专利名称：取代苯甲酸的制作方法
技术领域：
本发明涉及下式化合物及R为氢时与碱所形成的药用盐
式中R为氢，低级烷基，-(CH2)2N(R3)2或-CH2COOCR3，其中R3为低级烷基;R1为CH3(CH2)n-，其中n为9-17，或R4(CH2)p-，其中p为2-18和R4为1-或2-萘氧基，2，3-或3，4-二羟基苯基，2，3-或3，4-二苄氧基本基，苯基，苯氧基，或取代苯基或苯氧基，其中取代基选自羟基，苄氧基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基或苯基;R2为R4(CH2)p-，1-金刚烷基-CO-或二苯基甲基-CO-。
式Ⅰ化合物为潜在的磷脂酶A2(PLA2)抑制剂，因此可用于治疗牛皮癣，肠炎，哮喘，变态反应，关节炎，皮炎，痛风，肺病，心机局部缺血，以及创伤引起的发炎，如脊髓损伤等疾病。
本发明目的是式Ⅰ化合物及其药用盐和作为治疗活性物质的应用，这些化合物的制备方法，含这些化合物的药剂及其制备方法，以及式Ⅰ化合物及其药用盐在治疗或预防疾病或提高健康水平，尤其是在治疗或预防牛皮癣，肠炎，哮喘，变态反应，关节炎，皮炎，痛风，肺病，心机局部缺血，以及创伤引起的发炎，如脊髓损伤等疾病方面的应用。
本文中通用术语的以下定义，不管是单独应用，还是组合应用，都是适用的。
本文中单独或组合应用的“低级烷基”指1-7碳，优选1-4碳直链或支链饱和烃基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，二甲基乙基，新戊基，戊基和庚基等。
优选式Ⅰ化合物可含有以下四种取代形式中的任何一种形式
式中R，R1和R2定义同上。
更优选式Ⅰ化合物为在1，3，5或1，2，3，优选在1，3，5位取代的化合物;R1为CH3(CH2)n-，其中n为9-17;R2为1-金刚烷基-CO-，二苯基甲基-CO-，或R4(CH2)p-，其中p为3-10和R4为2，3-或3，4-二羟基苯基或取代苯氧基，其中取代基选自羟基，苄氧基，甲基亚磺酸基;而R定义同上。
最优选式Ⅰ化合物为在1，3，5位取代的化合物;R1为CH3(CH2)n-，其中n为9-17;R2为R4(CH2)p-，其中p为3-8和R4为2，3-二羟基苯基或取代苯氧基，其中取代基选自苄氧基或羟基，而R为氢。
本发明优选化合物为3-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸3-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]苯甲酸3-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸3-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸3-(癸氧基)-5-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]苯甲酸3-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸3-(十八烷氧基)-5-(2，2-二苯基-1-氧代乙氧基)苯甲酸3-(十八烷氧基)-5-[(三环[3.3.1./3，7/]癸-1-基羰基)氧基]苯甲酸3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基)苯甲酸3-[[3-(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸3-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸3-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯3-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯3-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]苯甲酸甲酯
2-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-3-(十八烷氧基)苯甲酸。
本发明其它化合物举例如下3-[3-(4-羟基苯氧基丙氧基]-5-(辛氧基)苯甲酸3-(十二烷氧基)-5-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]苯甲酸3-(己基癸氧基)-5-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]苯甲酸3-[4-(4-羟基苯氧基)丁氧基]-5-(辛氧基)苯甲酸3-[[8-(4-羟基苯氧基)辛基]氧基]-5-(辛氧基)苯甲酸3-[3-(3-羟基苯氧基)丙氧基]-5-(辛氧基)苯甲酸3-[3-(4-苯基苯氧基)丙氧基]-5-(辛氧基)苯甲酸2-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-3-(十四烷氧基)苯甲酸2-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-3-(十六烷氧基)苯甲酸2-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-3-(癸氧基)苯甲酸2-[3-(2-羟基苯氧基)丙氧基]-3-(十四烷氧基)苯甲酸2-[3-(2-羟基苯氧基)丙氧基]-3-(十八烷氧基)苯甲酸2-[[6-(4-羟基苯氧基)己基]氧基]-3-(十四烷氧基)苯甲酸2-[[8-(4-羟基苯氧基)辛基]氧基]-3-(十四烷氧基)苯甲酸2-[[6-(2-羟基苯氧基)己基]氧基]-3-(十四烷氧基)苯甲酸2-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]-3-(十八烷氧基)苯甲酸2-[3-(2，3-二羟基苯基)丙氧基]-3-(十八烷基)苯甲酸2-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]-3-(十四烷氧基)苯甲酸2-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]-3-(癸氧基)苯甲酸3-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]-5-(十二烷氧基)苯甲酸3-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]-5-十六烷氧基)苯甲酸3-[3-(2，3-二羟基苯基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸3-[4-(2，3-二羟基苯基)丁氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸3-[[5-(2，3-二羟基苯基)戊]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸3-[[8-(2，3-二羟基苯基)辛基]氧基]-5-(十六烷氧基)苯甲酸3-[[6-(3，4-二羟基苯基)己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸3-[[6-(3，4-二羟基苯基)己基]氧基]-5-(癸氧基)苯甲酸3-[[6-(3，4-二羟基苯基)己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸3-[十四烷氧基)-5-(2，2-二苯基-1-氧代乙氧基)苯甲酸3-(癸氧基)-5-(2，2-二苯基-1-氧代乙氧基)苯甲酸3-(十四烷氧基)-5-[(三环[3.3.1/3，7/]癸-1-基羰基)氧基]苯甲酸3-(癸氧基)-5-[(三环[3.3.1/3，7/]癸-1-基羰基)氧基]苯甲酸。
本发明式Ⅰ化合物及其药用盐可用以下方法制成，该方法中包括a)为制成下式化合物
Ⅰa式中R1a和R2a相同，为R4(CH2)p-，R5为低级烷基和R4和p定义同上，在碱存在下将下式化合物
与相应烷基卤化反应，或b)为制成下式化合物
式中R1a和R2a的定义同上，将式Ⅰa化合物水解，或将下式化合物催化加氢
式中R1a和R2a定义同上，或c)为制成下式化合物
式中R1b和R2b不同，定义如以上R1和R2，而R5定义同上，在碱存在下将下式化合物
式中R1，R2和R5定义同上，与相应烷基或酰基卤反应，或d)为制成下式化合物
式中R1b和R2c不同，定义如以上R1和R2，但R2c为1-金刚烷基-CO-或二苯基甲基-CO-以外的基团，
将下式化合物水解
e)为制成下式化合物
式中R1b和R2b定义同上，将下式化合物催化加氢
Ⅵ式中R1b和R2b定义同上，或f)为制成下式化合物
式中R1和R2定义同上，而R6为低级烷基，-(CH2)2N(R3)2或-CH2OOCR3，其中R3定义同上，在碱存在下将下式化合物
式中R1和R2定义同上，与低级烷基卤，二低级烷基氨基乙基卤或低级烷酸卤代甲基酯反应，或g)为制成式Ⅰ中R1和/或R2为R4(CH2)p-，其中p定义同上和R4为2，3-或3，4-二羟基苯基或由羟基取代的苯基或苯氧基的化合物，将式Ⅰ中R1和/或R2为R4(CH2)p，其中p定义同上和R4为2，3-或3，4-二苄氧基苯基或由苄氧基取代的苯基或苯氧基的化合物去苄基化，或h)将式Ⅰ中R为氢的式Ⅰ化合物与含非毒性阳离子的碱反应而转化成其药用盐。
上述工艺步骤的反应条件在以下所示反应式1-3中作了详细说明。
式Ⅱ，Ⅳ，Ⅴ和Ⅵ的化合物和相应的烷基/酰基卤为已知化合物或可接制备已知化合物的类似方法得到。
反应式Ⅰ
式中R1a和R2a相同，为R4(CH2)p-，其中R4和p定义同上，而R5为低级烷基。
在反应式1中，在溶剂如丙酮，DMF或其混合物中于56-100°下并在碱如碱金属碳酸盐存在下经过量相应烷基卤处理而可将式Ⅱ已知化合物转化成式Ⅰa相应的二烷基化化合物。在溶剂如甲醇中并必要时加二噁烷以提高溶解度的条件下25-65℃用碱金属氢氧化物进行加碱水解而可将所得式Ⅰa酯转化成式Ⅰb相应酸。在溶剂如THF或乙酸乙酯中于催化剂如钯存在下并在标准条件如摇荡和氢气氛下催化氢解也可将式Ⅲ化合物转化成式Ⅰb化合物。
反应式2
式中R1b和R2b不同，定义如以上R1和R2，而R5也如上述，R1b和R2c不同，定义如以上R1和R2，但R2c为1-金刚烷基-CO-或二苯基甲基-CO-以外的基团。
在反应式2中，在上述相同反应条件下经烷基卤处理而可将式Ⅳ或Ⅴ化合物转化成式Ⅰc相应化合物。式Ⅳ化合物用1-金刚烷酰氯或二苯基乙酰氯处理可得到式Ⅰc中R2为1-金刚烷基-CO-或二苯基甲基-CO-的相应化合物。最后，在溶剂如甲醇中并必要时加二噁烷以提高溶解度的条件下25-65°用碱金属氢氧化物进行式Ⅰc化合物加碱水解。在溶剂如THF或乙酸乙酯中于催化剂如钯存在下并在标准条件如摇荡和氢气氛下催化氢解也可将式Ⅵ化合物转化成式Ⅰd化合物。式Ⅵ中R2为1-金刚烷基-CO-或二苯基甲基-CO-时，必须经催化氢解将式Ⅰc化合物转化成式Ⅰd化合物。
另一方面，R2可紧随R1引入。
可按已知方法将式Ⅰb和Ⅰd酸转化成相应前体酯Ⅰ，R为-(CH2)2N(R3)2或-CH2OOCR3。例如，在溶剂如丙酮或DMF中25-80°下并在叔胺如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺存在下用二低级烷基氨基乙基卤(如二乙基氨基乙基氯)或低级烷酸卤代甲基酯(如乙酸氯甲基酯)处理式Ⅰd化合物可得相应酯Ⅰ，R分别为-(CH2)2N(R3)2或-CH2OOCR3。
另外，可在溶剂如DMF中于25-100℃下并在碱金属碳酸氢盐存在下经相应低级烷基卤，优选低级烷基碘处理而可将式Ⅰb和Ⅰd酸转化成式Ⅰa和Ⅰc中R5为低级烷基的酯。
反应式3
式中R，R1和p定义同上和Bn为苄基。
若式Ⅰ中R1或R2含苄氧取代基，就可按反应式3将该化合物(式Ii或Ik)分别转化为相应羟基衍生物Ij和Il。这可在上述标准条件下催化氢解完成。
在溶剂如丙酮，DMF或其混合物中56-100°下并在碱如碱金属碳酸盐存在下用等摩尔量相应烷式卤处理式Ⅱ已知化合物可制成式Ⅳ或Ⅴ的单烷基化化合物。
本发明还涉及式Ⅰ化合物含酸官能团时形成的盐，如在R为氢时，这些化合物本身易与碱成盐。含羧基的式Ⅰ化合物的盐可通过与含非毒性药用阳离子的碱反应而得到。一般来说，本发明可用能够与羧酸成盐并且其药理性质不会引发生理副作用的任何碱。
适宜碱例子包括碱金属和碱土金属氢氧化物和碳酸盐等，如氢氧化钙，氢氧化钠，碳酸钠和碳酸钾等，氨，伯，仲和叔胺，如单烷基胺，二烷基胺，三烷基胺，如甲基胺，二乙基胺和三乙胺等，含氮杂环，如哌啶等。这样形成的盐量为式Ⅰ中R为氢的相应化合物官能当量并且本专业人员可以清楚地看出本发明所包括的盐种类仅仅由用于形成相应盐的碱应为无毒的和生理上允许的这一标准限制。
以下说明式Ⅰ化合物作为磷脂酶A2(PLA2)抑制剂的有效活性。
式Ⅰ化合物为磷脂酶A2(PLA2)抑制剂，因此可用于治疗牛皮癣，肠炎，哮喘，变态反应，关节炎，皮炎，痛风，肺病，心机局部缺血，以及创伤引起的发炎，如脊髓损伤等疾病。
体外抑制HSF-PLA2的试验该试验中所用PLA2为从人体滑液得到的细胞外酶(HSF-PLA2)。
HSF-PLA2活性试验为文献所述试验方法的改进[文献见Franson R.，Dobrow R.，Weiss，J.，Elsbach P.，和Weglick W.B.，J.Lipid Res.，19，18-23(1978)]，该试验用过量[1-14C]-油酸盐标记的E.Coli底物在最终浓度20000dpm/ml下进行。这相当于18.2mM的细胞膜磷脂磷和2×109压热E.coli/ml。为HSF-PLA2抑制剂试验确定的优化条件说明如下。总体积为0.5ml的反应混合物一般具有以下最终组成底物(20000dpm/ml);酶(0.1%HSF，v/v);2mM CaCl2;150mM Na+;50mM HEPES钠缓冲液，pH7.3;以及1%二甲亚砜(DMSO，用于溶解试验抑制剂);其中存在或不存在抑制剂。加HSF-PLA2引发反应，两份混合物样品在13×100mm玻璃管中37℃摇荡30分钟。加2.5ml氯仿-甲醇(1-1.5，v/v)终止反应。再加0.5ml氯仿和1ml水后混合而从停止反应的混合物中萃取脂质。离心分离后，下层氯仿相转入更小玻璃管中并使溶剂随氮气流蒸发至干。萃取的脂质剩余物再溶于50ml含氯仿-甲醇(9/1，v/v)的载体油酸(0.2mg/ml)的溶液中。全部脂质萃取物涂到预活化(110℃30分钟)硅胶-浸渍玻璃纤维薄层色谱片(ITLC类型SG片，来自Gelman Scienes Inc.，Ann Arbor，Mich.)，其中用己烷-乙酸(100/1，v/v)作展开剂。这种TLC系统迅速(6分钟)将酶促释放的产物14C-油酸从未反应14C-磷脂底物中拆分出来。未反应脂质经短时间放在碘蒸汽中就会保留在层析仪上。油酸区(Rf值0.95)和磷脂区(初始)切下后碎成小片，用2ml乙醇-水(80/20，v/v)和15ml Aquasol摇荡并进行放射性计数。在每一次试验中进行不存在HSF-PLA2的底物对比培养。用这种低对照值校正人体滑液的PLA2活性。不存在抑制剂时，这些优化条件导致约18%的底物水解(经＜2%底物空白样校正)。优化试验条件下在混合人体滑液中的PLA2比活性为49.2nmol释放的[1-14C]-油酸/小时/mg。IC50(达到50%PLA2活性抑制的试验化合物μM浓度)用每一试验化合物测得，结果列在表Ⅰ和Ⅱ中。
巴豆油诱发的鼠耳水肿试验巴豆油诱发的鼠耳水肿试验为典型的刺激物诱发的接触性皮炎试验，已用于经过表面给药评价PLA2抑制剂。该试验按以下文献所述方法进行Weirich，E.G.，Longauer，J.K and Kirkwood，A.A.Arch Dermatol.Res.259141-149，1977Tubaro，A.，Dri，P.，Delbello，G.，Zilli，C.and Della Loggia，R.Agents and Actions，17347-349，1985。
巴豆油中主要活性成分为肿瘤启动子12-O-十四烷酰基佛波醇-13-乙酸酯(TPA)，据报道给鼠皮肤表面投放TPA可使表皮PGE2形成量增加并且会使表皮细胞膜PLA2活性提高。消炎痛为前列腺素合成抑制剂，可防止TPA引起的表皮PGE2量增加以及TPA诱发的表皮细胞鸟氨酸脱羧酶。而且，给鼠皮肤表面投放PGE2可对抗消炎痛对TPA激发的细胞增生的抑制作用。总起来看，这些数据表明，巴豆油引起的鼠耳水肿试验是表面评价PLA2抑制剂的有效模型。
25μl的1%巴豆油溶液[溶于吡啶/水/乙醚的5/20/75混合物(巴豆油载体)中]涂在3-4周龄雄性CD-1鼠(8只/组)的右耳外侧上。试验化合物以各种浓度直接溶于1%巴豆油溶液中后共同涂抹。对比动物右耳涂25μl巴豆油载体。6小时用6mm皮肤环锯(Roboz，Washington DC)从动物右耳上去除活组织检查钻孔器并确定耳钻湿重。该活组织检查钻重量为耳发炎，主要是水肿的测量手段。测定数据以相对于对比组的抑制百分比表示。
代表性式Ⅰ化合物在巴豆油引起的耳水肿试验中的体内活性列在下表Ⅰ中。
对比组与治疗组平均水肿值统计分析用Student′s试验进行。在下表中载体处理的(对比)动物与平均值之间变化的明显程度如下＊p＜0.05，＊＊p＜0.01，＊＊＊p＜0.005，ns/不明显。
表Ⅰ巴豆油诱发的HSF-PLA2鼠耳水肿(1mg)实施例号 名称 抑制% 抑制%3,5-双[3-(1,1'-联苯基-4-基氧基)6 ]丙氧基]苯甲酸 50(3μM) NT3,5-双[2-(1-萘氧基)乙氧基]苯甲酸12 67(10μM) NT3-(十八烷氧基)-5-(2,2-二苯基-1-14b 氧代乙氧基)苯甲酸 50(0.3μM) 71***3-(十八烷氧基)-5-[(三环[3.3.1/3,7/]癸15b -1-基羰基)氧基]苯甲酸 86(5μM) 81***3-[2-(2-萘氧基)乙氧基]-5-(十八烷氧基)13c 苯甲酸 77(10μM) NT3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基)16b 苯甲酸 50(1.4μM) 81***3-[[6-(2,3-二羟基苯基)已基]氧基]-5-17b (十八烷氧基)苯甲酸 50(1.1μM) 76***3-[[3-(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-5-23 (十八烷氧基)苯甲酸 NT 62***3-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-5-24 (十八烷氧基)苯甲酸 37(1μM) 84***
TPA诱发的鼠耳水肿试验TPA诱发的鼠耳水肿试验为典型的刺激物诱发的接触性皮炎试验，已在以下对比文献中作了说明J.M.Young，B.M.Wagner and D.A.Spires，J.Invest.Dermatology 80，48-52(1983)。
对于该试验，将10μl12-O-十四烷酰基佛波醇-13-乙酸酯(TPA)溶于吡啶∶水∶乙醚(20∶5∶75)载体中，然后涂在3-4周龄CD-1鼠(8只动物/组)的右耳外侧。试验化合物也溶于相同载体中，涂TPA之前30分钟将10μl涂在相同耳的内侧。涂TPA之后6小时去除耳钻孔器(6mm)，称重后试验髓过氧化酶(MPO)活性，其方法已在以下对比文献中作了说明P.P.Bradley，D.A.Priebat，R.D.Christensen and G.Rothstein，J.Invest.Dermatology 78，206-209(1982)。该耳活组织检查钻湿重量为耳水肿的测量手段，在耳钻中MPO活性值为中性白细胞浸入的指示值。测定数据以药物处理动物相对于对比组的抑制百分比表示。
代表性式Ⅰ化合物在TPA引发的鼠耳水肿试验中的体内活性列在下表Ⅱ中。
表ⅡTPAHSF-PLA2诱发的鼠耳水肿实施例号 名称 抑制% (1mg)抑制%17b 3-[[6-(2,3-二羟基苯基)已基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸 50(1.1μM) 55***(0.3mg)20 3-[3-[4-(甲基亚磺酰基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸 72(10μM) 43***3-[3-[4-(甲基亚磺酰基)苯氧基]丙氧基]-5-21 (十八烷氧基)苯甲酸 86(10μM) 42***3-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-5-24 (十八烷氧基)苯甲酸 37(1μM) 58***(0.3mg)3-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-5-26 (十八烷氧基)苯甲酸甲酯 2(10μM) 42***3-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]28 -5-(十四烷氧基)苯甲酸 87(10μM) 52**3-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-5-29 (十四烷氧基)苯甲酸 75(10μM) 57**3-(癸氧基)-5-[3-[4-(苯基甲氧基)31 苯氧基]丙氧基]苯甲酸 61(10μM) NT3-(癸氧基)-5-[3-(4-羟基苯氧基)32 丙氧基]苯甲酸 50(8.8μM) 58***(0.3mg)3,5-双[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基)33 丙氧基]苯甲酸 54(10μM) 54**34 3,5-双[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]苯甲酸 5(10μM) 43**35b 3-[[6-(4-羟基苯氧基)已基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸 94(10μM) 46**3-[3-(2-羟基苯氧基)丙氧基]-5-36b (十八烷氧基)苯甲酸 91(10μM) 47***(0.3mg)5-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)38 苯氧基]丙氧基]苯甲酸 79(10μM) 27**(0.3mg)
2-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-5-39 (十八烷氧基)苯甲酸 93(10μM) 45**4-(十八烷氧基)-2-[3-(4-(苯基甲氧基)41 苯氧基]丙氧基]苯甲酸 55(10μM) 17ns2-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-4-42 (十八烷氧基)苯甲酸 79(10μM) 31*3-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)44 苯氧基]丙氧基]苯甲酸 91(10μM) 62***2-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]3-55 (十八烷氧基)苯甲酸 93(10μM) 48***(0.3mg)3-[[6-(2,3-二羟基苯基)已基]氧基]-5-47 (十四烷氧基)苯甲酸甲酯 17(10μM) 44***3-[[6-(2,3-二羟基苯基)已基]氧基]-5-49 (十四烷氧基)苯甲酸 88(10μM) 61***(0.3mg)3-(癸氧基)-5-[[6-(2,3-二羟基苯基)已基]51 氧基]苯甲酸甲酯 22(10μM) 55***(0.3mg)3-(癸氧基)-5-[[6-(2,3-二羟基苯基)已基]53 氧基]苯甲酸 74(20μM) 58***(0.3mg)3-(癸氧基)-5-[[6-(2,3-二羟基苯基)已基]氧基]56 苯甲酸2-(二乙基氨基)乙基酯-盐酸盐 NT 57**57 3-(癸氧基)-5-[[6-(2,3-二羟基苯基)已基]氧基]苯甲酸(乙酰氧基)甲基酯 NT 52***(0.1mg)
本发明以下代表性化合物在TPA鼠耳试验中以0.3mg进行表面试验时可抑制髓过氧化物酶(MPO)实施例号 名称 抑制%17b 3-[[6-(2,3-二羟基苯基)已基]氧基]-5- 94(十八烷氧基)苯甲酸24 3-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基) 70苯甲酸32 3-(癸氧基)-5-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基] 72苯甲酸45 2-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-3-(十八烷氧基) 62苯甲酸49 3-[[6-(2,3-二羟基苯基)已基]氧基]-5- 61(十四烷氧基)苯甲酸53 3-(癸氧基)-5-[[6-(2,3-二羟基苯基)已基] 89氧基]苯甲酸用本发明代表性化合物和鼠进行试验以确定其抑制因注入蛇毒磷脂酶A2诱发的急性发炎反应的能力。在磷脂酶A2投放前1小时给每组7只Lewis鼠(～200gm)组腹膜内或口服用试验化合物。试验化合物溶于DMSO中进行腹膜内给药并溶于或悬浮于Labrafil M-1944CS中进行口服。在0小时，将5μg(10单位)来自Naja naja毒(Sigma Chem.Co.)并溶于0.1ml无热原质的盐水中的纯化磷脂酶A2从足底下注入右后爪以引起发炎反应。在注入磷脂酶A2前夕和注入磷脂酶A2后0.5，2和4小时在水体积描记器中在爪浸到外踝时测量右后爪体积(ml)。用注射后得到的读数减去0时读数即可计算出爪水肿。再计算载体处理对照组的水肿体积变化%而确定试验化合物的活性。
试验了本发明举例化合物3-(十八烷氧基)-5-(2，2-二苯基-1-氧代乙氧基)苯甲酸在PLA2以30mg/kgip量注射PLA2后2小时测定时达到29%水肿抑制百分比。
鼠的角叉菜胶诱发爪水肿用鼠的角叉菜胶诱发爪水肿试验测试本发明代表性化合物以确定其抑制这种急性发炎反应的能力。在角叉菜胶投放前1小时给每组7只Lewis鼠(～200gm)组腹膜内或口服用试验化合物。试验化合物溶于DMSO中进行腹膜内给药并溶于或悬浮于Labrafil M-1944CS中进行口服。在0小时，将0.1ml溶于无热原质的盐水中的1%角叉菜胶从足底下注入右右爪以引起发炎反应。在注入角叉菜胶的前夕和注入角叉菜胶后1，2和4小时在水体积描记器中在爪浸到外踝时测量右后爪体积(ml)。用注射后得到的读数减去0时读数即可计算出爪水肿。再计算载体处理对照组的水肿体积变化%而确定试验化合物的活性。对比组和治疗组的平均爪水肿值的体积分析可按Student′s试验进行。
以30mg/kgip量试验了3-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸，在角叉菜胶注射后2小时测定的水肿抑制百分比为55%＊。
乙酸诱发的鼠结肠炎文献中已说明了乙酸诱发的鼠结肠炎生物试验，这方面可参见J.E.Krawisz et al.，Amer.J.Proc.Gastro.Col.Rec.Surg.3111-18(1980)和P.Sharon and W.F.Stenson，Gastroenterology 88，55-63(1985)以及86，453-460(1984)。乙酸诱发的结肠炎特征是发炎细胞移入结肠内，这些细胞在粘膜中的数量由髓过氧化物酶(这些细胞的标记酶)的活性测定。所需正活性通过乙酸引起大量髓过氧化物酶的减少而表示。雄性鼠(Spra gue-Dawley)重150-300g，每天两次，一共两天用载体(水或DMSO)或悬浮在水中或溶于DMSO中并口服给药的试验抑制化合物进行预处理。在第3天，给动物投药剂量与前天相同，用metofane麻醉，并用注射器将2ml 2.5%乙酸注入结肠腔中，紧接着是3ml空气和由3ml磷酸盐缓冲盐水组成的冲洗液(乙酸在腔中存在足够时间，以在不产生严重坏死或不可恢复损伤的情况下引起发炎)。约16小时后以相同量给动物服用第二剂试验化合物。在乙酸处理后24小时，将动物处死。结肠粘膜经手术取下并在pH6含水缓冲液中用Tissumizer或类似装置使其均化后用邻苯二胺作为chromagen而测定均化液中的髓过氧化物酶，方法已见于A.Voller，D.E.Bidwell and A.Bartlett，"The Enzyme Linked Immunosorbent Assay(ELISA)"，Zoological Soc.，London，1979，p.29-30。对比动物用载体和盐水代替乙酸进行预处理。
本发明代表性化合物的测试数据如下3-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸以10mg/kg口服时的髓过氧化物酶抑制百分比为56±17%。
在实施本发明时，式Ⅰ化合物或其盐投药剂量和给药频率取决于待服用具体式Ⅰ化合物或盐的效力和活性周期及给药途径以及待治疗哺乳动物病情严重程度和性质及年龄等。用于实施本发明的式Ⅰ化合物或其盐的口服剂量可为10mg-约2.0g/天，优选约50mg-约1g/天，即可作成单一剂型，也可作成分装剂型。对于表面用药，用于实施本发明的式Ⅰ化合物或其盐在表面用组合物中的用量为约1-10%，优选为约2-5%。
式Ⅰ化合物或其盐或含有效治疗量式Ⅰ化合物或其药用盐的组合物可按本专业已知的方法给药。因此，式Ⅰ化合物或其盐既可单独给药，又可与其它药剂如抗阻胺，介体释放抑制剂，甲基黄嘌呤，β-兴奋剂或止喘甾族化合物如去氢可的松或去氢化可的松并用，可口服，肠胃外给药，直肠给药或吸入给药，如制成气溶胶，微粉或喷雾液。对于口服给药，这些化合物可制成适当用药剂型，如片，胶囊，例如混用滑石，淀粉，乳糖或其它惰性成分，即药用载体，或水溶液，悬浮液，酏剂或含水醇溶液，例如混用糖或其它甜味剂，香料，色素，增稠剂及其它常见药用赋形剂。对于肠胃外给药，这些化合物用药剂型为溶液或悬浮液，例如用该用药方式常见的赋形剂和载体制成水或花生油悬浮液。对于气溶胶给药，这些化合物可溶于适当药用溶剂，如乙醇或可混溶溶剂的组合物中，并且可与药用推进剂混用。这些气溶胶组合物包装在加压容器中备用，该容器中装有可放出该受压组合物的气溶胶阀。优选的是，气溶胶阀为计量阀，即可加压而释放出有效治疗用的预定量气溶胶组合物。对于表面用药，这些化合物可方便地以软膏，酊剂，乳膏，溶液，洗液，喷雾液和悬浮液形式用药。优选应用软膏和乳膏以及溶液。这些表面用药制剂可将式Ⅰ化合物作为活性成分与常用于这些制剂并适宜于表面处理的一或多种非毒性惰性固体或液体载体混合而得到。
以下实施例详细说明本发明。说明书及实施例中所列所有温度为摄氏度。熔点用Thomas Hoover毛细管熔点测定装置得到，未经校正。所有化合物的特征均用Varian XL-200和XL-400谱仪进行的质子磁共振谱以及用VG ZAB-1F或VG 70E-HF质谱仪进行的电子碰撞或快速原子轰击质谱表示的。制备性高压液相色谱(HPLC)用Waters Associates Prep LC 500A在硅胶Prep-Pak500柱上进行。除另有说明而外，萃取物用无水硫酸镁干燥。
实施例13，5-双(3-苯基丙氧基)苯甲酸甲酯1.68g(0.01mol)3，5-二羟基苯甲酸甲酯，3.4ml(0.022mol)3-溴丙基苯和2.8g(0.02mol)碳酸钾在50ml无水DMF中的混合物搅拌并100°加热18小时。减压去除溶剂后剩余物酸化并用乙酸乙酯萃取产物。干燥萃取物浓缩至干，剩余物经150g硅胶层析(10%乙酸乙酯-己烷)提纯而得3.0g油状3，5-双(3-苯丙氧基)苯甲酸甲酯。nmr和质谱与结构一致。
实施例23，5-双(3-苯基丙氧基)苯甲酸3.0g(7.4mmol)3，5-双(3-苯丙氧基)苯甲酸甲酯和15ml(15mmol)1N NaOH在100ml甲醇和40ml二烷中的溶液回流搅拌16小时。减去除去溶剂，剩余物酸化后用乙酸乙酯萃取产物。干燥萃取物浓缩而得油，用甲醇-水结晶而得2.56g(mp107-109°)3，5-双(3-苯基丙氧基)苯甲酸。C25H26O4分析计算C76.90，H6.71;实测C76.42，H6.77。
实施例3a)4-(3-溴丙氧基)-1，1-联苯
6g(0.035mol)4-苯基苯酚，11ml(0.11mol)1，3-二溴丙烷和7.5g(0.054mol)碳酸钾在100ml丙酮中的混合物回流搅拌18小时。减压除去溶剂后剩余物用乙酸乙酯萃取。萃取物浓缩而得固体，经HPLC提纯(10%乙醚-己烷)而得5.5g(mp60-63°)4-(3-溴丙氧基)-1，1-联苯。结构得到nmr和质谱证实。
b)3，5-双[3-(1，1′-联苯-4-苯氧基]苯甲酸甲酯0.79g(4.7mmol)3，5-二羟基苯甲酸甲酯，3.0g(10.3mmol)4-(3-溴丙氧基)-1，1-联苯，1.55g(10.3mmol)碘化钠和3.9g(28mmol)碳酸钾在80ml无水丙酮和40mlDMF中的混合物回流搅拌39小时。减压除去溶剂，将水加入剩余物中后用氯仿萃取产物。干燥萃取物浓缩而得固体，经90g硅胶层析提纯(氯仿)而得1.5g(收率54%，mp142-145°)3，5-双[3-1，1′-联苯-4-基氧基)丙氧基]苯甲酸甲酯。C38H36O6分析计算C77.53，H6.16;实例C77.48，H5.83。
实施例4按实施例3b的方法将3，5-二羟基苯甲酸甲酯与2-(3-溴丙氧基)-1，1-联苯反应而得3，5-双[3-(1，1′-联苯-2-基氧基)丙氧基]苯甲酸甲酯(mp77-79°)。C38H36O6分析计算C77.53，H6.16;实测C77.31，H6.15。
实施例5按实施例3b的方法将3，5-二羟基苯甲酸甲酯与3-(3-溴丙氧基)-1，1-联苯反应而得3，5-双[3-(1，1′-联苯-3-基氧基)丙氧基]苯甲酸甲酯油状物。结构得到nmr和质谱证实。
实施例6
3，5-双[3-(1，1′-联苯-4-基氧基)丙氧基]苯甲酸1.5g(2.55mmol)3，5-双[3-(1，1′-联苯-4-基氧基)丙氧基]苯甲酸甲酯和15ml(15mmol)1N NaOH在45ml甲醇和40ml二噁烷中的溶液回流搅拌6小时。反应混合物减压浓缩后剩余物酸化并将产物过滤和乙酸乙酯重结晶而得1.3g(收率89%，mp186-187°3，5-双[1，1′-联苯-4-基氧基)丙氧基]苯甲酸。C37H34O6分析计算C77.33，H5.96;实测C77.28，H5.90实施例7按实施例6的方法将3，5-双[3-(1，1′-联苯-2-基氧基)丙氧基]苯甲酸甲酯加碱水解而得3，5-双[3-(1，1′-联苯-2-基氧基)丙氧基]苯甲酸(mp110-113°)。nmr和质谱与结构一致。
实施例8按实施例6的方法将3，5-双[3-(1，1′-联苯-3-基氧基)丙氧基]苯甲酸甲酯加碱水解而得3，5-双[3-(1，1′-联苯-3-基氧基)丙氧基]苯甲酸(mp65-69°)。nmr和质谱与结构一致。
实施例93，5-双[2-[2-(萘氧基)乙氧基]苯甲酸甲酯0.90g(5.3mmol)3，5-二羟基苯甲酸甲酯，2.95g(11.8mmol)2-(2-溴己氧基)萘，1.8g(11.8mmol)碘化钠和3g(21.7mmol)碳酸钾在80ml丙酮和25ml DMF中的混合物回流搅拌40小时。减压去除溶剂后向剩余物中加水，产物用乙酸乙酯萃取。干燥萃取物浓缩而得固体，再用乙酸乙酯重结晶而得1.6g(收率59%，mp，132-137°)3，5-双[2-[2-(萘氧基)乙氧基]苯甲酸甲酯。C32H28O6分析计算C75.58，H5.55;实测C75.19，H5.44。
实施例10按实施例9的方法将3，5-二羟基苯甲酸甲酯与1-(2-溴乙氧基)萘反应而得3，5-双[2-(1-萘氧基)乙氧基]苯甲酸甲酯(mp132-137°)。C32H28O6分析计算C75.58，H5.55;实测C75.19，H5.44。
实施例113，5-双[2-[2-(萘氧基)乙氧基]苯甲酸1.6g(3.15mmol)3，5-双[2-萘氧基)乙氧基]苯甲酸甲酯和15ml(15mmol)1N NaOH在45ml甲醇和20ml二噁烷中的溶液回流搅拌2小时。常规处理后THF-乙酸乙酯重结晶而得1.2g(收率77%，mp205-207°)3，5-双[2-[2-(萘氧基)乙氧基]苯甲酸。C31H26O6分析计算C75.29，H5.30;实测C74.60，H5.26。
实施例12按实施例11的方法将3，5-双[2-(1-萘氧基)乙氧基]苯甲酸甲酯加碱水解而得3，5-双[2-(1-萘氧基)乙氧基]苯甲酸(mp213-215°)。C31H26O6分析计算C74.29，H5.30;实测C74.58，H5.36。
实施例13a)3-羟基-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯30g(0.123mol)35-二羟基苯甲酸苯甲酯，40.9g(0.123mol)1-溴十八烷，17g(0.123mol)无水碳酸钾在500ml丙酮和10mlDMF中的混合物回流搅拌25小时。反应混合物过滤并将滤液减压浓缩而得固体。剩余物用水处理并用二氯甲烷萃取产物。干燥萃取物减压浓缩而得固体，再经HPLC提纯(1%乙酸乙酯-二氯甲烷)而得22g(收率36%，mp72-75°)3-羟基-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯。结构得到nmr和质谱证实。
b)3-[2-(2-萘氧基)乙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯2.0g(4mmol)3-羟基-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯，1.05g(4.2mmol)2-(2-溴乙氧基)萘，0.6g(4mmol)碘化钠和1.1g(8mmol)碳酸钾在60ml丙酮和15ml DMF中的混合物回流搅拌49小时。溶剂减压去除后向剩余物中加水并将产物过滤。经二氯甲烷-甲醇重结晶而得1.7g(mp62-65°)3-[2-(2-萘氧基)乙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯。C44H58O5分析计算C79.24，H8.77;实测C78.90，H8.93。
c)3-[2-(2-萘氧基)乙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸1.74g3-[2-(2-萘氧基)乙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯和1g10%钯/炭的混合物在Parr氢化器中54psi初始氢气压下摇荡17小时。常规处理后用甲醇-水重结晶而得1.18g(mp93-94°)3-(2-(2-萘氧基]乙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸。C37H52O5分析计算C77.04，H9.09;实测C76.81，H9.22。
实施例14a)3-(十八烷氧基)-5-(2，2-二苯基-1-氧代乙氧基)苯甲酸苯甲基酯将溶于20ml二氯甲烷中的二苯基乙酰氯[2.0g(4.7mmol)二苯基乙酸与亚硫酰(二)氯反应而得到]搅拌滴加入2.0g(4.0mmol)3-羟基-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯和1.1ml(8mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷中的冰冷却的溶液。反应混合物在冰浴冷却条件下搅拌1小时，室温搅拌20小时后用1N HCl和NaHCO3溶液洗涤。干燥后减压去除溶剂并经50g硅胶层析提纯粗产物(10%乙酸乙酯-己烷)而得2.5g(mp47-49°)3-(十八烷氧基)-5-(2，2-二苯基-1-氧代乙氧基)苯甲酸苯甲酯。nmr和质谱与结构一致。
b)3-(十八烷氧基)-5-(2，2-二苯基-1-氧代乙氧基)苯甲酸2.5g3-(十八烷氧基)-5-(2，2-二苯基-1-氧代乙氧基)苯甲酸苯甲酯和0.5g10%钯/炭在75ml THF中的混合物在氢气氛下搅拌直到5小时后停止进料。催化剂过滤分离后滤液减压浓缩成固体，再经甲醇-水重结晶而得2.0g(mp82-86°)3-(十八烷氧基)-5-(2，2-二苯基-1-氧代乙氧基)苯甲酸。C39H52O5分析C77.96，H8.72;实测C77.63，H8.79。
实施例15a)3-(十八烷氧基)-5-[(三环[3.3.1./3，7/]癸-1-基羰基)氧基]苯甲酸苯甲酯将1-金刚烷酰氯(0.067g)在1ml二氯甲烷中的溶液加入0.153g3-羟基-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯和0.09ml三乙胺在10ml二氯甲烷中的搅拌溶液。反应混合物室温搅拌17小时后用1N HCl和NaHCO3溶液洗涤。干燥后减压除去溶剂并用20g硅胶层析提纯粗产物(10%乙酸乙酯-己烷)而得0.163g3-(十八烷氧基)-5-[(三环[3.3.1./3，7/]癸-1-基羰基)氧基]苯甲酸苯甲酯油状物。nmr和质谱证实了该结构。
b)3-(十八烷氧基)-5-[(三环[3.3.1./3，7/]癸-1-基羰基)氧基]苯甲酸
0.16g3-(十八烷氧基)-5-[(三环[3.3.1./3，7/]癸-1-基羰基)氧基]苯甲酸苯甲酯和0.029g 10%钯/炭在15mlTHF中的混合物在Parr氢化器中54psi氢气压下进行摇荡直到2小时后停止进料。常规处理后用甲醇-水重结晶而得0.10g(mp44-47°)3-(十八烷氧基)-5-[(三环[3.3.1./3，7/癸-1-基羰基)氧基]苯甲酸。
C36H56O5分析计算C76.01，H9.92;实测C76.15，H10.21。
实施例16a)3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基)苯甲酸苯甲酯12g(0.024mol)3-羟基-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯，6ml(0.038mol)3-苯氧基丙基溴，3.6g(0.024mol)碘化钠和10g(0.072mol)碳酸钾在400ml丙酮和80mlDMF中的混合物回流搅拌46小时。反应混合物过滤后滤液减压浓缩至干。向剩余物中加水并用乙酸乙酯萃取产物。干燥萃取物减压浓缩而得油，再经HPLC提纯(5%乙酸乙酯-己烷)。纯积份组合后用己烷研磨并过滤而得14.6g(收率96%，mp46-47°)3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基)苯甲酸苯甲酯。结构得到了nmr和质谱的证实。C41H58O5分析计算C78.05，H9.27;实例C77.89，H9.03。
b)3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基)苯甲酸14.6g 3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基)苯甲酸苯甲酯和3g 10%钯/炭的混合物在氢气氛中室温下摇荡2小时。过滤除去催化剂并将滤液浓缩成固体，再用乙醚-己烷重结晶而得11.8g(收率95%，mp79-81°)3-(十入烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基)苯甲酸。C34H52O5分析计算C75.52，H9.69;实测C75.09，H9.80。
实施例17a)3-[[6-[2，3-双(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯1.5g(3mmol)3-羟基-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯，1.6g(3.4mmol)1-(6-溴己基)2，3-双(苯基甲氧基)苯[M.Caarson，R.J.Han and R.A.LeMahieu，US 5025036(1991)]，0.45g(3mmol)碘化钾和0.84g(6mmol)碳酸钾在40ml丙酮和10ml DMF中的混合物回流搅拌47小时。溶剂减压去除后剩余物经HPLC提纯(5%乙酸乙酯-己烷)而得2.0g(收率77%)3-[[6-[2，3-双(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯油状物。nmr谱证实了该结构。
b)3-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸2.0g3-[[6-[2，3-双(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯和0.5g10%钯/炭在100mlTHF中的混合物在氢气氛下搅拌直到5小时后停止进料。常规处理后用己烷研磨粗产物而得1.2g(收率88%，mp92-94°)3-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸。C37H58O6分析计算C74.21，H9.76;实测C74.27，H9.55。
实施例18a)3-[(4-甲硫基)苯氧基]丙基溴10g4-(甲基巯基)苯酚，72ml 1，3-二溴丙烷和30g碳酸钾在150ml丙酮和25ml DMF中的混合物回流搅拌24小时。常规处理后经HPLC提纯(2%乙酸乙酯-己烷)而得5.6g(收率30%，mp33-75°)3-[(4-甲硫基)苯氧基]丙基溴。C10H13BrOS分析计算C45.99，H5.02，Br30.59，S12.28;实测C46.08，H4.89，Br30.86，S12.07。
b)3-[(4-甲基亚磺酰基)苯氧基]丙基溴10分钟内将1.65g(7.66mmol)高碘酸钠在10ml水中的溶液滴加入2.0g(7.66mmol)3-[(4-甲硫基)苯氧基]丙基溴在100ml甲醇中的溶液。反应混合物室温搅拌4天。减压除去溶剂后向剩余物中加水并用乙酸乙酯萃取产物。干燥萃物浓缩而得油，再用己烷研磨并过滤而得1.93g(收率91%，mp＜30°)3-[(4-甲基亚磺酰基)苯氧基]丙基溴。C10H13BrO2S分析计算C43.33，H4.73，Br28.83，S11.59;实测C42.70，H4.74，Br28.81，S11.53。
c)3-[3-[4-(甲基亚磺酰基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯0.8g(1.9mmol)3-羟基-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯，0.63g(2.28mmol)3-[(4-甲基亚磺酰基)苯氧基]丙基溴和1g(7.2mmol)碳酸钾在40ml丙酮和10ml DMF中的混合物回流搅拌24小时。常规处理后用乙酸乙酯重结晶而得0.8g(收率68%，mp86-88°)3-[3-[4-(甲基亚磺酰基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基苯甲酸甲酯。C36H56SO6分析计算C70.07，H9.15，S5.20;实测C69.85，H9.24，S4.94。
实施例19a)3-[4-甲基磺酰基)苯氧基]丙基溴在冰浴中冷却条件下分批将2.9g 80%3-氯过苯甲酸搅拌加入2.0g(7.66mmol)3-[(4-甲硫基)苯氧基]丙基溴在75ml二氯甲烷中的溶液。室温下搅拌4天后，加入1.5g80%3-氯过苯甲酸并持续搅拌24小时。反应混合物过滤后滤液用NaHCO3溶液洗涤。干燥萃取物浓缩得固体，再用乙醚-己烷重结晶而得1.98g(收率93%，mp91-93°)3-[(4-甲基磺酰基)苯氧基]丙基溴。C10H13BrO3S计算C40.97，H4.47;Br27.26，S10.94;实测C40.885，H4.38，Br27.56，S10.64。
b)3-[3-[4-(甲基碘酰基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯0.8g(1.9mmol)3-羟基-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯，0.668g(2.28mmol)3-[(4-甲基磺酰基)苯氧基]丙基溴和1g(7.6mmol)碳酸钾在40ml丙酮和10ml DMF中的混合物回流搅拌24小时。常规处理后用乙酸乙酯重结晶而得1.1g(收率92%，mp101-102°)3-[3-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯。C56SO7分析计算C68.32，H8.92，S5.07;实测C68.22，H9.12，S4.85。
实施例203-[3-[4-(甲基亚磺酰基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸如同上述实施例将3-[3-[4-(甲基亚磺酰基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯加氢氧化钠水解而得到3-[3-[4-(甲基亚磺酰基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸(收率88%，mp77-80°)。C35H54O6SC69.73，H9.03，S5.23;实测C69.86，H9.20，S5.24。
实施例21
3-[3-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸如同上述实施例将3-[3-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯加氢氧化钠水解而得到3-[3-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸(收率77%，mp110-111°)。C35H54O7S分析计算C67.93，H8.80，S5.18;实测C67.93，H8.90，S5.29。
实施例22a)3-羟基-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯5.0g(0.03mol)3，5-二羟基苯甲酸甲酯，9.9g(0.03mol)1-溴十八烷和4.1g(0.03mol)碳酸钾在100ml丙酮和5mlDMF中的混合物回流搅拌24小时。减压去除溶剂并将剩余物与乙酸乙酯一起搅拌后过滤除去无机盐。滤液浓缩至干，剩余物与500ml二氯甲烷一起搅拌后过滤除去剩下的3，5-二羟基苯甲酸甲酯。滤液浓缩后经300g硅胶层析提纯(5%乙酸乙酯-甲苯)而得到4.07g(收率33%，mp93-94°)3-羟基-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯。
b)3-[(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙基溴10g(0.05mol)4-苄氧苯酚，51ml(0.5mol)1，3-二溴丙烷和20.7g(0.15mol)碳酸钾在150ml丙酮中的混合物回流搅拌24小时。溶剂和过量的1，3-二溴丙烷减压去除后剩余物用甲醇结晶而得到10g(收率63%，mp53-56°)3-[(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙基溴。
c)3-[[3-(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯4.0g(9.5mmol)3-羟基-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯，3.05g(9.5mmol)3-[(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙基溴，1.43g(9.5mmol)碘化钠和2.67g(19mmol)碳酸钾在100ml丙酮和25mlDMF中的混合物回流搅拌43小时。常规处理后用二氯甲烷重结晶而得到4.85g(收率77%，mp75-77°)3-[[3-(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-5-[十八烷氧基)苯甲酸甲酯。C42H60O6分析计算C76.33，H9.15;实测C76.04，H9.09。
实施例233-[[3-(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸3-[[3-(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯加氢氧化钠水解而得到3-[[3-(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸(收率99%，mp99-101°)。C41H58O6分析计算C76.12，H9.04;实测C75.92，H9.02。
实施例243-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸0.30g3-[[3-(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸和0.1g10%钯/炭在25mlTHF中的混合物在氢气氛下搅拌直到2小时后停止进料。常规处理后用乙醚-己烷重结晶而得到0.217g(收率84%，mp92-95°)3-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸。C34H52O6分析C73.35，H9.41;实测C73.07，H9.43。
实施例25a)3-羟基-5-[3-(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯
2.0g(11.9mmol)3，5-二羟基苯甲酸甲酯，3.8g(11.9mmol)3-[(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙基溴和1.7g(12.3mmol)碳酸钾在40ml丙酮和2mlDMF中的混合物回流搅拌24小时。减压除去溶剂并将剩余物与二氯甲烷一起搅拌后过滤。滤液浓缩成固体，再用二氯甲烷-甲醇重结晶而得1.77g(mp134-136°)3，5-双[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯。滤液浓缩成固体后经20g硅胶(230-400目)提纯(10%乙酸乙酯-己烷)而得到1.47g(收率30%，mp120-122°)3-羟基-5-[3-[4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯。C24H24O6分析计算C70.58，H5.92;实测C70.86，H5.72。
b)3-(十八烷氧基)-5-[3-[4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯11g(27mmol)3-羟基-5-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯，9.9g(29.6mmol)1-溴十八烷和7.5g(55mmol)碳酸钾在225mlDMF中的混合物搅拌并且80°加热30小时。溶剂减压除去后剩余物经300g硅胶层析提纯(10%乙酸乙酯-己烷)而得到15.7g(收率88%，mp76-77°)3-(十八烷氧基)-5-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯。
实施例263-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯0.40g3-(十八烷氧基)-5-[3-[4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯和0.1g10%钯/炭在25mlTHF中的混合物在氢气氛中搅拌4小时。常规处理后经12g硅胶(230-400目)层析提纯(20%乙酸乙酯-己烷)而得到0.177g(收率51%，mp85-88°)3-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯。C35H54O6分析计算C73.65，H9.54;实测C73.81，H9.73。
实施例273-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯1.0g(2.45mmol)3-羟基-5-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯，0.73ml(2.69mmol)1-溴十四烷和0.7g(4.9mmol)碳酸钾在20ml无水DMF中的混合物搅拌并80°加热22小时。常规处理后经30g硅胶层析提纯(10%乙酸乙酯-己烷，组合纯积份用甲醇研磨并过滤而得到1.37g(收率93%，mp69-70°)3-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯。
实施例283-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸3-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯加氢氧化钠水解而得3-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸(收率96%，mp77-79°)。C37H50O6分析计算C75.22，H8.53;实测C74.90，H8.62。
实施例293-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸如上述实施例将3-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸催化氢解而得3-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸(收率92%，mp91-93°)。C30H44O6分析计算C71.97，H8.86;实测C72.08，H9.00。
实施例303-(癸氧基)-5-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯1.0g(2.45mmol)3-羟基-5-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯，0.6ml(2.69mmol)1-溴癸烷和0.7g(4.9mmol)碳酸钾在20mlDMF中的混合物80°搅拌24小时。常规处理后用乙醚-己烷重结晶而得到1.25g(收率93%，mp68-70°)3-(癸氧基)-5-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯。
实施例313-(癸氧基)-5-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸3-(癸氧基)-5-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯加氢氧化钠水解而得到3-(癸氧基)-5-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸(收率95%，mp107-109°)。C33H42O6分析C74.13，H7.92;实测C73.97，H8.16。
实施例323-(癸氧基)-5-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]苯甲酸3-(癸氧基)-5-[3-[4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸催化氢解而得到3-(癸氧基)-5-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]苯甲酸(收率77%，mp106-109°)。C26H36O6分析计算C70.24，H8.16;实测C70.10，H8.14。
实施例333，5-双[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸1.5g(2.3mmol)3，5-双[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯(实施例46制成)和1.2ml(7.2mmol)6N NaOH在25ml甲醇和10ml二噁烷中的溶液在氩气压下回流搅拌19小时。溶剂减压除去，剩余物酸化后用乙酸乙酯萃取产物。干燥萃取物浓缩而得固体，再经丙酮-己烷重结晶而得到1.37g(收率93%，mp139-140°)3，5-双[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸。C39H38O8分析计算C73.80，H6.03;实测C73.69，H6.20。
实施例343，5-双[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]苯甲酸3，5-双[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸在常规条件下催化氢解而得到3，5-双[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]苯甲酸(收率94%，mp160-162°)。C25H26O8分析计算C66.07，H5.77;实测C65.94，H5.64。
实施例35a)3-(十八烷氧基)-5-[[6-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]己基]氧基]苯甲酸苯甲酯0.60g(1.2mmol)3-羟基-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯，0.46g(1.27mmol)6-[(4-苯基甲氧基)苯氧基]己基溴和0.3g(2.17mmol)碳酸钾在20ml丙酮和1mlDMF中的混合物回流搅拌21小时。常规处理后经40g硅胶(230-400目)层析提纯(5%乙酸乙酯-己烷)而得0.7g(收率74%，mp60-62°)3-(十八烷氧基)-5-[[6-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]己基]氧基]苯甲酸苯甲酯。
b)3-[[6-(4-羟基苯氧基)己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸3-(十八烷氧基)-5-[[6-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]己基]氧基]苯甲酸苯甲酯催化氢解而得3-[[6-(4-羟基苯氧基)己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸(mp104-105°)。C37H58O6分析计算C74.21，H9.76;实测C74.24，H9.98。
实施例36a)3-(十八烷氧基)-5-[3-[2-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸苯甲酯0.6g(1.2mmol)3-羟基-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯，0.3g(2.17mmol)3-[(2-苯基甲氧基)苯氧基]丙基溴和0.3g(2.17mmol)碳酸钾在20ml丙酮和1ml DMF中的混合物回流搅拌23小时。常规处理后经40g硅胶(230-400目)层析提纯(5%乙酸乙酯-己烷)而得0.6g(收率67%，mp49-50°)3-(十八烷氧基)-5-[3-[2-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸苯甲酯。
b)3-[3-(2-羟基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸3-(十八烷氧基)-5-[3-[2-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸苯甲酯催化氢解而得到3-[3-(2-羟基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸(mp75-77°)。C34H52O6分析C73.35，H9.41;实测C73.16，H9.66。
实施例37a)2-羟基-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯1g(5.95mmol)2，5-二羟基苯甲酸甲酯，1.98g(5.95mmol)1-溴十八烷和0.825g(5.95mmol)碳酸钾在20ml丙酮和1ml DMF中的混合物回流搅拌20小时。常规处理后经HPLC提纯(1%乙酸乙酯-己烷)而得到1.8g(收率72%，mp61-64°)2-羟基-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯。
b)5-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基)丙氧基]苯甲酸甲酯1g(2.4mmol)2-羟基-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯，0.85g(2.6mmol)3-[(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙基溴和0.65g(4.7mmol)碳酸钾在40ml丙酮和7ml DMF中的混合物回流搅拌48小时。常规处理后经乙酸乙酯-己烷重结晶而得到1.2g(收率76%，mp81-83°)5-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯。C42H60O6分析计算C76.12，H9.04;实测C75.96，H9.23。
实施例385-(十八烷氧基)-2-[3-[4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸5-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯加氢氧化钠水解而得到5-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸(mp93-95°)。C41H58O6分析计算C76.12，H9.04;实测C75.96，H9.23。
实施例392-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸5-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸催化氢解而得到2-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸(mp98-100°)。C34H52O6分析计算C73.35，H9.41;实测C73.16，H9.42。
实施例40a)2-羟基-4-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯1g(5.95mmol)2，4-二羟基苯甲酸甲酯，1.98g(5.95mmol)1-溴十八烷和0.825g(5.95mmol)碳酸钾在20ml丙酮和2ml DMF中的混合物回流搅拌40小时。常规处理后经HPLC提纯(1%乙酸乙酯-己烷)而得2-羟基-4-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯(mp61-64°)b)4-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯1g(2.4mmol)2-羟基-4-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯，0.9g(2.8mmol)3-[(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙基溴和1.2g(8.7mmol)碳酸钾在40ml丙酮和10mlDMF中的混合物回流搅拌44小时。常规处理后经30g硅胶层析提纯(10%乙酸乙酯-己烷)而得到1.3g(mp68-70°)4-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯。
实施例414-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基)丙氧基]苯甲酸4-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯加氢氧化钠水解而得到4-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸(收率88%，mp102-104°)。C41H58O6分析计算C76.12，H9.04;实测C76.08，H9.16。
实施例42
2-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-4-(十八烷氧基)苯甲酸4-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸催化氢解而得到2-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-4-(十八烷氧基)苯甲酸(收率62%，mp97-100°)。C34H52O6分析C73.35，H9.41;实测C73.40，H9.54。
实施例43a)2-羟基-3-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯1.0g(5.95mmol)2，3-二羟基苯甲酸甲酯，1.98g(5.95mmol)1-溴十八烷和0.825g(5.95mmol)碳酸钾在20ml丙酮和4mlDMF中的混合物回流搅拌40小时。常规处理后经40g硅胶(230-400目)层析提纯(50%甲苯-己烷)而得到0.40g(收率16%，mp57-60°)2-羟基-3-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯。结构由nmr和质谱得到证实。
b)3-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯0.40g(0.95mmol)2-羟基-3-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯，0.365g(1.14mmol)3-[(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙基溴和0.60g(4.35mmol)碳酸钾在20ml丙酮和5mlDMF中的混合物回流搅拌44小时。常规处理后经30g硅胶(230-400目)层析提纯(10%乙酸乙酯-己烷)而得到0.50g(收率79%，mp43-45°)3-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯。
实施例443-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸
3-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯加氢氧化钠水解而得到3-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸(收率76%，mp75-76°)。C41H58O6分析计算C76.12，H9.04;实测C75.88;H9.25。
实施例452-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-3-(十八烷氧基)苯甲酸3-(十八烷氧基)-2-[3-(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸催化氢解而得到2-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-3-(十八烷氧基)苯甲酸(收率77%，mp81-83°)。C34H52O6分析C73.35，H9.441;实测C73.27，H9.47实施例46a)3-羟基-5-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯10g(0.06mol)3，5-二羟基苯甲酸甲酯，16.2ml(0.06mol)1-溴十四烷和8.2g(0.06mol)碳酸钾在200ml丙酮和20mlDMF中的混合物在氩气氛下回流搅拌24小时。常规处理后，粗产物用热的二氯甲烷研磨并过滤。滤液减压浓缩后固体剩余物用二氯甲烷-甲醇重结晶而得到3，5-二烷基化产物。滤液浓缩后剩余物经HPLC提纯(15%乙酸乙酯-己烷)而得到7.3g(收率34%，mp92-94°)3-羟基-5-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯。nmr谱与结构一致。
b)3-[[6-[2，3-双(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯1.5g(4.1mmol)3-羟基-5-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯，2.3g(5.1mmol)1-(6-溴己基)-2，3-双(苯基甲氧基)苯，1.1g(8.2mmol)碳酸钾和0.6g(4.1mmol)碘化钠在50ml丙酮和15mlDMF中的混合物在氩气氛中回流搅拌32小时。常规处理后，粗产物经二氯甲烷-甲醇结晶而得到2.8g(收率93%，mp56-58°)3-[[6-[2，3-双(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯。C48H64O6分析C78.22，H8.75;实测C77.99，H8.66。
实施例473-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯1.0g3-[[6-[2，3-双(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯和0.4g10%钯/炭在100mlTHF中的混合物在氢气氛中搅拌直到3.5小时后停止进料。常规处理后，粗产物用己烷研磨并过滤而得到0.65g(收率86%，mp77-79°)3-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯。C34H52O6分析计算C73.35，H9.41;实测C73.53，H9.29。
实施例483-[[6-(2，3-双(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸1.78g(2.3mmol)3-[[6-[2，3-双(苯基甲氧基]己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯和1.2ml(7.2mmol)6N NaOH在75ml甲醇和25ml二噁烷中的溶液在氩气中回流搅拌20小时。常规处理后，得到1.67g(mp75-77°)3-[[6-[2，3-双(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸。
实施例49
3-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸1.66g3-[[6-[2，3-双(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸和0.3g10%钯/炭在75mlTHF中的混合物在氢气氛中搅拌直到4小时后停止进料。常规处理后用己烷研磨并过滤得到1.14g(收率91%，mp92-94°)3-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸。C33H50O6分析计算C73.03，H9.29;实测C73.05，H9.21。
实施例50a)3-(癸氧基)-5-羟基苯甲酸甲酯10.0g(0.05mmol)3，5-二羟基苯甲酸甲酯，12.3ml(0.06mol)1-溴癸烷和8.2g(0.06mol)碳酸钾在200ml丙酮和20mlDMF中的混合物在氩气氛下回流搅拌24小时。常规处理后经HPLC提纯(15%乙酸乙酯-己烷)而得到7.3g(收率34%，mp92-94°)3-(癸氧基)-5-羟基苯甲酸甲酯。nmr谱与结构一致。
b)3-(癸氧基)-5-[[6-[2，3-(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]苯甲酸甲酯1.5g(4.86mmol)3-(癸氧基)-5-羟基苯甲酸甲酯，2.2g(4.86mmol)1-(6-溴己基)-2，3-双(苯基甲氧基)苯，1.3g(9.7mmol)碳酸钾和0.73g(4.86mmol)碘化钠在50ml丙酮和15mlDMF中的混合物回流搅拌48小时。常规处理后，粗产物经HPLC提纯(10%乙酸乙酯-己烷)而得到2.47g(收率75%，mp45-46°)3-(癸氧基)-5-[[6-[2，3-双(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]苯甲酸甲酯。C44H56O6分析计算C77.61，H8.29;实测77.68，H8.41。
实施例513-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]苯甲酸甲酯0.7g(3-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-双(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]苯甲酸甲酯甲酯和0.3g10%钯/炭的混合物在氢气氛中搅拌直到4.5小时后停止进料。常规处理后，粗产物用己烷研磨并过滤而得到0.45g(收率87%，mp71-72°)3-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]苯甲酸甲酯。C30H44O6分析计算C71.97，H8.86;实测C71.97，H9.03。
实施例523-(癸氧基)-5-[6-[[2，3-双(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]苯甲酸1.75g(2.57mmol)3-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-双(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]苯甲酸甲酯1.3ml(7.8mmol)6N NaOH在75ml甲醇和25ml二噁烷中的溶液在氩气氛下回流搅拌24小时。常规处理而得到3-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-双(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]苯甲酸。nmr和质谱与结构一致。
实施例533-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]苯甲酸1.7g3-(癸氧基)-5-[[6-[2，3-双(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]苯甲酸和0.3g10%钯/炭的混合物在氢气氛中搅拌直到2.5小时后停止进料。常规处理后粗产物用己烷研磨并过滤而得到1.13g(收率91%，mp86-88°)3-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基苯]甲酸。C29H42O6分析计算C71.58，H8.70;实测C71.70，H8.72。
实施例543-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯0.15g(0.25mmol)3-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸，0.05g(0.6mmol)碳酸氢钠和0.64ml(10mmol)甲基碘在3ml DMF中的混合物搅拌并40°加热5天。另加入0.32ml甲基碘和0.05g碳酸氢钠后40℃持续加热6小时。减压除去溶剂后剩余物用乙酸乙酯萃取，该萃取物用水洗涤。干燥萃取物浓缩成油后经4g硅胶层析提纯(25%乙酸乙酯-己烷)而得到0.104g(收率68%，mp82-84°)3-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯。C36H60O6分析计算C74.47，H9.87;实测C74.35，H9.82。
实施例553-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯0.30g(0.54mmol)3-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸，0.14g(1.62mmol)碳酸氢钠和0.67ml(10.8mmol)甲基碘在5ml DMF中的混合物搅拌并40°加热48小时。溶剂减压除去后剩余物用乙酸乙酯萃取，该萃取物用水洗涤。干燥萃取物浓缩成固体后用己烷研磨并过滤而得0.298g(收率97%，mp88-90°)3-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯。C35H54O6分析计算C73.63，H9.54;实测C73.44，H9.45。
实施例563-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]苯甲酸2-(二乙基氨基)乙基酯-盐酸盐0.5g(0.75mmol)3-(癸氧基)-5-[[6-[2，3-双[苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]苯甲酸在20mlDMF中的溶液中氩气氛下80°加热并搅拌滴加0.2g(1.5mmol)2-二乙基氨基乙基氯在5ml DMF中的溶液。反应混合物搅拌并80℃加热3小时。同时再加入0.2g2-二乙基氨基乙基氯。80℃持续加热45小时后减压除去溶剂。剩余物中的加饱和NaHCO3溶液并用乙酸乙酯萃取产物。干燥萃取物浓缩成黄色油，再经40g230-400目硅胶层析提纯(50%乙酸乙酯-己烷)而得到0.25g(收率44%)3-(癸氧基)-5-[[6-[2，3-双(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]苯甲酸2-(二乙基氨基)乙基酯油状物。0.25g 3-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-双(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]苯甲酸2-(二乙基氨基)乙基酯和0.1g10%钯/炭在15mlTHF中的混合物氢气氛下室温搅拌5小时后停止进料。常规处理后得到题示化合物游离碱，再将其溶于二氯甲烷中并用0.32ml 3NHCl的乙醇溶液进行处理。减压除去溶剂，剩余物用乙醚研磨并过滤分离产物而得到0.13g(mp89-91°)3-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]苯甲酸2-(二乙基氨基)乙基酯-盐酸盐。C35H55NO611HCl分析计算C67.56，H9.07，N2.25，Cl5.70;实测C67.57，H8.94，N2.17，Cl5.50。
实施例573-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]苯甲酸(乙酰氧基)甲基酯0.5g(0.75mmol)3-(癸氧基)-5-[[6-[2，3-双(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]苯甲酸，0.25g(2.25mmol)乙酸氯甲基酯，0.23g(1.5mmol)碘化钠和0.31ml(2.25mmol)三乙胺在15ml丙酮和5ml DMF中的混合物氩气氛下回流搅拌19小时。减压除去溶剂。剩余物中加NaHCO3溶液并用乙酸乙酯萃取产物。干燥萃取物浓缩成油，再经HPLC提纯(10%乙酸乙酯-己烷)，而得0.13g3-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-双(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]苯甲酸(乙酰氧基)甲基酯油状物。0.13g 3-(癸氧基)-5-[[6-[2，3-双(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]苯甲酸(乙酰氧基)甲基酯和0.1g10%钯/炭在15ml乙酸乙酯中的混合物氢气下搅拌3.5小时后停止进料。常规处理而得到0.07g3-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]苯甲酸(乙酰氧基)甲基酯油状物。结构得到了nmr和质谱的证实。
实施例60o/w乳膏，5%成分 wt.%化合物A 5.0矿脂(和)羊毛脂(和)羊毛脂醇 5.0油酸异癸酯 1.0棕榈酸辛酯 1.0己二酸二异丙酯 1.0Cetearyl醇(和)Ceteareth 20(Promulgen D) 5.0鲸蜡醇 1.0硬脂醇 1.0Steareth-10(Brij 76) 1.0Steareth-20(Brij 78) 1.0净化水 74.0防腐剂 q.s.
1.将矿脂，羊毛脂和羊毛脂醇混合物，油酸异癸酯，棕榈酸辛酯，己二酸二异丙酯，cetearyl醇和cetereth20混合物，鲸蜡醇，硬脂醇，steareth-10和steareth-20加热到70-80℃。混合直到所有成分熔融和溶解。
2.将净化水加热到70-80℃。将水溶性防腐剂加到热水中并混合直到溶解。
3.将油溶性防腐剂加入脂相(第1步)中。混合直到溶解。
4.将药物溶解在第3步所得的脂相中。充分混合直到药物溶解。
5.增加第2步到第4步。均化直到形成均匀乳液。
6.继续搅拌乳液并冷却到室温。
实施例61亲水软膏5%成分 wt%化合物A 5.0矿脂(和)羊毛脂醇(Amerchol CAB) 10.0羊毛脂酸异丙酯(Amerlate P) 2.0矿脂 25.0鲸蜡醇 2.0硬脂醇 2.0Steareth -10(Brij-76) 2.0Steareth -20(Brij-78) 2.0Methyl Gluceth -20(Glucam E-20) 5.0净化水 42.0防腐剂 q.s.
1.将矿脂和羊毛脂醇混合物，羊毛脂酸异丙酯，矿脂，鲸蜡醇，硬脂醇，steareth-10，steareth-20和methyl glyceth-20加热到70-80℃。混合直到所有成分熔融和溶解。
2.将净化水加热到70°-80℃。将水溶性防腐剂加入热水中并混合直到溶解。
3.将油溶性防腐剂加入第1步的脂相中。混合直到溶解。
4.将药物溶于第3步所得的脂相中。充分混合直到药物溶解。
5.增加第2步至第4步。均化直到形成均匀乳液。
6.继续搅拌并冷却到室温。
实施例62软膏(无水)5.0%成分 wt.%化合物A 5.0白矿脂 38.0矿物油，70vis. 10.0脱水山梨糖醇倍半油酸酯(Arlacel 83) 5.0矿脂(和)羊毛脂醇(Amerchol CAB) 15.0羊毛脂酸异丙酯(AAmerlate P) 6.0矿物油(和)羊毛脂醇(Amerchol L101) 10.0乙酰化羊毛脂(Modulan) 10.0石蜡 2.0防腐剂 q.s.
1.白矿脂，矿物油，脱水山梨糖醇倍半油酸酯，矿脂和羊毛脂醇混合物，羊毛脂酸异丙酯，矿物油和羊毛脂醇混合物，乙酰化羊毛脂和石蜡加热到70°-80℃。混合直到所有组分熔融和溶解。
2.将第1步的混合物冷却到50℃并加防腐剂。混合直到溶解。
3.将药物加入第2步。充分混合直到药物溶解。
4.将第3步的物料冷却到室温，同时搅拌。
权利要求
1.下式化合物及在R为氢时与碱所形成的药用盐
式中R为氢，低级烷基，-(CH2)2N(R3)2或-CH2OOCR3，其中R3为低级烷基；R1为CH3(CH2)n-，其中n为9-17，或R4(CH2)p-，其中p为2-18和R4为1-或2-萘氧基，2，3-或3，4-二羟基苯基，2，3-或3，4-二苄氧基苯基，苯基，苯氧基，或取代苯基或苯氧基，其中取代基选自羟基，苄酰基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基或苯基；R2为R4(CH2)p-，1-金刚烷基-CO-或二苯基甲基-CO-。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R4为2，3-或3，4-二苄氧基苯基以外的基团。
3.如权利要求1所述的化合物，其中取代形式为
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中在1，3，5或1，2，3位取代;R1为CH3(CH2)n-，其中n为9-17;R2为1-金刚烷基-CO-，二苯基甲基-CO-，或R4(CH2)p-，其中p为3-10和R4为2，3-或3，4-二羟基苯基或取代苯氧基，其中取代基选自羟基，苄氧基，甲基亚磺酸基。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中在1，3，5位取代;R1为CH3(CH2)n-，其中n为9-17;R2为R4(CH2)P-，其中p为3-8和R4为2，3-二羟基苯基或取代苯氧基，其中取代基选自苄氧基或羟基，而R为氢。
6.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物为3-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸。
7.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物为3-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]苯甲酸。
8.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物为3-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸3-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸3-(癸氧基)-5-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]苯甲酸3-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸
9.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物为3-(十八烷氧基)-5-(2，2-二苯基-1-氧代乙氧基)苯甲酸3-(十八烷氧基)-5-[(三环[3.3.1./3，7/]癸-1-基羰基)氧基]苯甲酸3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基)苯甲酸3-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯3-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯3-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯3-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-二羟基苯基)己基]氧基]苯甲酸甲酯2-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-3-(十八烷氧基)苯甲酸。
10.如权利要求1-9中任一项所述化合物用作治疗活性物质。
11.如权利要求1-9中任一项所述化合物作为PLA2抑制剂用于治疗牛皮癣，肠炎，哮喘，变态反应，关节炎，皮炎，痛风，肺病，心机局部缺血，以及创伤引起的发炎，如脊髓损伤等疾病。
12.如权利要求1-9中任一项所述的化合物制备方法，其中包括a)为制成下式化合物
式中R1a和R2a相同，为R4(CH2)p-，R5为低级烷基和R4和p定义同上，在碱存在下将下式化合物
与相应烷基卤反应，或b)为制成下式化合物
式中R1a和R2a的定义同上，将式Ⅰa化合物水解，或将下式化合物催化加氢
式中R1a和R2a定义同上，或c)为制成下式化合物
式中R1b和R2b不同，定义如以上R1和R2，而R5定义同上，在碱存在下将下式化合物
式中R1，R2和R5定义同上，与相应烷基或酰基卤反应，或d)为制成下式化合物
式中R1b和R2c不同，定义如以上R1和R2，但R2c为1-金刚烷基-CO-或二苯基甲基-CO-以外的基团，将下式化合物水解
式中R1b，R2c和R5定义同上，或e)为制成下式化合物
式中R1b和R2b定义同上，将下式化合物催化加氢
式中R1b和R2b定义同上，或f)为制成下式化合物
Ⅰg式中R1和R2定义同上，而R6为低级烷基，-(CH2)2N(R3)2或-CH2OOCR3，其中R3定义同上，在碱存在下将下式化合物
Ⅰh式中R1和R2定义同上，与低级烷基卤，二低级烷基氨基乙基卤或低级烷酸卤代甲基酯反应，或g)为制成式Ⅰ中R1和/或R2为R4(CH2)P-，其中p定义同上和R4为2，3-或3，4-二羟基苯基或由羟基取代的苯基或苯氧基的化合物，将式Ⅰ中R1和/或R2为R4(CH2)p，其中p定义同上和R4为2，3-或3，4-二苄氧基苯基或由苄氧基取代的苯基或苯氧基的化合物去苄基化，或h)将式Ⅰ中R为氢的化合物与含非毒性阳离子的碱反应而转化成其药用盐。
13.含如权利要求1-9中任一项所述的化合物和药用惰性赋形剂的药剂。
14.如权利要求13所述的抑制PLA2的药剂用于治疗或预防牛皮癣，肠炎，哮喘，变态反应，关节炎，皮炎，痛风，肺病，心机局部缺血，以及创伤引起的发炎，如脊髓损伤等疾病。
15.如权利要求1-9中任一项所述的化合物用于治疗或预防疾病。
16.如权利要求1-9中任一项所述的化合物作为PLA2抑制剂用于治疗牛皮癣，肠炎，哮喘，变态反应，关节炎，皮炎，痛风，肺病，心机局部缺血，以及创伤引起的发炎，如脊髓损伤等疾病。
17.如权利要求1-9中任一所述的化合物用于制造抑制PLA2并进而治疗牛皮癣，肠炎，哮喘，变态反应，关节炎，皮炎，痛风，肺病，心机局部缺血，以及创伤引起的发炎，如脊髓损伤等疾病的药剂。
全文摘要
本发明涉及式I化合物及R为氢时与碱所形成的药用盐。式中R为氢，低级烷基，-(CH
文档编号C07C315/04GK1092059SQ93120858
公开日1994年9月14日 申请日期1993年12月7日 优先权日1992年12月8日
发明者M·卡森, 韩李如珍, R·A·勒马约, V·S·麦迪逊 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司