专利名称：金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸碱盐及其制备方法
技术领域：
本发明是关于金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸碱盐，无论是用有机溶媒法，还是水溶媒法得到粗品。精制并精密过滤后，在无菌的条件下，制备无菌、无热原的金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸碱盐的方法。
一般制备金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸碱盐的方法有二种，无论是有机溶媒法，还是水溶媒法都不能制备无菌无热原的金属铜、铁、锌、锗等)叶绿酸碱盐。象日本特公昭37-14931，28-0095，36-0680，6121，32-2782，45-109529，49-116122，116123，116124，50-49329，51120，美国三大叶绿素产品生产厂家，The American Chlororhyll Co，The Keystonc Chemurgic Corporation.The National Chloroohyll and Chemioal Co.中国专利92104995.1等等。
我们知道，金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸碱盐有三大应用领域第一，食品着色，始于一个世纪以前，使其与新鲜的蔬菜及同类绿色植物媲美，国际国内皆已作为法定的食品着色剂，象FAO/WHO(83)、FCC-Ⅲ，GB3262-82等。天然色素取代合成色素已是大势所趋。而作为绿色素，叶绿素类衍生物在自然界中是唯一的。
第二、工业应用，始于1874年，可以作为光化学敏化剂、涂层保护剂、螯合剂、催化剂、日光遮光剂等。只是由于过去工艺的成本偏高、价格昂贵，没有完全拓开。象用于烟草工业以降低和消除抽烟产生的一氧化碳，并预防诱变剂的致癌致突变作用、汽油抗爆等等。
第三、医药学上的应用，始于20年代。它是自然界中唯一和血卟啉分子结构相似的天然提取物。除能促进造血功能，对贫血有治疗价值外，还有促进组织愈合、抗微生物、保肝、抗补体、抗诱变等作用;还可用于治疗溃疡、微生物感染、尿石症、痔瘘、皮炎等，可做为微量元素载体又不会有过量吸收之虑。特别是其抗氧化和光还原作用，在癌症预防治疗方面已得到临床肯定，还是理想的第三代光化学诊治剂，是奋森氏口炎的特效药。为此，日本已收入85版《日本药局方外医药品规格》，我国已有86版地方药品标准。其剂型不仅仅局限于片剂、胶囊，已经有水针、粉针等临床剂型。
但是，我们还知道，作为一般的食品添加剂和原料药，菌检杂菌不多于800个/克，霉菌不多于80个/克，不得检出大肠杆菌等，而一般原料药是不能用作注射粉针和水针原料的;更不用说符合GMP(药品生产管理规范)和FDA(美国食品和药品管理局)的要求了。
本发明的目的在于为克服以往有机溶媒法或水溶媒法制备的一般环境，在无菌无热原的条件下，使用水溶媒或有机溶媒法结晶成盐，真空干燥或精密过滤后，减压浓缩，直接真空干燥，喷雾干燥，真空冷冻干燥，制得无菌、无热原的金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸碱盐。
本发明的目的是这样实现的用有机溶媒法或水溶媒法制得金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸碱盐粗品精制制得精品金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸;在无菌无热原的环境设备中，使用水溶媒或有机溶媒法结晶成盐，真空干燥，或精密过滤除去细菌热原后，直接真空干燥，喷雾干燥，真空冷冻干燥，密闭装瓶，即得无菌、无热原的金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸碱盐。
下面对此作进一步的详细阐述用有机溶媒或水溶媒法制得粗品金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸碱盐;精制得精品金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸;再用下列方法制得无菌、无热原的金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸碱盐。
第一种方法(A)直接干燥法在1万级的室内环境中，将精制金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸置重蒸馏水中，成盐，成盐剂为10%±的强碱溶液，PH9.0-10.7，温度20～60℃，搅拌，时间10～30分钟，用0.45μ的微孔滤膜或PG型PE或PA精密过滤机(即以超高分子聚乙烯为原料，烧结成型，并根据不同需要采取不同粒径和不同烧结工艺，耐有机溶媒耐80℃或110℃)精密过滤除去细菌和热原，在无菌室中，抽入已清洗消毒并灭菌(包括以下所有设备)的减压薄膜蒸发器减压浓缩、转入真空干燥空器，直接抽干得到无菌无热原的金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸碱盐，球磨机粉碎，在无菌室净化工作台前层流洁净空气中密闭装瓶。
第二种方法(B)溶媒结晶法在1万级的室内环境中，将精制金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸溶于丙酮等水溶性的有机溶媒中，温度25～50℃，在无菌室中(所需设备亦作无菌处理)用0.45μ耐有机溶媒的PE或PA微孔精密过滤器精密过滤，以除去细菌、热原;同时，将成盐剂乙醇钠等有机成盐剂，用上述精密过滤器精密过滤成盐PH9.0-10.7，即析出金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸碱盐，滤去母液(可回收)并洗涤数次置入真空干燥器干燥1-2h，真空度700-760mmkg，温度50～95℃。在无菌室净化工作台前层流洁净空气中取出装瓶密闭，得无菌无热原的金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸碱盐。
第三种方法(C)喷雾干燥法在1万级的室内环境中，将精制金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸置于重蒸馏水中，用10%±的强碱溶液成盐，PH9.0-10.7，温度25-60℃，时间10-30分钟，搅拌，用0.45μ的微孔滤膜或PG型PA微孔精密过滤器精密过滤除去细菌、热原，用无菌喷雾干燥机组喷雾干燥(15-100L/h)。进风温度90.0-115℃，流量15-100L/h，浓度8.0～30.0%。在无菌室内净化工作台前层流洁净空气中，密闭装瓶即得无菌无热原的金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸碱盐。
第四种方法(D)真空冷冻干燥法用第三种方法(C)得到的精密过滤后的成盐液，装入无菌处理的真空冷冻干燥机组。冷冻温度(干燥箱和冷冻箱)-25℃以下，真空度750-760mmHg，升温速度1～5℃/h，最高温度不大于80℃，以冷冻箱和干燥箱温度相等为准，再干燥1-5h，时间为10h～30h。放气时，空气作无菌过滤，在无菌室净化工作台前层流洁净空气中，密闭装瓶，即得无菌、无热原的金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸碱盐。
无论哪一种方法，都可以得到无菌、无热原的金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸碱盐成品，其含量≥99.0%，E1%1cm406mm≥568，消光比值3.20～4.00，其它参数等于或优于GB3262-82，FCC-Ⅲ，FAO/83WHO及我国《地方药品标准》(86版)，《日本药品局方外医药品规格》(85版)达到GMP或FDA注射粉针、水针的质量要求。
有一点值得注意，即第一种方法和另外三种方法成品的光泽不同。前者是有金属光泽的青黑色或墨绿色结晶粉末，后者是无金属光泽的墨绿色结晶粉末。但是，目前就资料看来，叶绿素及其衍生物以及金属盐类，还没有真正的流砂状结晶出现，都是不定型。所谓的有金属光泽的青黑色或墨绿色结晶，只不过是直接减压或常压蒸干后，形成的板状结块，球磨粉碎后的，所谓的有金属光泽的结晶粉末，这里不是一般意义上的结晶概念。
四种方法中，以第三种方法(C)喷雾干燥法较为理想，工艺设备简单，成本低下，质量易于符合无菌、无热原的要求。第四种方法(D)质量最高，成本也最高。
本发明的优点是克服了以往有机溶媒法或水溶媒法，以及混合法的最终产品达不到无菌、无热原的要求在无菌的条件下，水溶媒中成盐，减压浓缩，精密过滤，直接减压干燥蒸干或用无菌喷雾干燥机组，真空冷冻干燥机组干燥;或在有机溶媒中成盐，直接用真空法干燥得到无菌无热原的金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸碱盐，密闭装瓶即可。使其达到GMP或FDA的质量要求和质量认证。
本发明实施例如下实施例1将有机溶媒法制得的粗品铜叶绿酸30kg，精制得精品铜叶绿酸40.3kg(含水30%)。在1万级的室内环境中，将此置于250L的搪玻璃罐中，加入重蒸馏水160L，用10%NaOH成盐剂成盐，PH11.0，温度25℃，搅拌15′，至全溶。用0.45μ的微孔滤膜精密过滤，除去细菌、热原。在无菌室中，抽入已清洗消毒并灭菌(包括以下所有设备、器具)的减压薄膜蒸发器，减压、浓缩，浓缩至原体积的1/5。转入真空干燥器，直接抽干(真空度750mmHg，温度60℃)，得到无菌、无热原的铜叶绿酸钠盐。球磨机磨碎，在无菌室净化工作台前层流洁净空气中，密闭装瓶。质量符合或优于GB3262-82，《日本药局方外医药品规格》(85.6版)，并无菌无热原。
实施例2将水溶媒法制得的粗品铁叶绿酸35kg，精制得精品铁叶绿酸33.9kg(含水2.8%)。在1万级的室内环境中，在250L搪玻璃罐中，加入丙酮200L，并溶解之，温度25℃。用0.45μ的耐有机溶媒的PG型PE或PA微孔精密过滤器精密过滤除去细菌、热原;同时，将有机成盐剂乙醇钠用PG型PA微孔精滤器精滤。在无菌室中，成盐PH11.5，即析出铁叶绿酸钠盐。滤去母液(可回收)，并用无菌丙酮洗三次，置入真空干燥器，干燥2h，真空度750mmHg，脱水剂无水硫酸镁(可套用)，温度70℃，使水份≤5%。在无菌室净化工作台前层流洁净空气中，密闭装瓶。质量符合或优于《日本国家标准》(83版)，并无菌无热原。
实施例3将水溶媒法制备的粗品铜叶绿酸30kg，精制得精品铜叶绿酸38kg(含水25%)。在1万级的室内环境中，将此置于500L的搪玻璃罐中，加入重蒸馏水(新鲜)360L，用10%NaOH成盐剂成盐。PH11.7，温度25℃，搅拌20′，至全溶。浓度8.00%±。用0.45μ的微孔滤膜精密过滤除去细菌、热原。用45L/h的无菌喷雾干燥机组喷雾干燥。进风温度110℃，出风温度80℃，流量40～45L/h，干燥至水份≤4.0%。在无菌室净化工作台前层流洁净空气中，密闭装瓶，质量符合或优于GB3262-82，《日本药局方外医药品规格》(85.6版)，并无菌、无热原。
实施例4同实施例3，将锌叶绿酸30kg，用10%KOH成盐，浓度为10.0%，喷雾干燥得成品。质量符合FCC-Ⅲ，FAO/WHO(83版)，并无菌、无热原。
实施例5同实施例3，将锗叶绿酸10kg，用10%NaOH成盐，浓度8.50%，喷雾干燥得成品。
实施例6同实施例3，将锶叶绿酸15kg，用10%NaOH成盐，浓度8.0%，喷雾干燥得成品。
实施例7将有机溶媒法制备的铜叶绿酸粗品0.5kg，精制得到0.6kg精品铜叶绿酸(含水17.0%)，在1万级的室内环境中，在50L的搪玻璃罐中加入重蒸馏水14.0L。用10%NaOH成盐，温度27℃，时间15′，搅拌至全溶，用0.45μ的微孔滤膜精密过滤。在无菌室中，装入无菌处理的真空冷冻干燥机组。冷冻温度(干燥箱和冷冻箱)-30℃，真空度755mmHg，升温速度4℃/h，最高温度60℃，以冷冻箱和干燥箱温度相等为准后，时间再延长3h，共25h，放气时空气作无菌过滤，在无菌室净化工作台前层流洁净空气中密闭装瓶。质量优于GB3262-82，FCC-Ⅲ，FAO/WHO-83，《日本药局方外医药品规格》(85.6版)，并无菌、无热原。
权利要求
1.一种金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸碱盐及其制备方法，工艺是a.用有机溶媒法或水溶媒法得到其粗品；b.精制得到精制的金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸；c.在一般环境中成盐、浓缩、干燥、磨碎，得到最终产品，金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸碱盐，但最终产品带菌、带热原。其特征在于a.用有机溶媒法或水溶媒法得到其粗品；b.精制得到精制的金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸；c.在无菌、无热源的环境、设备中，使用水溶媒法或有机溶媒法结晶成盐；d.在无菌、无热原的环境、设备中，减压浓缩，精密过滤，除去成盐溶液中的细菌、热原，减压干燥法直接蒸干，溶媒结晶法真空干燥，喷雾干燥或真空冷冻干燥等方法得到无菌无热原的金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸碱盐。
2.根据权利要求1所述的产品及制备方法，本发明的特征在于最终产品金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸碱盐无菌、无热原。
3.根据权利要求1所述的产品及制备方法，本发明的特征在于其制备方法是在无菌无热原的环境、设备中完成的。
4.根据权利要求1所述的产品及制备方法，本发明的特征在于成盐后，成盐溶液应精密过滤，除去细菌、热原。
5.根据权利要求1所述的产品及制备方法，本发明的特征在于干燥时，无论采取什么方法、设备，其设备、溶剂、干燥介质蒸汽必须消毒除去细菌、热原。
6.根据权利要求1所述的产品及制备方法，本发明的特征在于其最终产品在密闭装瓶盛装时必须在无菌室净化工作台前层流洁净空气中进行。
7.根据权利要求1-5所述的产品及制备方法，本发明的特征在于干燥时，可以在无菌的条件下，在水溶媒中成盐，减压浓缩，精密过滤，用真空干燥法直接蒸干，磨碎，密闭装瓶。
8.根据权利要求1-5所述的产品及制备方法，本发明的特征在于干燥时，可以在无菌的条件下，将金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸溶于水溶性有机溶媒中，精密过滤，用有机成盐剂成盐，滤除母液，用真空干燥法干燥得成品，密闭装瓶。
9.根据权利要求1-5所述的产品及制备方法，本发明的特征在于干燥时，可以在无菌的条件下，用水溶媒法成盐，精密过滤后，用无菌喷雾干燥机组喷雾干燥制得成品，密闭装瓶。
10.根据
权利要求
1-5所述的产品及制备方法，本发明的特征在于干燥时，可以在无菌的条件下，用水溶媒法成盐，精密过滤后，用无菌真空冷冻干燥机组干燥制得成品，密闭装瓶。
全文摘要
本发明涉及一种金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸碱盐及其制备方法，一种利用有机溶媒法或水溶媒法制得粗品金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸碱盐，精制并精密过滤后，在无菌设备环境中，制得无菌、无热原的金属(铜、铁、锌、锗等)叶绿酸碱盐的制备方法，包括直接真空干燥法、溶媒结晶法、喷雾干燥法、真空冷冻干燥法等。
文档编号C07D487/22GK1105028SQ9312075
公开日1995年7月12日 申请日期1993年12月11日 优先权日1993年12月11日
发明者毕思彬, 孙尧, 来咏梅 申请人:毕思彬, 孙尧, 来咏梅