专利名称：二环胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作人、动物和鱼的药物以及抗菌防腐剂的抗菌化合物，及含有此类化合物的抗菌剂。
具有稠合吡啶酮羧酸骨架的喹诺酮衍生物是已知的合成类抗菌剂。也业已知道，1位上具有环丙基的喹诺酮衍生物显示出有效的抗菌活性。并且，具有相对于稠合吡啶酮羧酸部分成顺式构型被导入在环丙基2-位上的氟原子的喹诺酮衍生物也显示出有效的抗菌活性。这些喹诺酮衍生物被认为不仅具有高抗菌活性而且十分安全(参见EP-A-0191185和EP-A-0341493)。
除抗菌活性外，喹诺酮衍生物的体内行为对于安全性和效力是重要的。喹诺酮衍生物的体内行为，例如，口吸收性，分布和排泄，与喹诺酮分子的亲脂性和水溶性非常有关。喹诺酮骨架7位上(或相应于7位的位置)的环状胺取代基结构对喹诺酮衍生物的抗菌活性影响极大。然而，试验上已证明能显示有效抗菌活性的具有环状胺取代基的喹诺酮化合物通常未能在临床上表现出它的优越性，本发明者认为这个现象的原因之一在于喹诺酮分子的亲脂性，并发现在其1位(或对应于1位的位置)具有卤代环丙基，特别是氟环丙基的喹诺酮衍生物有较好平衡的亲脂性，所以，它们显示非常安全，有效及优异的抗菌活性。
另一方面，在1位上具有顺式-卤代环丙基基团的喹诺酮衍生物具有优良的抗菌活性和安全性。这些喹诺酮衍生物含一对对映体，这因为卤代环丙烷部分与在其它位置上的立体异构体无关，这种情况可归因于这些喹诺酮的吡啶羧酸部分和环丙烷上的卤原子之间的立体化学关系。用喹诺酮衍生物的外消旋化合物、对映体混合物作这种药物是可能的。
当立体异构体存在于除卤代环丙烷部分以外的一个位置上，特别是7位取代基的情况下，这类喹诺酮衍生物含非对映体，即，至少四种立体异构体。非对映体的混合物是具有不同的物理性质的异构体混合物，并且难以用作这种药物。
本发明者已经进行了广泛研究，目的是获得1-(1，2-顺-2-氟环丙基)-取代的喹诺酮衍生物，该衍生物是由单一异构体组成，即使其含多个非对映体。
其结果，本发明者成功地分别获得顺-2-氟环丙胺的各立体异构体的纯异构体。起始原料是这个顺-氟代环丙胺，本发明者分别得到喹诺酮衍生物的各自对映体只能归功于其氟代环丙烷空间构型。
现在，业已得到用作中间体的那种上面所述的喹诺酮衍生物，通过使上述中间体喹诺酮衍生物与完全由单一异构体组成的含氮杂环化合物反应，在所述喹诺酮的7-位上导入含氮杂环基团是有可能合成完全是单一非对映体组成的光活性喹诺酮衍生物。
本发明已经确定每个所得的非对映体显示有效抗菌活性，也具有显著改进的、选择毒性的高度安全，因此完成了本发明。
本发明涉及用式(Ⅰ)表示的化合物或其盐
其中X1和X2，可以相同或不同，各自代表卤原子;R1代表氢原子、羟基、巯基、卤代甲基、C1-6的烷基、C1-6烷氧基或取代或未取代的氨基;R2代表下式所代表的二环杂环取代基
其中R3和R4，可以相同或不同，各自为氢原子、C1-4的烷基或C1-4的烷氧基;R3和R4可以在一起形成单键，条件是需要两个碳原子键合，在这两个碳原子之间形成双键时;Y代表氧原子、硫原子，下式基团
其中R5和R6，可以相同或不同，各自为氢原子或C1-6烷基;下式基团
其中R7代表氢原子、甲酰基、C2-5的酰基、C1-4的烷基;下式基团
其中R8代表氢原子、甲酰基、C2-5的酰基或C1-4的烷基;或下式基团
其中R9代表氢原子、甲酰基、C2-5的酰基或C1-4的烷基;Z代表氧原子、硫原子、下式基团
其中R10和R11，可以相同或不同，各自为氢原子，C1-6的烷基;
下式基团
其中R12代表氢原子、甲酰基、C2-5的酰基、C1-4的烷基;下式基团
其中R13代表氢原子、甲酰基、C2-5的酰基、C1-4的烷基;或下式基团
其中R14代表氢原子、甲酰基、C2-5的酰基、C1-4的烷基，m和n各自独立代表0到2的整数，且m和n的总和是2或3整数;及p、q和r各自独立代表0到3的整数，且p、q和r总为0到3整数;
所述的二环杂环取代基可以被各具有1到6个碳原子的1到4个烷基取代;A代表氮原子或下式的基团
其中X3代表氢原子、卤原子、氰基、三氟甲基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基或取代或未取代的氨基基团;
及R代表氢原子、苯基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙氧基羰基、胆碱基、二甲氨基乙基、5-1，2-二氢化茚基、2-苯并[c]呋喃酮啶基、5-烷基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基、3-乙酰氧基-2-氧-丁基、C1-6的烷基、C2-7的烷氧基甲基或具有1至6个碳原子的亚烷基部分和苯基部分组成的苯基烷基。
本发明涉及其中R2是具有单一立体异构体的杂环取代基的式(Ⅰ)化合物或其盐。
本发明涉及其中1，2-顺式-卤代环丙基是具有单一立体异构体的取代基的式(Ⅰ)化合物或其盐。
本发明涉及其中1，2-顺式-卤代环丙基是(1R，2S)-2-卤代环丙基的式(Ⅰ)化合物或其盐。
本发明涉及其中X2是氟原子的式(Ⅰ)化合物或其盐。
本发明涉及式(Ⅰ)的化合物，其中R2是选自2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基，3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-1(5)烯-3-基和2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基的取代基。
本发明涉及式(Ⅰ)化合物或其盐，其中该化合物由单个非对映体组成。
本发明涉及选自下列所组成的化合物或其盐8-氯-7-(2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸;5-氨基-7-[(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸;7-[(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸;7-[(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸;8-氯-7-[3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-1-(5)-烯-3-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸;(+)-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-7-[反式-2-氮杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸;(-)-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-7-[反式-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸;5-氨基-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-7-(反式-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸;(-)-5-氨基-7-[顺式-2-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，和8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-7(顺-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸。
本发明涉及包含上面提到的化合物作活性成分的抗菌剂。
对本发明化合物的详细说明描述如下，首先解释所述取代基。
对取代基X1、X2和X3，当其是卤原子的情况下，X1和X3优选氟原子，X2优选氟原子或氯原子，较优选的是氟原子。
R1是氢原子、羟基、巯基、卤代甲基、C1-6的烷基、C1-6烷氧基，或取代或不取代的氨基基团。R1代表的烷基基团可以是直链或支链C1-6的烷基，优选包括甲基、乙基、正丙基和异丙基，对卤代烷基来说氟原子是优选一种，卤代烷基优选包括1到3个氟原子。R1代表的卤代甲基优选包括1至3个氟原子。卤代甲基优选例子包括氟代甲基和二氟代甲基，R1是氨基时，氨基上的取代基包括甲酰基、C1-6烷基、C2-5的酰基。在烷基-取代氨基的情况下，氨基可以有二个烷基基团。
R1是氨基、羟基或巯基基团时，这些基团可以用常规使用的保护基保护，如使用烷氧基羰基，例如，叔丁氧基羰基和2，2，2-三氯乙氧基羰基;芳烷氧基羰基，如苄氧基羰基，对甲氧基苄氧基羰基，和对-硝基苄氧羰基;酰基，例如，乙酰基，甲氧基乙酰基，三氟代乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基，甲酰基和苯甲酰基;烷基或芳烷基，例如，叔丁基、苄基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基和三苯基甲基;醚基，例如，甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氢吡喃基和2，2，2-三氯乙氧基甲基;和甲硅烷基，例如，三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基。
取代基R2是二环含氮的杂环取代基。含氮杂环取代是由含氮杂环化合物衍生物而来的。优选杂环取代基是饱和的，换言之即为由脂环化合物通过用氮原子替代其构成环状结构的碳原子而衍生出的取代基。
优选的二环取代基的环系是二环[3.3.0]，[4.3.0]，[5.3.0]，[4.4.0]或[5.4.0]系统。二个环中之一是含一个氮原子的5-或6-元环，通常杂环取代基R2通过上述氮原子接到喹啉环或萘啶环的7位上。此含氮环与第二个4至7元环稠合，后述环可以含有一个或多个选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子。在第二个环含氮原子的情况下，，氮原子可以被氢原子，甲酰基、C1-6的烷基，C2-5的酰基所取代，并且羰基可以邻近所述氮原子。
构成R2的二个环所公用的二个碳原子分别被R3和R4所取代。R3和R4各代表氢原子，C1-4的烷基或C1-4烷氧基。
R3和R4可以是位于环形成平面的同一侧(顺式-构型)或异侧(反式-构型)。被二个环公用的二个碳原子之间的链可以是单键、或者是双键。
R2又可以被各自具有1到6个碳原子的1-4个烷基所取代。
优选二环含氮杂环取代基包括2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基和其8-烷基化的类似物，如8-甲基，8-乙基，8-丙基8-异丙基等类似物;
3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-1(5)-烯-3-基和其7-烷基化类似物，如7-甲基，7-乙基-，7-丙基、7-异丙基等类似物;
3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-3-基和其7-烷基化类似物，例如7-甲基，7-乙基-，7-丙基、7-异丙基等类似物;
3，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-1(6)-烯-8-基和其3-烷基化类似物，例如3-甲基，3-乙基-，3-丙基、3-异丙基等类似物;
3，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基和其3-烷基化类似物，例如3-甲基，3-乙基-，3-丙基、3-异丙基等类似物;
3-氧代-2，5，8-三氮杂[4.3.0]壬-8-基和其单-或双烷基化类似物，例如，2-甲基-，2-乙基-，2-丙基-，2-异丙基-，5-甲基，5-乙基-，5-丙基-，5-异丙基-，2，5-二甲基-，2，5-二乙基-，2，5-二丙基-，2，5-二异丙基-，2-甲基-5-乙基-，2-甲基-5-丙基，2-甲基-5-异丙基，2-乙基-5-甲基-，2-丙基-5-甲基-，2-异丙基-5-甲基，2-乙基-5-丙基-，2-乙基-5-异丙基，2-丙基-5-乙基-，2-异丙基-5-乙基-，2-丙基-5-异丙基-，5-丙基-2-异丙基-等类似物;
5-氧代-2，4，8-三氮杂[4.3.0]壬-8-基和其单-或双烷基化类似物，例如，2-甲基-，2-乙基-，2-丙基-，2-异丙基-，4-甲基，4-乙基-，4-丙基-，4-异丙基-，2，4-二甲基-，2，4-二乙基-，2，4-二丙基-，2，4-二异丙基-，2-甲基-4-乙基-，2-甲基-4-丙基-，2-甲基-4-异丙基-，2-乙基-4-甲基，2-乙基-4-甲基-，2-丙基-4-甲基-，2-异丙基-4-甲基，2-乙基-4-丙基-，2-乙基-4-异丙基-，2-丙基-4-乙基-，2-异丙基-4-乙基-，2-丙基-4-异丙基-，4-丙基-2-异丙基-等类似物;
2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基或其5-烷基化类似物，例如，8-甲基-，8-乙基-，8-丙基-，8-异丙基-等类似物。
特别优选含氮杂环取代基R2是通过其氮原子键合到喹诺酮核的7-位置上。其中含氮杂环取代基键合在其碳原子上的化合物也包括在本发明范围以内。
在二环含氮杂环化合物用于产生二环含氮杂环取代基R2，包括立体异构的情况下，在立体异构体的混合物和喹诺酮化合物之间的反应，导致非对映体喹诺酮衍生物混合物的形成，这归结于导入的二环含氮杂环取代基和在1-位上的1，2-顺-2-卤代环丙基之间的立体化学关系。因此，在这些情况下，优选使用含氮杂环化合物的单一立体异构体作起始原料。
在进行喹诺酮核的7位上导入二环含氮杂环取代基的反应中，杂环的氮原子可以用常规使用的保护基加以保护，例如，烷氧基羰基，例如叔-丁氧基羰基和2，2，2-三氯乙氧基羰基;芳烷氧基羰基，例如，苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、和对-硝基苄氧基羰基;酰基，例如，乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基，甲酰基和苯甲酰基;烷基或芳烷基，例如，叔-丁基，苄基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、和三苯基甲基;醚基，例如，甲氧基甲基、叔-丁氧基甲基、四氢吡喃基和2，2，2-三氯乙氧基甲基;及甲硅烷基，例如，三甲基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。
1，2-顺-2-卤代环丙基叙述在下。
本发明化合物N1-位置上的环丙基被卤原子取代，优选氟原子，由此能有效降低整个分子的亲脂性。本发明者认为药物在中枢神经系统中的分布和分泌成胆汁，随着化合物的亲脂性增加而加速，由此认为本发明的N1-(1，2-顺-2-卤代环丙基)-取代的吡啶酮羧酸衍生物的毒性低。环丙基团上的卤原子包括氟原子和氯原子，氟原子特别优选。
卤原子和吡啶酮羧酸部分相对于环丙烷环优选成顺式构型。不管在7位的二环含氮杂环取代基的立体异构，在1位的顺-2-卤代环丙基部分产生出一对对映体。观察每个对映体显示出有效的抗菌活性和高安全性。
在非对映体可能存在于式(Ⅰ)化合物的情况下，必顺向人或动物施入含单一非对映体的化合物。这里所用的术语“单一非对映体”解释为包括不仅含没有另一个非对映体的化合物，而且含另一个非对映体的化合物到这样一种程度，即认为结构是化学纯的。换句话说，这样解释意味着另外的非对映体某些程度可以存在，只要这样存在对生理活性或物理化学常数基本上没有影响。并且如果化合物以异构体纯状态存在，这样的化合物一定可被称为“具有单一的立体异构现象”。
本发明的吡啶酮羧酸衍生物或者是游离形式，或者为酸加成盐的形式或是在羧基上的盐。酸加成盐包括无机酸盐，如盐酸化物、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐和磷酸盐;和有机酸盐，如乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐和乳酸盐。
羧基上的盐包括有机盐和无机盐，例如碱金属盐，例如，锂盐、钠盐、和钾盐;碱土金属盐，例如，镁盐和钙盐;铵盐;三乙胺盐;N-甲基葡糖胺盐;和三-(羟甲基)氨基甲烷盐。
游离吡啶酮羧酸衍生物，其酸加成盐，及其羧基上的盐可以水合物形式存在。
另一方面，当喹诺酮衍生物的羧酸部分是酯部分时，它们可用于合成中间体，或用作前药(药物前体)，例如，烷基酯、苄基酯、烷氧基烷基酯、苯烷基酯和苯基酯用作合成中间体。
可用作前药的酯是在体内易断裂，得到游离羧酸的酯，并包括乙酰氧甲酯、新戊酰氧甲酯、乙氧基羰基酯、胆碱酯、二甲氨基乙酯、5-1，2-二氢化茚酯、2-苯并[c]呋喃酮啶基酯、5-烷基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基-甲基酯和氧代烷基酯，例如3-乙酰氧基-2-氧代丁基酯。
本发明化合物的制备方法可通过下述具有喹啉骨架的化合物的说明性实例来解释。
在上面图中，R22代表与R2相同的二环含氮杂环取代基或其保护基。
在酸或碱性条件下，将旋光活性、立体异构体纯的1-(1，2-顺-2-氟环丙基)-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯Ⅰa或Ⅰb水解生成游离羧酸衍生物2a或2b，化合物2a或2b然后与二环含氮的杂环化合物R22-H反应，得所要化合物Ⅲa或Ⅲb。如果必要，R22上的保护基根据保护基选择条件加以除去，得所要化合物Ⅰa或Ⅰb。在喹啉化合物和二环含氮杂环化合物之间的取代反应可以在溶剂中，例如，二甲亚砜、吡啶、乙腈或3-甲氧基丁醇，和在室温到约150℃，优选从约40°到约120℃下进行。反应时间范围约为30分钟到约5小时，通常30分钟到约2小时的反应时间就完成该反应。
另外，化合物Ⅰa或Ⅰb与二环含氮杂环化合物反应在类似上面所述条件下进行，并且，所得化合物Ⅱa或Ⅱb于酸或碱性条件下水解不需要分离和纯化，如果必要，进行断裂R22中保护基的处理，得到所要化合物Ⅲa或Ⅲb或Ⅰa或Ⅰb。
可以通过如下所述合成用于合成化合物Ⅰa或Ⅰb的立体异构体纯的顺-2-氟环丙胺。
2-氟环丙烷羧酸与(R)-(+)-α-甲基苄胺反应，得N-[1-(R)-苯基乙基]-1，2-顺-2-氟环丙烷甲酰胺。这个反应能在四氢呋喃和N，N′-碳酰二咪唑存在下进行或按照混合酐方法进行。在混合酐的方法中。羧酸溶于非质子传递溶剂中，并与卤代甲酸酯在碱存在和低温下反应。然后，反应产物与上面提到的苄胺反应，用已知方法处理反应混合物得甲酰胺。所得甲酰胺色谱法分离成N-[1-(R)-苯基乙基]-1，2-顺-2-氟环丙烷甲酰胺的各对映体。
在混合酐方法中所用的溶剂优选包括非质子传递溶剂，例如，醚，如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷;卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷;芳烃，例如，苯、甲苯和二甲苯;及脂肪烃，例如，戊烷、己烷、庚烷和环己烷，在这些溶剂中通常使用的溶剂是四氢呋喃、氯仿。在进行反应时，通常溶剂中所含的水在使用前除去。
在卤代甲酸酯中的卤原子通常是氯原子，酯包括其甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、苯基、对-硝基苯基、苄基等的酯。
所用的碱或者是无机碱，或者是有机碱。无机碱的例子包括碱金属的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾。
有机碱的例子包括三烷基胺，例如，三乙胺、三丙胺、三丁胺和N，N-二异丙基乙胺;二烷基苯胺，例如，二乙基苯胺和二甲基苯胺;以及饱和或芳香杂环化合物，例如，N-甲基吗啉、吡啶和N，N-二甲氨基吡啶。
利用硅胶柱色谱法，加压硅胶柱色谱法，制备TLC，高效液体色谱法等按常规方法将所生成的甲酰胺分离成旋光异构体。除色谱法外，通过常规的使用的分离工艺，例如，重结晶，重沉淀法等分离旋光异构体也是可能的。
通过在酸性条件下加热，将由此分离出的旋光活性甲酰胺化合物转化成旋光活性顺-2-氟环丙烷羧酸。加热是通过，例如把甲酰胺溶于浓盐酸，接着加热进行的。硫酸，硝酸等也可被使用。该反应也可以在溶剂中进行，例如，乙酸，一种低级醇等。
在叔丁醇存在下，把所得羧酸化合物进行血库尔提斯反应，直接被转化成保护的顺-1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氟环丙烷。并且该反应通过利用二苯基膦叠氮化物可以很方便地进行，在此中间体叠氮化物化合物的合成是不受限制的，并且，也可以使用常规合成方法。
由此所得立体异构纯的顺-2-氟环丙胺衍生物为起始原料，也可以得到在1位上具有顺-氟环丙基的喹诺酮衍生物的单一对映体，然后，用上面所述方法，把单一对映体与二环含氮杂环化合物反应，得本发明的喹诺酮衍生物。
本发明化合物具有有效的抗菌活性，因此用作人，动物或鱼的药物，农用化学品或食品防腐剂。
对于用作人药，化合物的剂量范围成人每日50mg到1g，优选100mg到300mg。
作兽药用剂量范围一般每日每公斤体重1到200mg，优选5到100mg。其剂量的变化取决于施药目的(治疗用还是预防用)，动物的种类及大小，致病的机体种类和症状。
上述日剂量可每日一次或分2-4次分剂量施用。如果必要，日剂量可超过上述确定的范围。
本发明化合物对引起各种传染病的众多菌种是有活性的，并对预防，减轻或治疗由这些病原体引起的疾病是有效的。
本发明化合物能有效抗细菌或类细菌微生物体的实施包括葡萄球菌，酿脓链球菌，溶血链球菌，肠球菌，肺炎链球菌，消化链球菌，淋病奈瑟球菌、大肠埃希氏杆菌，柠檬细菌属菌种，志贺杆菌属菌种，肺炎杆菌，肠杆菌属菌种，沙雷菌属菌种，变形菌属菌种，铜绿假单胞菌，流感嗜血杆菌，不动杆菌属菌种，弯曲杆菌属菌种，以及沙眼衣原体。
由这些病原体引起的疾病包括毛囊炎、疖、痈、丹毒、蜂窝织炎、淋巴管炎/淋巴结炎、瘭疽、皮下脓肿、汗腺炎、聚合性痤疤，传染性粉馏、肛周脓肿、乳腺炎、在创伤、烧伤或外科创伤后的表面继发性感染、咽喉炎、急性支气管炎、扁桃体炎、慢性支气管炎、支气管扩张、扩散全毛细支气管炎、慢性呼吸系统病的继发性感染、贤盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、附睾炎、淋球菌尿道炎、非淋球菌尿道炎、胆囊炎、杆菌性痢疾、肠炎、子宫附件炎、子宫内感染、前庭大腺炎、睑炎、睑腺炎、泪囊炎、睑板腺炎、角膜溃疡、中耳炎、窦炎、牙周病、(牙)冠周炎、颌炎、腹膜炎、心内膜炎、脓毒病、脾腺炎和皮肤感染。
本发明化合物对引起动物疾病的各种细菌也是有效的，如属于埃希氏杆菌属、沙门氏菌属、巴斯德氏菌属、嗜血杆菌属、博代氏杆菌属、葡萄球菌属和支原体属的那些菌种。这些兽病的说明性例子，包括家禽病，如，大肠杆菌病、pullorum病、鸟的副伤寒、家禽霍乱、传感性鼻炎、staphylomycosis和mycoplasmosis;猪病，例如大肠杆菌病、沙门氏菌病、巴斯德氏菌病、嗜血杆菌属感染、萎缩性的鼻炎、渗出性表皮炎和mycoplasmosis;牲畜病、例如，大肠杆菌病、沙门氏菌病、出血性败血病，mycoplasmosis、牛传染性胸膜炎和牛乳腺炎;狗病，例如，大肠杆菌性脓毒病、沙门氏菌病、出血性败血病、子宫积脓和膀胱炎;猫病，如渗出性胸膜炎、膀胱炎、慢慢鼻炎和嗜血杆菌传染;和小动物病，例如，细菌性的腹泻和mycoplasmosis。
含本发明化合物的药物抗菌剂制剂的剂形是按施药途径作适当选择，并可用常规的制备方法制备。口服的剂形实例包括片剂、粉剂、粒剂、胶囊、溶液、糖浆、酏剂和油或水的悬浮剂。
可注射制剂可含辅佐药，例如，稳定剂、防腐剂和溶解剂。含有这些辅药的可注射溶液可置入容器中并用如冻干法加以固化制备固体粉剂，该固体制剂在使用时可溶解。容器可含单剂量或多剂量。
外用制剂包括溶液、悬浮液、乳液、软膏、凝胶、乳油、洗剂和雾剂。
固体制剂可含除活性成分以外的药物上可接受的添加剂，例如，活性化合物与按需要从下列选出的添加剂混合填料、填充剂、粘接剂、分解剂、吸收加速剂、润湿剂和润滑剂，然后配制成固体制剂。
液体制剂包括溶液，悬浮液和乳化液，它们可以含辅药，例如，悬浮剂、乳化剂等。
化合物可直接或与饲料混合或以溶解的形式直接施用于动物，以与水或饲料混合的形式使动物口服，或以注射的方式非直接口服。
作兽药用，本化合物可按已知技术中常规方法配制成粉末、细粒、可溶粉末糖浆、溶液和针剂。
本发明现在可用配制实施例，参考实施例和实施例加以说明，但本发明不应视为仅限此。所有的百分比按重量计，除非另有说明。抗菌活性试验用日本化学治疗协会(Japan Society of Chemotherapy)(Chemotherapy 29(1)，76(1981))所指定的方法进行，结果总结于表1，按最小抑制浓度(MIC)表示。
制剂实施例1胶囊实施例2化合物 100.0mg玉米淀粉 23.0mgCMC·Ca 22.5mg羟甲基纤维素 3.0mg硬脂酸镁 1.5mg总150.0mg
制剂实施例2溶液实施例2化合物 1-10g乙酸或氢氧化钠 0.5-2g对-羟基苯甲酸乙酯 0.1g纯化水 88.9-98.4总100g制剂实施例3与食料混合的粉剂实施例2的化合物 1-10g玉米淀粉 98.5-89.5g轻无水硅胶(Light anhydrous silicic acid) 0.5g总100g参考实施例1N-[1-(R)-苯基乙基]-1，2-顺-2-氟环丙烷甲酰胺4a，4b1-1羰基二咪唑方法把1.0g顺-2-氟环丙烷羧酸溶于30ml四氢呋喃(后面缩写为THF)中，向其中加入1.78g N，N′-羰基二咪唑，接着室温搅拌1小时，向反应混合物中又加入1.45g(R)-(+)-α-甲基苄胺。再搅拌混合物2小时，减压除去溶剂，残留物用氯仿提取，依次用10%柠檬酸水溶液和水洗涤提取物，并于无水硫酸钠上干燥，减压除去溶剂，残留的粘稠油状物质进行高效液体色谱分离成各立体异构体。各立体异构体用二异丙醚重结晶，得化合物4a和4b。
分离条件柱Nucleosil 50-5(20mm(ID)×250mm(L))，由Senshu Scientific有限公司生产;Senshu pack SSC Silica，787-1N)。
溶剂乙酸乙酯/THF(9∶1体积比)流动速度9.0ml/分保留时间化合物4a为11分钟化合物4b为13分钟。
化合物4a熔点108℃元素分析C12H14FNO计算值C69.55;H6.81;N6.76实测值C69.31;H7.01;N6.65[α]D+61.96°(c＝0.965;氯仿)1H-NMR(CDCl3)δppm0.92-1.34(2H，m)，1.50(3H，d，J＝7Hz)1.50-1.96(1H，m)，4.68(1H，dm，J＝64Hz)，5.14(1H，m)，7.4(5H，s)化合物4b熔点102℃元素分析C12H14FNO计算值C69.55;H6.81;N6.76
实测值C69.45;H6.87;N6.70[α]D+143.61°(c＝0.830;氯仿)1H-NMR(CDCl3)δ ppm0.98-1.34(2H，m)，1.52(3H，d，J＝7Hz)，1.64-1.96(1H，m)，4.58(1H，dm，J＝66Hz)，5.24(1H，m)，7.40(5H，m)1-2混合酐的方法把4.19g 2-氟环丙烷羧酸(顺-反混合物)和4.07g三乙胺溶于50ml THF中，把溶液冷至-10℃，向该溶液中滴加入4.73g氯代甲酸乙酯的20ml THF溶液中，搅拌10分钟后，在此温度下，把4.88g(R)-(+)-α-甲基苄胺的30ml THF溶液滴加入，接着室温搅拌15小时，减压除去溶剂，残留物用苯提取，依次用10%柠檬酸水溶液，1N氢氧化钠水溶液，和水洗涤提取物，于无水硫酸钠上干燥，减压除去溶剂，残留的浅黄色油状物质用硅胶柱色谱纯化，用苯和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，得化合物4a和4b。
参考实施例2(-)-顺-2-氟环丙烷羧酸5a把530mg酰胺化合物4a溶于15ml浓盐酸中，把此溶液加热至100到110℃搅拌5小时。20ml水加到反应混合物中，用乙酸乙酯提取反应混合物，用碳酸氢钠水溶液提取提取物，用乙酸乙酯洗涤，用浓盐酸调水相至pH5，用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥提取物，减压除去溶剂，得标题化合物，呈浅黄色油状物质。D＝-23.13°(c＝1.020，氯仿)。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.0-1.42(1H，m)，1.60-2.10(2H，m)，4.82(1H，dm，J＝65Hz)，12.0(1H，s)参考实施例3(+)-顺式-2-氟环丙烷羧酸5b将1.65g酰胺化合物4b溶于30ml浓盐酸中，并在搅拌下将所得溶液在100℃至110℃加热5小时。反应混合物用碳酸氢钠调节至pH8-9并用氯仿洗涤。水层用浓盐酸调节至pH4并用乙酸乙酯提取。提取物用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到浅黄色油状标题化合物。D+21.56°(c＝1.113，氯仿)。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.0-1.42(1H，m)，1.56-1.98(2H，m)，4.76(1H，dm，J＝66Hz)，11.32(1H，s)参考实施例4(+)-顺式-1-(叔-丁氧羰氨基)-2-氟丙环烷6a将200mg参考实施例2中所得羧酸化合物5a，603mg二苯磷酰基叠氮化物，以及203mg三乙胺溶在5ml叔丁醇中，并将所得溶液加热回流4.5小时，减压除去溶剂并将残余物用氯仿提取。提取液用10%柠檬酸水溶液，2%氢氧化钠水溶液，以及水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压除去，残留物经硅胶柱色谱层析，用氯仿作洗脱剂，得到标题化合物，为无色晶体。
熔点73℃。D+65.57°(c＝0.610，氯仿)1H-NMR(CDCl3)δ ppm0.6-1.3(2H，m)，1.46(9H，s)，2.50-2.76(1H，m)，4.62(1H，dm，J＝65Hz)，4.5-5.0(1H，宽峰)参考实施例5(-)-顺式-1-(叔-丁氧羰氨基)-2-氟环丙烷6b将265mg参考实施例3中所得羧酸化合物5b，800mg二苯磷酰基叠氮化物，以及270mg三乙胺溶在6ml叔丁醇中，所得溶液按与参考实施例4相同的方式处理，得到无色晶体标题化合物。
熔点63℃。D-60.27°(c＝0.740，氯仿)1H-NMR(CDCl3)δ ppm0.66-1.3(2H，m)，1.46(9H，s)，2.48-2.74(1H，m)，4.58(1H，dm，J＝65Hz)，4.6-5.1(1H，宽峰)该产物通过X-射线分析由其衍生出的喹诺酮衍生物被确定为(1R，2S)-1-(叔丁氧羰氨基)-2-氟环丙烷。
参考实施例A(+)-2-[[(1，2-顺式-2-氟-1-环丙基)氨基]亚甲基]-3-氧代-3-(3-氯-2，4，5-三氟苯基)丙酸乙酯将1.5g 3-氯-2，4，5-三氟苯基甲酰基乙酸乙酯，6ml原甲酸乙酯，以及10ml乙酐的混合物在搅拌下于110℃至120℃加热1.5小时。减压浓缩反应混合物至干，并将残留物溶在10ml二氯甲烷中。
用冰冷却10毫升三氟乙酸，并向其中溶解1.12g(-)-顺式-1-(叔丁氧羰氨基)-2-氟环丙烷6b。该溶液在室温下搅拌20分钟，继之减压浓缩至干。残留物悬浮在20ml二氯甲烷中并用冰冷却，再向其中加入2.0g三乙胺，随后搅拌20分钟。将此混合物加到上述的残留物的二氯甲烷溶液中，并搅拌1小时。混合物用水洗涤，无水硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。残留物通过快速柱层析，用苯和乙酸乙酯混合物(4∶1体积比)洗脱，减压除去含有产物的溶剂，残留物用二异丙基醚-正己烷洗涤，得到1.74g晶状标题化合物。
熔点99-100℃。D+6.70°(c＝0＝895，氯仿)元素分析C15H12ClF4NO3计算值(%)C49.26;H3.31;N3.83实测值(%)C49.41;H3.60;N4.061H-NMR(CDCl3)δ ppm0.95 and 1.08(3H，1∶2.5，各三重峰，J＝7Hz)，1.0-1.5(2H，m)，2.8-3.15(1H，m)，4.03 and 4.07(2H，1∶2.5，各四重峰J＝7Hz)，4.78(1H，dm，J＝65Hz)，7.13(1H，ddd，J＝5.9，8.6，9.5Hz)，8.20和8.25(1H，1∶2.5，各二重峰 J＝14Hz)参考实施例B(-)-8-氯-6，7-二氟-1-(1，2-顺式-2-氟-1-环丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯将560毫克60%氢化钠用无水正己烷洗涤两次并悬浮在10ml无水二噁烷中。将此悬浮液加到1.70g(+)-2-[[(1，2-顺式-2-氟-1-环丙基)氨基]亚甲基]-3-氧代-3-(3-氯-2，4，5-三氟苯基)丙酸乙酯的20ml无水二噁烷溶液中，随后室温搅拌2小时，减压除去溶剂，向残留物中加入0.1N盐酸。过滤收集所形成的晶体，用水和二乙醚洗涤，并减压干燥，得到1.44g无色晶状标题化合物，该产物经X-射线分析被鉴定为8-氯-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯。
熔点174℃[α]D-45.3°(c＝1.05，氯仿)元素分析C15H11ClF3NO3计算值(%)C52.12;H3.21;N4.05实测值(%)C51.80;H3.45;N4.151H-NMR(CDCl3)δ ppm1.40(3H，t，J＝7Hz)，1.4-1.9(2H，m)，4.08(1H，m)，4.39(2H，q，J＝7Hz)，4.90(1H，dm，J＝65Hz)，8.24(1H，dd，J＝10，11Hz)IR(KBr)Vmaxcm-13100，2998，1731，1638，1614，1470，1317参考实施例C(-)-8-氯-6，7-二氟-1-(1，2-顺式-2-氟-1-环丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸将1.40g(-)-8-氯-6，7-二氟-1-(1，2-顺式-2-氟-1-环丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯和10ml浓盐酸的混合物于搅拌下在110℃加热2.5小时。向反应混合物中加入50ml水，过滤收集沉淀的晶体，用水和乙醚洗涤，减压干燥得到1.16g白色晶状标题化合物。
熔点177-182℃[α]D-26.8°(c＝0.90，氯仿)元素分析C13H7ClF3NO3计算值(%)C49.16;H2.22;N4.41实测值(%)C49.28;H2.40;N4.661H-NMR(CDCl3)δ ppm1.3-2.0(2H，m)，4.12-4.34(1H，m)，4.95(1H，dm，J＝63Hz)，8.27(1H，dd，J＝8，8Hz)，8.87和8.89(1H，各为单峰，分裂，1∶1)参考实施例66-苄基-5，7-二氢-5，7-二氧代吡咯并[3，4-b]吡啶室温向100g 2，3-吡啶二羧酸中滴加入170ml乙酐，并将此混合物加热至110℃，搅拌4小时。反应完全后，减压除去溶剂。向残留物中加入200ml乙醚，过滤收集所沉淀出的晶体并用乙醚(100ml×4)洗涤，得到86g酸酐化合物。在冰冷却下向此产物中滴加入76ml苄胺，混合物在180℃搅拌30分钟。在冰冷却下向此反应混合物中滴加入170ml乙酐，继之在110℃搅拌2小时。反应完成后，冷却反应混合物并加入500ml乙醇。过滤收集由此所形成的晶体并用乙醇洗涤(100ml×3)，得到89.4g标题化合物。
熔点163-165℃(乙醇重结晶后的产物)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm4.28(2H，s)，7.26-7.34(5H，m)，7.80(1H，dd，J＝7.8，5.4Hz)，8.31(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，8.99(1H，dd，J＝5.4，1.5Hz)参考实施例76-苄基-5，7-二氧代-八氢吡咯并[3.4-b]吡啶向10g 6-苄基-5，7-二氢-5，7-二氧代吡咯并[3.4-b]吡啶中加入84ml 2-甲氧基乙醇和1.5g钌-碳催化剂，于4.5Kg/cm2氢气压下氢化22小时。滤去催化剂，并浓缩滤液。向此浓缩物中加入84ml 2-甲氧基乙醇和2g钯-碳催化剂，于4.5Kg/cm2氢气压下氢化7小时，滤去催化剂，浓缩滤液得到10.4g标题化合物，在整个氢化过程中，反应器用钨灯加热。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.52(2H，dt，J＝11.8，5.9Hz)，1.65(1H，dt，J＝6.8，13.4Hz)，1.97(1H，dt，J＝5.9，13.4Hz)，2.68(1H，dt，J＝11.8，5.9Hz)，2.79(1H，dt，J＝11.8，5.9Hz)，2.86(1H，dd，J＝6.8，7.3Hz)，3.85(1H，d，J＝7.3Hz)，4.65(2H，s)，7.26-7.34(5H，m)
参考实施例86-苄基-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶将4.9g氢化铝锂悬浮在50ml无水THF中，并在搅拌冰冷却下向其中滴加入3g 6-苄基-5，7-二氧代-八氢吡咯并[3.4-b]吡啶的的50ml无水THF溶液，加完之后，将反应混合物加热回流6小时。反应完全之后，在冰冷却下向反应混合物中依次加入4.9ml水，4.9ml氨水，以及15ml水，继之搅拌30分钟。通过Celite
过滤反应混合物，滤饼用THF洗涤(100ml×4)。合并滤液和洗涤液并用无水硫酸钠干燥，浓缩得到2.49g油状标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.31-1.4(2H，m)，1.46-1.65(2H，m)，2.02(1H，brs)，2.12-2.20(1H，m)，2.47-2.54(2H，m)，2.56和2.69(各1H，各t，J＝8.8Hz)，2.78(1H，dd，J＝5.4，10.3Hz)，2.91(1H，dt，J＝12.7，3.9Hz)，3.15(1H，dt，J＝5.4，2.0Hz)，3.63和3.69(各1H，各为双重峰J＝12.7Hz)，7.14-7.28(5H，m)参考实施例96-苄基-1-叔丁氧羰基八氢吡咯并[3.4-b]吡啶在25ml乙腈中溶解2.49g 6-苄基-八氢吡咯并[3.4-b]吡啶，并于室温下向此溶液中加入3.75g Boc2O的25ml乙腈溶液，继之于同样温度下搅拌14小时。反应完全后，向反应混合物中加入200ml乙酸乙酯，并将混合物用100ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤且用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物通过Florisil
柱层析，用4∶1(体积比)正己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，得到2.86g油状标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.44(9H，s)，1.38-1.56(2H，m)，1.59-1.73(2H，m)，2.11-2.18(1H，m)，2.45-2.55(1H，m)，2.55-2.70(1H，m)，2.70-2.85(3H，m)，3.63 and 3.70(各1H各为双重峰J＝13.2Hz)，3.88和4.60(各1H，各为宽单峰)，7.23-7.32(5H，m)参考实施例101-叔丁氧羰基八氢吡咯并[3.4-b]吡啶在50ml乙醇中溶解2.86g 6-苄基-1-叔丁氧羰基八氢吡咯并[3.4-b]吡啶，并向其中加入500mg 5%钯-碳，在反应器用钨灯加热下，于4Kg/cm2氢气压下氢化上述混合物1.5小时，反应完全后，滤去催化剂，浓缩滤液得到1.98g油状标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.46(9H，s)，1.40-1.52(2H，m)，1.66-1.71(2H，m)，2.07-2.10(1H，m)，2.71-2.80(3H，m)，3.09-3.19(2H，m)，3.91和4.50(各1H，各为宽单峰)参考实施例11(4aS，7aS)-6-苄基八氢吡咯并[3.4-b]吡啶将16.4g 6-苄基八氢吡咯并[3.4-b]吡啶和11.3gD-(-)-酒石酸溶于热乙醇中，并向溶液中加入丙酮。过滤收集所沉淀出的晶体并在甲醇和乙腈混合液中重结晶三次，得到7.1g酒石酸盐。将此酒石酸盐溶于100ml 1N氢氧化钠水溶液中并将此混合物用氯仿提取(100ml×3)。提取液用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到3.49g标题化合物。
参考实施例12(4aS，7aS)-6-苄基-1-叔丁氧羰基八氢吡咯并[3.4-b]吡啶在100ml乙腈中溶解3.49g参考实施例11中所得的旋光(4aS，7aS)-6-苄基八氢吡咯并[3.4-b]吡啶，并在冰冷却下向其内滴加入4.27g Boc2O的30ml乙腈溶液，继之室温搅拌14小时。反应完全后，减压除去溶剂，残留物通过Florisil
柱层析，用4∶1(体积比)的正己烷和乙酸乙酯的混合液作洗脱剂，从洗脱物中得到4.0g油状标题化合物。通过在下述条件下进行的高性能液体色谱分析，发现该产物具有99.6%ee旋光纯度柱Daicel Chiralcel OD，25cm×0.46cm流动相正己烷∶异丙醇＝99∶1(体积比)流速0.2ml/min温度室温检测UV(254nm)保留时间对(R，R)-化合物23.49分钟对(S，S)-化合物26.59分钟参考实施例13(4aS，7aS)-1-叔丁氧羰基八氢吡咯并[3.4-b]吡啶在130ml乙醇中溶解3.86g(4aS，7aS)-6-苄基-1-叔丁氧羰基八氢吡咯并[3.4-b]吡啶，并向其中加入1g 5%钯-碳。在反应器用钨灯加热下，将上述混合物于4Kg/cm2氢气压下氢化4小时。反应完全后，滤去催化剂，浓缩滤液得到2.75g标题化合物。
实施例17-([S，S]-2-叔丁氧羰基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]-壬-8-基)-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸在20ml乙腈中溶解344mg 8-氯-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，490mg(S，S)-叔丁氧羰基八氢吡咯并[3.4-b]吡啶(也称作“(S，S)-2-叔丁氧羰基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷”)，以及1ml三乙胺，将此溶液加热回流5小时。反应完全后，减压除去溶剂。向残留物中加入30ml水，继之用氯仿提取(30ml×4)。合并有机层并用100ml 10%柠檬酸水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物用乙腈重结晶，得到317mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.49(9H，s)，1.46-1.57(4H，m)，1.70-1.85(2H，m)，2.23-2.29(1H，m)，2.83-2.89(1H，m)，3.14-3.18(1H，m)，3.35-3.45(1H，m)，3.90-3.97(1H，m)，4.08-4.18(2H，m)，4.23-4.32(1H，m)，4.73-4.95(2H，m)，7.98(1H，d，J＝13.2Hz)，8.78(1H，s)，14.51(1H，br s).
实施例28-氯-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将314mg 7-([S，S]-2-叔丁氧羰基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和10ml三氟乙酸的混合物在室温搅拌4小时。反应完全后，减压除去三氟乙酸，并将残留物溶在1N氢氧化钠水溶液中，结果是溶液的pH值为12。此溶液用盐酸调节至pH7.4并用氯仿提取(30ml×4)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。残留物用乙醇和氯仿混合物重结晶，得到173mg类似针状晶体标题化合物。
熔点240-241℃(分解)25D-270.0°(c＝0.50，1N NaOH)元素分析C20H20ClF2N3O3计算值(%)C56.68;H4.76;N9.91实测值(%)C56.69;H4.75;N9.871H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ ppm1.23-1.40(1H，m)，1.50-1.80(3H，m)，1.70-1.85(2H，m)，2.35-2.47(1H，m)，2.52-2.63(1H，m)，2.90-3.00(1H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.36-3.43(2H，m)，4.10-4.25(3H，m)，4.93-5.18(1H，m)，7.78(1H，d，J＝13.6Hz)，8.43(1H，s).
当用硅胶薄层色谱分析时(展开溶液∶氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1(体积比))，本发明的上述化合物的Rf值为0.26，反之，在其N1-位置上仅具有环丙基而无氟原子的化合物(即JP-A-2-69474的化合物，术语“JP-A”表示“未经审查公开的日本专利申请”)的Rf值为0.38。通过比较证明本发明化合物具有较弱的亲脂性，因而优于后者。
实施例35-氨基-7-[(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将溶有158mg 5-氨基-6，7，8-三氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(EP-A-0341493)，226mg 2-叔丁氧羰基-(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，，1ml三乙胺的5ml乙腈溶液加热回流22小时。减压除去溶剂并将残留物溶于50ml氯仿中。此溶液用10%柠檬酸水溶液(200ml)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤各一次。溶液用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将残留物溶于10ml三氟乙酸中，并于室温将此溶液搅拌5小时。减压除去三氟乙酸并向残留物中加入1N NaOH至pH值变成12。向此溶液中加入盐酸至值变成7.4。溶液用氯仿提取(4×50ml)。提取用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂并将残留物溶于乙醇中。将此溶液在冷藏箱中放置。收集所形成的晶体产物并干燥，得到118mg标题化合物。
熔点145-149℃[α]25D-271.30°(c＝0.12，MeOH)1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ ppm1.45-1.79(6H，m)，2.26-2.38(1H，m)，2.54-2.63(1H，m)，2.88-2.94(1H，m)，3.29-3.58(3H，m)，3.79-4.02(3H，m)，4.85-5.08(1H，m)，8.18(1H，s).
元素分析C20H21F3N4O3·1/4H2O计算值(%)C56.27;H5.08;N13.12实测值(%)C56.66;H5.10;N12.88实施例47-[(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将590mg 6，7，8-三氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 BF2-螯合物(通过6，7，8-三氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(EP-A-0341493)和醚合三氟化硼反应得到)，798mg 2-叔丁氧羰基-(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，0.49ml三乙胺的6ml环丁砜溶液室温搅拌10天。向此溶液中加入50ml 10%柠檬酸水溶液并过滤收集所形成的晶体。将此结晶溶于100ml 90%甲醇和2ml三乙胺中。混合物加热回流3小时。减压除去溶剂并将残留物溶在6ml三氟乙酸内。该溶液于室温搅拌3小时。减压除去溶剂。向残留物中加入50ml 1N盐酸，并将混合物用50ml氯仿洗涤。向水层中加入1N氢氧化钠水溶液至pH变为12为止。然后向此溶液中加入盐酸并将pH值重调节至7.4。此混合物用氯仿提取(100ml×4)。提取液用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在氯仿和乙醇混合液中重结晶两次，得到133mg标题化合物。
熔点244-245℃[α]25D-343.48°(c＝0.545，1N NaOH)1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ ppm1.21-1.83(6H，m)，2.39-2.65(5H，m)，2.92-3.00(1H，m)，3.18-3.42(3H，m)，3.88-4.15(3H，m)，4.95-5.15(1H，m)，7.68(1H，d，J＝14.6Hz)，8.44(1H，s).
元素分析C21H23F2N3O3计算值(%)C62.52;H5.75;N10.42实测值(%)C62.50;H5.59;N10.24实施例57-[(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将301mg 6，7，8-三氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(JP-A-5-163244)，463mg(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]-壬烷，1ml三乙胺的10ml乙腈溶液加热回流15小时。向此混合物中加入50ml水，并减压除去溶剂。混合物有三份50ml氯仿提取，提取液用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物溶于10ml三氟乙酸中，将此溶液室温搅拌2小时。减压除去三氟乙酸并向残留物中加入1N氢氧化钠水溶液至pH值变为12。向此溶液中加入盐酸至pH值变为7.4。该溶液用6份50ml氯仿提取。提取液用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂并将残留物用乙醇重结晶，得到320mg标题化合物。
熔点271-273℃[α]25D-130.90°(c＝0.99，1N NaOH)1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ ppm1.45-1.80(6H，m)，2.29-2.39(1H，m)，2.55-2.65(1H，m)，2.88-2.95(1H，m)，3.31-3.38(1H，m)，3.43-3.60(2H，m)，3.90-4.04(3H，m)，4.92-5.14(1H，m)，7.64(1H，d，J＝14.7Hz)，8.39(1H，s).
元素分析C20H20F3N3O3计算值(%)C58.97;H4.95;N10.31实测值(%)C58.72;H4.91;N10.22参考实施例14反式-1-叔丁氧羰基-4-羟基-3-[(1R)-1-苯乙基氨基]吡咯烷(7)将29.7g 1-叔丁氧羰基-3，4-环氧吡咯烷和41ml(R)-(+)-α-甲基苄胺的250ml乙醇溶液加热回流16小时。减压除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析，用氯仿和甲醇的混合物(98∶2体积比)作洗脱剂，得到15.3g油状标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.30-1.50(12H，m)，2.84-4.10(7H，m)，7.22-7.35(5H，m).
参考实施例15反式-1-叔丁氧羰基-4-羟基-3-[(1R)-1-苯乙基-氨基]吡咯烷8a，8b在-20℃向7.56g反-1-叔丁氧羰基-4-羟基-3-[(1R)-1-苯乙基氨基]吡咯烷的50ml二氯甲烷溶液中加入2.4ml氯乙酰氯，并将该混合物在此温度下搅拌2小时。向此混合物中加入50ml水，分出有机层。有机层用1N盐酸(50ml)洗涤一次并用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤一次。有机层用无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂。残留物通过硅胶柱层析，由己烷和乙酸乙酯的混合物(4∶1体积比)洗脱部分得到3.14g标题化合物的低极性非对映体。并且进一步由己烷和乙酸乙酯混合物(1∶1)洗脱部分得到3.85g标题化合物的另一高极性非对映体(8b)。
非对映体8a1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.43(9H，s)，1.68(3H，d，J＝6.8Hz)，3.10-3.87(5H，m)，4.20 and 4.25(each 1H，each d，J＝12.7Hz)，4.64(1H，brs)，5.17(1H，brs).
非对映体8b1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.37(9H，s)，1.75(3H，d，J＝6.8Hz)，2.80-2.90(1H，m)，3.05-3.13(1H，m)，3.26-3.35(1H，m)，3.40-3.49(1H，m)，3.79-3.84(1H，m)，4.23(2H，s)，4.89-4.95(1H，m)，5.12-5.19(1H，m).
参考实施例16反-8-叔丁氧羰基-5-[(1R)-1-苯乙基]-4-氧代-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷9a向3.14g反-1-叔丁氧羰基-4-羟基-3-[(1R)-1-苯乙基氨基]吡咯烷8a的200ml四氢呋喃溶液中加入1g叔丁醇钾。此混合物在室温下搅拌20分钟。减压除去溶剂并将残留物通过硅胶柱层析。用己烷和乙酸乙酯混合物(1∶1体积比)作洗脱剂，得到2.45g油状标题化合物9a。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.41(9H，s)，1.56-1.62(3H，m)，2.95-3.73(5H，m)，3.97-4.05(1H，m)，4.43，4.49(各1H，各为二重峰J＝16.6Hz)，5.85-6.01(1H，m)，7.30-7.43(5H，m).
参考实施例17反-8-叔丁氧羰基-5-[(1R)-1-苯乙基]-4-氧代-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷9b向3.85g反-1-叔丁氧羰基-4-羟基-3-[(1R)-1-苯乙基氨基]吡咯烷8b的200ml四氢呋喃溶液中加入1.23g叔丁醇钾。按与参考实施例16所述的相同方式，得到2.31g油状标题化合物9b。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.34，1.40(9H，s)，1.66(3H，d，J＝7.3Hz)2.10-2.29(1H，m)，3.05-4.00(5H，m)，4.48(2H，s)，6.02(1H，q，J＝7.3Hz)，7.25-7.33(5H，m).
参考实施例18反-8-叔丁氧羰基-5-[(1R)-1-苯乙基]-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷10a在0℃下，向2.45g反-8-叔丁氧羰基-5-[(1R)-1-苯乙基]-4-氧代-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷9a的50ml四氢呋喃溶液中滴加入7.1ml二硼烷四氢呋喃复合物1M溶液。混合物于室温搅拌14小时，然后，向此溶液中加入12ml二硼烷四氢呋喃复合物，并将该混合物于室温搅拌24小时。向冰冷却的混合物中加入10ml水，然后在室温下加入20ml饱和碳酸氢钠水溶液。将混合物室温搅拌1小时。混合物用100ml乙酸乙酯提取。分出有机层并用两份100ml饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂并将残留物通过硅胶柱层析。从己烷和乙酸乙酯混合物(2∶1)洗脱液部分得到1.85g油状标题化合物10a。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.31-1.45(12H，m)，2.37-3.95(11H，m)，7.20-7.45(5H，m).
参考实施例19反-8-叔丁氧羰基-5-[(1R)-1-苯乙基]-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷10b按与参考实施例18所述的相同方法，由2.31g反-8-叔丁氧羰基-5-[(1R)-1-苯乙基]-4-氧代-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷9b起始，得到1.88g油状标题化合物10b。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.41-1.47(12H，m)，2.15-2.25(2H，m)，2.73-2.83(1H，m)，2.96-3.05(2H，m)，3.50-3.95(6H，m)，7.20-7.38(5H，m).
参考实施例20反-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷 二三氟乙酸盐11a将1.85g反-8-叔丁氧羰基-5-[(1R)-1-苯乙基]-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷10a和500mg钯-碳的100ml乙醇混合物在4Kg/cm2加压氢气氛下振动6小时，在整个反应期间，反应器用钨灯辐射加热。滤去催化剂，并减压除去滤液中的溶剂。残留物溶于13ml三氟乙酸中，并于0℃向此溶液中加入13ml三氟乙酸。混合物于室温搅拌18小时。减压除去溶剂，并向残留物中加入二异丙醚。收集所形成的晶体并干燥，得到1.64g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ ppm3.16-3.42(3H，m)，3.53-3.64(2H，m)，3.72-3.79(2H，m)，3.83-4.02(1H，m)，4.10-4.17(1H，m)，4.27-4.32(1H，m).
参考实施例21反-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷 二三氟乙酸盐11b按与参考实施例20所述的相同的方法，由1.88g反-8-叔丁氧羰基-5-[(1R)-1-苯乙基]-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷10b起始，得到1.69g标题化合物11b。
1H-NMR光谱与其另一对映体11a相同。
实施例68-氯-7-[3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-1(5)-烯-3-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将318mg 8-氯-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，544mg3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-1(5)-烯二氢溴酸盐(JP-A-193779)和2ml DBU的20ml乙腈溶液加热回流15小时，向此混合物中加入1N氢氧化钠，并滤去不溶物。向滤液中加入盐酸至pH值变为7.4，并将混合物用5份50ml氯仿提取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂。残留物用乙醇和氨水的混合物重结晶，得到43.7mg标题化合物。
熔点221-223℃[α]25D-66.31°(c＝0.19，1N NaOH)1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ ppm1.37-1.4(1H，m)，1.62-1.73(1H，m)，3.68(4H，s)，4.14-4.20，4.25-4.37(5H，各m)，4.95-4.99和5.11-5.14(1H，m)，7.95(1H，d，J＝12.7Hz)，8.54(1H，s).
元素分析C19H15ClF2N3O3·H2O计算值(%)C53.59;H4.26;N9.87实测值(%)C53.60;H4.06;N9.76实施例7(+)-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-7-[反-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将159mg 8-氯-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，356mg反-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷二三氟乙酸盐11a和1ml三乙胺的5ml乙腈溶液加热回流6小时，减压除去溶剂，并向残留物中加入1N氢氧化钠至pH值变为12。通过加入盐酸调节混合物的pH值变为7.4。过滤收集所形成的结晶并用乙醇洗涤。然后将结晶用乙醇和氯仿混合物重结晶，得到40.5mg标题化合物。
熔点141-145℃[α]25D-179.38°(c＝0.485，1N NaOH)
1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ ppm1.44-1.75(2H，m)，3.00-3.17(3H，m)，3.55-3.85(6H，m)，4.06-4.12(1H，m)，4.29-4.35(1H，m)，4.95-5.09(1H，m)，7.84(1H，d，J＝13.2Hz)，8.54(1H，s).
元素分析C19H18ClF2N3O4计算值(%)C53.59;H4.26;N9.87实测值(%)C53.33;H4.54;N9.63实施例8(-)-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-7-[反-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将159mg 8-氯-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，356mg反-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷二三氟乙酸盐11b和1ml三乙胺的5ml乙腈溶液加热回流6小时。减压除去溶剂，所得结晶依次用乙腈，水和乙醇洗涤。该结晶用乙醇，氯仿和氨水的混合物重结晶，得到40.5mg标题化合物。
熔点267-270℃(分解)[α]25D-295.38°(c＝0.715，1N NaOH)1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ ppm1.21-1.35，1.53-1.66(each 1H，each m)，3.00-3.15(3H，m)，3.45-3.55(2H，m)，3.78-4.02(4H，m)，4.07-4.13(1H，m)，4.17-4.23(1H，m)，4.97-5.15(1H，m)，7.80(1H，d，J＝13.7Hz)，8.44(1H，s).
元素分析C19H18ClF2N3O4·1/4H2O计算值(%)C53.03;H4.33;N9.76实测值(%)C53.08;H4.36;N9.60实施例95-氨基-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-7-(反-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将158ml 5-氨基-6，7，8-三氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，356mg 反-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷二三氟乙酸盐11b和1ml三乙胺的5ml乙腈溶液加热回流22小时，减压除去溶剂并收集结晶，结晶用乙腈，水和乙醇洗涤。该结晶用乙醇和氨水混合物重结晶，得到147mg标题化合物。
熔点292-294℃([α]25D-297.14°(c＝0.595，1N NaOH)1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ ppm1.41-1.59(2H，m)，2.82-2.97(3H，m)，3.51-3.79(7H，m)，4.01-4.04(1H，m)，4.82-5.03(1H，m)，8.18(1H，s).
元素分析C19H19F3N4O4计算值(%)C53.77;H4.51;N13.30实测值(%)C54.03;H4.34;N13.29参考实施例221-叔丁氧羰基-3-[N-氯乙酰基-N-(1R)-1-苯乙基氨基]-4-氧代吡咯烷12a向1.13g氯铬酸吡啶鎓的5ml二氯甲烷溶液中加入反-1-叔丁氧羰基-3-[N-氯乙酰基-(1R)-苯乙基氨基]-4-羟基吡咯烷8a的10ml二氯甲烷溶液并将此混合物搅拌2小时。向该混合物中加入0.565g氯铬酸吡啶鎓，混合物搅拌过夜。将混合物的上清液通过硅胶柱层析。从己烷和乙酸乙酯的混合物(1∶1体积比)的洗脱液中得到995mg标题化合物12a。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.42(9H，2s)，1.67-1.75(3H，m)，3.31-4.26(8H，m)，5.17-5.24(1H，m)，7.31-7.53(5H，m).
参考实施例231-叔丁氧羰基-3-[N-氯乙酰基-N-(1R)-1-苯乙基氨基]-4-氧代吡咯烷12b向19.77g氯铬酸吡啶鎓的50ml二氯甲烷溶液中加入反-1-叔丁氧羰基-3-[N-氯乙酰基-(1R)-苯乙氨基]-4-羟基吡咯烷8b的100ml二氯甲烷溶液并搅拌混合物过夜。将此混合物的上清液通过硅胶柱层析，从己烷和乙酸乙酯的混合物(1∶1体积比)的洗脱液中得到9.25g标题化合物12b。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.39(9H，s)，1.74(3H，d，J＝10.25Hz)，3.31-3.43(3H，m)，3.73-3.97(2H，m)，4.21(2H，2d，J＝12.21Hz)，5.23(1H，dd，J＝6.84，13.67Hz)，7.29-7.41(5H，m).
参考实施例24顺-8-叔丁氧羰基-5-[(1R)-苯乙氨基]-4-氧代-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷13a向5g 1-叔丁氧羰基-3-[N-氯乙酰基-N-(1R)-苯乙氨基]-4-氧代吡咯烷12a的100ml 异丙醇溶液中缓慢加入198mg硼氢化钠，并将混合物室温搅拌30分钟。减压除去溶剂，残留物用氯仿提取。提取液用10%柠檬酸水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。残留物通过硅胶柱层析。从己烷和乙酸乙酯的混合物(3∶1体积比)的洗脱液中得到560mg标题化合物13a。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.43(9H，s)，1.53(3H，d，J＝7.32Hz)，3.20-3.48(4H，m)，3.72-3.91(1H，m)，3.99-4.00(1H，m)，4.30(1H，dd，J＝6.61，63.96Hz)，6.10(1H，dd，J＝7.32，14.65Hz)，7.31-7.39(5H，m).
参考实施例25顺-8-叔丁氧羰基-5-[(1R)-苯乙基氨基]-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷14a向191mg顺-8-叔丁氧羰基-5-[(1R)-1-苯乙基氨基]-4-氧代-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷13a的6ml四氢呋喃溶液中滴加1ml 1M二硼烷四氢呋喃复合物。混合物在5℃搅拌3天。向冰冷却的反应混合物中加入15ml水和10ml饱和碳酸钾水溶液，并搅拌混合物。混合物用氯仿提取并分出有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂并将残留物通过硅胶柱层析。从己烷和乙酸乙酯(3∶1体积比)的混合物的洗脱液中得到103mg标题化合物14a。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.46-1.58(12H，m)，2.23-2.26(1H，m)，2.49(1H，brs)，3.31-3.74(8H，m)，4.05(1H，brs)，7.30(5H，brs).
参考实施例26顺-8-叔丁氧羰基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷15a将417mg顺-8-叔丁氧羰基-5-[(1R)-苯乙基氨基]-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷14a和200mg10%钯-碳的50ml乙醇混合物在4.5Kg/cm2加压氢气氛下振动4小时，然后再加入100mg 10%钯-碳并继续在上述条件下氢化。在整个反应期间，反应容器用钨灯辐射加热。滤去催化剂，减压除去滤液的溶剂。残留物通过硅胶柱层析。从含有10%甲醇的氯仿的洗脱液中得到286mg标题化合物15a。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.45(9H，s)，2.41(1H，brs)，2.71-2.72(1H，m)，3.10-3.16(1H，m)，3.39-3.61(6H，m)，3.83-3.86(1H，m)，3.98-3.99(1H，m).
参考实施例27顺-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷二三氟乙酸盐16a在冰冷却和搅拌下向268mg顺-8-叔丁氧羰基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷15a的4ml二氯甲烷溶液中加入3ml三氟乙酸，将此溶液在同样温度下搅拌30分钟。减压除去溶剂，并向残留物中加入二异丙醚。所形成的固体用二异丙醚洗涤并干燥，得到366mg标题化合物。
1H-NMR(D2O)δ ppm3.11-3.49(4H，m)，3.57-3.77(3H，m)，3.99(1H，dd，J＝3.42，13.19Hz)，4.07(1H，td，J＝9.76Hz)，4.40(1H，t，J＝3.42Hz).
参考实施例28顺-8-叔丁氧羰基-5-[(1R)-苯乙基氨基]-4-氧代-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷13b向3.2g 1-叔丁氧羰基-3-[N-氯乙酰基-N-(1R)-苯乙基氨基]-4-氧代吡咯烷12b的60ml甲醇溶液中分小批加入127mg硼氢化钠，并将此混合物室温搅拌30分钟，减压除去溶剂，残留物用氯仿提取，提取液用10%柠檬酸水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。残留物溶于15ml四氢呋喃中，并向其中加入442mg叔丁醇钾并将此混合物搅拌20分钟。向该混合物中加入10%柠檬酸水溶液，并搅拌混合物。混合物用氯仿提取，提取液用无水硫酸钠干燥，并减压除去溶剂，得到2.79g标题化合物粗产物。
参考实施例29顺-8-叔丁氧羰基-5-[(1R)-苯乙基氨基]-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷14b在冰冷却下，向3.32g顺-8-叔丁氧羰基-5-[(1R)-1-苯乙基氨基]-4-氧代-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷13b的6ml四氢呋喃溶液中滴加入19.2ml 1M二硼烷四氢呋喃复合物。混合物于室温搅拌过夜。向该混合物中加入5ml上述二硼烷溶液并将混合物室温搅拌2小时。向用冰冷却的此反应混合物中加入水和饱和碳酸钾水溶液。混合物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂。残留物通过硅胶柱层析。从己烷和乙酸乙酯的混合物(3∶1体积比)的洗脱液部分，得到2.17g标题化合物14b。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.27-1.30(3H，m)，1.39-1.48(10H，m)，2.68-2.73(1H，m)，2.79-2.82(1H，m)，3.02-3.71(6H，m)，3.84-3.86(1H，m)，3.90-3.93(1H，m)，7.23-7.37(5H，m).
参考实施例30顺-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷二三氟乙酸盐16b将含有2.46g顺-8-叔丁氧羰基-5-[(1R)-1-苯乙基氨基]-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷14b和1g 10%钯-碳的50ml乙醇混合物在4.5Kg/cm2加压氢气氛中振动4小时。在整个反应期间，反应器用钨灯辐射加热。滤去催化剂，并减压除去滤液的溶剂。向残留物中加入40ml二氯甲烷，并在冰冷却和搅拌下向其中加入20ml三氟乙酸。此溶液在相同温度下搅拌2小时。减压除去溶剂并向残留物中加入二异丙醚。用二异丙醚洗涤所形成的固体并干燥，得到2.17g标题化合物。
1H-NMR(D2O)δ ppm3.14-3.50(3H，m)，3.57-3.79(3H，m)，3.99(1H，dd，J＝3.42，13.19Hz)，4.08(1H，td，J＝9.76Hz)，4.40(1H，t，J＝2.93Hz).
实施例10(-)-5-氨基-7-[顺-2-氮杂二环[4.3.0]壬-8-基]-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将含有300mg 5-氨基-6，7，8-三氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，534mg顺-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷二三氟乙酸盐16b，1.4ml三乙胺的15ml乙腈溶液加热回流7.5小时。减压移去溶剂并收集所产生的结晶用乙醇和氯仿混合物重结晶，得到221mg标题化合物。
熔点228-231℃([α]D-133.33°(c＝0.708，1N NaOH)1H-NMR(1N NaOD)δ ppm1.52-1.71(2H，m)，2.78(1H，d，J＝3.67Hz)，3.12-3.19(1H，m)，3.57-3.69(3H，m)，3.73(1H，dd，J＝2.44，11.72Hz)，3.82-3.87(1H，m)，3.95(1H，d，J＝11.72Hz)，4.06-4.11(2H，m)，4.19(1H，s)，4.96-5.14(1H，m)，8.25(1H，d，J＝1.47Hz).
实施例118-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-7-(顺-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将含有213mg 8-氯-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，356mg顺-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷二三氟乙酸盐16b和1ml三乙胺的10ml乙腈溶液加热回流8小时。减压移去溶剂，向残留物中加入1N氢氧化钠。混合物用氯仿洗涤，含水层通过加入盐酸中和。利用氯仿提取此混合物。有机层用无水硫酸钠干燥。减压移去溶剂并向残留物中加入460μl浓盐酸和6.5ml 1N盐酸。收集所产生的结晶得到6mg标题化合物。
熔点191-196℃1H-NMR(1N NaOD)δ ppm0.73-0.75(1H，m)，0.88-0.93(1H，m)，1.02-1.10(1H，m)，1.17-1.25(1H，m)，2.67(1H，d，J＝13.6Hz)，3.05-3.12(1H，m)，3.32-3.37(2H，m)，3.57-3.64(2H，m)，3.85(1H，d，J＝11.7Hz)，4.09-4.23(4H，m)，7.71(1H，d，J＝13.6Hz)，8.40(1H，s).
元素分析C19H19Cl2F2N3O4·3/2H2O计算值(%)C46.64;H4.53;N8.59实测值(%)C46.56;H4.26;N8.48实施例12按照Journal of Medicinal Chemistry，1993，36，3444-3448中所报道的方法测定本发明化合物和相关化合物在氯仿和磷酸盐缓冲液(pH7.4)溶剂体系中分配系数，其结果总结如下。
化合物(实施例号) 分配系数实施例2 P′＝6.69实施例4 P′＝3.73实施例5 P′＝5.84Bay y 3118 P′＝35.8实施例7 P′＝26.9实施例8 P′＝24.8化合物A＊P′＝112＊8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-(反-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉-3-羧酸(外消旋体，JP-A-5-271229)
尽管本发明已被详细描述并给出了具体实施例作为参考，但应当指出，只要不违背本发明的精神和范围，本专业人员可以进行各种变化和改进。
权利要求
1.下面式(Ⅰ)所代表的化合物或其盐
其中X1和X2，可以相同或不同，各自代表卤原子；R1代表氢原子、羟基、巯基、卤代甲基、C1-6的烷基、C1-6烷氧基或取代或未取代的氨基；R2代表下式所表示的二环杂环取代基
其中R3和R4，可以相同或不同，各自为氢原子、C1-4的烷基，C1-4的烷氧基；R3和R4可以在一起形成单键，条件是当两个碳原子键合时在这两个碳原子之间形成双键；Y代表氧原子、硫原子，下式基团
其中R5和R6，可以相同或不同，各自为氢原子或C1-6烷基；下式基团
其中R7代表氢原子、甲酰基、C2-5的酰基、C1-4的烷基；下式基团
其中R8代表氢原子、甲酰基、C2-5的酰基或C1-4的烷基；或下式基团
其中R9代表氢原子、甲酰基、C2-5酰基或C1-4的烷基；Z代表氧原子、硫原子、下式基团
其中R10和R11，可以相同或不同，各自为氢原子，C1-6的烷基；下式基团
其中R12代表氢原子、甲酰基、C2-5酰基、C1-4的烷基；下式基团
其中R13代表氢原子、甲酰基、C2-5酰基、C1-4烷基；或下式基团
其中R14代表氢原子、甲酰基、C2-5的酰基或C1-4的烷基；m和n各自独立代表0到2的整数，且m和n的总和是2或3整数；及p、q和r各自独立代表0到3的整数，且p、q和r总为0到3整数；所述的二环杂环取代基可以被各1至4个含1到6个碳原子的烷基取代；A代表氮原子或下式基团
其中X3代表氢原子、卤原子、氰基、三氟甲基、C1-6的烷基、C1-5的烷氧基或取代或未取代的氨基基团；及R代表氢原子、苯基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙氧基羰基、胆碱基、二甲氨基乙基、5-1，2-二氢化茚基、2-苯并[c]呋喃酮啶基、5-烷基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基、3-乙酰氧基-2-氧-丁基、C1-6的烷基、C2-7的烷氧基甲基或由具有1至6个碳原子的亚烷基部分和苯基部分组成的苯基烷基。
2.按照权利要求1中要求保护的化合物或其盐，其中R2是具有单一立体异构现象的杂环基团。
3.按照权利要求1中要求保护的化合物或其盐，其中1，2-顺-卤代环丙基是具有单一异构现象的取代基。
4.按照权利要求1中要求保护的化合物或其盐，其中1，2-顺-卤代环丙基是(1R，2S)-2-卤代环丙基。
5.按照权利要求4中要求保护的化合物或其盐，其中X2是氟原子。
6.按照权利要求1、2、3、4或5中要求保护的化合物，其中R2为选自如下的取代基2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基，3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-1(5)-烯-3-基和2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基。
7.按照权利要求6中要求保护的化合物或其盐，其中R2是2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基。
8.按照权利要求7中要求保护的化合物或其盐，其中R2是(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基。
9.按照权利要求6中要求保护的化合物或其盐，其中R2是3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-1(5)-烯-3-基。
10.按照权利要求6中要求保护的化合物或其盐，其中R2是2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基。
11.按照权利要求10中要求保护的化合物或其盐，其中R2是反-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基。
12.按照权利要求4中要求保护的化合物或其盐，其中R2是顺-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基。
13.权利要求1的化合物或其盐，其中化合物由单一非对映异构体组成。
14.选自由下列的化合物8-氯-7-(2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸;5-氨基-7-[(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸;7-[(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸;7-[(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸;8-氯-7-[3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-1-(5)-烯-3-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸;(+)-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-7-[反式-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸;(-)-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-7-[反式-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸;5-氨基-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-7-(反式-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸;(-)-5-氨基-7-[顺式-2-氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，和8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-7(顺-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，或它们的盐。
15.8-氯-7-(2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，或其盐。
16.5-氨基-7-[(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，或其盐。
17.7-[(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，或其盐。
18.7-[(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，或其盐。
19.8-氯-7-[3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-1(5)-烯-3-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，或其盐。
20.(+)-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-7-[反-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，或其盐。
21.(-)-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-7-[反-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，或其盐。
22.5-氨基-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-7-(反-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，或其盐。
23.(-)-5-氨基-7-[顺-2-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，或其盐。
24.8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-7-(顺-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，或其盐。
25.一种抗菌剂，它包括权利要求1的化合物或其盐和载体。
全文摘要
本发明公开了式(I)表示的化合物或其盐。其中X
文档编号C07D471/04GK1095068SQ9312175
公开日1994年11月16日 申请日期1993年12月25日 优先权日1992年12月25日
发明者竹村真, 木村阳一, 松桥范一 申请人:第一制药株式会社