专利名称：含新型四氢异喹啉化合物的治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型四氢异喹啉化合物，含这些化合物的药物组合物，制备这些化合物的方法，以及该化合物在止痛法中的应用和在治疗精神病(例如精神分裂症)、帕金森氏(Parkinsons)病、Lesch Nyan综合征、注意力短缺病症或识别损伤，或在缓解药物依赖性或迟发性运动障碍中的应用。
本发明提供了式Ⅰ的四氢异喹啉化合物 和它们的可用于药物的盐及它们的邻位酰化的衍生物，其中;
R1代表一个或多个取代基，所述取代基选自H、卤素、羟基、含1至3个碳的烷基(可任选地由羟基取代)、含1至3个碳原子的烷氧基、含1至3个碳原子的烷硫基、含1至3个碳原子的烷基亚磺酰、含1至3个碳原子的烷基磺酰基、硝基、氰基、含1至3个碳原子的多卤烷基、含1至3个碳原子的多卤烷氧基、苯基(任选地由一个或多个选自卤素、含1至3个碳原子的烷基或含1至3个碳原子的烷氧基的取代基取代)或R1是任选地可由分别含1至3个碳原子的1个至2个烷基基化的氨基甲酰基;
R2代表一个含1至3个碳原子的且可任选被羟基或含1至3个碳原子的烷氧基取代的脂肪族基团;
E代表一个含2至5个碳原子且可任选被一个或多个含1至3个碳原子的烷基取代的亚烷基链，G代表苯基或被1个或多个相同或不同取代基取代的苯基，这些取代基分别为含1至3个碳原子的烷基、含1至3个碳原子的烷氧基、卤素、羟基、含1至3个碳原子的多卤烷基、含1至3个碳原子的多卤烷氧基、氰素、含1至3个碳原子的烷硫基、含1至3个碳原子的烷基亚磺酰、含1至3个碳原子的烷基磺酰基、苯基(可任选由一个或多个选自卤素、含1至3个碳原子的烷基或含1至3个碳原子的烷氧基的取代基取代)，可任选由一个或两个分别含1至3个碳原子的烷基烷基化的氨基甲酰基，或者G代表一个与杂环或芳香碳环稠合的苯基环。
在式Ⅰ优选的化合物中，在7位是羟基。因此，本发明一组优选的化合物由式Ⅱ代表 以及它们的药物可接受的盐及它们邻位酰化的衍生物，其中R1、R2、E和G如上所定义。
式Ⅰ化合物的一组优选的邻位酰化衍生物由通式Ⅲ的化合物代表 以及它们的药物中可接受的盐，其中R1、R2、E和G如上所定义，R7代表由含6至20个碳优选含7至18个碳的羧酸所衍生的酰基。通式Ⅲ更优选的化合物中，R7代表庚酰、癸酰、十二烷酰、十六烷酰或十八烷酰。最优选的式Ⅲ化合物是OR7基团在7位。
在式Ⅰ、Ⅱ、或Ⅲ优选的化合物中，R1代表H、卤素、羟基、含1至3个碳的烷基、含1至3个碳的烷氧基、含1至3个碳的烷硫基、硝基、含1至3个碳的的多氟烷基、含1至3个碳的多氟烷氧基或可任选被氟、氯、溴、甲基或甲氧基取代的苯基。在式Ⅰ、Ⅱ、或Ⅲ更优选的化合物中，R1代表H、氟、氯、溴、羟基、甲基、甲氧基、苯基或硝基。式Ⅱ特别优选的化合物中，R1代表一个在6位的取代基，它是H、氟、氯、溴、羟基、甲基、甲氧基或苯基。
在式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ优选的化合物中，R2代表一个含1至3个碳的烷基(例如甲基或乙基)，它可任选被羟基取代(例如R2是2-羟乙基)或被甲氧基取代(例如R2是2-甲氧基乙基)或R2代表含2或3个碳的链烯基(例如烯丙基)。
在式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ优选的化合物中，基团E代表-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4、-(CH2)5-、或-CH2CMe2CH2-。在式Ⅰ或Ⅱ特别优选的化合物中，E代表-(CH2)2-或-(CH2)3-。
在式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ优选的化合物中，G代表苯基或被一个或多个分别为含1至3个碳的烷基、含1至3个碳的烷氧基、卤素、羟基、含1至3个碳的多氟烷基、含1至3个碳的多氟烷氧基取代的苯基或可任选被氟、氯、溴、甲基或甲氧基取代的苯基，或者G代表萘基或二氢苯并呋喃-7-基。
在式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ更优选的化合物中，G代表苯基或可任选被甲基、羟基、甲氧基、甲硫基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基或三氟甲氧基取代的苯基，或者G代表一个萘基或二氢苯并[b]呋喃-7-基。在式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ特别优选的化合物中，G代表苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲硫基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、4-羟苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-氰苯基、2-溴-4，5-二甲氧苯基、1-萘基、2-萘基或2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基。
式Ⅰ的具体化合物是6，7-二羟基-2-甲基-1-(1-苯基环丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
6，7-二羟基-2-甲基-1-(1-苯基环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
6，7-二羟基-2-甲基-1-(3，3-二甲基-1-苯基环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
6，7-二羟基-2-甲基-1-(1-苯基环戊基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
6，7-二羟基-2-甲基-1-(1-苯基环己基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(4-氯苯基)环丙基]-6，7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-6，7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(4-氯苯基)环戊基]-6，7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(4-氯苯基)环己基]-6，7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-乙基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
2-烯丙基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(2-氯苯基)环丁基]-6，7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(3-氯苯基)环丁基]-6，7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-6，7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(2，4-二氯苯基)环丁基]-6，7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(4-溴苯基)环丁基]-6，7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(2-溴苯基)环丁基]-6，7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(4-氟苯基)环丁基]-6，7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(2-氟苯基)环丁基]-6，7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
6，7-二羟基-2-甲基-1-[1-(2-甲硫基苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。
6，7-二羟基-2-甲基-1-[1-(2-三氟甲基苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。
6，7-二羟基-2-甲基-1-[1-(3-三氟甲基苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。
6，7-二羟基-2-甲基-1-[1-(邻-苄基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。
6，7-二羟基-2-甲基-1-[1-(4-联苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。
6，7-二羟基-1-[1-(4-甲氧苯基)环丁基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
6，7-二羟基-1-[1-(4-羟基苯基)环戊基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(2-氰苯基)环丁基]-6，7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
6，7-二羟基-2-甲基-1-[1-(2-萘基)环丁基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1-(1-苯基环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1-(1-苯基环戊基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1-(1-苯基环己基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(2-溴苯基)环丁基]-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(2-氯苯基)环丁基]-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(2-氯苯基)-3，3-二甲基环丁基]-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(2-氯苯基)环戊基]-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(2，4-二氯苯基)环丁基]-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
7-羟基-6-甲氧基-1-[1-(2-甲氧苯基)环丙基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-羟基-6-甲氧基-2-(2-羟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-羟基-6-甲氧基-2-(2-甲氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
7-羟基-6-甲氧基-1-[1-(2-甲氧苯基)环丁基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
7-羟基-6-甲氧基-1-[1-(3-甲氧苯基)环丁基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1-[1-(4-三氟甲氧基苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基)环丙基]-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1-[1-(1-萘基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)环丁基]-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(2-氯苯基)环丁基]-7-羟基-2-甲基-6-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
6-氟-7-羟基-2-甲基-1-(1-苯基环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-6-氟-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(2-氯苯基)环丁基]-6-氟-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-6-氟-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(2，4-二氯苯基)环丁基]-6-氟-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(2，4-二氯苯基)环丙基]-6-氟-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(4-溴苯基)环丁基]-6-氟-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(2-溴苯基)环丁基]-6-氟-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
6-氯-7-羟基-2-甲基-1-(1-苯基环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
2-烯丙基-6-氯-7-羟基-1-(1-苯基环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
6-氯-7-羟基-2-甲基-1-(3，3-二甲基-1-苯基环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
6-氯-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
6-氯-1-[1-(2-氯苯基)环丁基]-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(2-溴苯基)环丁基]-6-氯-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
7-氯-6-羟基-2-甲基-1-(1-苯基环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
5-氯-8-羟基-2-甲基-1-(1-苯基环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
5-氯-6，7-二羟基-2-甲基-1-(1-苯基环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
6，8-二氯-7-羟基-2-甲基-1-(1-苯基环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
7-羟基-2-甲基-6-硝基-1-(1-苯基环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
6-溴-7-羟基-2-甲基-1-(1-苯基环丁基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
7-羟基-2-甲基-1-(1-苯基环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(2-氯苯基)环丁基]-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-羟基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(2-氯苯基)环丁基]-7-羟基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-5-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
以及它们的分别以单一对映体，外消旋体或其它对映体混合物形式存在的药物中可接受的盐。
式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的化合物可以呈与药物中可接受的酸形成的盐的形式存在。这些盐的例子包括盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、硫酸盐、硝酸盐、马来酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、Pamoates、甲基磺酸盐、十二酸盐和与酸性氨基酸如谷氨酸形成的盐。式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的化合物和它们的盐可以呈溶剂化物形式存在(如水合物)。
式Ⅲ化合物有很高的脂溶性，因此适用于所谓的储存配剂中，该配剂提供一个位于体内的活性化合物源(例如经肌肉内注射)。这些化合物可配成药物中可接受的油状物。
式Ⅲ的具体化合物是1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-庚酰氧基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-癸酰氧基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-十二烷酰氧基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-十六烷酰氧基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-十八烷酰氧基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-癸酰氧基-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
1-[1-(2-氯苯基)环丁基]-7-癸酰氧基-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉以及它们的分别以单一对映体、外消旋体或其它对映体混合物形式存在的药物中可接受的盐。
本领域的技术人员可理解，式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的化合物含有一个手性中心。
当式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的化合物含一个手性中心时，它呈两个对映体构型存在。本发明包括单独的对映体以及这些对映体的混合物。这些对映体可以通过本领域技术人员公知的方法得到。典型的这类方法包括如下的实现手段，即通过形成非对映体途径，这些非对映体盐可以通过例如结晶的方法分开;通过形成非对映体衍生物或络合物，然后通过结晶、气-液或液相色谱分离;一个对映体与一个对映体-特性试剂进行选择性反应，例如酶催化酯化反应，氧化或还原反应;或在手性环境中的气-液或液相色谱法，例如在手性载体上如硅胶上载有手性配位体或在手性溶剂存在条件下。可以理解，通过以上描述的一种分离方法把希望的对映体转变成另一种化学本体时，需要随后进行下一步、以释放出想要的对映体构型。另外，特定的对映体还可以通过使用有旋光活性的试剂、底物、催化剂或溶剂经不对称合成法合成，或通过将一个对映体用不对称转变法变成另外一种。
式Ⅰ的化合物的具体对映体构型是(-)-6-氯-7-羟基-2-甲基-1-(1-苯基环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(+)-1-[1-(2-溴苯基)环丁基]-6，7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物
(+)-1-[1-(2-氯苯基)环丁基]-6-氟-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物(+)-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-6-氟-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物(+)-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物(+)-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-羟基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物(+)-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-庚酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(+)-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-癸酰氧基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(+)-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-十二烷酰氧基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(+)-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-十六酰氧基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(+)-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-十八烷酰氧基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(-)-1-[1-(2-氯苯基)环丁基]-7-癸酰氧基-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(+)-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-癸酰氧基-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物含一个以上手性中心时，它可以以非对映体形式存在。非对映体对可以用本领域技术人员公知的方法分离，例如色谱法或结晶法，且在每对中的各个对映体可以用以上描述的方法分离。本发明包括式Ⅰ或Ⅱ的每个非对映体和它们的混合物。
式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的某些化合物可以以一个以上的结晶形式存在，本发明包括每种结晶形式和它们的混合物。
本发明还提供包括有效治疗量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物和药物可接受的稀释剂或载体一起组成的药物组合物。这些药物组合物可以用于止痛法和用于治疗精神病(例如精神分裂症)、Parkinson病、Lesch-Nyan综合症、注意力短缺病症或识别损伤或缓解药物依赖性或迟发性运动障碍。
在治疗中使用时，活性化合物可以通过口服、直肠给药、肠胃外给药或局部给药，优选口服。因此本发明的治疗组合物可以采取任何已知的药物组合物口服、直肠、肠胃外或局部给药的剂形。适用于这些组合物的药物中可接受的载体在药学领域是公知的。本发明组合物可以含0.1-90%重量的活性化合物。本发明组合物一般配制成单位剂量形式。
用于口服给药的组合物是本发明优选的组合物，而且已知如此给药的药物形式，例如片剂、胶囊、粒状、糖浆、溶液和水或油悬浮液。制备这些组合物所用赋形剂是药物领域已知的赋形剂。片剂可以用活性化合物与填充剂如磷酸钙;分散剂如玉米淀粉;润滑剂如硬脂酸镁、粘合剂如微晶纤维素或聚乙烯吡咯烷酮和其它本领域已知的任选成分一起组成混合物，由已知方法使混合物制成片剂。如需要，这些片剂可用已知方法和赋形剂涂覆，这可以包括使用如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的肠衣涂层(enteric coating)。这些片剂可以用本领域技术人员公知的方式配制，使得可以连续释放出本发明的化合物。如需要，这类片剂可以用已知方法涂覆肠衣涂层，例如用乙酸邻苯二甲酸纤维素。同样，含活性化合物加或不加赋形剂的胶囊，例如软或硬的明胶胶囊，可通过已知方法制备并且，如需要可用已知方法涂覆肠衣涂层。胶囊内容物可用已知方法配制，使得可连续释放活性化合物。每粒片剂和胶囊可含有1至500mg活性化合物。
其它口服给药组合物包括，例如水悬浮液，活性化合物包含在水介质中并有无毒悬浮剂如羧甲基纤维素钠的存在，和在合适的植物油中含有本发明化合物的油基悬浮液。活性化合物可以在有或没有加赋形剂的情况下配制成颗粒状。这些颗粒可直接被病人吸收或这些颗粒在吸收前可被加到适当的液体载体中(如水中)。这些颗粒可以含有崩解剂，例如由一种酸与一种碳酸盐或碳酸氢盐形成的起泡偶合物，以促进它在液体介质中的分散。
本发明适于直肠给药的组合物是已知的这种给药方式的药物形式，例如，与硬脂肪或聚乙二醇底物组成的栓剂。
本发明适于肠胃外给药的组合物是已知的这种给药方式的药物形式，例如，无菌悬浮液或在适当溶剂中的无菌溶液。
用于局部给药的组合物可以含一种基质，本发明的药物活性化合物分散在该基质中，使得这些化合物与皮肤保持接触以便让这些化合物通过皮肤给药。另外这些活性化合物还可以分散在药物中可接受的乳剂、凝胶或软膏中。在局部给药配方中活性化合物含量应该是使得在所确定的局部给药制品在皮肤上的应用期间内可提供有效治疗量的该化合物。
本发明的化合物还可以通过外源性如静脉输液或通过置入体内的化合物源来连续传输给药。内源包括植入含有要传输的化合物和植入体的储存器，该储存器通过例如渗透连续释放上述化合物，所述植入体可以是(a)液体，如要传输的化合物在药物可接受的油中形成的溶液或悬浮液，该化合物例如是非常微溶于水的衍生物如十二烷酸盐或以上所描述的式Ⅲ的化合物，或(b)用于传输该化合物的呈植入载体形态的固体，所述载体是例如合成树脂或蜡状材料。载体可以是含所有化合物的单体，或者是一系列载体，每个含部分要释放的化合物。在内源中的活性化合物含量应该是使得在长时间的期间内可释放出有效治疗量的该化合物。
在一些配方中本发明化合物使用呈非常小的颗粒是有利的，例如经流体能粉碎得到的。
如需要，在组合物中本发明的活性化合物还可与可匹配的其它药物活性成份连合使用。
含有效治疗量的式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的化合物的药物组合物可以用于止痛法或治疗精神病(例如精神分裂症)、Parkinson病、Lesch-Nyan综合症、注意力短缺病症或识别损伤、或缓解药物依赖性或迟发性运动障碍。在这些治疗中，通过口服、直肠或肠胃外给药的式Ⅰ或Ⅱ的化合物每天的量为0.1至5000mg，优选5至500mg，每天一次给药或每天分一次或多次剂量给药。
现在描述制备式Ⅰ化合物的方法。这些方法构成本发明的另一部分。
式Ⅰ的化合物可以通过裂解式Ⅳ的化合物来制备
其中R3是可任选取代的烷基(例如甲基或苄基)，R4是基团R1或可以被转变为基团R1的基团。通过与氢溴酸(任选有冰醋酸存在)，与三溴化硼、与盐酸吡啶、与甲硫醇钠盐或与三甲基碘硅烷进行反应可实现脱甲基作用。通过水解如酸水解或通过氢解例如使用钯/炭催化剂可实现脱苄基作用。R1是羟基的式Ⅰ化合物可以通过基团OR3和R4相同(如甲氧基或苄氧基)的式Ⅳ的化合物的裂解来制备。基团R4的裂解与基团OR3的裂解同时发生。
式Ⅰ的化合物可以通过对式Ⅴ化合物进行烷基化或烯基化来制备， 该制备过程是在不使羟基烷基化或烯基化的条件下进行的。例如，R2是甲基的式Ⅰ化合物可以通过式Ⅴ化合物的甲基化来制备，如用甲醛和甲酸或甲醛和氰基氢硼化钠。
R1是除H以外其它基团的式Ⅰ化合物可以通过本领域技术人员公知的取代反应来制备。例如，R1是硝基的式Ⅰ化合物可以通过用硝酸硝化R1是H的式Ⅰ化合物来制备，R1代表一个或多个氯原子的式Ⅰ化合物可以通过R1是H的式Ⅰ化合物用例如次氯酸钠和盐酸通过氯化来制备。
式Ⅱ化合物可以通过相似于以上描述的制备式Ⅰ化合物的方法来制备。
式Ⅲ化合物可用式Ⅰ化合物与酰化试剂如通式R7Cl的酰基氯或通式(R7)2O的羧酸酐反应来制备。
式Ⅳ化合物可以通过式Ⅵ化合物的烷基化或烯基化来制备 例如通过与烷基卤(例如甲基碘)或烯基卤(例如烯丙基碘或溴)的反应。式Ⅳ化合物可以通过对式Ⅵ化合物的还原性烷基化作用制得，例如通过与醛或酮和还原试剂进行反应。例如，R2是甲基的式Ⅳ化合物可以通过式Ⅵ化合物甲基化作用制备，例如，使用甲醛和甲酸、甲醛和磷酸二氢钠或甲醛和氰基氢硼化钠。
R2是甲基的式Ⅳ化合物可以通过通式Ⅶ化合物。
(其中R5是基团R3)在导致式Ⅶ化合物还原和甲基化的反应条件下进行反应来制得，例如通过式Ⅶ化合物与甲醛和还原剂如氰基氢硼化钠反应。
式Ⅳ化合物可以通过式Ⅷ化合物 (其中R6是基团R2)与式Ⅸ化合物 在酸存在下如在盐酸存在下进行反应来制备，式Ⅳ化合物可以通过式Ⅹ化合物
(其中Q是一个适当阴离子如碘离子或甲基磺酸根离子)与例如氢硼化钠、氰基氢硼化钠、硼烷、硼烷-甲硫醚络合物、氢化铝锂或通过催化氢化反应进行还原反应来制备。手性还原试剂如手性氢化三酰氧硼化钠｛例如氢化三(N-苄氧羰基脯氨酰氧)硼或氢化三[N-(2-甲基丙氧基羰基)脯氨酰氧]硼适合的对映体｝、手性二烷氧基硼烷、手性oxazaborolidines可以用来得到式Ⅳ化合物的一个对映体。式Ⅳ化合物的一个对映体可以通过用手性催化剂催化氢化制备。适用的催化剂是手性碱性染革黄腙[例如，2，3-0(邻)-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二苯基膦基)丁烷]与过渡金属络合物[例如，氯(1，5-环辛二烯)铑(Ⅰ)二聚物]反应所生成的络合物。
式Ⅴ化合物可以通过其中R4是基团R1或可以转变为基团R1的式Ⅵ化合物按相似于上面关于式Ⅰ化合物所述的方式进行裂解来制备。
式Ⅴ化合物可以通过还原R5是H的式Ⅶ化合物来制备，例如使用类似于以上描述的还原式Ⅹ化合物的方法还原。用类似于以上描述的还原式Ⅹ化合物的方法利用手性还原试剂可得到式Ⅴ化合物的一个对映体。
用类似于以上描述制备式Ⅳ和Ⅴ的方法通过还原R5是基团R3的式Ⅶ化合物可制备式Ⅵ化合物。
式Ⅵ化合物可以通过还原式Ⅺ化合物 来制备，例如用催化氢化。
式Ⅵ化合物可以通过R6是H的式Ⅷ化合物与式Ⅸ化合物在酸如盐酸存在下进行反应来制备。
式Ⅶ化合物可以通过式Ⅻ化合物 的环化作用制备，其中式Ⅻ化合物中R5是H或R3。环化作用可在缩合剂存在下来实现，所述缩合剂如磷酰氯、五氧化磷、五氯化磷、多聚磷酸酯、多聚磷酸、氯化锌、盐酸、亚硫酰氯或硫酸。
式Ⅶ化合物可以通过式ⅩⅢ化合物
与式X-G的卤代基团在碱如二异丙基氨化锂存在下进行反应来制备，其中式X-G中X是卤素(例如氟)。
式Ⅸ化合物可以通过对式ⅩⅣ 芳基环烷腈用氢化二叔丁基铝或氢化二异丁基铝进行还原来制备，或通过用氢化三叔丁氧基铝还原式ⅩⅤ 的芳基环烷基酰氯来制备。
式Ⅹ的化合物可以通过R5是基团R3的式Ⅶ化合物与式R2Q的烷基化试剂如碘代甲烷或硫酸二甲酯进行反应来制备。
式Ⅺ的化合物可以通过环化式ⅩⅥ化合物
来制备。
环化作用可在酸如硫酸存在下来实现。
式Ⅻ化合物可以通过R5是H或R3的式ⅩⅦ的苯乙胺 与式ⅩⅤ的芳基环烷基酰氯例如在有机碱如三乙胺存在下进行反应来制备。式Ⅻ化合物可以通过式ⅩⅦ的苯乙胺与式ⅩⅧ的芳基环烷基羧酸 或它们的酯缩合来制备，例如通过熔融或通过如羰基二咪唑的缩合剂的作用进行缩合。
式ⅩⅢ化合物通过类似于以上描述的环化式Ⅻ的条件环化式ⅩⅨ化合物
来制备。
式ⅩⅣ的芳基环烷腈可以通过式ⅩⅩG-CH2-CN ⅩⅩ的芳基乙腈与式ⅩⅪZ-E-Z′ ⅩⅪ的双卤化合物进行反应来制备，其中Z和Z′可以相同或不同，是在碱如氢化钠或氢氧化钾存在条件下的离去基团例如是卤素如氯或溴。
式ⅩⅤ的芳基环烷基酰氯可以用式ⅩⅧ的芳基环烷基羧酸通过现有技术已知的方法制备，例如，与亚硫酰氯反应。
式ⅩⅥ的化合物可以通过式ⅩⅩⅡ
化合物与卤代乙醛二甲基缩醛如氯代乙醛二甲基缩醛反应来制备。
式ⅩⅧ的芳基环烷基羧酸可以通过水解(如、碱水解)式ⅩⅣ的芳基环烷基腈来制备或通过在碱存在下由过氧化氢与式ⅩⅣ的芳基环烷基腈反应，接着与亚硝酸反应得到想要的羧酸。
式ⅩⅣ的化合物可以通过式ⅩⅤ的苯乙胺与式ⅩⅩⅢ 的环烷酰氯反应来制备。
式ⅩⅩⅡ的化合物可以通过Y是卤素(例如氯或溴)的式ⅩⅩⅣ 化合物与式ⅩⅣ的芳基环烷基腈反应、接着用例如硼氢化钠还原来制备。
式ⅩⅩⅣ化合物可以通过镁与Y是卤素如溴或氯的式ⅩⅩⅤ
化合物反应来制备。
式Ⅰ或式Ⅱ化合物对多巴胺受体的作用能力已通过以下试验验证，这些试验确定了这些化合物抑制氚化的配位体在人为环境中与多巴胺受体结合的能力，特别是与D1和D2多巴胺受体的结合。
体重140-250g雄性Charles River CD鼠脑的条纹状(Striatal)样品在冰冷的50mM Tris-Hcl缓冲液(在25℃用于结合D1试验时测定的PH为7.4，在25℃用于结合D2试验时测定的PH为7.7)中匀化并离心10分钟(当用于结合D1试验时在21，000g，当用于结合D2试验时在40，000g)。所得球状物在同样缓冲液中再悬浮，再次离心并且最终的球状物在-80℃保存。在每项试验之前，这些球状物在含120mMNaCl、5mMKCl、2mMCaCl2和1mMMgCl2的50mM Tris-HCl缓冲液中再悬浮，对于结合D1试验缓冲液PH为7.4，对于结合D2试验，另加6mM抗坏血酸，PH为7.7。等分的该悬浮液加入到装有配位体以及试验化合物和缓冲液二者这一的试管中。对于结合D1试验，配位体氚化SCH23390，该混合物在37℃培养30分钟，培养结束前快速过滤。用于结合D2试验的配位体氚化(S)-sulpiride并且该混合物在4℃培养40分钟，培养结束前快速过滤。非特定结合通过分别对D1和D2受体加入饱和浓度的氯丙嗪或螺环哌啶醇来测定。
滤纸用冰冷的Tris-HCl缓冲液洗涤干燥。将滤纸冲入装有闪烁液的小瓶中，放置约20小时，用闪烁分光光度法计数。在试验化合物的一个浓度范围上作出位移曲线，从曲线上得到产生50%抑制特定结合(IC50)的浓度。抑制系数Ki可以用以下式子计算Ki＝ (IC50)/(I+(［配位体］／KD))其中[配位体]是所用氚化的配位体浓度，KD是配位体的平衡离解常数。
由以上的对本文后面实施例1到85的每种最终产物进行的D1和D2结合试验所得到的Ki值在下面表1给出，表1还给出这两个值的比值，给出两位有效数字。在某些情形下，结合D2的Ki值是利用Langmuir吸收等温线方程从一个浓度值估算出来的。这些情形用“E”在表Ⅰ的最后两栏指示。另一些情形无法确定或估算Ki值，Ki值用大于(＞)由以上公式从配位体被置换≤50%的最高浓度得出的结果给出。
表Ⅰ


本发明用以下实施例说明，它们仅作为实施例给出。在这些实施例中温度以摄氏度给出。每个实施例的最终产品通过以下一种或多种方法鉴定特性元素分析，核磁共振谱和红外光谱。
实施例1至11 R2是甲基、OR3且R4如表A所定义而E是-(CH2)3-的式Ⅳ化合物(a克，按SM栏标出的实施例所述进行制备)与48%氢溴酸水溶液(bml)和冰醋酸(Cml)加热回流d小时，得到式Ⅱ化合物，其中R1如表A定义，R2是甲基并且E是-(CH2)3-。通过蒸发除去溶剂，并且通过与2-丙醇重复共沸蒸馏干燥残留物。分离出的产物为它的溴化氢盐(摄氏熔点值在标题为“mp”栏给出)。分离步骤和以上步骤中任何其它的变化在标为“注”栏给出。
表A注A1 产物是从它浓缩的2-丙醇溶液中沉淀得到的。
A2 从共沸蒸馏得到的残留物在真空，100℃干燥2 1/2 小时，接着在2-丙醇中用活性炭脱色，用乙醚、(1-2ml)2-丙醇和乙醚洗涤，在真空中干燥。
A3 从共沸蒸馏得到的残留物用2-丙醇重结晶，得到需要的产品
A4 从共沸蒸馏得到的残留物是需要的产品，它可以不经进一步纯化而使用。
A5 反应在氮气中进行，从共沸蒸馏得到的残留物在乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配(partioned)。乙醚层干燥并用草酸处理。通过过滤收集生成的草酸盐，用乙醚洗涤并在50℃真空干燥，该草酸盐的熔点在表A最后一栏给出。
A6 反应在氮气中进行。共沸蒸馏后的残留物在甲醇中用活性炭脱色，接着与2-丙醇共沸蒸馏干燥，生成的残留物在乙醇中用活性炭脱色。该溶液通过蒸发得到产品。
A7 共沸蒸馏残留物在甲醇中用活性炭脱色。该残留物在乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。乙醚层用草酸的醚溶液处理。产生的固体用乙醚洗涤并真空干燥。该草酸盐的熔点在表A最后一栏给出。
A8 反应在氮气中进行，从反应混合物除去溶剂产生的残留物溶解在甲基化了的工业酒精中并用活性炭脱色。除去溶剂，残留物用乙醚洗涤，溶入乙醇中，用活性炭脱色。浓缩该溶液产生想要的产物并用乙醚洗涤。
A9 反应在氮气中进行。蒸馏从反应混合物中除去溶剂，残留物溶入甲醇并用活性炭脱色。过滤和蒸发后得到的残留物通过与2-丙醇共沸蒸馏干燥。产物用2-丙醇结晶，过滤收集，用乙醚洗涤并在80℃真空干燥。
A10 共沸蒸馏得到的残留物在乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。从乙醚层得到的残留物与48%氢溴酸水溶液(15ml)和冰醋酸(15ml)加热回流5小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用乙醚萃取。乙醚萃取液用1M盐酸洗涤。洗涤产生的固体在70℃真空干燥，碱化并用乙醚萃取。萃取后得到的残留物溶于乙醇并用溶于醇的草酸处理得到想要产物的草酸盐，其融点在表A最后一栏给出。
A11 反应在氮气中进行。共沸蒸馏后的残留物在甲醇中用活性炭脱色并且生成的物质与2-丙醇研制(triturated)。该固体用乙醚结晶，过滤收集，用乙醚洗涤并在50℃真空干燥。


实施例12溶于48%氢溴酸(60ml)和冰醋酸(60ml)混合液的1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.25g，用实施例MF7描述方法制备)蒸汽浴加热，于100℃加热16小时。该混合物加热回流2小时直至反应完成。真空除去溶剂，残余物与2-丙醇共沸蒸馏至干。产生的悬浮物过滤移出并用乙醇结晶两次得到1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物，用元素分析定性。
实施例13到34 由OR3、R4、E和G如表AA第Ⅰ部分所定义的式Ⅵ化合物(a g)、无水碳酸钾(b g)、甲基碘(c g)和丙酮(d ml)组成的混合物在室温下搅拌e小时。反应混合物过滤并如表AA第Ⅰ部分注所述处理，得到R2是甲基，OR3、R4、E和G如表AA第Ⅰ部分所定义的式Ⅳ化合物，它不定性直接用于下一步反应。
通过上段步骤制备的式Ⅳ化合物(f g)48%氢溴酸(g ml)和冰醋酸(h ml)组成的混合物在氮气中加热回流j小时得到式Ⅰ化合物，其中R1如表AA第Ⅱ部分定义，R2是甲基，羟基取代基的位置在表A第Ⅱ部分栏头为POS的栏中指出并且E和G如表AA第Ⅰ部分定义。想要的产物按以下表AA第Ⅱ部分注所述分离。
表AA注在表AA的E栏，W代表-CH2·CMe2·CH2-AA1 三小时后再加一部分甲基碘(0.1g)。反应混合物被过滤并蒸发除去溶剂，得到的残留物溶入二氯甲烷。该溶液过滤并蒸发除去溶剂得到固体残留物，该固体残留物被用于下一步骤。
AA2 反应混合物中溶剂被除去，残留物与2-丙醇共沸蒸馏干燥。该残留物在2-丙醇中用活性炭脱色得到想要的式Ⅰ化合物的氢溴酸盐，用2-丙醇洗涤，再用乙醚洗涤并真空干燥。在表AA最后一栏给出该盐的熔点。
AA3 反应混合物过滤并除去溶剂得到想要化合物。
AA4 除去反应混合物中溶剂。在甲醇中对其溶液用活性炭脱色、过滤并除去溶剂，得到的残留物用2-丙醇结晶得到氢溴酸盐，其熔点在表AA最后一栏给出。
AA5 除去反应混合物中溶剂，残留物在乙醚和水之间分配。从乙醚层得到想要产物。
AA6 浓缩反应混合物得到的残留物在乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。从乙醚层得到的残留物用HCl醚溶液处理得到盐酸盐并用2-丙醇重结晶。该盐熔点在表AA给出。
AA7 从反应混合物中沉淀出氢溴酸盐。表AA给出该盐熔点。
AA8 反应混合物残留物在甲醇中用活性炭脱色，用2-丙醇共沸蒸馏干燥并用2-丙醇和乙醚研制得到氢溴酸盐。在表AA中给出该盐熔点。
AA9 反应混合物蒸发得到的残留物在2-丙醇中用活性炭脱色。除去溶剂，残留物用乙醚洗涤并在丙酮中用活性炭脱色。除去溶剂得到氢溴酸盐，无法测定熔点因为该盐在150℃左右分解。
AA10 起始原料是G为4-甲氧基苯基的式Ⅵ化合物。在反应第二步甲氧基被转变为想要的羟基。反应混合物残留物在水和二氯甲烷之间分配。从有机层得到想要产物。
AA11 浓缩反应混合物的残留物在乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。从乙醚层得到的残留物用HCl醚溶液处理，得到的盐酸盐用乙醇和轻石油醚light petroleum ether、(b.p.60～80℃)10∶1混合液重结晶。该盐熔点在表AA给出。
AA12 反应混合物蒸发溶剂所得残留物在2-丙醇中用活性炭脱色。残留物用石油醚(b.p.60～80℃)洗涤并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。从有机层得到的油状物用乙醚处理得到沉淀并用过滤分离。滤液用醚溶草酸处理得到想要化合物的草酸盐，并用甲醇重结晶。该盐熔点在表AA给出。
AA13 反应混合物蒸发溶剂所得残留物用水处理，并用乙酸乙酯萃取。从有机层得到想要的产物，该产物不经进一步纯化来使用。
AA14 反应混合物蒸发溶剂所得残留物在甲醇中用活性炭脱色，用2-丙醇共沸蒸馏干燥得到氢溴酸盐并用2-丙醇重结晶。该盐熔点在表AA中给出。
AA15 反应溶液蒸发溶剂所得残留物用2-丙醇共沸蒸馏至干，在甲醇中用活性炭脱色并用2-丙醇重结晶得到氢溴酸盐，该盐熔点在表AA中给出。
AA16 反应混合物蒸发溶剂所得残留物在水和二氯甲烷之间分配。从有机层得到想要产物。
AA17 反应混合物蒸发溶剂所得残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。从有机层所得残留物溶于10∶1的乙醚和2-丙醇混合物中并用醚溶HCl处理。冷却使想要化合物以盐酸盐形式沉淀，并用10∶1的2-丙醇和甲醇混合液重结晶。该盐熔点在表AA给出。
AA18 反应混合物蒸发溶剂所得残留物在乙醚和水之间分配。分离出有机层，用活性炭脱色，蒸发到一半体积用醚溶HCl处理得到想要产物的盐酸盐。
AA19 反应混合物蒸发溶剂所得残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机相用活性炭脱色并除去溶剂，得到的残留物用乙醇溶HCl处理得到想要产物的盐酸盐，并用丙酮重结晶。该盐熔点在表AA给出。
AA20 反应混合物蒸发溶剂所得残留物在乙醚和水之间分配，干燥后的乙醚层用乙醇溶HCl处理，得到的胶状物用甲醇处理得到想要产物盐酸盐，该盐不经进一步纯化即可使用。
AA21 反应混合物蒸发溶剂所得残留物经2-丙醇共沸蒸馏干燥，在甲醇中用活性炭脱色。除去溶剂，残留物用2-丙醇和乙醚混合物处理，得到的固体用1∶1乙醇和乙醚混合物重结晶得到想要产物的氢溴酸盐，该盐熔点在表AA最后一栏给出。
AA22 反应混合物蒸发溶剂所得残留物用2-丙醇共沸蒸馏干燥，得到的残留物用2-丙醇结晶得到想要的式Ⅰ化合物的氢溴酸盐，该盐熔点在表AA最后一栏给出。
AA23 在反应前，起始原料从其盐酸盐中被释放出来。从反应混合物中除去溶剂，残留物在乙醚和水之间分配。从乙醚层得到想要的产物。
AA24 反应混合物残留物在甲醇中被活性炭脱色并在乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。由乙醚层得到的残留物用醚溶HCl处理得到盐酸盐。该盐熔点在表AA中给出。
AA25 冷却反应混合物并将其注入水中。用乙醚萃取该混合物。从乙醚萃取物中得到想要的产物。
AA26 反应混合物倾倒在冰上用5N氢氧化钠水溶液碱化并用乙醚萃取。从乙醚萃取物得到的残留物溶于乙醚。用醚溶草酸处理得到想要产物的草酸盐，其熔点在表AA最后一栏给出。
AA27 从反应混合物中除去溶剂，残留物在水和乙醚之间分配。蒸发萃取液所得残留物用乙醚溶HCl和2-丙醇处理。除去溶剂得到想要产物的盐酸盐。该盐熔点在表AA最后一栏给出。
AA28 反应混合物残留物用饱和碳酸氢钠水溶液处理并用乙酸乙酯萃取。萃取液残留物用1∶10的2-丙醇和醚溶HCl混合物处理得到想要产物的盐酸盐。该盐熔点在表AA给出。
AA29 从反应混合物中除去溶剂，在残留物中加入水。产生的混合物用乙醚萃取。加入醚溶草酸来沉淀出产物的草酸盐。该盐溶入1M氢氧化钠水溶液中并用乙醚萃取。从萃取液得到想要产物(呈游离碱形式)，不经进一步处理而使用。
AA30 从反应混合物中除去溶剂，残留物经与2-丙醇共沸蒸馏干燥，在甲醇中用活性炭脱色并再次用2-丙醇共沸蒸馏干燥。残留物溶入2-丙醇，通过加入乙醚沉淀出固体。该溶解/沉淀循环重复进行，收集固体并用1∶5的2-丙醇和乙醚混合物洗涤得到想要产物的氢溴酸盐，其熔点在表AA最后一栏给出。
AA31 反应混合物残留物用2-丙醇共沸蒸馏干燥，得到的残留物在甲醇中用活性炭脱色，得到氢溴酸盐，该盐熔点在表AA给出。




实施例35-39 OR3、R4、E和G如表AB第Ⅰ部分所示的式Ⅵ化合物(a g)、无水碳酸钾(b g)、甲基碘(c g)和丙酮(d ml)组成的混合物在室温搅拌e小时。过滤该混合物，除去溶剂所得残留物在乙醚和水之间分配。由乙醚层得到R2是甲基并且OR3、R4、E和G如表AB第Ⅰ部分所示的式Ⅳ化合物。式Ⅳ的该化合物与表AB第Ⅱ部分(a＝甲醇，b＝乙醇)f栏所示溶剂(g ml)和浓盐酸(hml)加热回流j小时，得到想要的式Ⅰ化合物，其中羟基取代基的位置如表AB第Ⅱ部分标有“POS”栏所示，R1如表AB第Ⅱ部分所示，R2是甲基并且E和G如表AB第Ⅰ部分所示。用来获得产物的步骤如以下表AB的注所示。
表AB注缩写“OB2”代表苄氧基。
AB1 溶剂从反应混合物中除去，残留物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。从有机层得到的残留物用醚溶草酸处理得到想要产物的草酸盐，用乙腈重结晶。该盐的熔点在表AB最后一栏给出。
AB2 溶剂从反应混合物中除去，残留物用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用乙醚萃取。萃取液用4∶1的醚溶氯化氢和2-丙醇混合物处理。除去溶剂得到的残留物用2-丙醇共沸蒸馏干燥。过滤收集残留物，用乙醚洗涤并在60℃真空干燥得到想要的产物的盐酸盐，其熔点在表AB最后一栏给出。
AB3 溶剂从反应混合物中除去。残留物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。由萃取液得到的残留物溶入乙醚。加入醚溶草酸得到的固体与9∶1的乙醚和丙酮加热至沸腾得到想要的产物的草酸盐，其熔点在表AB最后一栏给出。
AB4 从反应混合物中除去溶剂，残留物在乙醇中用活性炭脱色并用2-丙醇共沸蒸馏干燥。残留物与乙酸乙酯一起研制并溶入乙醇。除去溶剂得到的残留物用石油醚(bp60-80℃)洗涤并在55℃真空干燥得到想要产物的盐酸盐，其熔点在表AB最后一栏给出。
AB5 在式Ⅳ化合物加热回流前，该化合物被溶入1∶1的乙酸乙酯和石油醚混合物(10ml)中并通过一个快速色谱柱，用相同混合溶剂做洗脱液。收集到保留因子(Rf)为0.33的物质，并蒸出掉溶剂，得到的固体溶入乙酸乙酯并经过一个Florisil 柱。收集到保留因子(Rf)为0.33的物质，并蒸出溶剂得到一胶状物。该胶状物溶入乙醚(60ml)，过滤并向滤液中鼓入氯化氢气体直到沉淀终止。过滤收集固体，用乙醚洗涤并在50℃真空干燥4小时(m.p.173-179℃)。
式Ⅳ化合物加热回流后，从反应混合物中除去溶剂，残留物用2-丙醇共沸蒸馏干燥。残留物与1∶3的2-丙醇和乙醚混合物一起研制并通过过滤收集固体，用1∶3的2-丙醇和乙醚混合物洗涤并在50℃真空干燥4小时，得到想要产物的盐酸盐，其熔点在表AB最后一栏给出。


实施例40在0℃氮气氛中，逐滴向由1-[1-(2-溴苯基)环丁基]-6-氯-7-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢异喹啉(5.5克，如实施例CA20所述制备)，氢硼化钠(3.9克)和四氢呋喃(50ml)组成的混合物中加入甲酸(39ml)。在室温反应混合物搅拌16小时。再加入一部分氢硼化钠(1g)并且该混合物在50℃加热2小时。加入水，用50%氢氧化钠水溶液碱化该混合物。用乙酸乙酯萃取。从萃取液得到的残留物用快速色谱法纯化。由纯化的残留物(0.7g)、冰醋酸(10ml)和48%氢溴酸水溶液(10ml)组成的混合物加热回流5小时。除去溶剂，残留物用2-丙醇处理。除去溶剂得到1-[1-(2-溴苯基)环丁基]-6-氯-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物，用乙醚洗涤并真空干燥，熔点165-170℃(分解)。
实施例41在1小时内分批向7-甲氧基-1-(1-苯基环丁基)-3，4-二氢异喹啉(15g，如实施例CT13所述制备)和甲基化了的工业酒精(200ml)的热混合物中加入氢硼化钠(总量为8g)该混合物加到水中。甲基化了的工业酒精经蒸发除去，残留物用乙醚萃取。除去溶剂得到的油状物溶于丙酮(250ml)并与甲基碘(7.57g)和无水碳酸钾(13.4g)在50-55℃搅拌1小时。反应混合物用活性炭处理并过滤。除去溶剂，残留物用乙醚浸提(digested)。过滤乙醚溶液并除去溶剂得到的油状物溶入冰醋酸(75ml)。加入48%氢溴酸(75ml)，混合物加热回流4小时。反应混合物加入到冰和氨水溶液的混合物中。沉积出半固体物。滗去上清液，残留物用水洗涤并溶入乙醇。加入浓盐酸。蒸发除去溶剂并用2-丙醇结晶得到7-羟基-2-甲基-1-(1-苯基环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢氯化物(m.p.236-240℃)实施例426，7-二甲氧基-1-[1-(2-萘基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(4.74g，按实施例RB20描述制备)、37-40%甲醛水溶液(5.1ml)、乙腈(120ml)和氰基氢硼化钠(1.3g)组成的混合物在室温搅拌15分钟。加入冰醋酸中和混合物并搅拌45分钟。蒸发浓缩该混合物并用2N氢氧化钾水溶液碱化。得到的混合物用乙醚萃取。萃取液用氢氧化钾水溶液洗涤并用盐酸水溶液萃取。将酸性萃取液碱化并用乙醚萃取。由乙醚萃取液得到的残留物的一部分(3.86g)与48%氢溴酸水溶液(40ml)和冰醋酸(40ml)混合并在100℃加热两天。蒸发除去溶剂，残留物用2-丙醇共沸蒸馏干燥。残留物用乙醚洗涤并在2-丙醇中用活性炭脱色。过滤该混合物并真空干燥得到6，7-二羟基-2-甲基-1-[1-(2-萘基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉1，1氢溴化物。(m.p.150～153℃)。
实施例43在搅拌的7-苄氧基-6-甲氧基-1-[1-(1-萘基)-环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(9.3g，如实施例RC15描述制备)的工业甲基化酒精(1L)溶液中加入1M亚磷酸氢钠[179ml，由亚磷酸(14.7g)、水(180ml)和碳酸氢钠(15g)制备]、再加入37-40%甲醛水溶液(94ml)。混合物搅拌16小时，在真空中移去溶剂。残留物中加入水(300ml)接着加过量氨水溶液。产物萃取到乙醚中。从萃取液得到的残留物(9.1g)用热的5∶4∶1的石油醚(b.p.40-60℃)、乙醚和三乙胺混合物萃取。蒸发除去萃取液中溶剂，残留物用快速色谱法纯化，洗脱液为上述溶剂混合物，得到胶状7-苄氧基-6-甲氧基-2-甲基-1-[1-(1-萘基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。
该胶状物与乙醇(16ml)和浓盐酸(16ml)加热回流30分钟，在真空中除去溶剂，残留物用冷水浸提(digested)得到7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1-[1-(1-萘基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉氢氯化物(4.06g)，m.p.196-200℃。
实施例445-氯-8-甲氧基-2-甲基-1-(1-苯基环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(5.5g，如实施例MI5所述制备)、48%氢溴酸水溶液(50ml)和冰醋酸(50ml)混合物在氮气气氛中加热回流24小时。蒸馏除去溶剂，残留物在甲醇中用活性炭脱色。过滤，从滤液中除去溶剂。残留物与2-丙醇共沸蒸馏干燥，在甲醇中用活性炭脱色。过滤该混合物，从滤液中除去溶剂。残留物与2-丙醇共沸蒸馏干燥并用乙醚处理得到5-氯-8-羟基-2-甲基-1-(1-苯基环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物，m.p.197-200℃(分解)。
实施例45将1-苯基环丁烷碳酰氯(29g)溶于乙醚(100ml)的溶液添加到3，4-二甲氧基苯乙基胺(28g)，三乙胺(25ml)和乙醚(200ml)组成的混合物中，搅拌1小时。反应混合物被注入水中并用乙酸乙酯萃取。由萃取液得到的固体(48.7克)与多聚磷酸酯(200g)一起加热至90-95℃64小时。该混合物被加到冰/水中，形成的混合物用乙醚洗涤，用过量氨水溶液碱化并用1∶1的乙醚和甲苯混合物萃取，然后用乙酸乙酯萃取。从萃取液除去溶剂得到一种固体。该固体的试样(40g)溶入甲醇(500ml)的溶液分批用氢硼化钠(总共25克)处理。该混合物加热回流16小时，然后用6N盐酸水溶液酸化，用氢氧化钠水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。由萃取液得到的残留物，一部分残留物(15g)中逐滴加入甲酸(6.7g)，然后加入37-40%甲醛水溶液(11ml)进行处理。该混合物加热回流6小时然后冷却并用5N氢氧化钠水溶液碱化。得到的混合物用乙醚萃取。干燥的萃取液得到的残留物溶入乙醚，过滤并用醚溶HCl处理。蒸发得到的残留物用甲基化的工业酒精重结晶得到6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(1-苯基环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢氯化物，m.p.130-132℃。
以上产物的游离碱(free base)(9g)与48%氢溴酸水溶液(200ml)一起加热回流16小时。冷却后收集到的固体沉淀物用水洗涤，并在甲基化的工业酒精中用活性炭脱色并过滤。过滤液部分蒸发引起6，7-二羟基-2-甲基-1-(1-苯基环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物结晶，m.p.95-100℃。
实施例46甲基碘(1.9g)在丙酮(20ml)中的溶液被逐滴加入到搅拌的1-[1-(2，4-二氯苯基)环丁基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(4g，如实施例RC9所述制备)和无水碳酸钾(3.1g)在丙酮(70ml)中的悬浮液中。该混合物在室温搅拌90分钟，蒸发除去溶剂。加入水并用乙醚萃取该混合物。从乙醚层得到油状的1-[1-(2，4-二氯苯基)环丁基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。部分该油状物通过转化成其1.5草酸盐进行定性，m.p.125-132℃。
该油状物(3.2g，得自前段步骤)在二氯甲烷(50ml)中形成的溶液在氮气中被冷却到-50℃。滴加三溴化硼在二氯甲烷中的1M溶液(24ml)。该混合物在室温搅拌16小时并冷却到-50℃。缓缓加入甲醇(20ml)。蒸发除去溶剂，残留物与2-丙醇共沸蒸馏干燥。残留物在甲醇中用活性炭脱色并溶入2-丙醇中。加入乙醚引起1-[1-(2，4-二氯苯基)环丁基]-6，7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物沉淀，m.p.205-210℃。
实施例47甲基碘(0.5g)溶于丙酮(10ml)的溶液被逐滴加到搅拌的1-[1-(2-氯苯基)环丁基]-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉草酸盐(1.4g，如实施例RC11所述制备)和无水碳酸钾(3g)在丙酮(80ml)中形成的悬浮液中。混合物在室温搅拌3.5小时，蒸发除去溶剂。加入水并用乙醚萃取。从乙醚层得到油状1-[1-(2-氯苯基)环丁基]-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
该油状物(1.1g，从前段步骤中得到)在二氯甲烷(50ml)中的溶液在氮气下被冷却到-50℃。三溴化硼在二氯甲烷中形成的1M溶液(10ml)被逐滴加入。该混合物在室温搅拌16小时并冷却到-50℃。缓缓加入甲醇(20ml)。蒸发除去溶剂。残留物与2-丙醇共沸蒸馏干燥。残留物在甲醇中用活性炭脱色，溶入2-丙醇并且加热到35-40℃。加入乙醚得到的固体与热2-丙醇一起研制。加入乙醚得到1-[1-(2-氯苯基)环丁基]-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物，m.p.216-218℃。
实施例48微细粉碎的4-羟基-3-甲氧基苯乙基胺(9.9g)和1-苯基环戊烷羧酸(11.9g)的混合物在氮气中在200℃温度下加热2小时。该熔化物稍冷却后加入到1∶1冰醋酸和水的混合物中。过滤移出结晶的固体并用乙酸洗涤。用过量硫酸钠碱化滤液并用乙醚萃取。萃取液用4N盐酸洗涤。从乙醚萃取液得到的残留物在氮气氛下与乙腈(156ml)和磷酰氯(18.7ml)加热回流1小时。除去溶剂并向残留物加水。加热该混合物并加入乙醇。形成的溶液被加热至90-95℃1小时并冷却。加入乙醇溶解所有固体并用氨的水溶液碱化该溶液。分批加入氢硼化钠(总量2.5g)并蒸发除去溶剂。残留物在水和乙酸乙酯之间分配，用过滤收集所得到的固体，用水洗涤并在空气中干燥。该固体被溶入由37-40%甲醛水溶液(27ml)和甲酸(15ml)组成的混合液中，该溶液加热到60℃2小时。加入冰，用氨水溶液碱化。形成的混合物用乙醚萃取。萃取液被干燥并除去溶剂得到的残留物被溶入乙醚。该萃取液被过滤、干燥并加入醚溶草酸。沉淀出固体。滗去乙醚并加入乙酸乙酯并且该混合物加热回流。固体产物在乙酸乙酯中研制，过滤收集并用乙酸乙酯洗涤并且在空气中干燥，得到7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1-(1-苯基环戊基)-1，2，3，4-四氢异喹啉草酸盐，m.p.172℃(分解)。
实施例49微细粉碎的4-羟基-3-甲氧基-苯乙胺(10.45g)和1-(4-氯苯基)环丁烷羧酸(12.17g)的混合物在氮气中200℃温度下加热2小时。熔化物被冷却并加到1∶1冰醋酸和水的混合物中。再加入水引起沉淀并且乙醚萃取该沉淀物。乙醚层用碳酸钠水溶液洗涤接着用6N盐酸洗涤，得到的残留物与乙腈(227ml)和磷酰氯(27.2ml)一起在氮气氛下加热回流16小时。添加水(50ml)和甲基化了的工业酒精并加热1小时。16小时后过量氨水溶液和冰被加入，产生的固体被收集并用水和乙醚洗涤，在60℃真空中干燥。残留物用乙醇浸提(digested)并收集不溶的固体并溶入甲醇(250ml)和水(50ml)中。氢硼化钠(共2.8克)被分批加入。该混合物加热30分钟，然后添加水和过量稀盐酸。用氨水溶液碱化该上清液，用乙醚萃取生成的沉淀。除去乙醚留下的残留物与37-40%甲醛水溶液(45ml)和甲酸(27ml)的混合物一起加热1小时。该混合物被放置16小时然后再加热30分钟并冷却。加入冰和过量的氨水溶液，形成的混合物用乙醚萃取。除去溶剂，残留物溶入乙醚，该干燥后的溶液中加入醚溶草酸溶液，得到的半固体在沸腾的乙醚中研制，并用乙酸乙酯浸提得到胶状物，该胶状物用2-丙醇浸提得到1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉草酸盐，m.p.202℃(分解)。
实施例501-(4-氯苯基)环丁烷碳酰氯(22.9g)溶于乙醚(200ml)的溶液被加入搅拌着的由3，4-二甲氧基苯乙胺(18.1g)、三乙胺(13.9ml)和乙醚(300毫升)组成的混合物中。该混合物搅拌1.5小时然后加入水。从乙醚层得到的残留物被溶入二氯甲烷(100ml)并在氮气中添加到多聚磷酸酯(195g)中。该混合物在75-82℃保持16小时，然后加到水(1，200ml)中。有机相用水洗涤并用过量氨水溶液碱化。该碱性水溶液用乙醚萃取。从乙醚萃取液得到的油状物被溶入甲醇(200ml)中。在20分钟内将12份氢硼化钠(总量12g)加入。该混合物搅拌16小时并小心地加入5N盐酸酸化。混合物放置16小时并过滤分离产生的固体。在滤液中加水然后碱化并用乙酸乙酯萃取。从萃取液得到的残留物与2-丙醇共沸蒸馏干燥得到1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，该物质的样品(8.8g)与甲酸(5ml)和37-40%甲醛水溶液(6.2ml)在90-95℃加热16小时。加入水并用氢氧化钠水溶液碱化并用乙醚萃取。从萃取液得到的胶状物与48%氢溴酸水溶液(100ml)加热回流3.5小时。加入活性炭和甲基化的工业酒精(100ml)并过滤该混合物。从滤液中除去溶剂得到的残留物用2-丙醇共沸蒸馏干燥。残留物被溶入1∶1的2-丙醇和乙醇组成的混合物中，蒸发除去溶剂。残留物与乙醇一起加热回流30分钟然后冷却。过滤收集固体并用少量冷的乙醇洗涤得到1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-6，7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物，m.p.220℃。
实施例511-(4-氯苯基)环丁烷碳酰氯(30.7g)溶于乙醚(300ml)得到的溶液被加到搅拌着的4-甲氧基苯乙基胺(20.2g)和三乙胺(20ml)溶于乙醚(200ml)形成的溶液中。1小时后，加入水(200ml)，乙醚层被滗去。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液给出的残留物(46g)与多聚磷酸酯(110ml)混合并在蒸汽浴上加热65小时。反应混合物加到冰和浓氨水溶液混合物中并用乙醚和乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液给出的残留物被溶入乙醇(180ml)中。分批加入氢硼化钠(总量15.6g)。混合物在90-95℃加热1小时。加入水和稀盐酸并用氢氧化钠水溶液碱化该混合物，用乙醚萃取。萃取液被冷却，过滤并加入醚溶草酸，得到的胶状物与乙醚研制。残留物用氢氧化钾水溶液碱化，得到的残留物用高性能液相色谱法纯化，部分(1.6g)产物在氮气中与冰醋酸(35ml)和48%氢溴酸(35ml)一起加热19小时。冷却该混合物并加到冰和10%碳酸钠水溶液混合物中。沉淀的不溶物在6N盐酸、乙酸和甲醇的混合物中用活性炭脱色。该溶液得到的残留物用2-丙醇共沸蒸馏干燥。
该残留物(1g)、甲酸钠(0.2g)、37-40%甲醛水溶液(10ml)和甲酸(10ml)组成的混合物在90-95℃加热20分钟。该混合物放置16小时并倾注到冰和氨水溶液混合物上并用乙醚萃取。从萃取液得到的残留物用快速色谱法纯化并转化成1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉1.35草酸盐，m.p.192-194℃(分解)。
实施例52溶于乙醚(100ml)的1-苯基环丁烷碳酰氯(20g)被加到搅拌着的3-氯-4-甲氧基苯乙基胺(19.1g)、三乙胺(14ml)和乙醚(100ml)组成的混合物中，形成的混合物搅拌1小时。加入水并且用乙酸乙酯萃取。从萃取液得到一种固体(m.p.62-64℃)，该固体样品(14.6g)与多聚磷酸酯(89ml)在90℃加热48小时。该混合物倾注到冰/水上，用氨水溶液碱化并用乙醚萃取。部分(总量的90%)萃取液被加到氢硼化钠(6g)和乙醇(400ml)组成的混合物中。待乙醚挥发后该混合物加热回流90分钟，然后蒸发除去溶剂，得到的残留物被加到水中。形成的混合物用乙醚萃取。乙醚萃取液被加到由1M亚磷酸钠水溶液[由亚磷酸(20.5g)、碳酸氢钠(21.0g)和水(250ml)制成]、37-40%甲醛水溶液(150ml)和甲醇(400ml)组成的混合物中。该混合物回流加热17小时并让乙醚蒸发。蒸发除去甲醇并且残留物用氨水溶液碱化并用乙醚萃取。由萃取液得到的油状物用快速色谱纯化，然后用高性能液相色谱法纯化得到的化合物(4.1g)与冰醋酸(45ml)及48%氢溴酸(45ml)一起加热回流5小时。冷却的反应混合物在乙醚和50%碳酸钾水溶液之间分配。萃取液生成的玻璃状物溶入乙醚并用醚溶草酸处理得到6-氯-7-羟基-2-甲基-1-(1-苯基环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉草酸盐(m.p.220-223℃)。
实施例53溶于乙醚(50ml)的1-(4-氯苯基)环丁烷碳酰氯(20g)的溶液被加到搅拌着的3-氯-4-甲氧基苯乙基胺(16.2g)、三乙胺(13ml)和乙醚(100ml)组成的混合液中。一小时后，加入水(50ml)并用乙酸乙酯萃取。从有机层得到的残留物用甲基化的工业酒精重结晶两次。部分产物(12.6g)与多聚磷酸酯(70ml)一起加热。形成的溶液在90℃加热48小时，冷却并加到冰、浓氨溶液和乙醚混合物中。乙醚层被洗涤、干燥并加到溶于乙醇(200ml)的氢硼化钠(5g)溶液中，该混合物加热回流90分钟。在此期间蒸发掉乙醚，然后除去乙醇。加入水(200ml)，产生的混合物用乙醚萃取，萃取液加到由1M亚磷酸钠水溶液[由亚磷酸(16.4g)、碳酸氢钠(16.8g)和水(200ml)制成]、37-40%甲醛水溶液(130ml)和甲醇(300ml)组成的混合液中。蒸发除去乙醚并加入甲醇(250ml)。该混合物加热回流16小时然后蒸发除去甲醇。残留物用氨水溶液碱化并用乙醚萃取。从萃取液中除去溶剂，残留物先用甲基化的工业酒精然后用2-丙醇共沸蒸馏干燥。干燥的残留物用2-丙醇结晶得到的固体用高性能液相色谱法进一步纯化。纯化后的产物样品(1g)在氮气气氛中与冰醋酸(10ml)和48%氢溴酸(10ml)在110-115℃加热6小时。反应混合物被冷却并在乙醚和50%碳酸钾水溶液之间分配。从乙醚层得到6-氯-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(m.p.168-171℃)。
实施例54溶于二氯甲烷(20ml)的1-(4-甲氧基苯基)环丁烷碳酰氯(5.83g，如实施例CL28所述制备)溶液加到溶于二氯甲烷(100ml)的3，4-二苄氧基苯乙胺氢氯化物(9.61g)溶液中。加入三乙胺(20ml)。16小时后用稀盐酸酸化。从有机层得到的残留物与磷酰氯(20ml)及乙腈(200ml)一起加热回流3小时。除去溶剂得到的残留物用乙酸乙酯浸提(digested)。冷却过程中固体的二氯磷酸盐沉淀出来。该盐样品(11.6g)分批加入到搅拌着的溶于甲基化了的工业酒精(250ml)中的氢硼化钠(9.5g)中。反应混合物在90-95℃加热3小时。添加由氢硼化钠(3g)和甲基化了的工业酒精(150ml)组成的混合物并使所得混合物温和沸腾2小时。减小反应混合物的体积，加入水并用乙醚萃取。从萃取液得到的残留物被溶入甲醇(190ml)和37-40%甲醛水溶液(65ml)组成的混合液中。产生的溶液与1M的亚磷酸钠水溶液[由亚磷酸(9.9g)、碳酸氢钠(10.1g)和水(120ml)制备]混合并加入甲醇(300ml)。混合物被加热并放置16小时。上清液用氨水溶液碱化并用乙醚萃取。从萃取液得到的胶状物溶入甲醇(100ml)和甲酸(20ml)组成的混合物中并在氮气中与5%载于活性炭上的钯(4g Type 38H ex Johnson Matthey)一起搅拌3小时。该混合物被过滤并向滤液中加入浓盐酸(1.2ml)。蒸发除去溶剂，残留物依次与2-丙醇、2-丙醇和甲苯混合物然后与2-丙醇共沸蒸馏干燥得到的固体用乙酸乙酯研制、过滤收集，用乙酸乙酯洗涤并真空干燥得到6，7-二羟基-1-[1-(4-甲氧基苯基)环丁基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢氯化物，m.p.85-90℃。
实施例55在2.5小时中，氢硼化钠(7g总量)被分批加到被加热回流的溶于甲基化了的工业酒精(300ml)中的实施例CT15制备的产物(25g)溶液中，加入水并用乙醚萃取该混合物。从萃取液得到的固体与甲醇(400ml)和37-40%甲醛水溶液(213ml)组成的混合物混合，加入1M亚磷酸钠溶液[由亚磷酸(33.6g)和碳酸氢钠(34.4g)及水(410ml)制备]，混合物在90-95℃加热4小时。减少反应混合物的体积并用氨水溶液碱化并用乙醚萃取。由萃取液得到的油状物溶入乙醇(270ml)并与浓盐酸(270ml)一起在氮气氛下加热回流30分钟。冷却该混合物并加到冰和氨水溶液混合物中并用乙醚萃取。由萃取液得到的残留物在快速硅胶色谱上纯化，用4∶96的甲醇和二氯甲烷混合液作洗脱剂。含所需产物的馏分用醚溶草酸溶液处理得到一种胶状物，用甲醇和乙酸乙酯混合液结晶得到7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1-(1-苯基环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1.4草酸盐(m.p.132-133℃)。
实施例56在搅拌条件下，溶于二甲基亚砜(300ml)的2'-溴-4'，5'-二甲氧基苯基乙腈(136.8g)和1，3-二溴丙烷(58.7ml)的溶液在2小时中逐滴加到于24-25℃氮气中的在二甲基亚砜(700ml)中的粉末状氢氧化钾半水合物(150g)和18-冠醚-6(2g)的混合物中。再继续搅拌2小时，然后加入冰水混合物。产生的混合物用二氯甲烷萃取。从萃取液得到的残留物用乙醚重结晶。该结晶物样品(67.2g)与溶于丙醇(600ml)的氢氧化钾半水合物(32.5g)的溶液一起加热回流7天。除去溶剂，残留物在水和乙酸乙酯之间分配。从乙酸乙酯层得到的1-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)环丁烷碳酰胺与氢氧化钾(30g)和水(300ml)一起加热回流3天。该混合物用乙酸乙酯洗涤，水层酸化并用乙醚萃取。生成的酸被溶入乙酸乙酯(80ml)，该溶液与溶于乙酸乙酯(320ml)的4-苄氧基-3-甲氧基苯乙胺(10.8g)溶液混合。沉淀出的盐在氮气中在195℃加热2小时和在205℃加热30分钟，冷却反应混合物，生成的玻璃状物与磷酰氯(22ml)和乙腈(200ml)加热回流4小时。反应混合物被加到冰和氨水溶液组成的混合物中。用乙醚萃取该混合物。从乙醚萃取液得到残留物，该残留物样品(5.9g)用乙醚浸提(digested)。加入醚溶的草酸溶液得到的固体用氢氧化钾的甲醇溶液碱化并在水和乙醚之间分配。从乙醚层得到的残留物经快速色谱法纯化得到的胶状物与冰醋酸(20ml)和甲醇(10ml)在0℃氮气中搅拌，同时分批加入氰基氢硼化钠(总量0.8g)。该混合物在20-25℃搅拌16小时，加到氢氧化钾水溶液中并用乙醚萃取。从萃取液得到的残留物(3.1g)与甲醇(300ml)、37-40%甲醛水溶液(26ml)和1M亚磷酸钠水溶液[由亚磷酸(4.05g)、碳酸氢钠(4.1g)和水(50ml)制备]混合，并且该混合物放置3天。在低于50℃真空蒸发除去溶剂，残留物加到冰和氨水溶液的混合物中并用乙醚萃取。从萃取液得到的残留物被溶入乙醇(35ml)并在氮气下用浓盐酸(35ml)处理。混合物沸腾30分钟，冷却，加到冰和氨水溶液混合物中并用乙酸乙酯萃取。从萃取液得到的残留物用快速色谱法纯化得到1-[1-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)环丁基]-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，m.p.154-157℃。
实施例57实施例41的产品(4g)在80℃溶入水中，用氨水溶液碱化该溶液并用乙酸乙酯萃取。从萃取液得到的残留物溶入乙酸(40ml)。该溶液冷却到0℃并加入乙酐(20ml)，然后加入70%硝酸(1.4ml)、乙酸(30ml)和乙酐(20ml)的混合物。混合物保持在5℃40分钟，然后加到碳酸氢钠水溶液中，放置16小时，用乙酸乙酯萃取。从萃取液得到的残留物用快速色谱法纯化得到的固体被溶入乙酸乙酯。加入醚溶的草酸溶液得到的固体与热的乙酸乙酯研制得到7-羟基-2-甲基-6-硝基-1-(1-苯基环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉草酸盐，m.p.172-173℃(分解)。
实施例58在0℃将次氯酸钠溶液(11ml-含8%有效氯气)被加到实施例41的产物的游离碱(2g)、冰醋酸(25ml)、水(20ml)和浓盐酸(20ml)组成的混合物中。加入冰醋酸(25ml)和浓盐酸(20ml)后，再加入上述次氯酸钠溶液(8ml)。混合物搅拌20分钟并加入过量的固体焦亚硫酸钠。该混合物用氢氧化钠水溶液碱化并用乙醚萃取。由萃取液得到的残留物溶入乙醚。加入醚溶草酸溶液得到6，8-二氯-7-羟基-2-甲基-1-(1-苯基环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1.5草酸盐，m.p.120℃(分解)。
实施例59在20分钟期间内，将溶于二氯甲烷(100ml)的1-苯基环丁烷碳酰氯(19.45g)溶液在10-13℃加到溶于二氯甲烷(300ml)中的3-氯-4-甲氧基苯乙胺(18.55g)和三乙胺(30ml)溶液中。该混合物在20-25℃搅拌3小时并放置3天。加入水并分离出有机层并用2N盐酸洗涤，然后用1N氢氧化钠水溶液洗涤。有机层得到的胶状物(32.89g)与二甲苯(390ml)和磷酰氯(76.8ml)一起加热回流10小时。反应混合物分批加到搅拌着的氢氧化钾水溶液和冰的混合物中。温度保持在85℃以下。在80℃左右加入甲苯溶解沉淀的油状物。从分离出的有机层得到的油状物用2-丙醇结晶。结晶的固体(10g)溶入乙醇(200ml)并在加热情况下加入氢硼化钠(2g)。40分钟后除去溶剂，残留物用水处理并用乙醚萃取，得到的残留物与氢硼化钠(总量8g)和2-丙醇(100ml)一起加热回流7小时。混合物冷却，加入水、然后稀盐酸、再接着加入氢氧化钠水溶液。该混合物用乙醚萃取。从乙醚萃取液得到6-氯-7-甲氧基-1-(1-苯基环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，部分该产物(8.78g)溶入甲醇(100ml)并用溶于甲醇(50ml)的二苯甲酰基-L-酒石酸(10.08g)处理。在40℃/40mmHg除去溶剂到剩下70ml。加入乙醚直至可见到轻微产生沉淀，加热该混合物得到澄清溶液。冷却过程中沉淀出固体用过滤法分离。滤液用氢氧化钠水溶液碱化并用乙醚萃取。从萃取液得到的油状物在甲醇中用二苯甲酰基-D-酒石酸(7.12g)处理，加入乙醚产生固体沉淀。该固体的样品(2.9g)和碳酸氢钠(0.35g)在甲醇(50ml)中搅拌并加入1M亚磷酸钠溶液[由亚磷酸(2.55g)、碳酸氢钠(2.61g)和水(31ml)制备]和37-40%甲醛水溶液(16ml)。加入甲醇(50ml)，混合物放置16小时，用氨水溶液碱化并用乙醚萃取。从萃取液得到的残留物溶入冰醋酸(20ml)并在氮气加入48%氢溴酸(20ml)。该混合物在100℃加热16小时，然后回流6.5小时，冷却，加到冰和氨水溶液混合物中并用乙酸乙酯萃取。由萃取液得到的残留物用快速色谱法纯化得到(-)-6-氯-7-羟基-2-甲基-1-(1-苯基环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(m.p.73-75℃)，其比旋光度αD为-139.8°。
实施例601-[1-(2-溴苯基)环丁基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(15.7g，由与实施例RBI类似的方法制备)溶入乙醚(1100ml)并用溶于乙醚(98ml)的0.4M的二苯甲酰基-L-酒石酸溶液处理。沉淀出的固体经过滤收集并直空干燥。部分该固体(10.5g)溶入沸腾的甲醇(350ml)中。该溶液放置2天，过滤收集(-)-1-[1-(2-溴苯基)环丁基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉二苯甲酰基-L-酒石酸盐，用甲醇重结晶。母液蒸发除去溶剂，沉淀出固体，用甲醇重结晶得到另一部分这种盐。该盐(m.p.174-175℃(分解))的比旋光度αD为-57.6°-61.9°。
(-)-1-[1-(2-溴苯基)环丁基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.85g)[由二苯甲酰-(L)-酒石酸盐(3.7g)释放]、乙腈(60ml)、37-40%甲醛水溶液(1.8ml)和氰基氢硼化钠(0.46g)组成的混合物搅拌15分钟，然后用冰醋酸中和，再搅拌45分钟，蒸发浓缩该化合物并用稀的氢氧化钠水溶液碱化到PH12。用乙酸乙酯萃取，由萃取液得到的胶状物用快速色谱纯化，用1∶2的乙酸乙酯和石油醚作洗脱剂，得到(-)-1-[1-(2-溴苯基)环丁基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，其比旋光度αD为-33.6°。产物量为1.6g。
(-)-1-[1-(2-溴苯基)环丁基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.46g)、48%氢溴酸水溶液(20ml)和冰醋酸(20ml)组成的混合物加热回流5小时。蒸发除去溶剂，残留物重复与2-丙醇共沸蒸馏干燥。残留物溶入2-丙醇并用乙醚沉淀。生成的固体在45℃直空干燥得到(+)-1-[1-(2-溴苯基)环丁基]-6，7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物[m.p.207-209℃(分解)，其比旋光度αD为+38.2°。
实施例61溶于二氯甲烷(100ml)的1-(2-氯苯基)环丙烷碳酰氯(25g)溶液逐滴加到剧烈搅动着的2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基胺氢氯化物(23.9g)、三乙胺(70ml)和二氯甲烷(400ml)组成的混合物中，该混合物接着搅拌1小时。然后加入过量6N盐酸。形成的溶液用水洗，用碳酸钾干燥，真空除去溶剂得到的N-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基]-1-(2-氯苯基)环丙烷酰胺被熔融加到氮气下的多聚磷酸酯(365g)中。该混合物在100℃加热17小时，然后加到水(600ml)中并用乙醚(600ml)洗涤。在水相中加入20%氨水溶液使PH.为8-9。过滤收集形成的沉淀，用水洗涤，在空气中干燥并用沸腾的乙腈重结晶得到1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-6-氟-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉，m.p.172-176℃。
氰基氢硼化钠(10.7g)在0℃氮气下加到由1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-6-氟-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(26.7g，用以上描述的类似方法制备)、乙酸(185ml)和甲醇(95ml)组成的混合物中。让混合物达到室温并搅拌22小时。该混合物倾入水中、并加入冰一水(500ml)中的固体氢氧化钠(150g)。产品萃取到乙醚中，真空除去溶剂得到1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-6-氟-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉胶状物。
该胶状物、甲醇(2700ml)、1M亚磷酸氢钠[690ml，由亚磷酸(56.6g)和碳酸氢钠(57.9g)制备]和37-40%甲醛水溶液(360ml)组成的混合物加热到60℃，然后在室温搅拌64小时。真空除去甲醇，先向产生水悬浮液中加入溶于水(500ml)的氢氧化钾(50g)溶液，然后加入乙酸乙酯(500ml)。有机层用碳酸钾干燥，真空除去溶剂得到的胶状物用乙腈结晶得到1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-6-氟-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。产物量为18.15g。
溶于乙酸(150ml)和48%氢溴酸水溶液(150ml)的1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-6-氟-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(18.0g)在氩气下加热回流220分钟。真空除去溶剂，残留物用2-丙醇共沸蒸馏干燥并用2-丙醇结晶得到1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-6-氟-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物(18.56g)，m.p.240℃(分解)。
实施例621-[1-(2-氯苯基)环丙基]-6-氟-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物(18g，如实施例61所描述的类似方法制备)在氨水溶液和乙酸乙酯之间分配。真空除去乙酸乙酯，残留物用手性制备高性能液相色谱法分成两部分，用Chiralcel OD柱，用97∶3的己烷和乙醇混合物洗脱。第一部分溶入2-丙醇并用稍过量的48%氢溴酸水溶液处理。过滤收集生成的固体并干燥得到(+)-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-6-氟-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物，其比旋光度αD为+2.38°。得到7.88g，m.p.250℃(分解)。
实施例63溶于乙酸乙酯(30ml)的1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-6-氟-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物(1g，用实施例61所描述的类似的方法制备)溶液与溶于乙酸乙酯(8ml)的马来酸(0.24g)溶液混合，加热该混合物形成溶液。冷却该溶液得到1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-6-氟-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉马来酸盐，m.p.183-184℃。得到0.9g。
实施例641-[1-(2-氯苯基)环丁基]-6-氟-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(8.0g，由实施例24描述方法制备的盐释放)用手性制备高性能液相色谱法拆分，用Chiralcel OD柱，用80∶20的己烷和乙醇洗脱。除去第1部分溶剂形成的残留物溶入2-丙醇，用48%氢溴酸水溶液处理得到(+)-1-[1-(2-氯苯基)环丁基]-6-氟-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物，其比旋光度αD为+9.64°，m.p.242-245℃(分解)。得到3.63g。
实施例656-氯-7-甲氧基-1-(1-苯基环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.38g如实施例59所述的类似方法制备)溶入丙酮(50ml)并与无水碳酸钾(1.16g)和烯丙基碘(0.78g)一起搅拌1小时。过滤该混合物，滤液被浓缩并在水和乙醚之间分配。从乙醚层得到的油状物被溶入二氯甲烷(30ml)并冷冻到-70℃。1M的三溴化硼的二氯甲烷溶液(11ml)逐滴加入，使该混合物升温至室温。二小时后反应混合物被冷却到-60℃并小心地加入甲醇(30ml)。除去溶剂并且残留物在甲醇中用活性炭脱色。除去溶剂得到的残留物用2-丙醇和乙醚的混合物重结晶得到2-烯丙基-6-氯-7-羟基-1-(1-苯基环丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物，m.p.194-196℃实施例66由1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(7.29g，如实施例50所描述制备)、乙基碘(1.76ml)、无水碳酸钾(5.52g)和丙酮(100ml)组成的混合物加热回流16小时。反应混合物被过滤，蒸发除去溶剂得到的残留物用9∶1的石油醚和三乙胺混合物浸提(digested)。过滤该溶液，除去溶剂得到一残留物。该残留物样品(4g)与冰醋酸(40ml)和48%氢溴酸(40ml)在氮气氛中加热回流20小时。除去溶剂得到残留物与甲基化了的工业酒精共沸蒸馏干燥，然后与2-丙醇，最后与甲苯和2-丙醇混合物共沸蒸馏干燥得到的固体用2-丙醇洗涤并在80℃真空干燥得到1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-乙基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物，m.p.213-215℃。
实施例67由1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(7.29g，如实施例50所述制备)、烯丙基溴(2.66g)、无水碳酸钾(5.52g)和丙酮(100ml)组成的混合物加热回流2小时。过滤反应混合物，蒸发除去溶剂得到的残留物用9∶1的石油醚和三乙胺混合物浸提(digested)。从残留焦油滗出溶液，过滤并除去溶剂得到一残留物。该残留物样品(3g)与冰醋酸(50ml)和48%氢溴酸(50ml)在氮气氛中加热回流7小时。反应混合物加到冰/水中，并在氮气下慢慢加入过量氨水溶液。生成的混合物用乙酸乙酯萃取。蒸发有机层，残留物溶入乙酸乙酯。加入溶于乙酸乙酯的草酸溶液得到2-烯丙基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉草酸盐[m.p.85℃(分解)]，并在空气中干燥。
实施例681-(2-溴苯基)环丁烷碳酰氯(9.4g)加到溶于乙酸乙酯(50ml)和四氢呋喃(50ml)的4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基胺(8g)和三乙胺(3.15g)的溶液中。该混合物搅拌2天，加入2M氢氧化钾水溶液(50ml)，搅拌该混合物20分钟。分离出水层并用乙酸乙酯萃取。萃取液用1M盐酸洗涤，盐水洗，生成的油状物溶入乙腈(180ml)。加入磷酰氯(12ml)，混合物加热回流2.5小时。冷却该混合物并加入到浓氨水溶液(100ml)和水(100ml)的混合物中，该混合液搅拌10分钟并用乙酸乙酯萃取。由萃取液得到的油状物用乙醚研制得到的固体用环己烷重结晶得到7-苄氧基-1-[1-(2-溴苯基)-环丁基]-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(m.p，115-116℃)。在甲醇(16ml)和乙酸(35ml)中的该物质样品(3.1g)用氰基氢硼化钠(1g)处理。该混合物搅拌16小时，用水稀释，用50%氢氧化钠水溶液碱化并用乙醚萃取。由萃取液得到的残留物溶入乙腈(115ml)，然后加入37-40%的甲醛水溶液(3.2ml)和氰基氢硼化钠(0.83g)。该混合物搅拌15分钟，然后用醋酸中和并搅拌45分钟。浓缩后，加入2M氢氧化钠水溶液并用乙酸乙酯萃取，由萃取液得到7-苄氧基-1-[1-(2-溴苯基)-环丁基]-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，其样品(3g)与乙醇(70ml)和浓盐酸(70ml)混合，混合物加热回流45分钟。通过蒸发除去溶剂，残余物通过与2-丙醇共沸蒸馏干燥。将干燥的残余物悬浮在2-丙醇(20ml)中，将混合物过滤。在甲醇中用活性炭将滤液脱色。通过碱化释放游离碱并溶解在乙醚中。除去乙醚并真空(大约0.1mmHg)干燥4小时得到1-[1-(2-溴苯基)环丁基]-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(m.p.48-51℃)。
实施例69将7-苄氧基-1-[1-(2-氯苯基)-环丁基]-6-甲氧甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸化物盐(2.75g，用与实施例RB25中描述的相似方法制备)、甲醇(50ml)和37-40%甲醛水溶液(3ml)的混合物冷却至10℃，并加入氰基氢硼化钠(1.52g)。混合物搅拌24小时并通过蒸发除去溶剂。残余物在乙酸乙酯和稀氢氧化钠水溶液之间分配。由有机层得到-胶状物并将其溶解在甲醇(25ml)和浓盐酸(25ml)中，在回流下加热1小时。蒸发除去溶剂，残余物在乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。由乙醚层得到-残留物并将其溶解在2-丙醇(100ml)和48%含水氢溴酸(5ml)中。蒸发除去溶剂，残余物结晶，然后用2-丙醇重结晶，得到1-[1-(2-氯苯基)环丁基]-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物，熔点148-150℃。
实施例70将7-苄氧基-6-甲氧基-[1-(2-氯苯基)-3，3-二甲基环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(6.1g，按实施例RC23中描述的制备)、甲醇(50ml)和浓盐酸(50ml)的混合物在回流下加热20小时。使该混合物冷却，体积减少25%。使7-羟基-6-甲氧基-[1-(2-氯苯基)-3，3-二甲基环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉[熔点163-165℃(分解)]结晶并通过过滤收集。
将7-羟基-6-甲氧基-[1-(2-氯苯基)-3，3-二甲基环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(3.7g)、甲醇(50ml)和37-40%甲醛水溶液的混合物冷却至5℃。加入氰基氢硼化钠(1.4g)并搅拌该混合物1.5小时。通过蒸发除去溶剂，残余物在水和二氯甲烷之间分配。先用氨水溶液然后用食盐水洗涤有机层，干燥并通过蒸发除去溶剂得到溶解在2-丙醇的胶状物。加入48%含水的氢溴酸得到7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1-[1-(2-氯苯基)-3，3-二甲基环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物，熔点202-204℃(分解)。
实施例71在0℃往7-苄氧基-6-甲氧基-1-[1-(2-甲硫基苯基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉(2.8g，按实施例CA32中描述的制备)、乙酸(20ml)和甲醇(10ml)的混合物中加氰基氢硼化钠(0.8g)，并在室温下搅拌60小时。将该混合物倾倒在水(300ml)上并用二氯甲烷萃取。先用氨水溶液(100ml)，然后用食盐水(100ml)洗涤有机层，并在硫酸镁上干燥，通过蒸发除去溶剂得到胶状物。将该胶状物溶解在2-丙醇中并用过量的48%含水氢溴酸处理。蒸发溶剂得到用石油醚(沸点60-80℃)磨碎的固体物，然后通过过滤分离得到7-苄氧基-6-甲氧基-1-[1-(2-甲硫基苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。
将7-苄氧基-6-甲氧基-1-[1-(2-甲硫基苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.89g)、37%甲醛水(3ml)、甲醇(30ml)和氰基氢硼化钠(0.5g)的混合物在室温下搅拌24小时。将该混合物倾倒在水(100ml)上并用二氯甲烷(300ml)萃取。用稀氨水溶液洗涤萃取液，得到溶解在2-丙醇中的残余物，并用48%含水氢溴酸处理。通过蒸发除去溶剂，得到不用进一步纯化就可使用的7-苄氧基-6-甲氧基-2-甲基-1-[1-(2-甲硫基苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。
将7-苄氧基-6-甲氧基-2-甲基-1-[1-(2-甲硫基苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.7g)与48%含水氢溴酸(15ml)和冰醋酸(15ml)一起在回流下加热2小时。在真空下蒸发除去溶剂，通过和2-丙醇共沸蒸馏来干燥残余物。然后将该残余物溶解在2-丙醇中，用活性炭脱色和蒸发除去溶剂，得到6，7-二羟基-2-甲基-1-[1-(2-甲硫基苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物(1.1g)。
实施例72将7-苄氧基-6-甲氧基-1-[1-(4-三氟甲氧苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(4.1g，用类似于实施例RC18中描述的方式制备)、37-40%甲醛水溶液(4.4ml)、乙腈(90ml)和氰基氢硼化钠(2.32g)的混合物在5℃下搅拌15分钟，然后用冰醋酸中和，并再搅拌16小时。将该混合物倒入稀氢氧化钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。由萃取液得到溶解在醚中的胶状物，用氯化氢处理，得到了7-苄氧基-6-甲氧基-2-甲基-1-[1-(4-三氟甲氧苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉的盐酸化物盐。
将7-苄氧基-6-甲氧基-2-甲基-1-[1-(4-三氟甲氧苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉的盐酸化物(2.94g)、工业用甲基化的酒精(65ml)和浓盐酸(65ml)的混合物在回流下加热45分钟。浓缩混合物，通过和2-丙醇共沸蒸馏干燥。将残余物溶解在乙醚中并用1当量草酸处理，得到用乙腈结晶的7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1-[1-(4-三氟甲氧苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉的草酸盐。
实施例73在25℃，在1小时内，往粉状氢氧化钾(250g)和18-冠醚-6(5g)的二甲基亚砜(1200ml)搅拌的悬浮液加入中(2-甲氧基苯基)乙腈(147g)和1，2-二溴甲烷(168ml)的二甲基亚砜(250ml)的混合物。继续搅拌20小时。加水(1200ml)，用乙醚萃取该混合物得到粗油，该粗油通过蒸馏(沸点102°/0.25)被纯化得到1-(2-甲氧苯基)环丙烷腈。
将1-(2-甲氧苯基)环丙烷腈(24g)和10%氢氧化钾水溶液(150ml)在回流下加热20小时。冷却后，用甲苯洗涤该溶液，然后用乙醚洗涤。用过量盐酸酸化含水层得到1-(2-甲氧苯基)环丙烷羧酸。
将1-(2-甲氧苯基)环丙烷羧酸(19g)和亚硫酰氯(30ml)在缓慢回流下加热2小时。蒸发除去溶剂得到1-(2-甲氧苯基)环丙烷碳酰氯。
往搅拌的4-苄氧基-3-甲氧基苯乙胺盐酸化物(22.3g)的乙酸乙酯(250ml)和三乙胺(30ml)溶液中加入含1-(2-甲氧苯基)环丙烷碳酰氯(16g)的乙酸乙酯(50ml)溶液。混合物搅拌3天，然后加水。用5M盐酸，然后用水，再用2M氢氧化钠水溶液洗涤有机层，在硫酸钠上干燥。蒸发得到N-[2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基)乙基]-1-(2-甲氧苯基)环丙烷甲酰胺。
将含N-[2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基)乙基]-1-(2-甲氧苯基)环丙烷甲酰胺(30.3g)的乙腈(450ml)和磷酰氯(50ml)的混合物在回流下加热80分钟。低于50℃在真空中蒸发除去溶剂，用乙酸乙酯洗涤残余物，然后和乙酸乙酯(300ml)和冰冷的5%氨水溶液(200ml)一起搅拌10分钟。在碳酸钾上干燥有机层，通过蒸发除去溶剂得到7-苄氧基-6-甲氧基-1-[1-(2-甲氧苯基)环丙基]-3，4-二氢异喹啉。
往冰/水冷却的7-苄氧基-6-甲氧基-1-[1-(2-甲氧苯基)环丙基]-3，4-二氢异喹啉(23.3g)、乙酸(125ml)和甲醇(65ml)的搅拌混合物中加氰基氢硼化钠(7.4g)。室温下16小时后，将该混合物加入氢氧化钠(110g)和冰中。该产物萃取进入乙醚中，在碳酸钾上干燥有机层，通过蒸发除去溶剂，得到固体。将该固体(16.9g)在工业级甲基化了的酒精(1800ml)中和1M亚磷酸氢钠水溶液[340ml，从亚磷酸(27.9g)和碳酸氢钠(28.5g)制备的]以及37-40%甲醛水溶液(180ml)一起搅拌3天。在真空中浓缩该溶液至体积200ml并用含碳酸钾(40g)的水(200ml)碱化。用乙醚萃取该混合物，从萃取液中除去溶剂得到胶状物，该胶状物先和工业级甲基化了的酒精再和2-丙醇共沸蒸馏进行纯化，得到7-苄氧基-6-甲氧基-1-[1-(2-甲氧苯基)环丙基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。该化合物和乙醇(200ml)以及浓盐酸(200ml)在回流下加热30分钟。在真空中除去溶剂，得到固体，通过和2-丙醇共沸蒸馏将该固体干燥得到残余物，该残余物溶解在乙腈(200ml)中。加入乙酸乙酯(450ml)，煮沸该混合物。倾析出溶液并真空中蒸发得到残余物将其与冷乙酸乙酯一起磨碎。滤液存放，析出结晶固体，通过过滤收集该固体，用乙酸乙酯洗涤并干燥。得到的产物是7-羟基-6-甲氧基-1-[1-(2-甲氧苯基)环丙基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸化物，熔点118℃。
实施例74将7-苄氧基-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物(5g，按实施例RC14中描述的制备)、甲醇(100ml)和37%甲醛水溶液(5ml)的混合物冷却至10℃。加氢硼化钠(2.5g)并在室温下搅拌该混合物2小时。在真空中蒸发除去甲醇，残余物在稀氢氧化钠水溶液(100ml)和乙醚(2×100ml)之间分配。由有机层得到溶解在甲醇(25ml)和浓盐酸(25ml)中的油并在回流下加热2小时。在真空中除去溶剂，将残余物溶解在热乙醇中，脱色，过滤及蒸发除去溶剂。所得固体用乙醚洗涤，干燥，然后在乙酸乙酯和浓氨水溶液之间分配。由有机层得到溶解在甲醇中的油。加入48%含水氢溴酸并在回流下加热混合物2小时。通过蒸发除去溶剂得到用乙醇重结晶的固体。用乙醚洗涤固体残余物，在50℃真空干燥得到1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物，熔点150-153℃。收量为2.95g。
实施例75将7-苄氧基-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(2.1g，用与实施例RC14中描述的相似方法制备的氢溴化物盐释放的游离碱)、丙酮(30ml)、无水碳酸钾(1.6g)和2-甲氧基乙基溴(2.1g)的混合物在回流下加热6小时。在室温下又加热16小时后，加入碳酸钾(3g)和2-甲氧基乙基溴(2.22g)，并继续加热6小时。过滤该混合物，用丙酮洗涤残余物，在真空中从滤液中除去溶剂，得到油状的7-苄氧基-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
将该油状物、乙醇(25ml)和浓盐酸(25ml)的混合物在回流下加热30分钟。在真空中除去溶剂，通过和乙醇共沸蒸馏干燥残余物。用乙酸乙酯磨碎所得的残余物，得到固体并通过过滤收集和用乙酸乙酯洗涤，在40℃真空下干燥，得到1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-羟基-6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.5g)，熔点115-120℃。
实施例76将7-苄氧基-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(2.83g，用与实施例RC14中描述的类似方法制备的氢溴化物盐释放的)、丙酮(40ml)、无水碳酸钾(5.5g)和2-溴乙醇(3.6ml)的混合物在回流下加热18小时。过滤该混合物用丙酮洗涤固体，在真空中除去滤液中的溶剂，得到油状的7-苄氧基-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-2-(2-羟乙基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
将该油状物、乙醇(30ml)和浓盐酸(30ml)的混合物在回流下加热30分钟。在真空中除去溶剂，通过和乙醇及甲苯的混合物共沸蒸馏干燥残余物。用沸腾的乙酸乙酯蒸煮所得的胶状物，在45℃真空干燥残余物，得到-固体并通过过滤收集和用乙酸乙酯洗涤。将所得固体溶解在温水中，通过加入稍微过量的氨水溶液碱化所得溶液，得到溶解在乙酸乙酯中的固体。在硫酸镁上干燥所得溶液并在真空中除去溶剂，得到-胶状物，冷却时成玻璃状物。产物是1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-羟基-2-(2-羟乙基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.76g)，熔点为65-70℃。
实施例77对1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉游离碱(用实施例74中描述的盐来制备)进行拆分，是通过手性制备型高效液相色谱法，在Chiracel AD柱上，用9∶1己烷和乙醇的混合物洗脱完成的。在真空中除去馏分1的溶剂，用48%含水氢溴酸处理残余物。在真空中蒸发除去水，通过和2-丙醇共沸蒸馏干燥残余物。用石油醚(沸点60-80℃)洗涤所得固体，通过过滤收集，并在真空中干燥，得到(+)-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物，该氢溴化物具有特定的旋光度αD为+14.6°，熔点154-157℃。
实施例78将6，7-二甲氧基-1-[1-(4-联苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸化物(3.5g，按在实施例RC20中描述的制备)、甲醇(50ml)、37%甲醛溶液(5ml)和氰基氢硼化钠(2.08g)的混合物在室温下搅拌24小时。在真空中除去溶剂，残余物在氢氧化钠水溶液和乙醚之间分配。在硫酸镁上干燥乙醚萃取液，过滤溶液和在真空中除去溶剂。将残余物在溶解在冰醋酸(30ml)中。加入48%含水氢溴酸(30ml)，在氮气氛下，将该混合物回流下加热6小时。在真空中除去溶剂，残余物用甲醇进行重结晶，得到-固体并在浓氨水溶液和乙醚之间进行分配。用食盐水洗涤乙醚萃取液，干燥和过滤。使无水氯化氢鼓泡通过滤液，得到6，7-二羟基-2-甲基-1-[1-(4-联苯基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸化物(1.1g)，熔点131-135℃(分解)。
实施例79在氮气氛下，于0℃往2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙胺(13g，用与实施例10中描述的类似方法制备)和含三乙胺(11.8ml)的四氢呋喃(200ml)悬浮液滴加1-[1-(2-氯苯基)环丙基]碳酰氯(16.9g)。在室温下搅拌该反应混合物16小时，然后倾倒在氢氧化钠水溶液上并搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取该产物。在硫酸镁上干燥萃取液并浓缩除去溶剂，得到不需进一步纯化就可使用的N-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基]-1-(2-氯苯基)环丙烷甲酰胺。
将酰胺和82%W/W在氯仿(170g)中的聚磷酸酯溶液的混合物温和地加热16小时，然后倒入水(1200ml)中，用乙醚洗涤该混合物。加入氨水溶液使水相碱化，产物用乙酸乙酯萃取。干燥萃取液并浓缩得到固体状的1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-甲氧基-6-甲基-3，4-二氢异喹啉。收量为14.7g。
往含1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-甲氧基-6-甲基-3，4-二氢异喹啉(14g)的甲醇(70ml)和乙酸(140ml)溶液中分批加氰基氢硼化钠(5.3g)。搅拌该混合物1小时，浓缩，然后用氢氧化钠水溶液处理残余物。用乙酸乙酯萃取所得混合物，用食盐水洗涤萃取液，然后在硫酸镁上干燥。从萃取液中结晶出1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-甲氧基-6-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，并通过过滤收集(6.5g)。
将1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-甲氧基-6-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(6.2g)、甲醇(160ml)和37-40%甲醛水溶液的混合物搅拌15分钟。加入氰基氢硼化钠(5.13g)并再搅拌混合物10分钟。然后用乙酸使反应中和并搅拌45分钟。在真空中除去甲醇并用氢氧化钠水溶液处理残余物。用乙酸乙酯萃取产物。依次用氨水溶液、水和食盐水洗涤萃取液，然后在硫酸镁上干燥。浓缩得到1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-甲氧基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的胶状物(5.02g)。
在90-95℃将胶状物(5.02g)、48%含水氢溴酸(120ml)和冰醋酸(120ml)的混合物加热16小时。加入氢氧化钠水溶液使反应中和并用乙酸乙酯萃取产物。浓缩萃取液并将残余物重新溶解在含有浓的含水盐酸(2ml)的2-丙醇(150ml)中。浓缩溶液并通过和2-丙醇共沸蒸馏进行干燥得到固体。用乙酸乙酯洗涤固体，并干燥得到1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-羟基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸化物。收量为4.5g，熔点为159-161℃(分解)。
实施例80对1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-羟基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(2.0g，按实施例79中描述的制备的盐释放的)进行拆分，是通过手性制备型高效液相色谱法，在Chiracel OD柱上用1∶192-丙醇和己烷的混合物洗脱来完成的。使用在2-丙醇中的48%含水氢溴酸使馏分1转化为它的氢溴酸盐，得到(+)-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-羟基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物，该盐具有特定的旋光度αD为+5.6°，熔点170-175℃(分解)。收量0.8g。
实施例81在5℃下往1-[1-(2，4-二氯苯基)环丙基]-6-氟-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物(10g，按实施例RC4中描述的制备)、甲醇(100ml)和37-40%甲醛水溶液(7.2ml)的混合物中加入氰基氢硼化钠(2.8g)。加温混合物至室温并搅拌1.5小时。在真空中除去溶剂，残余物在水和二氯甲烷之间分配。先用浓氨溶液，然后用水洗涤有机相，在硫酸镁上干燥。在真空中除去溶剂，得到1-[1-(2，4-二氯苯基)环丙基]-6-氟-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的胶状物，静置固化。
将1-[1-(2，4-二氯苯基)环丙基]-6-氟-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(8.5g)、48%含水氢溴酸(100ml)和冰醋酸(100ml)的混合物在回流下加热2小时。在真空中除去溶剂，通过和2-丙醇共沸蒸馏干燥残余物。所得固体用2-丙醇进行重结晶，得到1-[1-(2，4-二氯苯基)环丙基]-6-氟-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物(7.2g)，熔点235-237℃。
实施例82在室温下，往含正-丁基锂(2.5M，800ml)的己烷(2.5l)溶液中加N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(231.4g)，紧接着加入含2，3-二氢苯并[b]呋喃(102g)的己烷(25ml)溶液。在氮气氛下于室温搅拌该混合物5小时。在氮气下往干冰(300g)和己烷(500ml)中慢慢地加所得的悬浮液。在室温下搅拌16小时后，用水(2l)稀释该混合物，分层。用己烷洗涤含水层，用浓盐酸酸化至PH＝1，冷却并通过过滤收集沉淀物。用水和二氯甲烷洗涤沉淀物并在80℃真空中干燥得到2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酸(39.6g)熔点164-165℃。过滤己烷层，在硫酸钠上干燥并浓缩。冷却后，得到进一步的产物(32.7g)，熔点170℃。
往上述酸(70.2g)和四氢呋喃(500ml)的搅拌的溶液中加入甲硼烷二甲硫配合物(60ml)。搅拌混合物30分钟，然后小心地加入水(200ml)。在真空中除去四氢呋喃。加入水(200ml)，然后加氢氧化钠水溶液。将产物萃取入乙醚中，在碳酸钾上干燥萃取液。在真空中除去溶剂，得到7-羟甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃(50g)的油状物。
在20℃下，10分钟内用亚硫酰氯(50ml)分批处理含上述油(50g)的二氯甲烷(200ml)溶液。使溶液变热，在真空中除去溶剂，得到不需进一步纯化就可使用的7-氯甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃油状物。
往甲苯(200ml)与上述油的混合物中加入含氰化钠(45g)的水(200ml)溶液。加四丁基溴化铵(2g)。该混合物在回流下激烈搅拌加热3小时。静置16小时后，加入活性炭对混合物进行脱色。对混合物进行过滤、分离，在硫酸钠上干燥有机层。在真空中除去溶剂，得到油状物(40g)，上述油状物(40g)先在144-160℃/4mbar，然后在90-112℃/0.4mbar蒸馏纯化。在90-95℃馏出液和二甲基亚砜(50ml)及氰化钠(6g)一起被加热8小时并除去水分。然后把该混合物加到水中，并将产物萃取入乙醚里。在碳酸钾上干燥萃取液，在真空中除去溶剂得到油状物。
将上述油状物，甲苯(60ml)，吡啶(2.2ml)，和邻苯二甲酸酐(4g)的混合物在90-95℃加热4小时。冷却所得溶液，用10%碳酸钾水溶液洗涤，然后用稀盐酸洗涤。在硫酸钠上干燥溶液并在真空中除去溶剂得到油状物。对该油状物进行蒸馏(沸点120℃/mbar)，得到很快固化的2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基乙腈(16.97g)使固体熔化(16.97g)并溶解在二甲基亚砜(100ml)中。加入1，2-二溴乙烷(18ml)，在20-30℃以1滴/秒的速度往固体氢氧化钾(50g)、二甲基亚砜(150ml)和18-冠醚-6(1.5g)的搅拌的混合物中加该混合物。进一步搅拌混合物16小时。加入1，2-二溴乙烷(10ml)，继续搅拌8小时。让混合物在室温下静置16小时。加入1，2-二溴乙烷(8ml)，搅拌混合物6小时，然后加入另外的1，2-二溴乙烷(10ml)，将混合物静置3天。往水中加入混合物并用乙醚萃取产物。在碳酸钾上干燥萃取液，在真空中除去溶剂，蒸馏残余物(沸点120℃/0.25mbar)得到1-[2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基]环丙烷腈(11.2g)的固体。
搅拌上述固体(11.2g)、氢氧化钾(30g)和水(300ml)的混合物，并在回流下加热6小时。用乙醚洗涤所得溶液，并通过加入过量的盐酸酸化水相，得到一固体并通过过滤收集，用水洗涤并在空气中干燥，得到1-[2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基]环丙烷羧酸。
使上述羧酸(7.7g)和亚硫酰氯(20ml)温热，然后在回流下加热20分钟。将过量的亚硫酰氯沸腾掉。蒸馏得到一种油状物(沸点70℃/50mbar)并将其溶解在乙酸乙酯(50ml)中。往2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基)乙胺盐酸化物(15.7g)、乙酸乙酯(200ml)和三乙胺(30ml)的搅拌混合物中加入该溶液，并搅拌混合物64小时，加入水。依次用水、稀氢氧化钠溶液、稀盐酸和水洗涤乙酸乙酯层，然后在硫酸钠上干燥。在真空中除去溶剂得到一胶状物，通过快速色谱法，使用乙醚做为洗脱剂纯化该胶状物，得到溶解在乙腈(200ml)中的N-[2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基)乙基]-1-[2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基]环丙烷甲酰胺。加入磷酰氯(20ml)并在回流下加热混合物80分钟。在真空中除去溶剂和过量的磷酰氯，并将残余物溶解在乙酸乙酯中。加入乙醚使油状物分离。倾析出上层清液，加乙醚直至没有进一步的油分离出为止。用乙醚研磨油，然后加入稀氨水和乙醚的混合物中。在碳酸钾上干燥乙醚层，在真空中除去溶剂，得到7-苄氧基-1-[1-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基)环丙基]-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉的胶状物(11.1g)。
将上述胶状物(11.1g)、乙酸(60ml)和甲醇(30ml)的混合物搅拌2小时，然后在冰/水中冷却。加入含氰基氢硼化钠的四氢呋喃(1M溶液53ml)并搅拌混合物2小时。先加入水，再加过量的氨水溶液，并用乙醚萃取该产物。在真空中除去溶剂，得到不需进一步纯化就可使用的胶状物。
往上述胶状物和工业级甲基化了的酒精(1.15l)的混合物中加入1M含水亚磷酸氢钠[218ml，从在水中的亚磷酸(17.9g)和碳酸氢钠(18.3g)制备的]。加入37-40%甲醛水溶液(115ml)，让所得溶液静置64小时。在真空中浓缩溶液至200ml，过滤并倾析以除去微量胶状物。用水稀释溶液，加入过量的氨水溶液使上述溶液碱化，将产物萃取入乙醚里。在硫酸钠上干燥萃取液，在真空中除去溶剂，得到一油状物。通过柱色谱法，使用19∶1乙醚和三乙胺的混合物做为洗脱剂纯化上述油状物。通过高压液相色谱法纯化各馏分。合并馏分1和馏分2(9.46g)。
在氩气氛下，用加入的载10%钯的活性炭(3g)，使馏分1和2(9.46g)、98-100%甲酸(25ml)和甲醇(125ml)的混合物反应，并使氩气鼓泡通过混合物24小时。加48%含水氢溴酸(3.6ml)，过滤混合物，并从滤液中在真空中除去溶剂。通过和乙醇(100%)共沸蒸馏干燥残余物，得到一固体并用乙酸乙酯洗涤。然后先在空气中干燥，再在45℃真空干燥。
将上述固体溶解在水中，加入氨水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。在硫酸钠上干燥萃取液，并在真空中除去溶剂以留下少量的体积。加乙醚，通过过滤收集1-[1-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基)环丙基]-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(5.18g)，熔点156℃，并用乙醚洗涤。
实施例83将N-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]环丁烷甲酰胺(44g，用与实施例E46中描述的相似方法制备)、磷酰氯(150ml)和乙腈(900ml)的混合物在回流下加热2.5小时。将冷却的溶液倒在稀氨水溶液上并将产物萃取入乙酸乙酯里。用食盐水洗涤萃取液，干燥并在真空中除去溶剂。将所得油状物静置固化16小时。用石油醚(沸点60-80℃)重结晶固体，得到1-环丁基-3，4-二氢-6，7-二甲氧基异喹啉(20g)。
在0℃往含二异丙酰胺(6.85ml)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入正-丁基锂(24.5ml，2M己烷溶液)。在0℃搅拌所得二异丙氨化锂的溶液20分钟。加入含1-环丁基-3，4-二氢-6，7-二甲氧基异喹啉(10g)的四氢呋喃(100ml)溶液。在0℃搅拌混合物1小时，然后冷却至-70℃并用滴加2-氟苄腈(4.42ml)处理。在-70℃搅拌混合物50分钟，然后使其慢慢热至室温。把混合物倒在盐酸上并用乙醚洗涤。用氨溶液碱化水相，并用乙酸乙酯萃取产物。过滤收集所得固体(0.6g)。用食盐水洗涤滤液，在硫酸镁上干燥并在真空中除去溶剂，得到进一步纯化的固体。用乙腈重结晶合并的固体，得到固体在真空中干燥，得到1-[1-(2-氰基苯基)环丁基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉(5g)。
将二氢异喹啉(5g)、乙腈(150ml)和甲基碘(18ml)的混合物在缓慢回流下加热64小时。在真空中除去溶剂，并用乙醚洗涤残余物。过滤收集固体并在真空中干燥，得到1-[1-(2-氰基苯基)环丁基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢异喹啉鎓碘化物(6.7g)。
往1-[1-(2-氰基苯基)环丁基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢异喹啉鎓碘化物(6g)和甲醇(40ml)的混合物分批加入氢硼化钠(0.465g)。搅拌该混合物2小时，然后倒在氢氧化钠水溶液上并将产物萃取入乙醚里。从萃取液中除去溶剂，得到一胶状物并将其溶解在乙酸乙酯和少量2-丙醇中。加入0.4M的(±)-二苯甲酰酒石酸的乙醚(35ml)溶液，在真空中浓缩所得悬浮液，用乙醚洗涤残留的固体，得到1-[1-(2-氰基苯基)环丁基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(±)-二苯甲酰酒石酸盐(7.2g)，熔点109-112℃(分解)。
用饱和碳酸氢钠水溶液中和(±)-二苯甲酰酒石酸盐(2g)，并用乙酸乙酯萃取。干燥萃取液并除去溶剂，得到1-[1-(2-氰基苯基)环丁基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉游离碱(1g)，并将其溶解在二氯甲烷(5ml)中。冷却溶液至-70℃并滴加1M三溴化硼的二氯甲烷(3ml)溶液。30分钟后使该混合物温热至室温，然后搅拌90分钟。将该混合物冷却至-70℃，再加二氯甲烷(7ml)和1M三溴化硼的二氯甲烷(3ml)溶液。使混合物温热至室温并搅拌1小时，然后冷却至-40℃，加入过量的甲醇。使混合物温热至室温并再加甲醇(100ml)。在真空中蒸馏掉溶剂并将其和甲醇共沸蒸馏除去硼酸三甲酯。
用饱和碳酸氢钠水溶液中和残余物，并用乙酸乙酯萃取。用过量的含乙醚的氯化氢处理萃取液。在真空中除去溶剂，得到1-[1-(2-氰基苯基)环丁基]-6，7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.4g)，熔点206-208℃(分解)。
实施例84往含7-苄氧基-1-[1-(2-氯苯基)环戊基]-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(13g，按实施例CA34中描述的制备)的乙腈(100ml)溶液加入甲基碘(15ml)。混合物在回流下加热24小时，冷却得一固体并将其过滤收集。用乙醚洗涤固体并在空气中干燥，得到7-苄氧基-1-[1-(2-氯苯基)环戊基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢异喹啉鎓碘化物(10g)。
往7-苄氧基-1-[1-(2-氯苯基)环戊基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢异喹啉鎓碘化物(10g)和甲醇(250ml)的混合物中分批加入氢硼化钠(2.6g)。混合物在室温下搅拌1小时，在回流下加热1小时，然后冷却至室温。加入氢硼化钠(5g)，混合物在室温下搅拌30分钟。过滤收集所得固体，用乙醚洗涤并溶解在丙酮中。过滤除去不溶颗粒，并在真空中除去滤液中的溶剂，得到7-苄氧基-1-[1-(2-氯苯基)环戊烷]-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(3.8g)。
将上述四氢异喹啉(3.8g)、甲醇(25ml)和浓盐酸(25ml)的混合物在回流下加热3.5小时。在真空中除去溶剂，残余物用甲醇进行重结晶。用乙醚洗涤所得固体2次并干燥，得到1-[1-(2-氯苯基)环戊基]-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸化物(2.8g)，熔点119-121℃(分解)。
实施例85在-40℃往含三[N-(2-甲基丙氧基羰基)脯氨酰氧基]氢硼化钠(2.43g)的二氯甲烷(10ml)搅拌溶液滴加含7-苄氧基-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(0.5g，用与实施例CA25中描述的相似方法制备)的二氯甲烷(10ml)溶液。使混合物达到室温并搅拌49小时，加入稀硫酸(10ml，10%V/V)，并继续搅拌1小时。加入饱和的碳酸钠水溶液碱化混合物。用食盐水洗涤有机层，在硫酸镁上干燥，并在真空中除去溶剂，得到7-苄氧基-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉的胶状物(0.42g)。该产物显示出对映体之一有92%的对映过量。
对富含对映体7-苄氧基-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.41g)、无水碳酸钾(0.4g)、甲基碘(0.152g)和丙酮(25ml)的混合物在室温下搅拌2小时。在真空中除去溶剂，将残留物溶解在水中并用乙醚萃取。在真空中浓缩萃取液。残留物、浓盐酸(5ml)和甲醇(5ml)的混合物在回流下加热2小时。在真空中除去溶剂，残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙醚之间进行分配。在真空中浓缩乙醚层，将残余物溶解在2-丙醇中，并用48%含水氢溴酸酸化。在真空中浓缩溶液，得到(+)-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物(0.24g)。
实施例86往(+)-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物(1g，用与实施例77中描述的相似方法制备)、三乙胺(0.7g)和乙醚(30ml)的混合物加入癸酰氯(0.45g)。混合物在室温下搅拌24小时，先用水、后用10%氢氧化钠水溶液及食盐水洗涤。在硫酸镁上干燥有机层，过滤和浓缩得到胶状物，用色谱法，用1∶3的乙醚和轻石油醚的混合物做为洗脱剂，在硅胶柱上纯化该胶状物。在真空中浓缩有关的馏分，得到(+)-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-癸酰氧基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.95g)的胶状物，它具有特定的旋光度αD＝21.47°。
实施例87往(+)-1-[1-(2-氯苯基)环丁基]-6-氟-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物(1.5g，用与实施例64中描述的相似方法制备)、三乙胺(1.06g)和二氯甲烷(25ml)的搅拌混合物加入含癸酰氯(0.66g)的二氯甲烷(5ml)。混合物在室温下搅拌20分钟，然后加水(20ml)并继续搅拌1小时。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和食盐水洗涤有机层，然后在硫酸镁上干燥、过滤并在真空中浓缩得到(-)-1-[1-(2-氯苯基)环丁基]-7-癸酰氧基-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.31g)。它具有特定的旋光度αD＝-5.59°。
实施例88往(+)-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-6-氟-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物(1g，用与实施例62中描述的相似方法制备)和二氯甲烷(25ml)的搅拌悬浮液加入癸酰氯(0.61g)。加入三乙胺(1.35ml)并保持搅拌1.5小时。然后加入水，依次用2N氢氧化钠水溶液、水洗涤有机层，并在碳酸钾上干燥。在真空中除去溶剂，用液相色谱法利用石油醚(沸点40-60℃)做为杂质洗脱剂，然后用含5%乙醚的石油醚(沸点40-60℃)做为产物洗脱剂纯化剩余的油。在真空中除去溶剂，得到(+)-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-癸酰氧基-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.85g)，该产物具有特定的旋光度αD＝+10.6°。
实施例89往-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-6-氟-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴化物(0.825g，用与实施例61中描述的相似方法制备)和二氯甲烷(20ml)搅拌混合物中先加入含癸酰氯(0.5g)的二氯甲烷再加三乙胺(0.8g)。搅拌1小时后，加入水，依次用2N氢氧化钠水溶液和水洗涤有机相。然后用硫酸镁干燥有机相并在真空中除去溶剂，得到-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-癸酰氧基-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.85g)实施例90往1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.04g，从氢溴化物盐的(+)-对映体制备，该盐用与实施例77中描述的相似方法制备)、三乙胺(0.91g)和二氯甲烷(20ml)的搅拌溶液滴加含十六酰氯(0.83g)的二氯甲烷(5ml)混合物在室温下搅拌2小时，然后依次用稀氢氧化钠溶液，水和食盐水洗涤。在硫酸镁上干燥有机相，过滤和在真空中浓缩。将所得油溶解在石油醚(沸点60-80℃)中，并用水反复洗涤。在硫酸镁上干燥有机层，过滤并在真空中浓缩，得到具有特定的旋光度αD＝+21.18°的(+)-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-十六酰氧基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.45g)。
实施例91往1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.16g，从氢溴化物盐的(+)-对映体释放的游离碱，如实施例77中描述的方法制备该盐)、三乙胺(1.02g)和二氯甲烷(20ml)的搅拌溶液滴加含十二酰氯(0.737g)的二氯甲烷(5ml)溶液。混合物在室温下搅拌2小时。依次用稀氢氧化钠溶液，水和食盐水洗涤混合物。在真空中浓缩有机层，将残余物在轻石油醚和水之间进行分配。
用水洗涤有机层，在硫酸镁上干燥、过滤并在真空中除去溶剂得到-胶状物。将该胶状物溶解在石油醚中，并用快速色谱法，利用1∶4的乙醚和石油醚的混合物作为洗脱剂纯化。从洗脱液中除去溶剂得到具有特定的旋光度αD＝+25.05°的(+)-1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-十二酰氧基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.81g)。
实施例92往1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.79g从氢溴化物盐的(+)-对映体释放的游离碱，如实施例77中描述的方法制备该盐)、三乙胺(0.69g)和二氯甲烷(20ml)的搅拌溶液滴加含庚酰氯(0.34g)的二氯甲烷(5ml)。混合物在室温下搅拌2小时。依次用稀氢氧化钠溶液、水和食盐水洗涤混合物。在真空中浓缩有机层，残余物在石油醚和水之间分配。
用水洗涤有机层，在硫酸镁上干燥，过滤并在真空中除去溶剂，得到胶状物。将该胶状物溶解在石油醚中并用快速色谱法利用1∶3的乙醚和石油醚的混合物作为洗脱剂纯化。从洗脱液除去溶剂，得到具有特定的旋光度αD＝+23.04°的(+)1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-庚酰氧基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.64g)。
实施例93往1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.69g从氢溴化物盐的(+)-对映体释放的游离碱，如实施例77中描述的方法制备该盐)、三乙胺(0.61g)和二氯甲烷(20ml)的搅拌溶液滴加含十八酰氯(0.61g)的二氯甲烷(5ml)溶液。混合物在室温下加热2小时。依次用稀氢氧化钠溶液、水和食盐水洗涤混合物。在真空中浓缩有机层，残余物在石油醚和水之间分配。
用水洗涤有机层，在硫酸镁上干燥，过滤并在真空中除去溶剂，得到胶状物。将该胶状物溶解在石油醚中并用快速色谱法利用1∶3的乙醚和石油醚的混合物作为洗脱剂纯化。得到具有特定的旋光度αD＝+23.33°的(+)1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-6-甲氧基-2-甲基-7-十八烷酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.41g)。
实施例MⅠ 将式(Ⅵ)的化合物，其中OR3、R4和G都是如在表MⅠ中定义的，E是-(CH2)3-(ag)、甲基碘(bg)、无水碳酸钾(cg)和丙酮(dml)的混合物在室温下搅拌e小时。将混合物过滤并蒸发除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。由乙酸乙酯层得到残余物，按下面注解中列出的处理该残余物，得到所希望的式Ⅳ的化合物，其中OR3、R4和G都是如在表MⅠ中定义的，R2是甲基，E是-(CH2)3-。
表MⅠ的注释ND表明熔点没有被确定。
MⅠ1 用5∶1的轻石油醚(沸点60-80℃)和乙醚的混合物磨碎最终的残余物。通过用轻石油醚重结晶少量样品来确证产物。它是在表MⅠ中给出的这个重结晶样品的熔点。
MⅠ2 将初始反应的残余物在乙醚和水之间分配。蒸发乙醚层得到产物，通过用轻石油醚重结晶少量样品来确证该产物。它是在表MⅠ中给出的这个重结晶样品的熔点。
MⅠ3 通过将少量样品转化为它的盐酸化物盐来确证该产物。在表MⅠ的最后一栏给出该盐的熔点。
MⅠ4 通过用石油醚(沸点为60-80℃)重结晶少量样品来确证该产物。它是在表MⅠ给出的该重结晶样品的熔点。
MⅠ5 通过将少量样品转化成它的草酸盐来确证该产物，在表MⅠ的最后一栏给出该盐的熔点。
MⅠ6 将初始反应的残余物在乙醚和氨水溶液之间分配。蒸发乙醚层得到溶解在2-丙醇(50ml)和48%氢溴酸水溶液(20ml)中的固体。蒸发得到-残留物，将其和2-丙醇共沸蒸馏来干燥，然后溶解在甲醇中，用活性炭处理，用2-丙醇磨碎所得固体，并从乙醚中结晶。该产物不需进一步纯化就可以氢溴化物盐形式来使用。

实施例MF 将式Ⅵ的化合物，其中OR3、R4和G是如表MF中定义的以及E是-(CH2)3-(ag)、37-40%甲醛水溶液(bml)氰基氢硼化钠(cg)和乙腈(dml)的混合物搅拌15分钟。加入冰醋酸中和溶液并继续搅拌另外的45分钟。蒸发浓缩混合物并用2N氢氧化钾水溶液碱化。用乙醚萃取所得混合物并用氢氧化钾水溶液洗涤乙醚萃取液。将产物萃取进含水盐酸中。将萃取液碱化并用乙醚萃取。由乙醚萃取液得到残余物，该残余物是式Ⅳ的化合物，其中OR3、R4和G是如在表MF中明确的，E是-(CH2)3-及R2是甲基。
表MF的注释MF1 不需进一步处理，残余物就可使用。在表MF的最后一栏中给出它的熔点。
MF2 通过将少量样品转化为它的盐酸化物盐来确证残余物。在表MF的最后一栏中给出此盐酸化物盐的熔点。
MF3 将残余物转化为它的盐酸化物盐，用2-丙醇对其进行重结晶。在表MF的最后一栏中给出该盐的熔点。
MF4 将实施例RB5的产物转化至它的游离碱，该碱用作原料。得到它的游离碱形式的产物为胶状物。核磁共振(nmr)光谱与所需的结构一致。

实施例MF6将1-[1-(2-氯苯基)环丁基]-7-甲氧基-6-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的草酸盐(4.42g，如实施例RC12中描述的方法制备)、甲醇(87ml)和37-40%甲醛水溶液(5.1ml)的混合物冷却至10℃并加入氰基氢硼化钠(2.64g)。10分钟后使混合物温热至室温并搅拌24小时。浓缩反应混合物，将残余物在乙酸乙酯和稀氢氧化钠水溶液之间进行分配。用氨水溶液洗涤有机层，然后干燥并浓缩得到1-[1-(2-氯苯基)环丁基]-7-甲氧基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(3.3g)。
实施例MF7将1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(2.5g，如实施例RC10中描述的方法制备)、37-40%甲醛水溶液(2.9ml)、氰基氢硼化钠(0.75g)和乙腈(100ml)的混合物搅拌15分钟。加入冰醋酸中和溶液并继续搅拌45分钟。用氢氧化钠水溶液碱化混合物，然后用乙酸乙酯萃取。由萃取液得到1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
实施例RB 用分批加入的氢硼化钠(cg)并搅拌处理在甲醇(bml)中的式Ⅶ的化合物(ag)，其中OR5是如在表RB中定义的OR3基团，R4、E和G是如在表RB中确定的。当薄层色谱显示出还原作用基本上完成时，浓缩反应混合物，加入水并用在d栏(a＝乙酸乙酯，b＝乙醚或c＝二氯甲烷)中列出的溶剂萃取所得混合物。干燥萃取液并蒸发除去溶剂得到残余物，如在表RB的注解中列出的处理该残余物得到式Ⅵ的化合物，其中OR3、R4、E和G是如表RB中定义的。
对表RB的注解缩写“OBz”代表苄氧基。表RB的E栏中，W代表-CH2·CMe2·CH2-。
RB1 残余物用乙酸乙酯/石油醚的混合物重结晶，得到如游离碱的期望产物，在表RB的最后一栏中给出该产物的熔点。
RB2 将残余物的一部分转化为它的草酸盐来确证残余物，在表RB的最后一栏中给出该草酸盐的熔点。
RB3 通过形成盐酸化物盐纯化残余物。在表RB的最后一栏中给出该盐的熔点。
RB4 将残余物用作下一步的原料而没有被确证。
RB5 通过将残余物的一部分转化为它的盐酸化物盐来确证残余物，在表RB的最后一栏中给出该盐酸化物盐的熔点。
RB6 过滤反应混合物并将体积减少至一半。通过过滤收集沉淀出的期望产物。在表RB中的最后一栏中给出熔点。
RB7 通过快速色谱法纯化残余物得到不需进一步的确证就可使用的期望的产物RB8 用石油醚(沸点60-80℃)使产物进行重结晶。
RB9 通过和甲醇共沸蒸馏，反应混合物的残余物没有硼酸三甲酯并将残余物在水和二氯甲烷之间进行分配。由萃取液得到不需进一步纯化就可使用的期望的产物。
RB10 冷却后，从反应混合物中沉淀出期望的产物。用甲醇洗涤产物并在空气中干燥。在表RB中给出它的熔点。
RB11 往反应混合物中加水、冷却后沉淀出期望的产物。在表RB中给出它的熔点。
RB12 用5N盐酸酸化反应混合物，过滤收集所得固体。用氢氧化钠水溶液碱化固体，用乙醚萃取所得混合物。由乙醚萃取液得到不需进一步纯化就可使用的期望的产物。



实施例RC 在0℃用氰基氢硼化钠(dg)处理式Ⅶ的化合物的冰醋酸(bml)和甲醇(cml)溶液，其中OR5是如在表RC中定义的基团OR3，和R4、E和G是如在表RC中定义的(ag，如在表RC的SM栏中确定的实施例中描述的制备)。在室温下搅拌混合物e小时，得到式Ⅵ的化合物，其中OR3、R4、E和G是如在表RC中定义的。然后按在对表RC的注解中描述的处理反应混合物。
对表RC的注解缩写“OBz”代表苄氧基和W代表-CH2CMe2CH2-。
RC1 通过蒸发减少反应混合物的体积并将残余物在水和二氯甲烷之间分配。依次用浓氨水溶液和食盐水洗涤有机层，然后干燥。除去溶剂得到不需进一步纯化就可使用的残余物。
RC2 将反应混合物倒进水里并用二氯甲烷萃取所得混合物。用食盐水洗涤萃取液并干燥。除去溶剂得到一固体并用石油醚(沸点60-80℃)研磨，用乙醇重结晶，然后溶解在二氯甲烷中。用浓氨水溶液洗涤溶液并干燥。除去溶剂得到期望的产物。
RC3 通过蒸发减少反应混合物的体积并将残余物在水和二氯甲烷之间分配。依次用浓氨水溶液和食盐水洗涤有机层，然后干燥。除去溶剂得到一固体并用石油醚和乙醚的混合物磨碎，得到期望产物，该产物的熔点是100-102℃。
RC4 通过蒸发减少反应混合物的体积并将残余物在水和二氯甲烷之间分配。依次用浓氨水溶液和食盐水洗涤有机层，干燥，脱色，然后除去溶剂得到一浆状物，静置后析出结晶。用乙醚洗涤产物并干燥(熔点109-111℃)。
RC5 用二氯甲烷稀释反应混合物并用浓氨水溶液洗涤所得有机层，然后干燥。蒸发得到期望的浆状产物，该浆状物不需进一步纯化就可用于下一步骤中。
RC6 将反应混合物倒进水里并用二氯甲烷萃取。依次用浓氨水溶液和盐水洗涤所得有机层，然后干燥。干燥的有机层，在蒸发后产生不需进一步纯化就可用于下一步骤的期望产物。
RC7 往反应混合物加水，用氨水溶液碱化混合物并用乙醚萃取。由萃取液得到不需进一步纯化就可用于下一步骤的期望产物。
RC8 往冰/水加反应混合物，用氨水溶液碱化并用乙醚萃取。加入含乙醚的草酸溶液得到希望的草酸盐，并在55℃在真空中干燥。
RC9 24小时后，检测未反应的原料。加另外一部分氰基氢硼化钠(0.2g)并搅拌混合物2小时。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。用浓氨水溶液洗涤有机层并得到不需进一步纯化就可使用的期望产物。
RC10 24小时后检测未反应的原料。加另外一部分氰基氢硼化钠(0.2g)并搅拌混合物24小时。将反应混合物在二氯甲烷和浓氨水溶液之间分配。由有机层得到不需进一步纯化就可使用的期望产物。
RC11 先在0-5℃搅拌反应混合物2小时，然后在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒在冰和水的混合物上，加浓氨水溶液碱化并用二氯甲烷萃取。由萃取液得到不需进一步纯化就可用于下一步的期望产物RC12 将反应混合物倒进水里，用氨水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。由萃取液得到胶状物，将该胶状物溶解在乙醚中并用含乙醚的草酸处理，得到希望的草酸盐产物，并在真空中干燥。
RC13 将反应混合物倒进氨水溶液里并用乙酸乙酯萃取。依次用氨水溶液和食盐水洗涤萃取液，然后干燥并浓缩得到不需进一步纯化就可使用的期望产物。
RC14 通过蒸发减少反应混合物的体积并在二氯甲烷和浓氨水溶液之间分配。干燥有机层，过滤并在真空中蒸发得到一油状物，将该油状物溶解在2-丙醇中并用48%含水氢溴酸处理。蒸发得到固体氢溴化物盐，并将其用乙醚重结晶。
RC15 先在0-5℃搅拌反应混合物2小时，然后在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒在冰和水的混合物上，加浓氨水溶液碱化并用二氯甲烷萃取。由萃取液得到在2-丙醇(50ml)中溶解的残余物。加48%含水氢溴酸(25ml)。通过和2-丙醇共沸蒸馏干燥混合物并用乙醚结晶得到希望的氢溴化物盐的产物(熔点227-233℃)。
RC16 用类似于注解RC6中描述的方法处理反应混合物，但随后将产物溶解在2-丙醇中，并用48%氢溴酸水溶液处理。冷却溶液并刮擦以产生固体，过滤并干燥得到氢溴化物盐。
RC17 将反应混合物倒在水上并用二氯甲烷萃取。先用稀氨水溶液，然后用水洗涤有机层，在硫酸镁上干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解在乙醚中并使氯化氢鼓泡通过。过滤收集所得沉淀物，用乙醚洗涤并在真空中干燥得到盐酸化物盐的期望产物。



实施例CA 将式Ⅻ的化合物，其中OR5、R4、E和G是如在表CA中定义的(ag，如在表CA的SM栏中确定的实施例中描述的制备)、磷酰氯(bml)和乙腈(Cml)的混合物在回流下加热。加热d小时后用氨水溶液碱化混合物并用表CA的f栏中确定的溶剂(a＝乙酸乙酯，b＝二氯甲烷，c＝乙醚)萃取。由萃取液得到残余物，如在对表CA的注解中描述的处理该残余物得到式Ⅶ的化合物，其中OR5、R4、E和G是如在表CA中确定的。
对表CA的注解缩写“OBz”代表苄氧基。表CA的E栏中，W代表-CH2，CMe2、CH2-。
CA1 残余物不需进一步纯化就可用作下一步骤的原料。在表CA的最后一栏中给出残余物的熔点。
CA2 残余物用石油醚(沸点60-80℃)重结晶，得到期望的产物，在表CA的最后一栏中给出该产物的熔点。
CA3 残余物用2-丙醇重结晶，得到期望的产物，在表CA的最后一栏中给出该产物的熔点。
CA4 残余物不用被确证就可使用。
CA5 残余物用2∶1的2-丙醇和乙醚的混合物处理，得到淡黄色的产物，在表CA的最后一栏中给出该产物的熔点。
CA6 将反应混合物倒进冰/水中，用氢氧化钠水溶液碱化并用乙醚萃取。由萃取液得到残余物，将该残余物溶解在乙醚和环己烷的热的混合物中。冷却至析出固体沉淀，该沉淀用2-丙醇对其进行重结晶得到期望的产物，在表CA的最后一栏中给出该产物的熔点。
CA7 用冷的2-丙醇处理残余物。过滤收集期望的产物。在表CA的最后一栏中给出熔点。
CA8 残余物用甲醇结晶。在表CA的最后一栏中给出期望产物的熔点。
CA9 残余物用乙醚处理并过滤所得混合物。从滤液中得到期望的产物，不需进一步纯化就可使用。
CA10 残余物用石油醚(沸点40-60℃)磨碎，得到期望的产物，在表CA的最后一栏中给出该产物的熔点。
CA11 残余物用乙腈处理。过滤分离固体并浓缩滤液，得到一胶状物，通过快速色谱法纯化。所得产物的样品用2-丙醇重结晶得到期望的产物，在表CA中给出该产物的熔点。
CA12 残余物用石油醚(沸点60-80℃)磨碎，得到期望的产物，在表CA的最后一栏中给出该产物的熔点。
CA13 残余物用石油醚(沸点60-80℃)磨碎，并用2-丙醇重结晶。
CA14 残余物用快速色谱法纯化，得到固体产物，在表CA中给出熔点。
CA15 残余物用沸腾的石油醚(沸点60-80℃)萃取。由萃取液得到残余物，用2-丙醇重结晶得到期望的产物，在表CA的最后一栏给出该产物的熔点。
CA16 残余物用1∶3的乙醚和2-丙醇的混合物处理，得到希望的固体的产物，在表CA的最后一栏中给出该产物的熔点。
CA17 残余物用乙醇结晶。样品(1g)用乙醇重结晶得到-固体，在表CA的最后一栏中给出该固体的熔点。
CA18 萃取液用稀盐酸水溶液洗涤。洗涤液碱化并用乙酸乙酯萃取。由萃取液得到不需进一步纯化就可使用的期望的产物。
CA19 用食盐水洗涤萃取液，在硫酸镁上干燥，用活性炭脱色，过滤并蒸发除去溶剂得到固体。该固体用2-丙醇重结晶，得到7-苄氧基-6-甲氧基-[1-(2-甲硫基苯基)环丁基]二氢异喹啉。
CA20 加热2小时后，将反应混合物倒在冰/水上，并用浓氨水溶液碱化。用乙酸乙酯萃取碱性溶液，用食盐水洗涤萃取液，在硫酸镁上干燥并过滤。在真空中除去溶剂得到不需进一步纯化就可使用的胶状物。
CA21 加热d小时后，在真空中除去溶剂，并将残余物溶解在乙酸乙酯中，加入稍微过量的氨水溶液。由有机层得到不需进一步纯化就可使用的胶状物。
CA22 依次用稀氢氧化钠水溶液和食盐水洗涤萃取液。由萃取液得到到不需进一步纯化就可使用的残余物。




实施例CA37将N-[2-(2-甲氧基-5-联苯基)乙基]-1-(2-氯苯基)环丁烷甲酰胺(12.5g，如在实施例E30中描述的制备)，磷酰氯(25ml)和乙腈(150ml)的混合物回流下加热6小时。蒸馏除去溶剂并将残余物加入冰和水中。用二氯甲烷萃取混合物得到-固体，该固体用2-丙醇重结晶得到1-[1-(2-氯苯基)环丁基]-7-甲氧基-6-苯基-3，4-二氢异喹啉，熔点149°-152℃。
实施例CP将N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-(2-氯苯基)环丙烷甲酰胺(2g，用与实施例D8中描述的相似方法制备)和聚磷酸酯(20ml)的混合物温和加热12小时。将混合物倒进水中并用乙醚洗涤，然后用乙酸乙酯洗涤。用氨水溶液碱化水相并用乙酸乙酯萃取。由萃取液得到一固体，该固体用环己烷重结晶，得到1-[1-(2-氯苯基)环丙基]-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉。
实施例CQ将N-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)环丙烷甲酰胺(19.7g，用与实施例E4中描述的相似方法制备)、52%多磷酸酯的氯仿(200g)混合物回流加热52小时，然后冷却并倒在冰上。分离有机相，用二氯甲烷萃取水相收集的有机层加入氨水溶液碱化，用食盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并过滤。在真空中除去溶剂，得到一固体用石油醚(沸点40-60℃)和2-丙醇磨碎。过滤收集固体并干燥，得到1-[1-(2，4-二氯苯基)环丙基]-6-氟-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(10.3g)熔点151-154℃。
实施例CT 将式Ⅻ的化合物，其中OR5、R4、E和G是如在表CT中确定的(ag，如在表CT的SM栏中确定的实施例中描述的制备)、磷酰氯(bml)和甲苯(cml)的混合物在蒸汽浴上加热d小时。将混合物倒入冰/水中，用浓氨水溶液碱化并用表CT的e栏中确定的溶剂(a＝乙酸乙酯，b乙醚)萃取。由萃取液得到残余物，如在对表CT的注解中描述的处理该残余物，得到式Ⅶ的化合物，其中OR5、R4、E和G是如在表CT中确定的。
对表CT的注解缩写“OBz”代表苄氧基。在表CT的E栏中，W代表-CH2·CMe2·CH2-。
CT1 残余物用乙醚和石油醚处理。过滤收集所得固体。在表CT的最后一栏中给出它的熔点。
CT2 残余物用4∶1∶2的乙醚、乙酸乙酯和石油醚的混合物结晶得到期望的产物，在表CT的最后一栏中给出熔点。
CT3 残余物不需进一步纯化就可用于下一步骤中。在表CT的最后一栏中给出熔点。
CT4 蒸发从反应混合物除去甲苯并将残余物倒入冰/水中。用氨水溶液碱化溶液并用乙醚萃取。由萃取液得到期望的产物，在表CT的最后一栏中给出该产物的熔点。
CT5 残余物用乙醚结晶，得到期望的产物。在表CT的最后一栏中给出熔点。
CT6 残余物用乙醚和石油醚的混合物结晶，过滤收集所得固体。在表CT的最后一栏中给出该产物的熔点。
CT7 残余物不需进一步纯化就可用于下一步骤中。
CT8 残余物用快速色谱纯法化，得到期望的产物。在表CT的最后一栏中给出该产物的熔点。
CT9 残余物用乙醚和石油醚的混合物处理，过滤收集所得固体。不需进一步处理就可使用该产物。
CT10 将残余物溶解在乙醚中并干燥溶液。加含乙醚的草酸溶液得到草酸盐，用乙醚洗涤该盐并在氨水溶液和乙醚之间分配。由乙醚层得到它的游离碱形式的油状的期望产物，该产物不用进一步纯化就可使用。
CT11 将残余物溶解在乙醚中并加含乙醚的草酸溶液得到草酸盐，用乙醚洗涤该盐，用30%氢氧化钾水溶液碱化并用乙醚萃取。由萃取液得到不需进一步纯化就可使用的油状物。


实施例D 在0℃往其中OR5和R4是如在表D中确定的式ⅩⅦ的苯乙胺(b，g)和三乙胺(cml)的乙醚(dml)搅拌溶液滴加其中E和G是如在表D中确定的式ⅩⅤ的1-芳基环烷碳酰氯(ag，如在表D的SM栏中确定的实施例中描述的制备)形成式Ⅻ的化合物。16小时后将反应混合物倒入水中并用在表D的e栏中确定的溶剂(a＝乙酸乙酯，b＝乙醚，c＝二氯甲烷)萃取。由萃取液得到残余物并按在对表D的注解(Nb)中描述的进行处理。
对表D的注解(Nb)D1 残余物不需进一步纯化就可使用。在表D的最后一栏中给出它的熔点。
D2 用石油醚(沸点60-80℃)洗涤残余物。在表D的最后一栏中给出该产物的熔点。
D3 残余物为玻璃状，它的熔点没有测定。
D4 用二氯甲烷代替反应混合物中的乙醚并将反应混合物倒入水中，用浓盐酸酸化。蒸发二氯甲烷层得到的残余物用乙醇洗涤并真空干燥。不需进一步纯化就可使用。在表D中给出它的熔点。
D5 反应混合物搅拌2天，然后将其倒入水中。将混合物碱化搅拌30分钟，酸化，用乙醚洗涤，碱化并用乙酸乙酯萃取。由萃取液得到不需进一步纯化就可使用的期望的产物。

实施例E 往其中OR5和R4是如在表E中确定的式ⅩⅦ的苯乙胺(cg)和三乙胺(dml)的乙醚(eml)搅拌溶液中滴加其中E和G是如在表E中定义的式ⅩⅤ的1-芳基环烷碳酰氯的溶液(ag，如在表E的SM栏中确定的实施例中描述的制备)形成式ⅩⅡ的化合物。当反应完成时，加水，分离产物并如在对表E的注解中描述的进行处理。
对表E的注解缩写“OBz”代表苄氧基。在表E的E栏中，W代表-CH2·CMe2·CH2-。
E1 蒸发反应混合物的有机层得到的残余物用石油醚磨碎，然后不需进一步纯化就可用作下一步骤的原料。
E2 蒸发反应混合物的有机层得到的残余物不需进一步纯化就可使用。
E3 蒸发反应混合物的有机层得到的残余物用2-丙醇重结晶。
E4 蒸发混合物的有机层得到的残余物用乙醚和石油醚的混合物处理并过滤收集。在表E的最后一栏中给出熔点。
E5 往碳酰氯的溶液加入苯乙胺的溶液。由反应混合物得到沉淀，过滤收集沉淀物，用乙醚和水洗涤并在真空中干燥得到期望的产物。
E6 往碳酰氯的溶液加入苯乙胺的溶液。从有机相分离产物，不需进一步纯化就可使用。
E7 在表E的最后一栏中给出产物的熔点。
E8 蒸发反应混合物的有机层得到的残余物用石油醚磨碎，得到期望的产物，在表E的最后一栏中给出该产物的熔点。
E9 往碳酰氯的溶液加入苯乙胺的溶液。从有机相分离产物，在表E的最后一栏中给出它的熔点。
E10 在氮气下进行反应，加水后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，从有机层分离期望的产物，并用乙酸乙酯和石油醚的混合物重结晶。在表E的最后一栏中给出它的熔点。
E11 加水后产物沉淀并收集，用水洗涤并真空干燥。在表E的最后一栏中给出它的熔点。
E12 在实施例P中给出苯乙胺原料的制备。
E13 加水后用乙酸乙酯萃取反应混合物并从有机层分离期望的产物，不需进一步纯化就可使用。
E14 在实施例Q中给出苯乙胺原料的制备。用乙酸乙酯萃取含水混合物。依次用水、2N盐酸、水和2N氢氧化钠水溶液洗涤有机相。由萃取液得到残余物，用2-丙醇重结晶该残余物2次得到期望的产物，在表E的最后一栏中给出该产物的熔点。
E15 加水后再加乙酸乙酯，从有机层得到期望的产物并用乙醚和石油醚的混合物处理。该产物不需进一步纯化就可使用。
E16 加水后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，依次用1N盐酸、水和然后用1N氢氧化钠水溶液洗涤有机相，在硫酸镁上干燥并除去溶剂，得到不需进一步纯化就可使用的期望产物。
E17 加水后，混合物搅拌30分钟，然后分离有机层，用稀氢氧化钠水溶液、稀含水盐酸，和食盐水洗涤，干燥并过滤。由滤液得到胶状物，用柱色谱法，利用1∶3的乙酸乙酯和石油醚的混合物为洗脱剂纯化该胶状物，得到期望的产物。
E18 加水后，搅拌混合物1小时，然后分离有机层并用乙醚萃取水相。用稀盐酸，稀氢氧化钠和盐水洗涤合并的有机层，在硫酸镁上干燥并过滤。在真空中除去滤液中的溶剂得到固体，用石油醚(沸点60-80℃)磨碎该固体并过滤收集得到期望的产物。
E19 加水后，分离有机层并用乙醚萃取水相。用稀盐酸，稀氢氧化钠和食盐水洗涤合并的有机层，在硫酸镁上干燥并过滤。真空除去滤液中的溶剂得到不需进一步纯化就可使用的胶状物。
实施例E44在氮气下，在1.5小时内往4-甲氧基苯乙胺(99.5g)、二氯甲烷(500ml)和三乙胺(110ml)的搅拌混合物中加入1-苯基环丁烷碳酰氯(129g)的二氯甲烷(500ml)溶液，混合物在20-25℃搅拌1小时，并使其静置16小时。依次用2N盐酸，水和2N氢氧化钠水溶液洗涤反应混合物，干燥并蒸发得到N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-苯基环丁烷甲酰胺。
实施例E45往4-苄氧基-3-甲氧基苯乙胺盐酸化物(9.29g)的乙酸乙酯(150ml)搅拌混合物中加入1-(1-萘基)环丙烷碳酰氯(7.1g，如实施例CLB中描述的制备)的乙酸乙酯(50ml)溶液。加入三乙胺(25ml)并再搅拌混合物64小时。用稀盐酸洗涤有机层，在硫酸钠上干燥并在真空中除去溶剂得到N-[2-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)乙基]-1-(1-萘基)环丙烷甲酰胺(14.1g)。
实施例E46在室温下往3，4-二甲氧基苯乙胺(30.5g)和三乙胺(23.5ml)的四氢呋喃(1l)的搅拌溶液中滴加环丁烷碳酰氯(19g)。1.5小时后将混合物倒在稀盐酸(1l)上，并将产物萃取进乙酸乙酯中。由萃取液得到不需进一步纯化就可使用的N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]环丁烷甲酰胺(44g)。
实施例CL
将式ⅩⅧ的1-芳基环烷羧酸(ag，如在表CL的SM栏中确定的实施例中描述的制备)和亚硫酰氯(bg)在回流下加热C小时来制备式ⅩⅤ的1-芳基环烷碳酰氯。在减压下蒸馏得到所需产物。在表CL的最后一栏中给出沸点。这里1-芳基环丁烷羧酸是已知的化合物或是商购的，它由在SM栏中的K表示。
在表CL中，W代表-CH2·CMe2·CH2-。

实施例CL31将1-(2-甲硫基苯基)环丁烷羧酸(12.1g，如在实施例H15中描述的制备)和亚硫酰氯(12ml)回流下加热1小时。蒸馏除去过量的亚硫酰氯，残余物不需进一步纯化就可使用。
实施例CL32往亚硫酰氯(25ml)加入1-(1-萘基)环丙烷羧酸(6.7g，用与实施例H20中描述的相似方法制备)，混合物在90-95℃加热1小时。在真空中除去过量的亚硫酰氯，得到不需进一步纯化就可使用的1-(1-萘基)环丙烷碳酰氯(7.1g)。
实施例H
将式ⅩⅣ的1-芳基环烷腈(ag，如在表H的SM栏中确定的实施例中描述的制备)和氢氧化钾(bg)的水(cml)溶液或乙二醇(dml)溶液的混合物回流下加热直至反应完成。酸化反应混合物，得到所需的式ⅩⅧ的1-芳基环烷羧酸，表H的最后一栏中给出该酸的熔点。
对表H的注解原料腈是已知的，它由在SM栏中的K表示。W代表-CH2·CMe2·CH2-。
ND表示熔点没有测定H1 用乙酸乙酯和石油醚(沸点为60-80℃)的混合物重结晶产物。
H2 用乙酸乙酯洗涤冷却的反应溶液并过滤。将滤液酸化并用乙酸乙酯萃取。由滤液得-固体，用石油醚(沸点60-80℃)将其重结晶。
H3 用乙醚萃取酸化的反应混合物，用水和食盐水洗涤萃取液，然后在硫酸镁上干燥并浓缩。残余物用石油醚(沸点60-80℃)重结晶。
H4 将反应混合物倒在水上，酸化并用乙酸乙酯萃取，得到期望的产物。
H5 将反应混合物倒在水上，酸化并用乙酸乙酯萃取，得到-胶状物，静置后固化。将该固体溶解在5N氢氧化钠水溶液中，搅拌30分钟然后用乙酸乙酯洗涤。水相重新酸化，过滤收集所得固体并在空气中干燥。
实施例H18将1-(4-甲氧基苯基)环丁烷腈(41g)、氢氧化钾(20g)和二甘醇(160ml)的混合物回流下加热3.5小时。混合物加入水中，用稀盐酸酸化并用乙醚萃取。由萃取液得到1-(4-甲氧基苯基)环丁烷羧酸。
实施例H19往1-(3-三氟甲基苯基)环丁烷腈(50g)的工业级甲基化了的酒精(350ml)的搅拌溶液加入氢氧化钠(2.8g)的水(4ml)溶液。在温度～40℃在1小时往上述溶液中滴加过氧化氢(100vol，105ml)。然后在50℃加热混合物1小时，使其冷却，用5%硫酸(～40ml)酸化并在真空中浓缩。将残余物在水和乙醚之间分配。用水洗涤有机萃取液，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发得到溶解在二噁烷(350ml)中的无色油状物(63g)。加浓盐酸(75ml)并将溶液冷却至5℃。滴加硝酸钠(27g)的水(60ml)溶液同时保持温度在～10℃。然后混合物在90-95℃加热过夜。将混合物冷却并分离有机层。用乙醚萃取含水层并干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩得到1-(3-三氟甲基苯基)环丁烷羧酸。
实施例H20将1-(1-萘基)环丙烷腈(60.7g，用与实施例N9中描述的相似方法制备)和10%氢氧化钾水溶液的混合物进行搅拌并在回流下加热16小时。加乙二醇(250ml)，混合物并在回流下加热5小时。每次达到完全的溶解，再加水至浊点。加水(500ml)并使混合物静置16小时。过滤除去所得固体。用水(800ml)稀释滤液。过滤并加稀盐酸酸化滤液。过滤收集所得固体，用水洗涤并在空气中干燥，得到1-(1-萘基)环丙烷羧酸(25.9g)。
实施例N
往搅拌的粉状氢氧化钾(eg)的二甲基亚砜(fml)的悬浮液中滴加式XX的芳基乙腈(ag)和1，3-二溴丙烷(bg)及乙醚(cml)或二甲基亚砜(dml)的混合物。然后反应混合物通过方法A、B、C、D或E进行处理。
方法A将混合物在30-35℃加热3小时(实施例N3是2小时)，然后在低于15℃时将其倒入冰/水和浓盐酸的混合物中并过滤。用乙醚萃取滤液。由萃取液得到油状物，将该油状物蒸馏得到期望的式ⅩⅣ的1-芳基环丁烷腈，在表N中给出它的沸点。
方法B混合物在室温下搅拌16小时并倒入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。由萃取液得到油状物，将该油状物蒸馏得到期望的式ⅩⅣ的1-芳基环丁烷腈，在表N中给出它的沸点。
方法C混合物在室温下搅拌16小时并倒入水中。过滤收集所得沉淀物并溶解在乙醚中。用乙醚萃取滤液。将溶液和萃取液合并并得到油状物，将该油状物蒸馏得到期望的式ⅩⅣ的1-芳基环丁烷腈，在表N中给出它的沸点。
方法D混合物在室温下搅拌3小时，然后在30-35℃搅拌3小时，再将其倒入冰/水和浓盐酸的混合物中。用乙醚洗涤混合物并用水洗涤有机萃取液，干燥，过滤并蒸发溶剂得到期望的式ⅩⅣ的1-芳基环丁烷腈，在表N中给出它的沸点。
方法E如实施例R中描述的制备原料腈。混合物在室温下搅拌1小时并倒入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。由萃取液得到-油状物并将其蒸馏。通过快速色谱法，用1∶9的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂纯化沸点大于160℃的馏分。蒸发溶剂得到期望的式ⅩⅣ的1-芳基环丁烷腈。
实施例N8在氮气氛下在25℃在2小时内往粉状氢氧化钾(90.7g)的无水二甲基亚砜(600ml)的搅拌溶液中滴加苯乙腈(47.4g)和1，3-二碘-2，2-二甲基丙烷(131.2g)的混合物。将混合物搅拌过夜，然后倒在水上并用乙醚(1000ml)萃取。萃取液用活性炭脱色，过滤并真空浓缩得到橙褐色油，将该油真空蒸馏得到2，2-二甲基-1-苯基环丁烷腈(沸点101-106℃/0.6mbar)的浅黄色油。
实施例N9在大约70℃往苄基三乙基氯化铵(2g)和50%w/v氢氧化钠水溶液(190ml)的激烈搅拌的混合物中在35分钟内加入1-萘基乙腈(53g)的1-溴-2-氯乙烷(35.2ml)溶液，混合物在75-80℃加热2小时，然后加入1-溴-2-氯乙烷(15ml)和苄基三乙基氯化铵(1g)并继续加热4.5小时。静置16小时后，加1-溴-2-氯乙烷(10ml)、苄基三乙基氯化铵(1g)和固体氢氧化钠(20g)。搅拌混合物并在75-80℃加热6小时。用乙醚洗涤水层，由合并的有机层得到一油状物，将该油状物蒸馏(沸点135℃/0.07mbar)得到在冷却时固化的馏出液。固体，即1-(1-萘基)环丙烷腈，不需进一步纯化就可使用。
实施例N10在氩气下，于25-30℃和1小时内往50%氢化钠(19.2g)的四氢呋喃(200ml)和二甲基甲酰胺(25ml)的搅拌溶液中加4-三氟甲氧基苯乙腈(38.9g)和1，3-二溴丙烷(39.1g)的四氢呋喃(50ml)溶液。混合物20℃搅拌1.5小时，然后在30-40℃搅拌1小时。然后冷却并加入水。将混合物过滤并用乙醚洗涤。用水洗涤有机层，在硫酸镁上干燥并蒸发除去溶剂。将残余物蒸馏(沸点111-117℃/10mbar)得到1-(4-三氟甲氧基苯基)环丁烷腈(30.98g)。
实施例N11往粉状氢氧化钾(40g)的无水二甲亚砜(300ml)的搅拌悬浮液中滴加2-氯苯基乙腈(26.5g)、1，3-二碘-2，2-二甲基丙烷(56g)和二甲亚砜(300ml)的混合物。将混合物搅拌1小时，然后倒在冰/水上并用乙酸乙酯萃取。由萃取液得到-油状物，将该油状物真空蒸馏(沸点116-120℃/1mbar)得到2，2-二甲基-1-(2-氯苯基)环丁烷腈，将其用石油醚(沸点60-80℃)重结晶，熔点65-69℃。
实施例N12往粉状氢氧化钾(26g)的无水二甲亚砜(300ml)的搅拌悬浮液中滴加2-氯苯基乙腈(20g)、1，4-二溴丁烷(28.5g)和二甲亚砜(100ml)的混合物。将混合物搅拌1小时，然后倒在冰/水上并用乙酸乙酯萃取。由萃取液得到-油状物，将其真空蒸馏(沸点112-116℃/1mbar)得到1-(2-氯苯基)环戊烷腈(16.7g)。
实施例P往4-氯-3-甲基酚(100g)和碳酸钾(194g)的丙酮(500ml)的搅拌溶液中滴加甲基碘(110g)。将混合物搅拌1.5小时。加甲基碘(142g)并将混合物再搅拌1小时。蒸发除去溶剂残余物在水和乙酸乙酯之间分配。由有机层得到-油状物，将该油状物与N-溴琥珀酰亚胺(119g)和过氧化苯甲酰(1g)的四氯化碳(250ml)溶液一起在回流下加热2小时。将混合物冷却，过滤并将滤液浓缩得到-残留物，将其在真空下蒸馏。收集的88-94℃/0.4mbar的馏分用石油醚(沸点60-80℃)重结晶，得到2-氯-5-甲氧基苄基溴，熔点为51-52℃。
往上述苄基溴(25g)的2∶1乙醇和水的混合物(250ml)的搅拌溶液中分批加入氰化钠(10.4g)。混合物在50℃搅拌1小时，倒进水里并用乙醚萃取，由萃取液得到2-氯-5-甲氧基-苯乙腈(熔点62-65℃)。在氮气下往上述苯乙腈(18.6g)的四氢呋喃(150ml)回流溶液中滴加10M甲硼烷-二甲硫配合物(11.3ml)。将混合物在回流下加热2小时后滴加稀盐酸并将酸化的混合物在95℃加热1小时。用乙醚洗涤冷却的混合物，用稀氢氧化钠水溶液碱化并用乙醚萃取。由萃取液得到2-氯-5-甲氧基苯乙胺的黄色油状物。
实施例Q在氮气下将四三苯膦钯(7g)，3-溴-4-甲氧基苯乙胺氢溴化物(62.2g)和甲苯(400ml)的混合物与2M碳酸钠水溶液(200ml)一起搅拌，然后加入苯基硼酸(26.8g)的乙醇(100ml)溶液。混合物回流下将加热48小时，然后冷却并用30%过氧化氢水溶液(10ml)处理。将混合物在室温下搅拌1小时。分离水层并用乙醚萃取。将乙醚萃取液与最初有机相合并。经蒸馏得到不需进一步纯化就可使用的4-甲氧基-3-苯基苯乙胺。
实施例R
在5℃在10分钟内，往2-甲硫基苄醇(42.5g)的甲苯(25ml)的搅拌混合物中加三溴化磷(75g)的甲苯(50ml)溶液。然后将混合物在40℃搅拌1小时，加入水(100ml)并在室温下继续搅拌1小时。将有机层分离并用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层得到一油状物。将油状物(58.6g)溶解在1∶2的水和乙醇的混合物中并在15分钟内加入氰化钠(26.5g)。将混合物在50℃搅拌1.5小时，然后倒在水(500ml)上并用乙酸乙酯萃取。由萃取液得到2-甲硫基苯乙腈。
实施例94通过下列描述说明本发明的化合物在制造药物组合物中的用途。在描述中术语“活性化合物”指本发明的任何-化合物，但特别地是前面实施例之一的最终产物的任何-化合物。
a)胶囊剂在胶囊剂的制备中，将10份(重量)活性化合物和240份(重量)乳糖去聚集并混合。将混合物装填进硬明胶胶囊中，每个胶囊含有单位剂量或部分单位剂量的活性混合物。
b)片剂由下列成分制备片剂。
份(重量)活性化合物 10乳糖 190玉米淀粉 22聚乙烯吡咯烷酮 10硬脂酸镁 3
将活性化合物，乳糖和一些淀粉去聚集，混合并用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液使所得混合物制粒。将无水颗粒和硬脂酸镁及剩余的淀粉混合。然后将混合物在制片机中压制成片剂，每片含有单位剂量或部分单位剂量的活性化合物。
c)包有肠溶衣的片剂通过上述(b)中描述的方法制备片剂。用常规方法，使用20%醋酸-邻苯二甲酸纤维素和3%邻苯二甲酸二乙酯的乙醇∶二氯甲烷(1∶1)溶液将片剂包上肠衣。
d)栓剂在栓剂制备中，将100份(重量)活性化合物掺入1300份(重量)甘油三酯栓剂基料中并将混合物做成栓剂，每个栓剂含有治疗上有效量的活性成分。
权利要求
1.一种制备式(Ⅰ)化合物 和其药物上可接受的盐的方法，其中R1代表一种或多种选自氢、卤、羟基、1-3个碳原子的烷基(由羟基任意取代的)、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的烷硫基、1-3个碳原子的烷基亚硫酰基、1-3个碳原子的烷基磺酰基、硝基、氰基、1-3个碳原子的多卤代烷基、1-3个碳原子的多卤代烷氧基、苯基(可由一种或多种选自卤、1-3个碳原子的烷基或1至3个碳原子的烷氧基的取代基任意选择取代的)的取代基，或者R1是由一种或二种各自独立地选自1-3个碳原子的烷基基团任意选择烷基化的氨基甲酰基；R2代表含有1-3个碳原子的脂族基团，可由羟基或含有1-3个碳原子的烷氧基任意选择取代；E代表含有2-5个碳原子的亚烷基链，可由一或多个含有1-3个碳原子的烷基任意选择取代；和G代表苯基或由1个或多个取代基取代的苯基，该取代基可以是相同的或是不同的，取代基各自独立地选自1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基、卤、羟基、1-3个碳原子的多卤代烷基、1-3个碳原子的多卤代烷氧基、氰基、1-3个碳原子的烷硫基、1-3个碳原子的烷基亚硫酰基、1-3个碳原子的烷基磺酰基、苯基(可由一个或多个选自卤、1-3个碳原子的烷基或1-3个碳原子的烷氧基的取代基任意选择取代的)，由一种或两种各自独立地选自1-3个碳原子的烷基基团任意选择烷基化的氨基甲酰基，或者G代表已和杂环或芳香碳环稠合的苯环；和它的O-酰化的衍生物包括a)式Ⅳ化合物的裂解 其中R3是任意选择取代的烷基，R4是基团R1或可转化为基团R1的基团；或b)在不导致羟基的烷基化或链烯基化的条件下，烷基化或链烯基化式V的化合物。
全文摘要
式I的四氢异喹啉化合物和其药物上可接受的盐及式I四氢异喹啉化合物的O-酰化的衍生物，它提供了亲脂的酯，该酯用于镇痛和治疗精神病(例如精神分裂症)、帕金森氏疾病、高尿酸血综合症(Lesch-Nyan Syndromc)、注意力缺乏紊乱或识别力缺陷或在减轻药物依赖或迟发性动作困难。
文档编号C07D217/18GK1096780SQ93109559
公开日1994年12月28日 申请日期1993年6月26日 优先权日1991年12月23日
发明者A·科茨力克, B·J·沙根特, P·L·尼达姆 申请人:布茨公司