔点为90-94℃。
步骤(2)将10ml的SOCl2冰浴冷却搅拌下,在15-20分钟内慢慢加入5g的步骤(1)得到的2-甲基-1-羟甲基咪唑,在室温条件下搅拌1小时,然后回流15分钟,减压浓缩至干,再加入50ml丙酮处理,得到5.4g类白色固体的2-甲基-1-氯甲基咪唑。该步骤中的收率为73%,该步骤中的产品熔点为144-148℃。
步骤(3)将1.44g NaH溶于40ml二甲基甲酰胺中,在60℃温度搅拌下,加入5.2g的步骤(2)得到的2-甲基-1-氯甲基咪唑和8g的N-甲基咔唑酮,反应6小时后,经抽滤浓缩得粗品,最后用甲醇重结晶得到1.2g的白色的1、2、3、9-四氢-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮。
实施例3将2.5g的NaH溶于50ml的二甲基甲酰胺中,在温度为60℃并进行搅拌情况下加入6.68g的2-甲基-1-氯甲基咪唑盐酸反应约0.5小时后,再加入8g的N-甲基-4-氢咔唑酮,反应8小时左右,经处理,得粗品,甲醇重结晶得到白色晶体的1,2,3,9-四氢3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑4-酮。该产品的熔点为231℃-232℃。
实施例4将1.44g NaH溶于20ml的二甲基甲酰胺中,再加入8g的N-甲基-4-氢咔唑酮,搅拌1-2小时后加入6.68g的2-甲基-1-氯甲基咪唑盐酸盐及3.5ml三乙基胺的均匀混合液,加热反应10小时,经过滤、浓缩后得到1,2,3,9-四氢-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮。
本发明的一种四氢咔唑酮衍生物的制备方法,制备过程较为简单、易于提纯,最终产品含杂质少,利于降低成本、减少工业污染。在方法(A)中通式Ⅱ的化合物与结构式Ⅲ的化合物直接进行曼尼希反应,操作简单、省时、利于工业化生产。本发明的方法的反应条件温和,适于工业化生产。
权利要求
1. (式中R表示一个氢原子或一个甲基)其特征在于该制备过程包括(A)、将通式(Ⅱ)的化合物与甲醛及结构式(Ⅲ)的化合物直接进行曼尼希反应, 或者(B)、将通式(Ⅱ)的化合物或其被保护衍生物与化学式(Ⅳ)的化合物或其盐起反应,
2.根据权利要求1的方法,其特征在于所述的方法(A)中,反应是在催化量的胺或其盐存在条件下进行的,反应温度在-20℃-120℃范围内。
3.根据权利要求1的方法,其特征在于所述的方法(B)是以酰胺或醚为溶剂,反应是在-20℃-120℃范围内进行的。
4.根据权利要求3的方法,其特征在于所述的方法(B)是在碱性条件下进行的,所采用的碱是碱金属的氢化物或氨基化物。
全文摘要
本发明是一种医药用的杂环化合物的制备方法。是制备或其盐反应,本方法简单、省时,反应条件温和,适于工业化生产。
文档编号C07D403/06GK1107474SQ94103369
公开日1995年8月30日 申请日期1994年3月31日 优先权日1994年3月31日
发明者冉红星, 丁炬平 申请人:北京四达生物技术研究所