专利名称：叔炔醇制备方法
技术领域：
本发明广义涉及叔炔醇，尤其是下式6，10，14-三甲基-4-十五碳炔-6-醇化合物制备方法
其中R为H，烷基(可为脂族烷基如叔丁基)，芳烷基(如苄基)或混合缩醛衍生物的一部分(如
)。这些6，10，14-三甲基-4-十五碳炔-6-醇化合物易转化成3，7，11，15-四甲基-1-十六碳烯-3-醇(异植醇)，该化合物为制备α-生育酚(已知天然存在的最具活性的微生素E)及合成微生素K1所用中间产物。
本发明的6，10，14-三甲基-4-十五碳炔-6-醇化合物可按下式新的烷基化反应制得
其中R，R1＝烷基和/或H和/或构成脂环(如环己酮)的一部分，R11＝烷基，烯基，芳基或芳烷基。
除了6，10，14-三甲基-4-十五碳炔-6-醇衍生物而外，该方法还可用来合成叔炔醇。
将炔化物阴离子加入酮中而产生30炔醇本身并不是新方法，但本发明所用条件(即很弱的催化量碱)不同于文献中已知的条件。
有关以下形式的转化的文献中已列出了许多实施例
但是，所有这些实施例(如下所述某些涉及到炔的反应除外)表明需用一当量强碱才能进行成功的反应。具体实施例可在以下文献中找到(a)Section 302(pages 218-220)in COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS，VOLUME 2，edited by I.T. Harrison，et al.(John Wiley & Sons，Inc.，1974).
(b)Section 302(page 337)in COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS，VOLUME 3，edited by L.S. Hegedus，et al.(John Wiley & Sons，Inc.，1977).
(c)T.W.G. Solomons，ORGANIC CHEMISTRY，Fifth Edition，page 471(John Wiley & Sons，Inc.，1992).
考虑到端炔和代表性醇的已知酸度，通常认为需用一当量强碱进行烷基化的观点就并不令人惊奇。例如，J.March在ADVANCED ORGANIC CHEMISTRYREACTIONS，MECHANISMS AND STRUCTURE，Fourth Edition(John Wiley & Sons，Inc.，1992)中P250-252上的表8.1列出了以下pKa值R2CHOH(20醇如在4-戊炔-2-醇中)16.5R3COH(30醇) 17RCOCH2R(可烯醇化的酮) 19-20HC≡C-H 25NH338CH3CH2-H 50类似的pKa值已列在广泛采用的有机化学手册T.W.G.Solomons，ORGANIC CHEMISTRY，FIFTH EDITION，Table 3.1，p94(John Wiley & Sons，Inc.，1992)。这些数据表明强碱如NaNH2或乙基溴化镁可将端炔转化成炔化物盐，然后用酮处理而得30炔醇。另一方面，可以预知用20和30醇得到的醇盐碱性太弱而不能(明显)将端炔转化成炔化物离子。的确，在本发明所用反应条件下，反而可预知可烯醇化的酮转化成其烯醇盐离子。
R.J. Tedeschi et al.，J. Org. Chem.，28，1740(1963)中引用了许多专利，从中第一眼似乎可看出已提到了本发明的炔基化步骤。这些专利涉及在气态乙炔或乙烯基乙炔与醛和酮在液氨中用氢氧化钾(碱度可与醇盐相比)作催化剂，即称为Favorskii反应的工艺。但是，R.J.Tedeschi后来在J.Org.Chem.30，3045(1965)中所发表的文章证实，Favorskii条件并不涉及酸-碱反应。Tedeschi证实了在Favorskii反应中存在着炔-碱金属醇盐配位体，而不涉及碱金属炔化物的形成。
相比之下，本发明的炔基化步骤用最强醇盐碱进行得更快即用KOC(CH3)3而不是KOCH3时速度更快并且用粉状KOH作碱性催化剂时反应甚至更慢。而且，与Favorskii反应不同，本发明方法就几种有代表性的醛，包括异丁醛和苯甲醛而言进行得不顺利。的确，试图应用苯甲醛进行的本发明炔基化步骤使后一化合物大量还原而得苯甲醇。
试图用
使6，10-二甲基-3，5，9-十一碳三烯-2-酮(假紫罗酮)烷基化时既未得到任何期望的30醇，也未回收得到任何未反应假紫罗酮。由于已知α，β-不饱和酮如假紫罗酮与碱金属炔化物(用强碱制成)反应而得30醇，所以应用于假紫罗酮时反应失败就显得惊人。相比之下，用有关酮进行相同的烷基化时，6，10-二甲基-2-十一烷酮就易于进行。
F.G.Fischer和K.Loewenberg，Ann，475，p183-204(1929)已报道了用以下作为关键中间产物标出的C-18酮(1)合成异植醇和植醇的方法。
植醇的其它合成方法已见于文献，但一般均需很长的反应过程。
用市售化合物三甲基氢醌和酸催化剂处理植醇或异植醇可按以下反应式得到α-生育酚
该合成方法已见于R.S.Harris et al.编辑的VITAMINS AND HORMONESADVANCES IN RESEARCH AND APPLICATIONS，VOLUME 20(Academic Press，1962)中一章，见p392-3中由O.Isler et al.所著Chemistry of Vitamin E。
合成维生素E和K1的其它方法已见于R.S.Harris et al.编辑的VITAMINS AND HORMONESADVANCES IN RESEARCH AND APPLICATIONS，VOLUME 20(Academic Press，1962)中p389-405的Chem.Abstracts，67，100，279z(1967);N.Cohen et al.，J.Am.Chem.Soc.，101，6710(1979)以及K.Chan et al.，J.Org.Chem.，43，3435(1978)。
1)一般方法说明本发明的6，10，14-三甲基-4-十五碳炔-6-醇化合物可按下式新烷基化反应制得
其中R，R1＝烷基和/或H和/或构成脂环(如环己酮)的一部分，R11＝烷基，烯基，芳基或芳烷基。
而且，只要碳-碳双键未与羰基共轭，R，R′就可用该双键(如6-甲基-5-戊烯-2-酮)官能化。也可用含醚和缩醛官能团的基团。烷基可含未被保护的30醇基(如2-甲基-3-丁炔-2-醇)，醇盐官能团，如
或醚(或混合缩醛)官能团，如
A.适宜的碱包括比碱金属碳酸盐更强的碱(即反应在K2CO3作为唯一碱性催化剂存在下不能成功地进行)。优选碱为碱金属醇盐，包括钾和钠的叔丁醇盐。由于KOC(CH3)3缔合作用不如NaOC(CH3)3，所以该化合物为更有效催化剂并因此特别优选。但是，叔丁醇钠与可溶钾盐(如乙酸钾或氯化钾)并用时可使反应速度类似于仅用KOC(CH3)3催化的反应速度。更弱碱性的醇盐如甲醇钾也对反应进行催化作用，但其速度更低。可用粉状KOH对炔基化反应进行催化作用，但反应速度也较低。很显然，可应用催化量的比醇盐更强的碱(如NaNH2)。最后，若反应物包含有本身可作为反应催化剂的醇盐官能团如
就不必应用辅助的碱性催化剂。
B.适宜的溶剂包括可使反应明显加速的不含羟基的有机液体如二甲亚砜(DMSO)，1-甲基-2-吡咯烷酮和乙腈，即极性非质子传递溶剂。但是，反应也可在低极性溶剂如THF或苯中进行，当然在用这些溶剂完成反应时可能需要将混合物加热到中等温度(大致60℃)。水和醇(即含羟基溶剂)不宜于该炔基化方法。DMSO中存在水(5%v/v)会明显阻止反应进行。
C.反应温度若在极性非质子传递溶剂如DMSO中20℃下进行反应，则反应可在几小时内完成。在低极性溶剂中略为加热(即温度低于100℃)可使反应加速进行。
D.在几乎所有送检体系中副作用最小。但是，在用甲基酮
作反应物时，将甲基酮缓慢加入含端炔和碱性催化剂的溶液中以避免醛醇缩合。
E.底物除了优选炔二醇(6)(其合成方法如下述)而外，还可用下列试剂按上述新炔基化方法制成以下炔醇
(ⅰ)环己酮和1-辛炔→1-(1-辛炔基)环己醇(ⅱ)环己酮和1-己炔→1-(1-己炔基)环己醇(ⅲ)3-戊酮和苯基己炔→3-乙基-1-苯基-1-戊炔-3-醇(ⅳ)环己酮和2-甲基-3-丁炔-2-醇→1-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔基)环己醇(ⅴ)环己酮和3-[(四氢吡喃-2-基)氧基]丙炔→1-[3-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-1-丙炔]环己醇。
2)优选方法说明A.用柠檬醛制备6，10，14-三甲基-4-十五碳炔-2，6-二醇用柠檬醛作原料制备优选的新化合物6，10，14-三甲基-4-十五碳炔-2，6-二醇(6)的方法概括如下。该化合物(6)又易于转化成异植醇。
参考文献ORGANIC SYNTHESIS，COLLECTIVE VOLUME 3，p747。
在早期参考文献L.J.Haynes & E.R.H.Jones，J.Chem.Soc.，954(1964)中已报道(4)收率高于50%。化合物(4)(4-戊炔-2-醇)可在市场上作为特种化学品从Aldrich，Fluka，Lancaster Synthesis及其它公司购得。
Ⅲ.将来自Ⅰ和Ⅱ的产物偶联
如上所示，在试图用不具有能够催化该工艺的醇盐官能团的端炔(如1-辛炔或苯基乙炔)进行烷基化步骤Ⅲ时，要求存在催化量醇盐碱。优选用叔丁醇钠，因为在其存在下反应可在室温下极迅速进行。但是，也可成功地用其它醇盐碱，包括用叔丁醇钠或甲醇钾对该炔基化过程进行催化作用。若希望避免用叔丁醇钾作催化剂，就用催化量叔丁醇钠和可溶性钾盐如乙酸钾(用KOH和乙酸制成)代替而达到相同结果(即在室温下迅速反应)。
B.用保护基制备6，10，14-三甲基-4-十五碳炔-2，6-二醇进行烷基化步骤的另一方法涉及最初保护炔醇(4)中的羟基(如用苄基氯转化成苄基醚衍生物)和加催化量醇盐碱促进端炔与C-13酮(3)偶联
在30醇官能团脱水后，可将该产物2-苄氧基-6，10，14-三甲基-4-十五炔-6-醇经催化加氢而转化成甲苯和6，10，14-三甲基-2-十五碳醇。
该反应中也可用其它保护基代替苄基醚保护基对羟基官能团进行保护。这些保护基例子包括叔丁基，三烷基甲硅烷基和混合缩醛基。普通化学技术人员很熟悉这些其它的保护基。
C.将6，10，14-三甲基-4-十五炔-2，6-二醇转化为6，10，14-三甲基-2-十五碳酮可按以下方法将二醇(6)(6，10，14-三甲基-十五炔-2，6-二醇)转化成C-18酮，即6，10，14-三甲基-2-十五碳酮。
这两种烯炔中的乙酸酯可在甲基醇水溶液中室温下用碳酸钾水解而分别得到烯炔醇(7)∶(8)的2∶1混合物，产率93%
不需要分离(7)和(8)，因为后续加氢(H2/Pd-C)产生相同的饱和C-18醇
(该醇易于按下述各种已知方法氧化成C-18酮，6，10，14-三甲基-2-十五(碳)酮)。
烯炔醇(7)以前是作为异植醇另一合成途径的一部分制得的S.Abe，Japanese Patent No.26656(1963.12.23)，见Chem.Abstracts，60，6746e(1964)。该日本专利文献说明了用柠檬醛分几步制备3，7，11-三甲基-3-十二碳烯-1-炔的方法及其后与环氧丙烷的偶合(用-当量极强的碱)。后一步骤收率为50%。
3)大规模方法可按以下反应顺序以工业规模将6，10，14-三甲基-4-十五炔-2，6-二醇(6)转化为6，10，14-三甲基-2-十五(碳)醇，该化合物又易氧化成6，10，14-三甲基-2-十五(碳)酮
文献中已公开用于类似30醇脱水的条件
后续加氢(H2/Pd-C)产生相同的饱和C-18醇
用于将20醇(9)氧化成“植物蛋白胨”(“phytone”)的其它方法包括(a)在乙酸中用NaOCl水溶液(漂白)，这些条件下用2-辛醇得到收率＞95%的2-辛酮，见J.Org.Chem.，45，2030(1980)。
(b)过量丙酮与催化量异丙醇铝并用，这些条件以工业规模用于制造类似胡萝卜素，某些例子可参见(ⅰ)J.Org.Chem.，47，2133(1982);
(ⅱ)Pure & Applied Chem.，51，871(1979);
(ⅲ)Helv.Chim.Acta，63，10(1980).
(c)空气与过渡金属催化剂并用，见J.Chem.Soc.Chem.Commun.，157(1977)。
(d)H2O2水溶液与催化量WO-24并用，见J.Org.Chem.，51，2661(1986)。
30炔醇(6)的脱水操作可能因迈尔-舒斯特尔重排而复杂化，见Chem.Rev.，71，429(1971);Ann.Chim.(Paris)，8，178(1963);Russ.Chem.Rev.，36，670(1967)。如果出现这种情况，按以下操作步骤顺序应产生要求的中间体
以下实施例详细说明本发明，但这些实施例不应理解为是对本发明的任何限制，本发明范围已在权利要求书中作了定义。
实施例1在DMSO中用催化量的各种碱制备1-(1-辛炔基)环己醇向546mg(4.95mmol)1-辛炔(市场上从Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI购得)和0.50ml(4.82mmol)环己酮在3.00ml DMSO(HPLC级)中的溶液中加入110mg(0.98mmol)叔丁醇钾(从Lancaster Synthesis，Windham，NH购得)。然后将该混合物搅拌5小时，同时将其保持在氮气氛下。所得混合物用25ml 10%氯化钠水溶液稀释后用25ml 4∶1(v/v)己烷乙醚萃取分离产物。后续用10%氯化钠水溶液(3×25ml)洗涤有机层后用无水硫酸镁干燥并过滤。再减压蒸发去除挥发性有机溶剂后在更为明显的减压(0.25mm)下去除未反应1-辛炔和环己酮而得到508mg(收率50%)题示30醇，IR和质子NMR分析表明被微量未反应环己酮污染。相同试验在室温下进行19小时并经蒸馏提纯后得到839mg(收率84%)沸点110-122℃(浴温，0.25mm)，IR和质子NMR分析证实了该化合物的结构和纯度。H.G.Viehe et al.，Ber.，95，2557-62(1962)说明了该醇的另一合成方法。
为了确定其它碱在该炔基化反应中作为催化剂的效果，用4.95mmol1-辛炔，4.82mmol环己酮和1.0mmol碱性催化剂在3.00mlDMSO(HPLC级)中进行了相同试验。结果表明甲醇钾(从Aldrich Chemical Co.，Milwaukec，WI购得)为该炔基化方法的有效催化剂，不过没有叔丁醇钾那么有效，因为结果表明室温下反应5小时后分离的产物(382mg)为题示醇未反应环己酮的2∶1混合物(即反应只完成了大致30%)。粉状氢氧化钾(A.C.S.试剂，85%)效果略低于甲醇钾。用氢氧化钾室温反应6小时后得到386mg产物，IR和质子NMR分析表明为题示醇未反应环己酮的1∶1混合物(即反应只完成了大致25%)。已证明用碳酸钾作为该方法的催化剂是无效的，因为即使在长时间反应(室温下45小时)后也只得到少量(最多5%)题示醇。
在该炔基化方法中还试验了醇钠碱并证明是有效的，当然反应速度明显低于用相应醇钾作催化剂时观察到的反应速度(即后一反应速度大致快5倍)。例如，用甲醇钠作催化剂在室温下反应23小时后仅得到15%所需30炔醇。同样，已证明叔丁醇钠(市场上从Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA购得)的效果不如叔丁醇钾。不过，用叔丁醇钠(1.0mmol)作催化剂在55℃(外部油浴温度)下反应5小时可以大致60%的收率得到题示炔醇。由于在更高温度下进行炔基化时出现少量(＜10%)环己酮的醛醇缩合，所以只要在高于25℃的温度下进行试验就要求将酮缓慢加入反应混合物中。
实施例Ⅱ在各种溶剂中用催化量叔丁醇钾制备1-(1-辛炔基)环己醇向576mg(5.23mmol)1-辛炔和0.50ml(4.82mmol)环己酮在3.00ml四氢夫喃(THF)(HPLC级，从Aldrich Clemical Co.，Milwaukee，WI购得)中的溶液中加入118mg(1.05mmol)叔丁醇钾。然后在室温下将该混合物搅拌21小时，同时将其保持在氮气氛下。按实施例I所述方法分离产物后在更低减压下去除未反应1-辛炔和环己酮而得到464mg(收率46%)题示炔醇，IR和质子NMR分析表明被微量未反应环己酮污染。由于在更强极性溶剂DMSO中的相同试验已完成，所以用THF作为该炔基化方法的溶剂将要求更长反应时间和/或更高反应温度。用苯(3.0ml)作反应溶剂已证明了后者在加速该反应过程中的效果。采用标准条件[5.1mmol1-辛炔，4.82mmol环己酮和1.0mmol叔丁醇钾在3.00ml苯(光谱级)中]室温20小时后反应大致完成35%。但是，相同试验在55℃(外部油浴温度)下进行时，转化成题示炔醇的转化率大致为60%。
为了证实含羟基溶剂不适用于该炔基化方法，将5.21mmol1-辛炔，4.82mmol环己酮和1.0mmol叔丁醇钾在3.00ml含0.10ml水的DMSO中的混合物室温搅拌20小时，结果使转化成题示炔醇的转化率仅达到15%。由于在无水存在下进行的相同试验已完成，所以即使存在少量水[3%(v/v]也会大幅度降低反应速度。用9∶1(v/v)DMSO∶2-丁醇作溶剂进行的试验中得到类似结果(即所需炔醇的生成速度极慢)，这证明了只有不含羟基的溶剂才适用于该炔基化方法。
实施例Ⅲ在DMSO中用催化量叔丁醇钾制备1-(1-己炔基)环己醇向420mg(5.11mmol)1-己炔(市场上从Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI购得)和0.50ml(4.82mmol)环己酮在3.00mlDMSO(HPLC级)中的溶液中加入134mg(1，19mmol)叔丁醇钾。然后在室温下将该混合物搅拌3小时，同时将其保持在氮气氛下。按实施例Ⅰ的方法分离产物并在减压下去除所有未反应1-己炔后得到473mg题示炔醇∶未反应己酮的大致2∶1混合物(即转化成所需产物的转化率大致为40%)。相同试验在室温下进行21小时而得603mg(收率69%)题示炔醇，其结构和纯度已得到IR和质子NMR的证实。该醇的另一合成途径已由M.Duchon D′Engenieres et al.作了说明Bull，Soc. Chim.Fr.，201-204(1968)。
实施例Ⅳ在含羟基溶剂中用催化量叔丁醇钾制备1-(1-己炔基)环己醇向424mg(5.16mmol)1-己炔和0.50ml(4.82mmol)环己酮在3.00ml叔丁醇(99.5%，从Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI购得)中的溶液加入127mg(1.13mmol)叔丁醇钾。然后将该混合物室温搅拌3小时，同时将其保持在氮气氛下。按实施例Ⅰ分离产物后几乎未得题示炔醇。用3.00ml 11∶1(v/v)DMSO∶水代替叔丁醇作为溶剂进行相同试验后仅得到少量(5%或者更少)题示炔醇。
实施例Ⅴ制备3-乙基-1-苯基-1-戊炔-3-醇向521mg(5.10mmol)苯基乙炔(从Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI购得)和0.50ml(4.72mmol)3-戊酮在3.00ml DMSO(HPLC级)中的溶液加入113mg(1.01mmol)叔丁醇钾。然后在室温下将该混合物搅拌21小时，同时将其保持在氮气氛下。按实施例Ⅰ所述方法分离产物并在蒸馏后得到552mg(收率62%)题示炔醇沸点97-112℃(浴温，0.25mm)。IR和质子NMR分析证实了该化合物的结构和纯度。该醇的另一合成办法已见于D.Papa et al.，J.Am. Chem. Soc.，76，4446-50(1954)。
实施例Ⅵ制备1-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔基)环己醇向0.50ml(5.03mmol)2-甲基-3-丁炔-2-醇(从Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI购得)和0.50ml(4.82mmol)环己酮在3.00mlDMSO(HPLC级，从Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI购得)中的溶液中加入113mg(1.01mmol)叔丁醇钾。然后在室温下将该混合物搅拌21小时，同时将其保持在氮气氛下。之后用25ml 10%氯化钠水溶液稀释该混合物后经25ml 4∶1(v/v)乙醚∶二氯甲烷萃取而分出产物。后续用10%氯化钠水溶液(3×25ml)洗涤有机层，再用无水硫酸镁干燥并过滤。减压蒸发去除挥发性有机溶剂后蒸馏而得到462mg(收率53%)题示炔二醇沸点108-120℃(浴温，0.25mm)。IR和质子NMR分析结果证明了该化合物的结构和纯度。H. Saimoto et al.在Bull. Chem. Soc. Jpn.，56，3078-3087(1983)中说明了过去合成该二醇的方法。
该试验中达到的炔二醇中等收率也许反映在含羟基官能团(即在2-甲基-3-丁炔-2-醇中未被保护的30醇残基)存在下炔化物离子的预期降低的反应活性(参见实施例Ⅳ)。
实施例Ⅶ制备1-[3-(四氢吡喃-2-基)氧基-1-丙炔基]环己醇向704mg(5.02mmol)3-(四氢吡喃-2-基)氧基]丙炔[按照N.Miyashita et al.，J. Org. Chem.，42，3772(1977)所述方法在催化量甲苯磺酸吡啶嗡盐存在下用2-丙炔-1-醇和二氢吡喃制得]和0.50ml(4.82mmol)环己酮在3.00ml DMSO(HPLC级)中的溶液加入114mg(1.02mmol)叔丁醇钾。然后在室温下将该混合物搅拌21小时，同时将其保持在氮气氛下。按实施例Ⅰ所述方法分离产物并在蒸馏后得到1.047g(收率91%)题示炔醇沸点120-138℃(浴温，0.25mm)。强磁场(300MHz)质子NMR分析证明了该化合物的结构和纯度。A.Claesson et al.，Acta Chem. Scand.，26，2540-42(1972)说明了该炔醇的另一合成方法。
在用2-丙炔-1-醇代替3-[(四氢吡喃-2-基)氧基]丙炔进行的相同试验[即不通过转化成其四氢吡喃醚衍生物而对2-丙炔-1-醇中的10醇官能团进行保护]中，得到环己酮和2-丙炔-1-醇之间的加合物，但室温下反应速度太低(室温下2天后转化率低于30%)。该结果与前面所述该炔基化方法在含羟基溶剂存在下缓慢的结论(实施例Ⅳ)一致。
实施例Ⅷ在室温下用催化量叔丁醇钠和乙酸钾制备1-(1-辛炔基)环己醇由于在DMSO中于催化量叔丁醇钠存在下用1-辛炔使环己酮炔基化的方法在室温下太慢(见实施例Ⅰ)，所以进行了以下试验以确定加可溶钾盐(如乙酸钾或溴化钾)是否会使该方法加速进行而无需将反应混合物加热。
向555mg(5.04mmol)1-辛炔和0.50ml(4.82mmol)环己酮在3.00mlDMSO(HPLC级)中的溶液加入98mg(1.02mmol)叔丁醇钠(从Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA购得)和86mg(0.88mmol)乙酸钾(A.C.S.试剂级，从Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI购得)。然后在室温下将该混合物搅拌5小时，同时将其保持在氮气氛下。按实施例Ⅰ所述方法分离产物而在相当低的减压(0.25mm)下去除未反应1-辛炔和环己酮后得451mg(收率45%)题示炔醇。将这些结果与实施例Ⅰ的结果比较可以看出，叔丁醇钠连同钾盐如乙酸钾可与叔丁醇钾同样有效地用作该炔基化方法的催化剂。
实施例Ⅸ甲基酮炔基化制备2，4-二甲基-5-十二碳炔-4-醇向0.75ml(5.08mmol)1-辛炔和112mg(1.12mmol)4-甲基-2-戊酮(从Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI购得)在3.00ml无水THF中的溶液加入104mg(0.93mmol)叔丁醇钾。然后在室温下将该混合物搅拌4.5小时，同时将其保持在氮气氛下。按实施例Ⅰ的方法分离产物后在相当低的减压(0.25mm)下去除未反应的1-辛炔和4-甲基-2-戊酮而得到80mg(收率34%)题示炔醇，IR和质子NMR分析表明被少量由4-甲基-2-戊酮经醛醇缩合而形成的物料污染。用0.60ml(4.80mmol)4-甲基-2-戊酮和557mg(5.05mmol)1-辛炔(即化学计量的酮和端炔)进行的类似试验得到含有大量“醛醇缩合物料”的产物混合物。为了避免这后一种副反应，甲基酮的炔基化应在低浓度酮下进行，即在长时间内将酮缓慢加入其它试剂或用大量过量的炔(进行小规模反应时如此)。
实施例Ⅹ在DMSO中用催化量叔丁醇钾使代表性醛炔基化向1.00ml(8.70mmol)1-己炔和0.50ml(4.92mmol)苯甲醛在4.00ml DMSO(HPLC级)中的溶液中加入115mg(1.02mmol)叔丁醇钾。然后在室温下将该混合物搅拌45小时，同时将其保持在氮气氛下。按实施例Ⅰ分离产物而得到474mg混合物，IR和质子NMR分析显示其中含未反应苯甲醛和大量苯甲醇(表明在反应条件下出现醛官能团还原)，同时还有所需炔醇1-苯基-2-庚炔-1-醇。分馏而得245mg(收率27%)后一炔醇沸点110-123℃(浴温，0.25mm)，IR和质子NMR分析证明了其结构。
试图在类似条件下使异丁醛和丙醛炔基化时也得到很差的结果，即得到产物混合物。
实施例Ⅺ尝试将环氧丙烷炔基化向1.00ml(6.78mmol)1-辛炔和0.50ml(7.15mmol)环氧丙烷在4.00ml DMSO中的溶液中加入155mg(1.38mmol)叔丁醇钾。然后在室温下将该混合物搅拌41小时，同时将其保持在氮气氛下。按实施例Ⅰ所述方法分离产物后减压去除未反应1-辛炔而得到153mg物料，IR和质子NMR分析显示其中几乎不含所需炔醇4-十一碳炔-2-醇。相反，光谱分析表明产物由叔丁醇盐作用于环氧丙烷的环氧环而得到。
实施例Ⅻ催化氢化假紫罗酮17.82g(92.8mmol)6，10-二甲基-3，5，9-十一碳三烯-2-酮(“假紫罗酮”，按A. Russell et al.，Organic Syntheses，Collectiue Volume 3，p747-750用柠檬醛和丙酮制得)和1.0g 5%载负在活性炭上的钯在50ml无水乙醇中的混合物在氢气氛(大致2-3大气压)下剧烈振荡30分钟。经过小片Hyflo Super-Cel
过滤助剂过滤去除催化剂后滤液用150ml己烷稀释。有机层用水(2×400ml)洗涤后用无水硫酸镁干燥并再过滤。减压蒸发去除己烷后蒸馏而得到15.95g(收率87%)6，10-二甲基-2-十一酮0.15mm下沸点68-72℃。F.G.Fischer et al.，Ann.，475，183(1929)说明了以前合成后一酮的方法。
实施例ⅩⅠⅠⅠ制备4-苄氧基-1-戊炔10分钟内将1.00ml(10.6mmol)4-戊炔-2-醇(从Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI购得)在4.0ml无水THF中的溶液缓慢滴加入522mg(13.05mmol)氢化钠(矿物油中60%分散体，反应前用己烷洗涤去除矿物油)，56mg(0.15mmol)碘化四丁基铵和2.0ml无水THF的搅拌混合物中，该混合物避开大气中的水份并用外部冷却水浴保持在10-15℃温度下。一旦停止产生氢气，将1.00ml(8.40mmol)苄基溴滴加入反应混合物中，并在10-15℃下搅拌15分钟后在室温下搅拌2小时。小心加入几滴水以消除任何过量的氢化钠，混合物用35ml己烷稀释后按顺序用10%氯化钠水溶液(40ml)，3∶1(v/v)H2O∶甲醇(40ml)洗涤而去除未反应炔醇，之后用饱和盐水(40ml)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后过滤。减压蒸发去除挥发性有机溶剂而得到1.44g(收率99%)题示苄基醚，其完整结构由IR和质子NMR分析得到证实。
实施例ⅩⅠⅤ制备2-苄氧基-6，10，14-三甲基-4-十五炔-6-醇向920mg(5.28mmol)4-苄氧基-1-戊炔(按实施例ⅩⅠⅠⅠ制得)和0.25ml(200mg，1.01mmol)6，10-二甲基-2-十一酮(按实施例Ⅻ制得)在3.0ml DMSO(HPLC级)中的溶液加入55mg(0.49mmol)叔丁醇钾。然后在室温下将该混合物搅拌1.5小时，同时将其保持在氮气氛下。此刻，将第二份0.25ml(200mg，1.01mmol)6，10-二甲基-2-十一酮加入反应混合物中并在室温下再继续搅拌3小时。按实施例Ⅰ分离产物后分馏[25-95%(浴温，0.25mm)]去除未反应原料而得到130mg(收率17%)题示炔醇，其结构已由IR和质子NMR分析得到证明。
实施例ⅩⅤ制备6，10-二甲基-9-十一烯-4-炔-2，6-二醇10分钟内将0.50ml(5.3mmol)4-戊炔-2-醇(从Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI购得)在3.00ml DMSO(HPLC级)中的溶液缓慢滴加入5.3mmol氢化钠(矿物油中60%分散体，反应前用己烷洗涤去除矿物油)中，该混合物避开大气中的水份并且用外部冷却水浴保持在15℃温度下[注优选应用金属钠而非氢化钠将4-戊炔-2-醇转化成醇盐]。一旦停止产生氢气，加入0.10ml(0.68mmol)6-甲基-5-庚烯-2-酮和55mg(0.49mmol)叔丁醇钾，混合物在室温下搅拌80分钟，同时将其一直保持在氮气氛下。此刻，加入第二份(0.10ml，0.68mmol)6-甲基-5-庚烯-2-酮并在室温下再继续搅拌80分钟，然后加入第三份(0.10ml，0.68mmol)C-8酮。之后在室温下将混合物再搅拌2小时。按实施例Ⅰ所述方法分离产物后在5mgCaCO3粉存在下蒸馏而得400mg(收率93%)题示炔二醇沸点112-128℃(浴温，0.30mm)。IR和质子NMR分析证明了该化合物的结构和纯度。
在大规模生产情况下，长时间(几小时)内将酮缓慢加入反应混合物中而不是分成几部分加料。
在进行该试验之后不存在任何叔丁醇钾情况下进行相同的试验。由于产物以相同的高收率得到，所以该炔基化可在除了用4-戊炔-2-醇得到的醇钠以外的无任何碱存在下实现。
实施例ⅩⅤⅠ制备6，10，14-三甲基-4-十五炔-2，6-二醇向5.3mmol用4-戊炔-2-醇得到的醇纳(按实施例ⅩⅤ用氢化钠和炔醇制得)在3.00mmol DMSO(HPLC级)中的溶液加入0.25ml(200mg，1.01mmol)6，10-二甲基-2-十一酮(按实施例Ⅻ制得)和52mg(0.46mmol)叔丁醇钾(考虑到实施例ⅩⅤ所示试验结果，该碱可能不需要)。然后在室温下将该混合物搅拌100分钟，同时将其一直保持在氮气氛下。此刻，加入第二份(0.25ml，1.01mmol)6，10-二甲基-2-十一酮并在室温下再继续搅拌3.5小时。按实施例Ⅰ所述方法分离产物后在5mgCaCO3粉存在下分馏而得552mg(收率97%)题示炔二醇沸点122-147℃(浴温，0.25mm)。强磁场(300MHz)质子NMR分析证明了这种新C-18化合物的结构和纯度。后者的分析光谱在δ0.89处显示双重峰(9H′s，J＝6.6Hz，两个甲基与C-14连接，一个CH3与C-10连接)并在δ1.28处显示双重峰[3H′s，J＝6.2Hz，CH3CH(OH)]，而在δ1.49处显示单峰(CH3与C-6连接)以及在δ3.97处显示多重峰(1H，CHOH)。
这种新的C-18炔二醇蒸馏后为极粘的油。虽然没有尝试确定该油是否会结晶，但应当进行这种努力以使该化合物的大规模提纯容易进行。
在大规模生产情况下，优选几小时内将C-13酮缓慢加入反应混合物而不是分成几部份加料。
在进行该试验之后，再进行相同的试验，只是饱和C-13酮(6，10-二甲基-2-十一酮)用2份[每份0.25ml(221mg，1.15mmol)]相应的不饱和C-13酮[6，10-二甲基-3，5，9-十一碳三烯-2-酮(“假紫罗酮”)，按实施例Ⅻ中提到的参考文献所述方法制得]。在后一试验中得到的产物混合物(406mg)的IR和质子NMR分析证明了假紫罗酮的消耗，但同时又表明几乎没能生产出所需不饱和C-18炔二醇。
实施例ⅩⅤⅠⅠ制备6，10，14-三甲基-6-十五碳烯-4-炔-2-醇上面题示的烯醇已知为异植醇的前体，可用来生产维生素E[参考文献S.Abe，Japanese Patent No.26656(1963年12月23日)，见Chem.Abstracts，60，6746e(1964)]。虽然在大规模制备异植醇的情况下，6，10，14-三甲基-4-十五炔-2，6-二醇(按实施例ⅩⅤⅠ制得)中30醇官能团的选择性脱水应宜于直接得到这种C-18烯炔醇，但已证明下述多段法更适合于小规模试验。
将230mg(0.814mmol)6，10，14-三甲基-4-十五炔-2，6-二醇(按实施例ⅩⅤⅠ制得)和0.25ml(2.65mmol)乙酸酐在0.25ml吡啶(A.C.S.试剂级，从Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI购得)中的溶液室温搅拌8小时，同时将其保持在氮气氛下。加10ml水冷1M氢氧化钠水溶液而使过量乙酸酐消除后，混合物用20ml己烷和25ml 10%氯化钠水溶液稀释。分层后有机层按顺序用1∶1(v/v)1M氢氧化钠水溶液∶10%氯化钠水溶液(1×10ml)，1∶1(v/v)2M盐酸水溶液∶饱和盐水(2×20ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(1×10ml)和饱和盐水(1×10ml)洗涤。然后用无水硫酸镁干燥洗涤过的有机层并过滤。减压蒸发去除挥发性有机物料后得到249mg(收率94%)2-乙酰氧基-6，10，14-三甲基-4-十五炔-6-醇(即在炔二醇原料中20醇官能团选择性炔化得到的产物)。
向0.35ml(2.51mmol)三乙胺和245mg(0.755mmol)2-乙酰氧基-6，10，14-三甲基-4-十五碳炔-6-醇在1.00ml二氯甲烷中的溶液(该溶液避开大气中的水份并用外部冰水浴保持在大致5℃温度下)中加入0.10ml(1.29mmol)甲磺酰氯。然后在0℃下将该混合物搅拌2小时，之后加几块冰使反应淬冷。用25ml 4∶1(v/v)己烷∶乙醚稀释后，有机层按顺序用1∶1(v/v)2M盐酸水溶液∶饱和盐水(2×20ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(1×20ml)和饱和盐水(1×25ml)洗涤。然后将洗涤过后的有机层用无水硫酸镁干燥并过滤。减压蒸发去除挥发性有机物料后得到225mg(收率97%)由原料中30醇官能团去除后生成的两种烯炔的混合物。为了将该产物混合物的两种成分区别开来，可在甲基醇(2.0ml)和水(0.10ml)的混合物中用无水碳酸钾(171mg，1.24mmol)处理而使乙酸酯官能团(在C-2处)皂化。室温下将后面提到的混合物搅拌15小时后，用20ml 3∶1(v/v)己烷∶乙醚和25ml10%氯化钠水溶液稀释混合物。分层后有机层用20ml 10%氯化钠水溶液洗涤。洗涤过的有机层然后用无水硫酸镁干燥并过滤。减压蒸发去除挥发性有机物料后得到179mg(收率93%)6，10，14-三甲基-6-十五碳烯-4-炔-2-醇和6-[4，8-二甲基壬基]-6-庚烯-4-炔-2-醇的2∶1混合物，这两种化合物又可分别经催化加氢而得到相同的C-18醇6，10，14-三甲基-2-十五醇，已知为异植醇的前体。主要产物的质子NMR光谱显示有宽的三重峰(J＝8Hz)在δ5.6处(乙烯基H与C-7连接)，而少量的烯炔醇表征在δ5.2和5.15处有两个宽峰(2乙烯基氢与C-7连接)。
实施例ⅩⅤⅠⅠⅠ4-戊炔-2-醇的碱催化异构化10分钟内将0.50ml(5.3mmol)4-戊炔-2-醇(从Aldrich ChemicalCo.，Milwaukee，WI购得)在3.00ml DMSO(HPLC级)中的溶液缓慢滴加入5.3mmol氢化钠(矿物油中60%分散体，反应前用己烷洗涤而去除矿物油)中，所用氢化钠避开大气中的水份并用外部冷水浴保持在15℃温度下。一旦停止产生氢气，就加入46mg(0.41mmol)叔丁醇钾，然后在室温下将混合物搅拌2小时，同时一直将其保持在氮气氛下。此刻，混合物用25ml戊烷和25ml饱和盐水稀释，并使其(混合后)分层。有机层然后用饱和盐水(1×25ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤。减压蒸发去除戊烷后仅仅得到43g物料(原因是在产物混合物中存在的C-5不饱和醇中的挥发性和水溶性)，光谱分析显示其中作为主要成分含有3，4-戊二烯-2-醇。这种醇混合物的红外光谱表明在1960cm-1处出现中等吸收，这也就是表明具有丙二烯官能团的化合物特征的谱带。在已公开的3，4-戊二烯-2-醇的IR数据中，J.Grimaldi et al.，Bull.Soc.Chim.Fr.，973-9(1971)也说明了这种吸收。由于光谱分析显示在产物混合物中几乎不存在任何4-戊炔-2-醇，所以成功实施实施例ⅩⅤⅠ所述炔基化方法的可能性就更加明显并且这也表明了4-戊炔-2-醇的碱催化异构化涉及到可逆的工艺。
权利要求
1.下式的6，10.14-三甲基-4-十五碳炔-6-醇化合物
其中“R”为H或烷基，烯基，烷氧烷基，二烷基甲硅烷基或芳烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R为叔丁基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R为甲基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R为混合缩醛衍生物的一部分。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R为
。
6.如权利要求1所述的化合物，为6，10，14-三甲基-4-十五碳炔-2，6-二醇。
7.如权利要求1所述的化合物，为2-苄氧基-6，10，14-三甲基-4-十五碳炔-6-醇。
8.叔炔醇合成方法，其中包括a)在不含羟基的有机溶剂中制成反应混合物，该混合物中含有ⅰ)式RCH2COCH2R1的含羰基的化合物;ⅱ)式R11C≡CH的炔;和ⅲ)催化量碱其中R和R1为烷基和/或H和/或构成脂环的一部分;而R11为烷基，烯基，烷氧烷基，芳基或芳烷基;以及b)保持该混合物直到生成所述的叔炔醇。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述叔炔醇为6，10，14-三甲基-4-十五碳炔-2，6-二醇或其衍生物。
10.如权利要求8所述的方法，其中含羰基的化合物为环己酮。
11.如权利要求8所述的方法，其中R或R1含有碳-碳双键，条件是该双键未与所述含羰基的化合物中的羰基共轭。
12.如权利要求11所述的方法，其中含羰基的化合物为6-甲基-5-庚烯-2-酮。
13.如权利要求8所述的方法，其中R或R1或R11包括含醚官能团的基团。
14.如权利要求8所述的方法，其中R或R1，R11包括含缩醛官能团的基团。
15.如权利要求8所述的方法，其中R11包括具有未被保护的30醇官能团的基团。
16.如权利要求8所述的方法，其中所述炔包括2-甲基-3-丁炔-2-醇。
17.如权利要求8所述的方法，其中R11包括含醇盐官能团的基团。
18.如权利要求8所述的方法，其中所述炔包括
19.如权利要求8所述的方法，其中所述炔包括
20.如权利要求8所述的方法，其中所述含羰基化合物是C-13酮且所述炔为4-戊炔-2-醇。
21.如权利要求8所述的方法，其中所述含羰基化合物是C-13酮且所述炔为4-戊炔-2-醇的钠盐。
22.如权利要求8所述的方法，其中所述含羰基的化合物为环己酮且所述炔为1-辛炔。
23.如权利要求8所述的方法，其中所述含羰基的化合物为环己酮且所述炔为1-己炔。
24.如权利要求8所述的方法，其中所述含羰基的化合物为3-戊酮且所述炔为苯基乙炔。
25.如权利要求8所述的方法，其中所述含羰基的化合物为环己酮且所述炔为2-甲基-3-丁炔-2-醇。
26.如权利要求8所述的方法，其中所述含羰基的化合物为环己酮且所述炔为3-[(四氢吡喃-2-基)氧基]丙炔。
27.如权利要求8所述的方法，其中所述炔包括将4-戊炔-2-醇与保护剂反应形成的醚。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述保护剂为苄基氯。
29.如权利要求8所述的方法，其中所述碱为比碱金属碳酸盐更强的碱。
30.如权利要求8所述的方法，其中所述碱为碱金属醇盐。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述碱选自叔丁醇钾，叔丁醇钠，甲醇钾及其混合物。
32.如权利要求8所述的方法，其中所述碱包括叔丁醇钠和可溶钾盐。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述钾盐为乙酸钾或氯化钾。
34.如权利要求32所述的方法，其中所述碱包括粉状KOH。
35.如权利要求8所述的方法，其中所述碱包括所述炔反应物的碱金属盐。
36.如权利要求8所述的方法，其中所述碱包括下式醇盐。
37.如权利要求8所述的方法，其中具有下式结构的反应物为含羰基的C-13化合物
38.如权利要求8所述的方法，其中所述有机溶剂包括极性非质子传递液体。
39.如权利要求8所述的方法，其中极性非质子传递溶剂选自二甲亚砜，1-甲基-2-吡咯烷酮和乙腈。
40.如权利要求8所述的方法，其中所述有机溶剂包括非极性有机液体，而所述方法的步骤还包括将所述反应物加热到低于约100℃的温度下。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述溶剂选自四氢呋喃和苯。
42.如权利要求40所述的方法，其中所述溶剂包括极性非质子传递液体，而所述方法的步骤包括将所述反应混合物加热到约50-60℃温度下。
全文摘要
本发明公开了在碱性催化剂存在下将含羰基的化合物与炔反应合成叔炔醇的方法。优选产物为上式的6，10，14-三甲基-4-十五碳炔-6-醇化合物。优选新化合物6，10，14-三甲基-4-十五碳炔-2，6-二醇可用来合成维生素E或维生素K
文档编号C07C43/315GK1092758SQ9312059
公开日1994年9月28日 申请日期1993年11月24日 优先权日1992年11月25日
发明者J·H·巴布勒 申请人:芝加哥罗约拉大学