专利名称：具有作为回肠胆汁酸转运和牛磺胆酸盐吸收抑制剂活性的新的苯并噻庚因的制作方法
本申请是申请日为1997年3月11日，申请号为97194503.9的发明名称和本申请相同的发明专利申请的分案申请。
本申请要求美国临时申请60/013119号的优先权(1996年3月11日递交)，该申请为美国序列号08/__，___(1995年8月21日递交)的部分连续申请，而后者又为美国序列号08/305526(1994年9月12日递交)的部分连续申请，后两者均是悬而未决地。
本发明的背景
本发明的领域
本发明涉及新的苯并噻庚因(benzothiepine)、其衍生物和类似物、含有它们的药用组合物及它们在医药中的用途，特别是在哺乳动物中预防和治疗高脂血疾病如与动脉粥样硬化症或高胆固醇血症有关的疾病。
相关技术的说明
已充分确定与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度升高有关的高脂血疾病是引发冠状心脏病，特别是动脉粥样硬化症的主要的危险因素。发现干扰胆汁酸在肠道腔内的循环可以降低血清胆固醇水平的因果关系。已积累了流行病学数据表明该降低导致动脉粥样硬化症疾病状态的改善。Stedronsky在“胆汁酸和胆固醇与具有低胆固醇血性质的非系统性药物的相互作用”(Biochimica et Biophysica Acta，1210(1994)255-287)中讨论了有关胆汁酸和胆固醇的生物化学、生理学和已知的活性药物。
Heubi，J.E.等表明病理生理学的改变与人体中胆汁酸的肝肠循环的阻断一致。见“主要胆汁酸吸收障碍体外回肠活性胆汁酸转运缺陷”(Gastroenterology，198283804-11)。
事实上，消胆胺在肠道中结合胆汁酸，因此干扰它们正常的肝肠循环(Reihner，E.等在“在人体中肝胆固醇代谢的调节消胆胺对HMG-CoA还原酶活性的刺激作用和在胆结石病人体中低密度脂蛋白受体的表达”，Journal of Lipid Research，第31卷，1990，2219-2226和Suckling等的“消胆胺治疗的仓鼠体中胆固醇降低和胆汁酸分泌”，Atherosclerosis，89(1991)183-190)。这导致肝脏用胆固醇合成肝胆汁酸的增加以及提高胆固醇清除和降低血清LDL胆固醇水平的肝脏LDL受体的向上调节。
在降低胆汁酸再循环的另一方面，回肠胆汁酸转运系统为推想的，用特定的转运抑制剂治疗肝肠循环阻断引起的高胆固醇血症的药物目标(Kramer等“肠胆汁酸吸收”The Journal of BiologicalChemistry，第268卷，第24期，8月25日发行，第18035-18046页，1993)。
在一系列专利申请中，如加拿大专利申请号2025294、2078588、2085782和2085830，欧洲专利申请号0379161，0549967、0559064和0563731中，Hoechst Aktiengesellschaft公开肝肠循环系统的各种天然存在的组分的聚合物和它们的衍生物，包括胆汁酸，它们可以抑制生理性胆汁酸转运，足以降低LDL胆固醇水平作为有效的药物，特别是用作低胆固醇血症药物。
在世界专利申请号WO 93/16055中THE Wellcome FoundationLimited的“低脂血苯并噻庚因化合物”中公开体外胆汁酸转运抑制显示低脂血的活性。
在世界专利申请号WO 93/321146中公开选择的苯并噻庚因用于多种用途，包括脂肪酸代谢和冠状血管疾病。
已知其它选择的苯并噻庚因用作低脂血和低胆固醇血症药物，特别是用于治疗或预防动脉粥样硬化症，如专利申请号EP 508425、FR2661676和WO 92/18462所公开的那样，每一种都受到与稠合的双环苯并噻庚因环的苯环的相邻碳相连接的酰胺的限制。
上述参考文献表明需要继续努力以寻找安全、有效的预防和治疗高脂血疾病的药物以及作为低胆固醇血药物的用途。
公开另外选择的苯并噻庚因用于各种不是本发明应用范围的疾病。这些公开的专利为Derwent Abstract No.93-351589所摘要的EP568898A，Derwent Abstract No.89-370688所摘要的WO89/1477/A，Derwent 50701R-B所摘要的美国专利3520891，DerwentAbstr.No.65860T-B所摘要的美国专利3287370、美国专利3389144和美国专利3694446以及WO 92/18462。
本发明通过提供新的苯并噻庚因、药用组合物和使用它们的方法促进该努力。
本发明的概述
因此，在各方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物
其中
q为1至4的整数；
n为0至2的整数；
R1和R2独立选自H、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和环烷基，
其中烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和环烷基任选由一个或多个选自下列的取代基取代OR9、NR9R10、N+R9R10RWA-、SR9、S+R9A-、P+R9R10R11A-、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、卤素、氧代和CONR9R10，
其中烷基、链烯基、炔基、烷芳基、烷氧基、烷氧基烷基、聚烷基、芳基和环烷基任选有一个或多个碳被下列基团取代O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、P+R9R10A-或亚苯基，
其中R9、R10和Rw独立选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环、铵烷基、烷基铵烷基和芳基烷基；或
R1和R2与它们连接的碳原子一起形成C3-C10亚环烷基；
R3和R4独立选自H、烷基、链烯基、炔基、酰氧基、芳基、杂环、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9和SO3R9，其中R9和R10如上述所定义；或
R3和R4一起形成＝O、＝NOR11、＝S、＝NNR11R12、＝NR9或＝CR11R12，
其中R11和R12独立选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、链烯基烷基、炔基烷基、杂环、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、环烷基、氰基烷基、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、卤素、氧代和CONR9R10，其中R9和R10如上述所定义，前提是R3和R4不能都为OH、NH2和SH，或
R11和R12与它们所连接的氮原子或碳原子一起形成环；
R5和R6独立选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、季杂环、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9和SO3R9，
其中烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、季杂环和季杂芳基可以被一个或多个选自下列的取代基取代烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环、芳基烷基、季杂环、季杂芳基、卤素、氧代、
OR13，NR13R14，SR13，S(O)R13，SO2R13，SO3R13，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，C(O)NR13R14，C(O)OM，COR13，P(O)R13R14，P+R13R14R15A-，P(OR13)OR14，S+R13R14A-，和N+R9R11R12A-，
其中
A-为药学上可接受的阴离子，M为药学上可接受的阳离子，
所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环可以进一步被一个或多个选自下列的取代基取代OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、氧代、CONR7R8、N+R7R8R9A-、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、芳基烷基、季杂环、季杂芳基、P(O)R7R8、P+R7R8R9A-和P(O)(OR7)OR8和
其中所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环任选有一个或多个碳原子被选自下列的取代基取代O、NR7、N+R7R8A-、S、SO、SO2、S+R7A-、PR7、P(O)R7、P+R7R8A-或亚苯基，且R13、R14和R15独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环、杂环、季杂环、季杂芳基和季杂芳基烷基，
其中所述烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、杂环和聚烷基任选有一个或多个碳原子被选自下列的取代基取代O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、PR9、P+R9R10A-、P(O)R9、亚苯基、碳水化物、氨基酸、肽或多肽，且
R13、R14和R15任选被一个或多个选自下列的基团取代磺基烷基、季杂环、季杂芳基、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、卤素、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10A-、S+R9A-和C(O)OM，
其中R16和R17独立选自构成R9和M的取代基，p为0或1；或
R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成环；
R7和R8独立选自氢和烷基；和
一个或多个Rx独立选自H、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、酰氧基、芳基、芳基烷基、卤素、卤代烷基、环烷基、杂环、杂环、聚醚、季杂环、季杂芳基、
OR13，NR13R14，SR13，S(O)R13，S(O)2R13，SO3R13，S+R13R14A-，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，NR14C(O)R13，C(O)NR13R14，NR14C(O)R13，C(O)OM，COR13，OR18，S(O)nNR18，NR13R18，NR18OR14，N+R9R11R12A-，P+R9R11R12A-，
氨基酸、肽、多肽和碳水化物，
其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、聚烷基、杂环、酰氧基、芳基烷基、卤代烷基、聚醚、季杂环和季杂芳基可以进一步被选自下列的取代基取代OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、卤素、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R11R12A-、S+R9R10A-或C(O)OM，和
其中R18选自酰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、杂环、杂环和烷基，
其中酰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、杂环、杂环、烷基季杂环和季杂芳基任选被一个或多个选自下列的取代基取代OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、卤素、CONR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17和C(O)OM，
其中在Rx中，一个或多个碳原子任选被下列基团取代O、NR13、N+R13R14A-、S、SO、SO2、S+R13A-、PR13、P(O)R13、P+R13R14A-、亚苯基、氨基酸、肽、多肽、碳水化物、聚醚或聚烷基，
其中在所述聚烷基、亚苯基、氨基酸、肽、多肽和碳水化物中，一个或多个碳原子任选被下列基团取代O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、PR9、P+R9R10A-或P(O)R9；
其中季杂环和季杂芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环、芳基烷基、卤素、氧代、
OR13，NR13R14，SR13，S(O)R13，SO2R13，SO3R13，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，C(O)NR13R14，C(O)OM，COR13，P(O)R13R14，P+R13R14R15A-，P(OR13)OR14，S+R13R14A-，和N+R9R11R12A-，
前提为R5和R6不能都为氢、OH或SH，当R5为OH时，R1、R2、R3、R4、R7和R8不能都为H；
前提为当R5或R6为苯基时，只能R1或R2之一为H；
前提为当q＝1，Rx为苯乙烯基、N-酰苯氨基(anilido)或苯胺基羰基时，只能R1或R2之一为烷基。
优选R5和R6独立选自H、芳基、杂环、季杂环和季杂芳基，
其中所述芳基、杂芳基、季杂环和季杂芳基可以被独立选自下列的一个或多个取代基取代烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环、芳基烷基、卤素、氧代、
OR13，NR13R14，SR13，S(O)R13，SO2R13，SO3R13，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，C(O)NR13R14，C(O)OM，COR13，P(O)R13R14，P+R13R14R15A-，P(OR13)OR14，S+R13R14A-，和N+R9R11R12A-，
其中所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环可以任选有一个或多个碳原子被下列基团取代O、NR7、N+R7R8A-、S、SO、SO2、S+R7A-、PR7、P(O)R7、P+R7R8A-或亚苯基，
其中所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环可以进一步被选自下列的一个或多个取代基团取代OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、氧代、CONR7R8、N+R7R8R9A-、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、芳基烷基、季杂环、季杂芳基、P(O)R7R8、P+R7R8A-和P(O)(OR7)OR8。
更优选R5或R6具有下式
-Ar-(Ry)t
其中
t为0至5的整数；
Ar选自苯基、硫代苯基、吡啶基、哌嗪基、3，4-亚甲二氧苄基、吡咯基、萘基、呋喃基、蒽基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、噻唑基、三唑基、异噻唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并异噻唑基；和
一个或多个Ry独立选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、季杂环、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9和SO3R9，
其中烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基和杂环可以被一个或多个独立选自下列的取代基取代烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环、芳基烷基、卤素、氧代、
OR13，NR13R14，SR13，S(O)R13，SO2R13，SO3R13，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，C(O)NR13R14，C(O)OM，COR13，P(O)R13R14，P+R13R14R15A-，P(OR13)OR14，S+R12R14A-，和N+R9R11R12A-，
其中所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环可以进一步被一个或多个独立选自下列的取代基取代OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、氧代、CON R7R8、N+R7R8R9A-、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、芳基烷基、季杂环、季杂芳基、P(O)R7R8、P+R7R8A-和P(O)(OR7)OR8，和
其中所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环可任选有一个或多个碳原子被下列基团取代O、NR7、N+R7R8A-、S、SO、SO2、S+R7A-、PR7、P(O)R7、P+R7R8A-或亚苯基。
最优选R5或R6具有下式(II)
本发明进一步涉及选自下列的化合物
R20-R19-R21 (式DI)
(式 DII)，
和
(式 DIII)
其中R19选自烷二基、烯二基、炔二基、聚烷二基、烷氧基二基、聚醚二基、聚烷氧基二基、碳水化物、氨基酸、肽和多肽，其中烷二基、烯二基、炔二基、聚烷二基、烷氧基二基、聚醚二基、聚烷氧基二基、碳水化物、氨基酸、肽和多肽可任选有一个或多个碳原子被下列基团取代O、NR7、N+R7R8、S、SO、SO2、S+R7R8、亚苯基、杂环、季杂环、季杂芳基或芳基，
其中烷二基、烯二基、炔二基、聚烷二基、烷氧基二基、聚醚二基、聚烷氧基二基、碳水化物、氨基酸、肽和多肽可任选被一个或多个选自下列的取代基取代烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环、芳基烷基、卤素、氧代、
OR13，NR13R14，SR13，S(O)R13，SO2R13，SO3R13，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，C(O)NR13R14，C(O)OM，COR13，P(O)R13R14，P+R13R14R15A-，P(OR13)OR14，S+R13R14A-和N+R9R11R12A-；
其中R19进一步包括R19可以通过其与式DII和DIII化合物中的R20、R21或R22和式DIII化合物中的R23相连的功能键。每个R20、R21或R22和R23包括如上述的苯并噻庚因部分，该部分在抑制回肠胆汁酸转运中是治疗有效的。
本发明也涉及选自式DI、式DII和式DIII的化合物，其中每个R20、R21、R22和R23包括相当于下式的苯并噻庚因部分
(式DIV)
或
(式DIVA)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Rx、q和n与上述式I定义的相同，R55为共价键或亚芳基。
在式DIV化合物中，特别优选式DII和DIII中的R20、R21和R22的每一个以及式DIII中的R23在其7位或8位上与R19连接。在式DIVA化合物中，特别优选R55包括在其间位或对位碳原子上与R19连接的亚苯基部分。
式DI的实例包括
和
在上述讨论的任何二聚或多聚结构中，本发明的苯并噻庚因化合物都可以单独使用或以各种组合形式使用。
在本发明的任何化合物中，R1和R2可以为乙基/丁基或丁基/丁基。
另一方面，本发明提供药用组合物，用于预防或治疗需要胆汁酸转运抑制剂的疾病或紊乱，例如高脂血疾病像动脉粥样硬化症。此类组合物包含有效降低血液胆汁酸水平或降低其穿过消化系统膜转运的量的上述公开的任何化合物(单独或以组合形式)以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
另一方面，本发明也提供治疗哺乳动物(包括人类)疾病或紊乱的方法，所述疾病需要胆汁酸转运抑制剂，所述方法包括以单位剂量或分剂量给予需要其的患者有效量的本发明的化合物。
在另一方面，本发明也提供制备本发明化合物的方法。
从下面提供的详细描述中本发明适用的范围会变得显而易见。然而，可以理解，给出下列详细描述和实施例(尽管代表了本发明优选的实施方案)仅仅用于说明，因为在本发明的精神和范围内的各种变化和修改，对本领域技术人员而言，从该详细描述中会变得显而易见。
本发明的详述
提供下列详述以帮助本领域技术人员实施本发明。尽管如此，该详述不应解释为不适当地限制本发明，因为所讨论实施方案中的可以由本领域普通技术人员作出修改和变化而不背离本发明的发现的宗旨或范围。
在此引述的每篇文献的内容(包括这些一级文献所引述文献的内容)也通过参考结合在此。
定义
为帮助读者理解下列详述，提供下列定义
“烷基”、“链烯基”和“炔基”，除特别指明外，在本发明中对烷基而言，指1至20个碳原子的直链或支链烃；对链烯基和炔基而言，指2至20个碳原子的直链或支链烃，因此分别指例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基和乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基和乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基和它们的异构体。
“芳基”指完全不饱和的一或多环碳环，包括(但不限于)取代或未取代的苯基、萘基或蒽基。
“杂环”指饱和或不饱和的一或多环碳环，其中一个或多个碳原子可以被N、S、P或O置换。这包括如下列结构
或
其中Z、Z’、Z”或Z_为C、S、P、O或N，条件为Z、Z’、Z”或Z_之一不是碳，但当通过双键与另一个Z原子连接时或当与另一个O或S原子连接时不是O或S。而且，可以理解任选的取代基只有当每一个都为C时才可以与Z、Z’、Z”或Z_连接。
术语“杂芳基”指完全不饱和杂环。
在“杂环”或“杂芳基”中，目标分子的连接点可以在环的杂原子上或其它位置上。
术语“季杂环”指这样的杂环，其中一个或多个杂原子例如O、N、S或P具有这样的键数目使其带有阳电荷。季杂环基与目标分子的连接点可以在杂原子上或其它位置。
术语“季杂芳基”指这样的杂芳基，其中一个或多个杂原子例如O、N、S或P具有这样的键数目使其带有阳电荷。季杂芳基与目标分子的连接点可以在杂原子上或其它位置。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘基团。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基。
术语“环烷基”指一或多环的碳环，其中每个环含有3至10个碳原子，其中任何一个环可以含有一个或多个双键或三键。
术语“二基”指二基部分，其中所述部分具有两个与目标分子连接点。
术语“氧代”指双键连接的氧原子。
术语“聚烷基”指分子量多至约20000，更优选多至约10000，最优选多至约5000的支链或直链烃链。
术语“聚醚”指其中一个或多个碳原子被氧置换的聚烷基，其中所述聚醚的分子量多至约20000，更优选多至约10000，最优选多至约5000。
术语“聚烷氧基”指烯化氧的聚合物，其中聚烷氧基的分子量多至约20000，更优选多至约10000，最优选多至约5000。
术语“亚环烷基”指一或多个环的碳环，其中环结构内的一个碳原子通过双键与不在所述环结构内的一个碳原子相连。
术语“碳水化物”指一、二、三或多糖，其中所述多糖可以具有多至约20000的分子量，如羟丙基-甲基纤维素或脱乙酰壳多糖。
术语“肽”指含有多至约100个氨基酸单位的聚氨基酸。
术语“多肽”指含有约100个氨基酸单位至约1000个氨基酸单位，更优选约100个氨基酸单位至约750个氨基酸单位，最优选约100个氨基酸单位至约500个氨基酸单位的聚氨基酸。
术语“烷基铵烷基”指NH2基团或一、二或三取代的氨基基团，其中任何一个连接在烷基上，所述烷基与目标分子相连。
术语“三唑基”包括所有的位置异构体。在含有多于一个环杂原子且异构体是可能的所有其它的杂环和杂芳基中，此类异构体都包括在所述杂环和杂芳基的定义中。
术语“磺基烷基”指连有磺化基团的烷基，其中所述烷基与目标分子相连。
术语“活性化合物”指抑制胆汁酸转运的本发明的化合物。
当结合使用时，例如“烷基芳基”或“芳基烷基”，上述列出的单独的术语具有上述指明的意义。
术语“胆汁酸转运抑制剂”指能够抑制胆汁酸从肠吸收进入哺乳动物如人的循环系统。这也包括增加胆汁酸的粪便排泄以及降低血浆或血清胆固醇和胆固醇酯的浓度，特别是降低LDL和VLDL胆固醇水平。通过胆汁酸转运抑制可以利于预防或治疗的疾病或紊乱包括例如高脂血症如动脉粥样硬化症。
化合物
本发明的化合物可以有至少两个不对称碳原子，因此包括外消旋体和立体异构体，如非对映体和对映体，以两种纯的形式或以混合物存在。用常规技术，通过使对映体原料反应或通过分离本发明化合物的异构体可以制备此类立体异构体。
异构体可以包括几何异构体，例如双键的顺式异构体或反式异构体。认为所有这些异构体都在本发明化合物范围内。
本发明化合物也包括互变异构体。
如下面所讨论，本发明化合物包括它们的盐、溶剂化物和前体药物。
化合物合成
用于制备本发明化合物的原料是已知的或可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备或用本领域所述的相似的方法制备。
一般而言，可以用下述方法制备本发明的化合物。
例如，如流程I所示，醛II与甲醛和氢氧化钠反应产生羟基醛III，根据Chem.Ber.(98，728-734(1965))所述的相似的方法，用甲磺酰氯和三乙胺将其转化为甲磺酸酯IV。在三乙胺存在下，使甲磺酸酯IV与苯硫酚V(根据WO 93/16055所示方法制备)反应产生酮醛VI，用试剂(由锌和三氯化钛在回流的乙二醇二甲醚(DME)中制备)使其环化得到2，3-二氢苯并噻庚因VII和苯并噻庚因-(5H)-4-酮VIII(当R1和R2不相同时)的两个外消旋的立体异构体的混合物。用3个当量的间-氯-过苯甲酸(MCPBA)使VII氧化得到异构的砜-环氧化物IX，用钯炭作催化剂使其氢化后得到4-羟基-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物X的四个外消旋的立体异构体和2，3，4，5-四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物XI(当R1和R2不相同时)的两个外消旋立体异构体的混合物。
根据J.Org.Chem(39，3904(1974))、ibid.(42，2781(1977))和ibid.(44，4891(1979))所述，用具有旋光性的原料III或用本领域熟知的旋光拆分试剂拆分化合物X制备本发明的旋光性化合物。
流程1
或者，通过苯硫酚V与2-取代的丙烯醛反应制备酮-醛VI，其中R2为H。
用MCPBA氧化苯并噻庚因-(5H)-4-酮VIII得到苯并噻庚因-(5H)-4-酮-1，1-二氧化物XII，用硼氢化钠将其还原得到X的四个外消旋的立体异构体。通过在相转移催化剂(PTC)存在下，在二氯甲烷中与40-50％的氢氧化钠反应可以将X的两个立体异构体，Xa和Xb(其中OH和R5在苯并噻庚因环的相反的两边)转化为X的另两个异构体，Xc和Xd(其中OH和R5在苯并噻庚因环的同一侧)。所述转化也可以在THF中用叔丁醇钾进行。
MCPBA＝间-氯过苯甲酸
PTC＝相转移催化剂
当R1＝丁基时，R2＝乙基，R5＝苯基，X＝H，q＝4
6a＝Xa
6b＝Xb
6c＝Xc
6d＝Xd
在碱存在下，使环氧化物IX(其中R5为H)与硫醇、醇和胺反应可以制备本发明的化合物，其中R5为OR、NRR’和S(O)nR，R4为羟基。
IX，其中R5＝H R5＝OR，NRR，S(O)nR
流程2所示为制备本发明的Xc和Xd的另一条途径。用两个当量的间-氯过苯甲酸将化合物VI氧化为化合物XIII。用钯炭将化合物XIII氢化得到化合物XIV，在相转移条件下，用叔丁醇钾或氢氧化钠将其环化为Xc和Xd的混合物。通过HPLC或分步结晶可以完成Xc和Xd的分离。
根据流程3也可以制备用于本发明的苯硫酚XVIII和V。根据J.Chem.Soc(2431-2432(1958))所述方法用芳基甲基氯在非极性溶剂中使苯酚XV烷基化得到邻取代苯酚XVI。根据J.Org.Chem.(31，3980(1966))所述方法，通过硫代氨基甲酸酯XVII将苯酚XVI转化为苯硫酚XVIII。所述苯酚XVI首先与二甲基硫代氨基甲酰氯和三乙胺反应得到硫代氨基甲酸酯XVII，在200-300℃使其热重排，用氢氧化钠水解重排产物得到苯硫酚XVIII。同样，也可以由2-酰基苯酚XIX通过中间体硫代氨基甲酸酯XX制备苯硫酚V。
流程2
流程3
流程4所示为由苯硫酚XVIII作原料制备苯并噻庚因-1，1-二氧化物Xc和Xd的另一途径。可以使化合物XVIII与甲磺酸酯IV反应得到硫化物-醛XXI。用两个当量的MCPBA氧化XXI产生砜-醛XIV，用叔丁醇钾使其环化为Xc和Xd的混合物。用叔丁醇钾使硫化物-醛环化也可以得到苯并噻庚因XXIIc和XXIId的混合物。
流程4
如流程5和流程6所示可以制备含有胺和羟胺的本发明化合物的实例。用三乙基硅烷和三氟甲烷磺酸将2-氯-4-硝基二苯酮还原为2-氯-4-硝基二苯基甲烷32。使32与硫化锂反应，接着使产生的硫化物与甲磺酸酯IV反应得到硫化物-醛XXIII。用2当量的MCPBA氧化XXIII得到砜-醛XXIV，将其氢化还原为羟胺XXV。用碳酸氢二-叔丁酯(di-t-butyldicarbonate)保护羟胺XXV得到N，O-二-(叔-丁氧基羰基)羟氨基衍生物XXVI。用叔丁醇钾使XXVI环化并去除叔丁氧基羰基保护基团得到羟氨基衍生物XXVIIc和XXVIId的混合物。将XXIV或XXVIIc和XXVIId进一步氢化也可以制备XXXIIIc和XXXIIId的一级胺衍生物。
流程5
在流程6中，用氢使砜-醛XXV还原，接着在同一反应容器中，用钯炭催化，用氢和醛使产生的氨基衍生物还原烷基化得到取代的胺衍生物XXVIII。用叔丁醇钾使XXVIII环化得到本发明取代的氨基衍生物XXIXc和XXIXd的混合物。
流程6
流程7说明在苯并噻庚因5位芳环上引入取代基的方法之一。用三氟甲磺酸汞催化，用碘使5-苯基衍生物XXX碘化得到碘代衍生物XXXI，在醇中钯催化羰基化得到羧酸酯XXXII。羧酸酯的水解和产生的酸衍生为酸衍生物的方法是本领域熟知的。
流程7
在前述描述中使用的缩写具有下列意义
THF---四氢呋喃
PTC---相转移催化剂
Aliquart 336---氯化甲基三辛基(tricaprylyl)铵
MCPBA---间-氯过苯甲酸
Celite---硅藻土助滤剂的一种商标
DMF---二甲基甲酰胺
DME---乙二醇二甲基醚
BOC---叔-丁氧基羰基基团
R1和R2选自取代和未取代的C1-C10烷基，其中所述取代基选自烷基羰基、烷氧基、羟基和通过醚键与C1-C10烷基相连的含氮杂环。在3位碳上的取代基可包括乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异丙基、-CH2C(＝O)C2H5、-CH2OC2H5和-CH2O-(4-甲基吡啶)。优选乙基、正丙基、正丁基和异丁基。在部分本发明的特别优选的化合物中，取代基R1和R2相同，例如正丁基/正丁基，因此该化合物3位碳为非手性的。去除3位碳的旋光异构可以简化用作回肠胆汁酸转移抑制剂的所述化合物的筛选、合成、分离和质量控制。在具有3位手性碳和3位非手性碳的两类化合物中，在苯并环上的取代基(R*)可以包括氢、芳基、烷基、羟基、卤素、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、(N)-羟基-羰基烷基胺、卤代烷硫基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、(N)-烷氧基氨基甲酰基、(N)-芳氧基氨基甲酰基、(N)-芳烷氧基氨基甲酰基、三烷基铵(特别是具有卤相反离子)、(N)-酰氨基、(N)-烷基酰氨基、-N-烷基酰氨基、-N，N-二烷基酰氨基、(N)-卤代烷基酰氨基、(N)-磺酰氨基、(N)-烷基磺酰氨基、(N)-卤代烷基磺酰氨基、羧基烷基-氨基、三烷基铵盐、(N)-氨基甲酸、烷酯或苄酯、N-酰胺、羟胺、卤代酰胺、碳水化合物、噻吩、在一个或多个烷基取代基上具有羧酸或羟基取代基的三烷基铵盐、具有季铵盐取代的亚烷基桥、-[O(CH2)w]x-X(其中x为2至12，w为2或3，X为卤素或季铵盐)和含有(N)-含氮的杂环，其中所述杂环的氮原子任选季铵化。Rx优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、碘代、溴代、氟代、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、乙硫基、氨基、羟胺、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、(N)-苄氧基氨基甲酰基、三甲基铵、A-、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)C5H11、-NHC(＝O)C6H13、羧基乙氨基、(N)-吗啉基、(N)-氮杂环丁烷基、(N)-N-甲基氮杂环丁烷鎓A-、(N)-吡咯烷基、吡咯基、(N)-N-甲基吡啶鎓A-、(N)-N-甲基吗啉鎓A-和N-N’-甲基哌嗪基、(N)-溴代甲基酰氨基、(N)-N-己氨基、噻吩、-N+(CH3)2CO2HI-、-NCH3CH2CO2H、(N)-N’-二甲基哌嗪鎓I-、(N)-t-丁氧基氨基甲酰基、(N)-甲基磺酰氨基、(N)N’-甲基吡咯烷鎓和-(OCH2CH2)3I，其中A-为药学上可接受的阴离子。苯并环可以为在6、7或8位上的单取代，或在7位或8位上双取代。也包括6，7，8-三烷氧基化合物，例如6，7，8-三甲氧基化合物。各种其它取代基也可以有利地存在于苯并环的6、7、8和/或9位上，这些取代基包括例如胍基、环烷基、碳水化合物(如5或6碳单糖)、肽和通过聚(氧化烯)键连接的季铵盐，如-(OCH2CH2)x-N+R13R14R15A-，其中x为2至10。代表性的化合物列于下列表1。
表1另外的化合物#3 (类F101.xxx.YYY)
Prefix Cpd# R1＝R2 R5 (Rx)q
(FFF.xxx.yyy)
F101.001 01 乙基Ph- 7-甲基
02 乙基Ph- 7-乙基
03 乙基Ph- 7-异丙基
04 乙基Ph- 7-叔丁基
05 乙基Ph- 7-OH
06 乙基Ph- 7-OCH3
07 乙基Ph- 7-O(异丙基)
08 乙基Ph- 7-SCH3
09 乙基Ph- 7-SOCH3
10 乙基Ph- 7-SO2CH3
11 乙基Ph- 7-SCH2CH3
12 乙基Ph- 7-NH2
13 乙基Ph- 7-NHOH
14 乙基Ph- 7-NHCH3
15 乙基Ph- 7-N(CH3)2
16 乙基Ph- 7-N+(CH3)3，I-
17 乙基Ph- 7-NHC(＝O)CH3
18 乙基Ph- 7-N(CH2CH3)2
19 乙基Ph- 7-NMeCH2CO2H
20 乙基Ph- 7-N+(Me)2CH2CO2H，I-
21 乙基Ph- 7-(N)-吗啉
22 乙基Ph- 7-(N)-氮杂环丁烷
23 乙基Ph- 7-(N)-N-甲基氮杂环丁鎓，I-
24 乙基Ph- 7-(N)-吡咯烷
25 乙基Ph- 7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-
26 乙基Ph- 7-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I-
27 乙基Ph- 7-(N)-N′-甲基哌嗪
28 乙基Ph- 7-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-
Prefix Cpd# R1＝R2 R5(Rx)q
(FFF.xxx.yyy)
29乙基 Ph-7-NH-CBZ
30乙基 Ph-7-NHC(O)C5H11
31乙基 Ph-7-NHC(O)CH2Br
32乙基 Ph-7-NH-C(NH)NH2
33乙基 Ph-7-(2)-噻吩
34乙基 Ph-8-甲基
35乙基 Ph-8-乙基
36乙基 Ph-8-异丙基
37乙基 Ph-8-叔丁基
38乙基 Ph-8-OH
39乙基 Ph-8-OCH3
40乙基 Ph-8-O(异丙基)
41乙基 Ph-8-SCH3
42乙基 Ph-8-SOCH3
43乙基 Ph-8-SO2CH3
44乙基 Ph-8-SCH2CH3
45乙基 Ph-8-NH2
46乙基 Ph-8-NHOH
47乙基 Ph-8-NHCH3
48乙基 Ph-8-N(CH3)2
49乙基 Ph-8-N+(CH3)3，I-
50乙基 Ph-8-NHC(＝O)CH3
51乙基 Ph-8-N(CH2CH3)2
52乙基 Ph-8-NMeCH2CO2H
53乙基 Ph-8-N+(Me)2CH2CO2H，I-
54乙基 Ph-8-(N)-吗啉
55乙基 Ph-8-(N)-氮杂环丁烷
56乙基 Ph-8-(N)-N-甲基氮杂环丁鎓，I-
57乙基 Ph-8-(N)-吡咯烷
58乙基 Ph-8-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-
59乙基 Ph-8-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I-
60乙基 Ph-8-(N)-N′-甲基哌嗪
61乙基 Ph-8-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-
62乙基 Ph-8-NH-CBZ
63乙基 Ph-8-NHC(O)C5H11
64乙基 Ph-8-NHC(O)CH2Br
Prefix Cpd# R1＝R2 R5(Rx)q
(FFF.xxx.yyy)
65 乙基Ph-8-NH-C(NH)NH2
66 乙基Ph-8-(2)-噻吩
67 乙基Ph-9-甲基
68 乙基Ph-9-乙基
69 乙基Ph-9-异丙基
70 乙基Ph-9-叔丁基
71 乙基Ph-9-OH
72 乙基Ph-9-OCH3
73 乙基Ph-9-O(异丙基)
74 乙基Ph-9-SCH3
75 乙基Ph-9-SOCH3
76 乙基Ph-9-SO2CH3
77 乙基Ph-9-SCH2CH3
78 乙基Ph-9-NH2
79 乙基Ph-9-NHOH
80 乙基Ph-9-NHCH3
81 乙基Ph-9-N(CH3)2
82 乙基Ph-9-N+(CH3)3，I-
83 乙基Ph-9-NHC(＝O)CH3
84 乙基Ph-9-N(CH2CH3)2
85 乙基Ph-9-NMeCH2CO2H
86 乙基Ph-9-N+(Me)2CH2CO2H，I-
87 乙基Ph-9-(N)-吗啉
88 乙基Ph-9-(N)-氮杂环丁烷
89 乙基Ph-9-(N)-N-甲基氮杂环丁鎓，I-
90 乙基Ph-9-(N)-吡咯烷
91 乙基Ph-9-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-
92 乙基Ph-9-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I-
93 乙基Ph-9-(N)-N′-甲基哌嗪
93 乙基Ph-9-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-
95 乙基Ph-9-NH-CBz
96 乙基Ph-9-NHC(O)C5H11
97 乙基Ph-9-NHC(O)CH2Br
98 乙基Ph-9-NH-C(NH)NH2
99 乙基Ph-9-(2)-噻吩
Prefix Cpd# R1＝R2 R5 (Rx)q
(FFF.xxx. yyy)
100 乙基 Ph- 7-OCH3，8-OCH3
101 乙基 Ph- 7-SCH3，8-OCH3
102 乙基 Ph- 7-SCH3，8-SCH3
103 乙基 Ph- 6-OCH3，7-OCH3，8-OCH3
F101.002 01 n-丙基 Ph- 7-甲基
02 n-丙基 Ph- 7-乙基
03 n-丙基 Ph- 7-异丙基
04 n-丙基 Ph- 7-叔丁基
05 n-丙基 Ph- 7-OH
06 n-丙基 Ph- 7-OCH3
07 n-丙基 Ph- 7-O(异丙基)
08 n-丙基 Ph- 7-SCH3
09 n-丙基 Ph- 7-SOCH3
10 n-丙基 Ph- 7-SO2CH3
11 n-丙基 Ph- 7-SCH2CH3
12 n-丙基 Ph- 7-NH2
13 n-丙基 Ph- 7-NHOH
14 n-丙基 Ph- 7-NHCH3
15 n-丙基 Ph- 7-N(CH3)2
16 n-丙基 Ph- 7-N+(CH3)3，I-
17 n-丙基 Ph- 7-NHC(＝O)CH3
18 n-丙基 Ph- 7-N(CH2CH3)2
19 n-丙基 Ph- 7-NMeCH2CO2H
20 n-丙基 Ph- 7-N+(Me)2CH2CO2H，I-
21 n-丙基 Ph- 7-(N)-吗啉
22 n-丙基 Ph- 7-(N)-氮杂环丁烷
23 n-丙基 Ph- 7-(N)-N-甲基氮杂环丁鎓，I-
24 n-丙基 Ph- 7-(N)-吡咯烷
25 n-丙基 Ph- 7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-
26 n-丙基 Ph- 7-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I-
27 n-丙基 Ph- 7-(N)-N′-甲基哌嗪
28 n-丙基 Ph- 7-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-
29 n-丙基 Ph- 7-NH-CBZ
30 n-丙基 Ph- 7-NHC(O)C5H11
31 n-丙基 Ph- 7-NHC(O)CH2Br
32 n-丙基 Ph- 7-NH-C(NH)NH2
Prefix Cpd# R1＝R2 R5 (Rx)q
(FFF.xxx.yyy)
33 n-丙基 Ph- 7-(2)-噻吩
34 n-丙基 Ph- 8-甲基
35 n-丙基 Ph- 8-乙基
36 n-丙基 Ph- 8-异丙基
37 n-丙基 Ph- 8-叔丁基
38 n-丙基 Ph- 8-OH
39 n-丙基 Ph- 8-OCH3
40 n-丙基 Ph- 8-O(异丙基)
41 n-丙基 Ph- 8-SCH3
42 n-丙基 Ph- 8-SOCH3
43 n-丙基 Ph- 8-SO2CH3
44 n-丙基 Ph- 8-SCH2CH3
45 n-丙基 Ph- 8-NH2
46 n-丙基 Ph- 8-NHOH
47 n-丙基 Ph- 8-NHCH3
48 n-丙基 Ph- 8-N(CH3)2
49 n-丙基 Ph- 8-N+(CH3)3，I-
50 n-丙基 Ph- 8-NHC(＝O)CH3
51 n-丙基 Ph- 8-N(CH2CH3)2
52 n-丙基 Ph- 8-NMeCH2CO2H
53 n-丙基 Ph- 8-N+(Me)2CH2CO2H，I-
54 n-丙基 Ph- 8-(N)-吗啉
55 n-丙基 Ph- 8-(N)-氮杂环丁烷
56 n-丙基 Ph- 8-(N)-N-甲基氮杂环丁鎓，I-
57 n-丙基 Ph- 8-(N)-吡咯烷
58 n-丙基 Ph- 8-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-
59 n-丙基 Ph- 8-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I-
60 n-丙基 Ph- 8-(N)-N′-甲基哌嗪
61 n-丙基 Ph- 8-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-
62 n-丙基 Ph- 8-NH-CBZ
63 n-丙基 Ph- 8-NHC(O)C5H11
64 n-丙基 Ph- 8-NHC(O)CH2Br
65 n-丙基 Ph- 8-NH-C(NH)NH2
66 n-丙基 Ph- 8-(2)-噻吩
67 n-丙基 Ph- 9-甲基
68 n-丙基 Ph- 9-乙基
Prefix Cpd#R1＝R2 R5 (Rx)q
(FFF.xxx.yyy)
69 n-丙基Ph-9-异丙基
70 n-丙基Ph-9-叔丁基
71 n-丙基Ph-9-OH
72 n-丙基Ph-9-OCH3
73 n-丙基Ph-9-O(异丙基)
74 n-丙基Ph-9-SCH3
75 n-丙基Ph-9-SOCH3
76 n-丙基Ph-9-SO2CH3
77 n-丙基Ph-9-SCH2CH3
78 n-丙基Ph-9-NH2
79 n-丙基Ph-9-NHOH
80 n-丙基Ph-9-NHCH3
81 n-丙基Ph-9-N(CH3)2
82 n-丙基Ph-9-N+(CH3)3，I-
83 n-丙基Ph-9-NHC(＝O)CH3
84 n-丙基Ph-9-N(CH2CH3)2
85 n-丙基Ph-9-NMeCH2CO2H
86 n-丙基Ph-9-N+(Me)2CH2CO2H，I-
87 n-丙基Ph-9-(N)-吗啉
88 n-丙基Ph-9-(N)-氮杂环丁烷
89 n-丙基Ph-9-(N)-N-甲基氮杂环丁鎓，I-
90 n-丙基Ph-9-(N)-吡咯烷
91 n-丙基Ph-9-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-
92 n-丙基Ph-9-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I-
93 n-丙基Ph-9-(N)-N′-甲基哌嗪
93 n-丙基Ph-9-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-
95 n-丙基Ph-9-NH-CBZ
96 n-丙基Ph-9-NHC(O)C5H11
97 n-丙基Ph-9-NHC(O)CH2Br
98 n-丙基Ph-9-NH-C(NH)NH2
99 n-丙基Ph-9-(2)-噻吩
100 n-丙基Ph-7-OCH3，8-OCH3
101 n-丙基Ph-7-SCH3，8-OCH3
102 n-丙基Ph-7-SCH3，8-SCH3
103 n-丙基Ph-6-OCH3，7-OCH3，8-OCH3
F101.003 01 n-丁基Ph-7-甲基
Prefix Cpd# R1＝R2 R5(Rx)q
(FFF.xxx.yyy)
02 n-丁基Ph-7-乙基
03 n-丁基Ph-7-异丙基
04 n-丁基Ph-7-叔丁基
05 n-丁基Ph-7-OH
06 n-丁基Ph-7-OCH3
07 n-丁基Ph-7-O(异丙基)
08 n-丁基Ph-7-SCH3
09 n-丁基Ph-7-SOCH3
10 n-丁基Ph-7-SO2CH3
11 n-丁基Ph-7-SCH2CH3
12 n-丁基Ph-7-NH2
13 n-丁基Ph-7-NHOH
14 n-丁基Ph-7-NHCH3
15 n-丁基Ph-7-N(CH3)2
16 n-丁基Ph-7-N+(CH3)3，I-
17 n-丁基Ph-7-NHC(＝O)CH3
18 n-丁基Ph-7-N(CH2CH3)2
19 n-丁基Ph-7-NMeCH2CO2H
20 n-丁基Ph-7-N+(Me)2CH2CO2H，I-
21 n-丁基Ph-7-(N)-吗啉
22 n-丁基Ph-7-(N)-氮杂环丁烷
23 n-丁基Ph-7-(N)-N-甲基氮杂环丁基鎓，I-
24 n-丁基Ph-7-(N)-吡咯烷
25 n-丁基Ph-7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-
26 n-丁基Ph-7-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I-
27 n-丁基Ph-7-(N)-N′-甲基哌嗪
28 n-丁基Ph-7-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-
29 n-丁基Ph-7-NH-CBZ
30 n-丁基Ph-7-NHC(O)C5H11
31 n-丁基Ph-7-NHC(O)CH2Br
32 n-丁基Ph-7-NH-C(NH)NH2
33 n-丁基Ph-7-(2)-噻吩
34 n-丁基Ph-8-甲基
35 n-丁基Ph-8-乙基
36 n-丁基Ph-8-异丙基
37 n-丁基Ph-8-叔丁基
Prefix Cpd# R1＝R2 R5 (Rx)q
(FFF.xxx.yyy)
38 n-丁基Ph-8-OH
39 n-丁基Ph-8-OCH3
40 n-丁基Ph-8-O(异丙基)
41 n-丁基Ph-8-SCH3
42 n-丁基Ph-8-SOCH3
43 n-丁基Ph-8-SO2CH3
44 n-丁基Ph-8-SCH2CH3
45 n-丁基Ph-8-NH2
46 n-丁基Ph-8-NHOH
47 n-丁基Ph-8-NHCH3
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47 异丁基 Ph-8-NHCH3
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87异丁基Ph- 9-(N)-吗啉
88异丁基Ph- 9-(N)-氮杂环丁烷
89异丁基Ph- 9-(N)-N-甲基氮杂环丁鎓，I-
90异丁基Ph- 9-(N)-吡咯烷
91异丁基Ph- 9-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-
92异丁基Ph- 9-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I-
93异丁基Ph- 9-(N)-N′-甲基哌嗪
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101 异丁基Ph-7-SCH3，8-OCH3
102 异丁基Ph-7-SCH3，8-SCH3
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22异戊基Ph-7-(N)-氮杂环丁烷
23异戊基Ph-7-(N)-N-甲基氮杂环丁鎓，I-
24异戊基Ph-7-(N)-吡咯烷
25异戊基Ph-7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-
26异戊基Ph-7-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I-
Prefix Cpd# R1＝R2 R5 (Rx)q
(FFF.xxx.yyy)
27 异戊基Ph-7-(N)-N′-甲基哌嗪
28 异戊基Ph-7-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-
29 异戊基Ph-7-NH-CBZ
30 异戊基Ph-7-NHC(O)C5H11
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34 异戊基Ph-8-甲基
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84 异戊基 Ph- 9-N(CH2CH3)2
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99 异戊基 Ph-9-(2)-噻吩
100异戊基 Ph-7-OCH3，8-OCH3
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102异戊基 Ph-7-SCH3，8-SCH3
103异戊基 Ph-6-OCH3，7-OCH3，8-OCH3
F101.009 01 CH2C(＝O)C2H5Ph-7-甲基
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24 CH2C(＝O)C2H5Ph-7-(N)-吡咯烷
25 CH2C(＝O)C2H5Ph-7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-
26 CH2C(＝O)C2H5Ph-7-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I-
27 CH2C(＝O)C2H5Ph-7-(N)-N′-甲基哌嗪
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54 CH2C(＝O)C2H5Ph- 8-(N)-吗啉
55 CH2C(＝O)C2H5Ph- 8-(N)-氮杂环丁烷
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57 CH2C(＝O)C2H5Ph- 8-(N)-吡咯烷
58 CH2C(＝O)C2H5Ph- 8-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-
59 CH2C(＝O)C2H5Ph- 8-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I-
6O CH2C(＝O)C2H5Ph- 8-(N)-N′-甲基哌嗪
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85CH2C(＝O)C2H5 Ph-9-NMeCH2CO2H
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87CH2C(＝O)C2H5 Ph-9-(N)-吗啉
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90CH2C(＝O)C2H5 Ph-9-(N)-吡咯烷
91CH2C(＝O)C2H5 Ph-9-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-
92CH2C(＝O)C2H5 Ph-9-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I-
93CH2C(＝O)C2H5 Ph-9-(N)-N′-甲基哌嗪
93CH2C(＝O)C2H5 Ph-9-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-
95CH2C(＝O)C2H5 Ph-9-NH-CBZ
96CH2C(＝O)C2H5 Ph-9-NHC(O)C5H11
97CH2C(＝O)C2H5 Ph-9-NHC(O)CH2Br
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F101.010 01 CH2OC2H5Ph- 7-甲基
02 CH2OC2H5Ph- 7-乙基
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17 CH2OC2H5Ph- 7-NHC(＝O)CH3
18 CH2OC2H5Ph- 7-N(CH2CH3)2
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24 CH2OC2H5Ph- 7-(N)-吡咯烷
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49 CH2OC2H5 Ph- 8-N+(CH3)3，I-
50 CH2OC2H5 Ph- 8-NHC(＝O)CH3
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64 CH2OC2H5Ph- 8-NHC(O)CH2Br
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66 CH2OC2H5Ph- 8-(2)-噻吩
67 CH2OC2H5Ph- 9-甲基
68 CH2OC2H5Ph- 9-乙基
69 CH2OC2H5Ph- 9-异丙基
70 CH2OC2H5Ph- 9-叔丁基
71 CH2OC2H5Ph- 9-OH
72 CH2OC2H5Ph- 9-OCH3
73 CH2OC2H5Ph- 9-O(异丙基)
74 CH2OC2H5Ph- 9-SCH3
75 CH2OC2H5Ph- 9-SOCH3
76 CH2OC2H5Ph- 9-SO2CH3
77 CH2OC2H5Ph- 9-SCH2CH3
78 CH2OC2H5Ph- 9-NH2
79 CH2OC2H5Ph- 9-NHOH
80 CH2OC2H5Ph- 9-NHCH3
81 CH2OC2H5Ph- 9-N(CH3)2
82 CH2OC2H5Ph- 9-N+(CH3)3，I-
83 CH2OC2H5Ph- 9-NHC(＝O)CH3
84 CH2OC2H5Ph- 9-N(CH2CH3)2
85 CH2OC2H5Ph- 9-NMeCH2CO2H
86 CH2OC2H5Ph- 9-N+(Me)2CH2CO2H，I-
87 CH2OC2H5Ph- 9-(N)-吗啉
88 CH2OC2H5Ph- 9-(N)-氮杂环丁烷
89 CH2OC2H5Ph- 9-(N)-N-甲基氮杂环丁鎓，I-
90 CH2OC2H5Ph- 9-(N)-吡咯烷
91 CH2OC2H5Ph- 9-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-
92 CH2OC2H5Ph- 9-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I-
93 CH2OC2H5Ph- 9-(N)-N′-甲基哌嗪
93 CH2OC2H5Ph- 9-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-
95 CH2OC2H5Ph- 9-NH-CBZ
96 CH2OC2H5Ph- 9-NHC(O)C5H11
97 CH2OC2H5Ph- 9-NHC(O)CH2Br
PrefixCpd# R1＝R2 R5 (Rx)q
(FFF.xxx.yyy)
98 CH2OC2H5 Ph- 9-NH-C(NH)NH2
99 CH2OC2H5 Ph- 9-(2)-噻吩
100 CH2OC2H5 Ph- 7-OCH3，8-OCH3
101 CH2OC2H5 Ph- 7-SCH3，8-OCH3
102 CH2OC2H5 Ph- 7-SCH3，8-SCH3
103 CH2OC2H5 Ph- 6-OCH3，7-OCH3，8-OCH3
F101.011 01 CH2CH(OH)C2H5Ph- 7-甲基
02 CH2CH(OH)C2H5Ph- 7-乙基
03 CH2CH(OH)C2H5Ph- 7-异丙基
04 CH2CH(OH)C2H5Ph- 7-叔丁基
05 CH2CH(OH)C2H5Ph- 7-OH
06 CH2CH(OH)C2H5Ph- 7-OCH3
07 CH2CH(OH)C2H5Ph- 7-O(异丙基)
08 CH2CH(OH)C2H5Ph- 7-SCH3
09 CH2CH(OH)C2H5Ph- 7-SOCH3
10 CH2CH(OH)C2H5Ph- 7-SO2CH3
11 CH2CH(OH)C2H5Ph- 7-SCH2CH3
12 CH2CH(OH)C2H5Ph- 7-NH2
13 CH2CH(OH)C2H5Ph- 7-NHOH
14 CH2CH(OH)C2H5Ph- 7-NHCH3
15 CH2CH(OH)C2H5Ph- 7-N(CH3)2
16 CH2CH(OH)C2H5Ph- 7-N+(CH3)3，I-
17 CH2CH(OH)C2H5Ph- 7-NHC(＝O)CH3
18 CH2CH(OH)C2H5Ph- 7-N(CH2CH3)2
19 CH2CH(OH)C2H5Ph- 7-NMeCH2CO2H
20 CH2CH(OH)C2H5Ph- 7-N+(Me)2CH2CO2H，I-
21 CH2CH(OH)C2H5Ph- 7-(N)-吗啉
22 CH2CH(OH)C2H5Ph- 7-(N)-氮杂环丁烷
23 CH2CH(OH)C2H5Ph- 7-(N)-N-甲基氮杂环丁鎓，I-
24 CH2CH(OH)C2H5Ph- 7-(N)-吡咯烷
25 CH2CH(OH)C2H5Ph- 7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-
26 CH2CH(OH)C2H5Ph- 7-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I-
27 CH2CH(OH)C2H5Ph- 7-(N)-N′-甲基哌嗪
28 CH2CH(OH)C2H5Ph- 7-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-
Prefix Cpd# R1＝R2R5 (Rx)q
(FFF.xxx.yyy)
29 CH2CH(OH)C2H5Ph-7-NH-CBZ
30 CH2CH(OH)C2H5Ph-7-NHC(O)C5H11
31 CH2CH(OH)C2H5Ph-7-NHC(O)CH2Br
32 CH2CH(OH)C2H5Ph-7-NH-C(NH)NH2
33 CH2CH(OH)C2H5Ph-7-(2)-噻吩
34 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-甲基
35 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-乙基
36 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-异丙基
37 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-叔丁基
38 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-OH
39 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-OCH3
40 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-O(异丙基)
41 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-SCH3
42 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-SOCH3
43 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-SO2CH3
44 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-SCH2CH3
45 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-NH2
46 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-NHOH
47 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-NHCH3
48 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-N(CH3)2
49 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-N+(CH3)3，I-
50 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-NHC(＝O)CH3
51 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-N(CH2CH3)2
52 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-NMeCH2CO2H
53 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-N+(Me)2CH2CO2H，I-
54 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-(N)-吗啉
55 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-(N)-氮杂环丁烷
56 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-(N)-N-甲基氮杂环丁鎓，I-
57 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-(N)-吡咯烷
58 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-
59 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I-
60 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-(N)-N′-甲基哌嗪
61 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-
62 CH2CH(OH)C2H5Ph-8-NH-CBZ
Prefix Cpd# R1＝R2 R5 (Rx)q
(FFF.xxx.yyy)
63CH2CH(OH)C2H5Ph-8-NHC(O)C5H11
64CH2CH(OH)C2H5Ph-8-NHC(O)CH2Br
65CH2CH(OH)C2H5Ph-8-NH-C(NH)NH2
66CH2CH(OH)C2H5Ph-8-(2)-噻吩
67CH2CH(OH)C2H5Ph-9-甲基
68CH2CH(OH)C2H5Ph-9-乙基
69CH2CH(OH)C2H5Ph-9-异丙基
70CH2CH(OH)C2H5Ph-9-叔丁基
71CH2CH(OH)C2H5Ph-9-OH
72CH2CH(OH)C2H5Ph-9-OCH3
73CH2CH(OH)C2H5Ph-9-O(异丙基)
74CH2CH(OH)C2H5Ph-9-SCH3
75CH2CH(OH)C2H5Ph-9-SOCH3
76CH2CH(OH)C2H5Ph-9-SO2CH3
77CH2CH(OH)C2H5Ph-9-SCH2CH3
78CH2CH(OH)C2H5Ph-9-NH2
79CH2CH(OH)C2H5Ph-9-NHOH
80CH2CH(OH)C2H5Ph-9-NHCH3
81CH2CH(OH)C2H5Ph-9-N(CH3)2
82CH2CH(OH)C2H5Ph-9-N+(CH3)3，I-
83CH2CH(OH)C2H5Ph-9-NHC(＝O)CH3
84CH2CH(OH)C2H5Ph-9-N(CH2CH3)2
85CH2CH(OH)C2H5Ph-9-NMeCH2CO2H
86CH2CH(OH)C2H5Ph-9-N+(Me)2CH2CO2H，I-
87CH2CH(OH)C2H5Ph-9-(N)-吗啉
88CH2CH(OH)C2H5Ph-9-(N)-氮杂环丁烷
89CH2CH(OH)C2H5Ph-9-(N)-N-甲基氮杂环丁鎓，I-
90CH2CH(OH)C2H5Ph-9-(N)-吡咯烷
91CH2CH(OH)C2H5Ph-9-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-
92CH2CH(OH)C2H5Ph-9-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I-
93CH2CH(OH)C2H5Ph-9-(N)-N′-甲基哌嗪
93CH2CH(OH)C2H5Ph-9-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-
95CH2CH(OH)C2H5Ph-9-NH-CBZ
96CH2CH(OH)C2H5Ph-9-NHC(O)C5H11
Prefix Cpd# R1＝R2 R5 (Rx)q
(FFF.xxx.yyy)
97 CH2CH(OH)C2H5 Ph-9-NHC(O)CH2Br
98 CH2CH(OH)C2H5 Ph-9-NH-C(NH)NH2
99 CH2CH(OH)C2H5 Ph-9-(2)-噻吩
100CH2CH(OH)C2H5 Ph-7-OCH3，8-OCH3
101CH2CH(OH)C2H5 Ph-7-SCH3，8-OCH3
102CH2CH(OH)C2H5 Ph-7-SCH3，8-SCH3
103CH2CH(OH)C2H5 Ph-6-OCH3，7-OCH3，8-OCH3
F101.012 01 CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-甲基
02 CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-乙基
03 CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-异丙基
04 CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-叔丁基
05 CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-OH
06 CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-OCH3
07 CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-O(异丙基)
08 CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-SCH3
09 CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-SOCH3
10 CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-SO2CH3
11 CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-SCH2CH3
12 CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-NH2
13 CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-NHOH
14 CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-NHCH3
15 CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-N(CH3)2
16 CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-N+(CH3)3，I-
17 CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-NHC(＝O)CH3
18 CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-N(CH2CH3)2
19 CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-NMeCH2CO2H
20 CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-N+(Me)2CH2CO2H，I-
21 CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-(N)-吗啉
22 CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-(N)-氮杂环丁烷
23 CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-(N)-N-甲基氮杂环丁鎓，I-
24 CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-(N)-吡咯烷
25 CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-
26 CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I-
27 CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-(N)-N′-甲基哌嗪
Prefix Cpd#R1＝R2 R5 (Rx)q
(FFF.xxx.yyy)
28CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-
29CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-NH-CBZ
30CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-NHC(O)C5H11
31CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-N-HC(O)CH2Br
32CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-NH-C(NH)NH2
33CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-7-(2)-噻吩
34CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-8-甲基
35CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-8-乙基
36CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-8-异丙基
37CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-8-叔丁基
38CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-8-OH
39CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-8-OCH3
40CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-8-O(异丙基)
41CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-8-SCH3
42CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-8-SOCH3
43CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-8-SO2CH3
44CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-8-SCH2CH3
45CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-8-NH2
46CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-8-NHOH
47CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-8-NHCH3
48CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-8-N(CH3)2
49CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-8-N+(CH3)3，I-
50CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-8-NHC(＝O)CH3
51CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-8-N(CH2CH3)2
52CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-8-NMeCH2CO2H
53CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-8-N+(Me)2CH2CO2H，I-
54CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-8-(N)-吗啉
55CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-8-(N)-氮杂环丁烷
56CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-8-(N)-N-甲基氮杂环丁鎓，I-
57CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-8-(N)-吡咯烷
58CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-8-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-
59CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-8-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I-
60CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-8-(N)-N′-甲基哌嗪
61CH2O-(4-甲基吡啶)Ph-8-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-
Prefix Cpd# R1＝R2 R5(Rx)q
(FFF.xxx.yyy)
62CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-NH-CBZ
63CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-NHC(O)C5H11
64CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-NHC(O)CH2Br
65CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-NH-C(NH)NH2
66CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-(2)-噻吩
67CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-甲基
68CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-乙基
69CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-异丙基
70CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-叔丁基
71CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-OH
72CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-OCH3
73CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-O(异丙基)
74CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-SCH3
75CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-SOCH3
76CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-SO2CH3
77CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-SCH2CH3
78CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-NH2
79CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-NHOH
80CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-NHCH3
81CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-N(CH3)2
82CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-N+(CH3)3，I-
83CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-NHC(＝O)CH3
84CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-N(CH2CH3)2
85CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-NMeCH2CO2H
86CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-N+(Me)2CH2CO2H，I-
87CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-(N)-吗啉
88CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-(N)-氮杂环丁烷
89CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-(N)-N-甲基氮杂环丁鎓，I-
90CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-(N)-吡咯烷
91CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-
92CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I-
93CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-(N)-N′-甲基哌嗪
93CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-(N)-N ′-二甲基哌嗪鎓，I-
95CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-NH-CBz
Prefix Cpd# R1＝R2 R5 (Rx)q
(FFF.xxx.yyy)
96 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph-9-NHC(O)C5H11
97 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph-9-NHC(O)CH2Br
98 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph-9-NH-C(NH)NH2
99 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph-9-(2)-噻吩
100CH2O-(4-甲基吡啶) Ph-7-OCH3，8-OCH3
101CH2O-(4-甲基吡啶) Ph-7-SCH3，8-OCH3
102CH2O-(4-甲基吡啶) Ph-7-SCH3，8-SCH3
103CH2O-(4-甲基吡啶) Ph-6-OCH3，7-OCH3，8-OCH3
本发明的其它结构
PEG＝3400分子量聚乙二醇聚合物链
PEG＝3400分子量聚乙二醇聚合物链
PEG＝3400分子量聚乙二醇聚合物链
在本发明的另外的化合物中，R5和R6独立选自氢和环碳原子取代或未取代的芳基、噻吩、吡啶、吡咯、噻唑、咪唑、吡唑、嘧啶、吗啉、N-烷基吡啶鎓、N-烷基哌嗪鎓、N-烷基吗啉鎓或呋喃，其中所述取代基选自卤素、羟基、三卤代烷基、烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、季铵盐、具有季铵盐取代的C1-C4的亚烷基桥、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基羰基氧基和芳基羰基氧基、(O，O)-二氧代亚烷基、-[O(CH2)w]xX，其中x为2-12，w为2或3，X包括卤素或季铵盐、噻吩、吡啶、吡咯、噻唑、咪唑、吡唑或呋喃。R5或R6的芳基优选为苯基、亚苯基或苯三基，即可以为未取代、一取代或二取代。R5或R6的芳环上的 取代基可以为氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三甲基铵(优选具有碘或氯相反离子)、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、(N)-己基二甲基铵、亚己基三甲基铵、三(氧乙烯基)碘和四(氧乙烯基)三甲铵碘，每个取代基在芳环的对位、间位或两者。在亚苯基、苯三基或其它芳环上可以存在的其它取代基包括3，4-二氧亚甲基(5-元环)和3，4-二氧亚乙基(6-元环)。具有或可以证明具有所需的回肠胆汁酸转运抑制活性的化合物为这样一些化合物，其中R5或R6选自苯基、对-氟苯基、间-氟苯基、对羟基苯基、间羟基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对-N，N-二甲基氨基苯基、间-N，N-二甲基氨基苯基、I-对-(CH3)3-N+-苯基、I-间-(CH3)3-N+-苯基、I-间-(CH3)3-N+-CH2CH2-(O CH2CH2)2-O-苯基、I-对-(CH3)3-N+-CH2C12-(OCH2CH2)2-O-苯基、I-间-(N，N-二甲基哌嗪鎓)-(N’)-CH2-(OCH2CH2)2-O-苯基、3-甲氧基-4-氟代苯基、噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、3，4-二氟苯基、I-对-(N，N-二甲基哌嗪鎓)-(N’)-CH2-(OCH2CH2)2-O-苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、-4-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、N-甲基-4-吡啶鎓、I-N-甲基-3-吡啶鎓、3，4-二氧亚甲基苯基、3，4-二氧亚乙基苯基和对-甲氧基羰基苯基。优选的化合物包括具有表1所示的上述每个优选的R5取代基和Rx取代基的3-乙基-3-丁基和3-丁基-3-丁基化合物。特别优选R5和R6之一而不是两个为氢。
特别优选R4和R6为氢，R3和R5不为氢，相对于所述分子平面而言，R3和R5在同一方向，即都为α-或都为β-构型。进一步优选当R2为丁基，R1为乙基时，那么相对于所述分子平面而言，R1与R3和R5在同一方向。
表1A所列为R1/R2、R5/R6和Rx的类型。
表1A另外的R基团
R1，R2 R3，R4 R5 (Rx)q
乙基 HO- Ph- 7-甲基
n-丙基H-p-F-Ph- 7-乙基
n-丁基 m-F-Ph- 7-异丙基
n-戊基 p-CH3O-Ph- 7-叔丁基
n-己基 p-CH3O-Ph- 7-OH
异丙基 m-CH3O-Ph- 7-OCH3
异丁基 p-(CH3)2N-Ph- 7-O(异丙基)
异戊基 m-(CH3)2N-Ph- 7-SCH3
CH2C(＝O)C2H5 I-，p-(CH3)3-N+-Ph-7-SOCH3
CH2OC2H5I-，m-(CH3)3-N+-Ph- 7-SO2CH3
CH2CH(OH)C2H5 I-，p-(CH3)3-N+-CH2CH2- 7-SCH2CH3
CH2O-(4-甲基吡啶) 7-NH2
(OCH2CH2)2-O-Ph- 7-NHOH
I-，m-(CH3)3-N+-CH2CH2- 7-NHCH3
(OCH2CH2)2-O-Ph- 7-N(CH3)2
I-，p-(N，N-7-N+(CH3)3，I-
二甲基哌嗪)- 7-NHC(＝O)CH3
(N′)-CH2-(OCH2CH2)2-O- 7-N(CH2CH3)2
Ph- 7-NMeCH2CO2H
I-，m-(N，N-7-N+(Me)2CH2CO2H，I-
二甲基哌嗪)- 7-(N)-吗啉
(N′)-CH2-(OCH2CH2)2-O- 7-(N)-氮杂环丁烷
Ph- 7-(N)-N-甲基氮杂环丁烷鎓
m-F，p-CH3O-Ph- I-
3，4，二氧基亚甲基-Ph7-(N)-吡咯烷
m-CH3O-，p-F-Ph-7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓
4-吡啶ne ，I-
N-甲基-4-吡啶鎓 ，I-7-(N)-N-
3-吡啶甲基-吗啉鎓，I-
N-甲基-3-吡啶鎓 ，I-7-(N)-N，-甲基哌嗪
2-吡啶 7-(N)-N，-
p-CH3O2C-Ph- 二甲基哌嗪鎓
噻吩-2-基 I-
5-Cl-噻吩-2-基7-NH-CBZ
7-NHC(O)C5H11
7-NHC(O)CH2Br
7-NH-C(NH)NH2
7-(2)-噻吩
续
R1，R2 R3，R4 R5 (Rx)q
8-甲基
8-乙基
8-异丙基
8-叔丁基
8-OH
8-OCH3
8-O(异丙基)
8-SCH3
8-SOCH3
8-SO2CH3
8-SCH2CH3
8-NH2
8-NHOH
8-NHCH3
8-N(CH3)2
8-N+(CH3)3，I-
8-NHC(＝O)CH3
8-N(CH2CH3)2
8-NMeCH2CO2H
8-N+(Me)2CH2CO2H，I-
8-(N)-吗啉
8-(N)-氮杂环丁烷
8-(N)-N-甲基氮杂环丁烷鎓
I-
8-(N)-吡咯烷
8-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓
I-
8-(N)-N-
甲基-吗啉鎓，I-
8-(N)-N′-甲基哌嗪
8-(N)-N′-
二甲基哌嗪鎓
8-NH-CBZ
8-NHC(O)C5H11
8-NHC(O)CH2Br
8-NH-C(NH)NH2
8-(2)-噻吩
续 …
R1，R2 R3，R4 R5 (Rx)q
9-甲基
9-乙基
9-异丙基
9-叔丁基
9-OH
9-OCH3
9-O(异丙基)
9-SCH3
9-SOCH3
9-SO2CH3
9-SCH2CH3
9-NH2
9-NHOH
9-NHCH3
9-N(CH3)2
9-N+(CH3)3，I-
9-NHC(＝O)CH3
9-N(CH2CH3)2
9-NMeCH2CO2H
9-N-(Me)2CH2CO2H，I-
9-(N)-吗啉
9-(N)-氮杂环丁烷
9-(N)-N-甲基氮杂环丁烷鎓
I-
9-(N)-吡咯烷
9-(N)-N-
甲基-吡咯烷鎓，I-
9-(N)-N-
甲基-吗啉鎓，I-
9-(N)-N′-甲基哌嗪
9-(N)-N′-
二甲基哌嗪鎓，
I-
9-NH-CBZ
9-NHC(O)C5H11
9-NHC(O)CH2Br
9-NH-C(NH)NH2
9-(2)-噻吩
7-OCH3，8-OCH3
7-SCH3，8-OCH3
7-SCH3，8-SCH3
6-OCH3，7-OCH3，8-OCH3
本发明优选的其它化合物包括具有两个或多个如上所述的药学活性的苯并噻庚因结构通过官能键与所述中心部分连接的中心结构。此类活性苯并噻庚因结构优选包括
(式DIV)
或
(式DIVA)
其中R1、R2、R3、R4、R6、R5、R6、R7、R8、x、q和n与上述定义的相同，R55为共价键或亚芳基。
所述中心部分可以包括烷二基、烯二基、炔二基、聚烷二基、烷氧基二基、聚醚二基、聚烷氧基二基、碳水化合物、氨基酸、肽和多肽，其中烷二基、烯二基、炔二基、聚烷二基、烷氧基二基、聚醚二基、聚烷氧基二基、碳水化合物、氨基酸、肽和多肽可任选有一个或多个碳原子被O、NR7、N+R7R8、S、SO、SO2、S+R7R8、PR7、P+R7R8、亚苯基、杂环、季杂环、季杂芳基或芳基置换。其中烷二基、烯二基、炔二基、聚烷二基、烷氧基二基、聚醚二基、聚烷氧基二基、碳水化合物、氨基酸、肽和多肽可以被一个或多个独立选自下列的取代基团取代烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环、芳基烷基、卤素、氧代、OR13、NR13R14，SR13，S(O)R13，SO2R13，SO3R13，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，C(O)NR13R14，C(O)OM，COR13，P(O)R13R14，P+R13R14R15A-，P(OR13)OR14，S*R13R14A-，and N+R9R11R12A-；
其中所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环可以进一步被一个或多个选自下列的取代基取代OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、氧代、CONR7R8、N+R7R8R9A-、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、芳基烷基、季杂环、季杂芳基、P(O)R7R8、P+R7R8A-和P(O)(OR7)OR8，和
其中所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环可任选有一个或多个碳原子被O、NR7、N+R7R8A-、S、SO、SO2、S+R7A-、PR7、P(O)R7、P+R7R8A-或亚苯基置换。
中心部分的实例包括
其中
R25选自C和N，和
R26和R27独立选自
和
其中R26、R29、R30和R31独立选自烷基、链烯基、烷基芳基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环和杂环烷基，
A-为药学上可接受的阴离子，k＝1-10。
在式DIV化合物中，式DII和DIII中的R20、R21、R22和式DIII中的R23可以在它们的处于R19的6-、7-、8-或9-位的任何位置上连接。在式DIVA化合物中，优选R55包括在其处于R19间位或对位上连接的亚苯基部分。
在另一个实施方案中，中心部分骨架，R19，如在式DII和式DIII中所讨论的，可以被四个以上的侧接活性苯并噻庚因单元即如上述的R20、R21、R22和R23，通过在中心部分骨架内的多官能基团多取代。中心部分骨架单元，R19可以包含一个单独的中心部分单元、其多聚体(multimer)和在此讨论的不同中心部分单元的多聚体的混合物，即单独的或混合的。单独的中心部分骨架单元的数目可以在约1个至约100个范围，优选约1个至约80个，更优选约1个至约50个，更加优选约1个至约25个。在一个中心部分骨架单元中类似或不同侧接活性苯并噻庚因单元连接点的数目可以在约1个至约100个范围，优选约1个至约80个，更优选约1个至50个，更加优选约1个至约25个。该连接点可以包含在R19所定义的任何基团中的与C、S、O、N或P的连接。
含有R20、R21、R22和/或R23的更优选的苯并噻庚因部分与式I所列出的优选的结构相一致。每个苯并噻庚因部分的3位碳原子可以是非手性的，所述取代基R1、R2、R3、R4、R5和Rx可以选自上述的取代基的优选的基团和它们的组合。所述中心结构可以包括例如聚(氧烯基)或低聚(氧烯基)，特别是聚或低聚(氧乙烯基)或聚或低聚(氧丙烯基)。
剂型、制剂和给药途径
可以以任何形式，优选口服给予本发明回肠胆汁酸转运抑制剂化合物，在体内例如在哺乳动物如人的回肠产生这些化合物与其作用位点的接触，用于预防和治疗高脂血疾病或紊乱。
为了预防或治疗上述紊乱，可以将本发明的化合物以原化合物应用。由于相对于母体化合物而言，其药学上可接受的盐的具有较大的水溶性，因此它们特别适合医药应用。显然，此类盐必须具有的药学上可接受的的阴离子或阳离子。当可能时，本发明化合物的适当的药学上可接受的酸加成盐包括那些衍生自无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸的盐，以及衍生自有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、异硫羰酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸的盐。特别优选氯化物盐用于医药领域。适当的药学上可接受的碱盐包括铵盐、碱金属盐例如钠和钾盐和碱土金属盐例如镁和钙盐。
本发明中A-所定义的阴离子当然也需要是药学上可接受的并且也选自上述盐。
本发明的化合物可以以药用组合物的形式与可接受的载体一起给予。所述载体必须是在与所述组合物的其它组分相容的意义上是可接受的并且必须对接受体无害。所述载体可以是固体或液体或两者，优选与所述化合物制成单位剂量组合物，例如片剂，可以含有0.05％-95％(重量)的活性化合物。也可以存在其它的药理活性物质，包括本发明的其它的化合物。用包括基本的混合所述组分的熟知的任何制药技术可以制备本发明的药用组合物。
可以用任何常规的方法与药物一起给予这些化合物，作为单独的治疗化合物或作为治疗化合物的联合形式。
所需的达到所需的生物作用的化合物的量当然取决于多种因素，例如所选定的化合物、应用的目的、给药方式和患者的临床状态。
一般而言，日剂量可以在约0.3-约100mg/kg体重/天，优选约1-约50mg/kg体重/天，更优选约3-约10mg/kg体重/天。可以以单剂量或以比例的多个亚剂量给予所述病人该总的日剂量。亚剂量可以每天给药2-6次。剂型可以为缓释形式以有效地获得所需结果。
口服给予的单位剂量制剂例如片剂或胶囊剂可以含有例如约0.1-约100mg的苯并噻庚因化合物，优选约1-约75mg化合物，更优选约10-约50mg化合物。在为药学上可接受的盐的情况下，上述重量指由所述盐产生的苯并噻庚因离子的重量。
本发明回肠胆汁酸转运抑制剂的口服释放可以包括本领域熟知的制剂，以通过某些机理提供所述药物在胃肠道的缓释。这些机理包括(但不限于)根据小肠的pH的改变由所述剂型的pH敏感释放、片剂或胶囊的缓慢侵蚀、基于所述制剂的物理性质的在胃中的保留、所述剂型对所述肠道的粘膜表面的生物粘附或由所述剂型酶释放活性药物。想达到的作用是通过处理所述剂型延长活性药物分子释放至作用部位(回肠)的时间。因此，包肠溶衣和包肠溶衣控释制剂在本发明范围内。适当的包肠溶衣材料包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯基酯、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素和异丁烯酸和异丁烯酸甲酯的阴离子聚合物。
当静脉给药时，所述剂量可以为例如在约0.1mg/kg体重-约1.0mg/kg体重，优选约0.25mg/kg体重-约0.75mg/kg体重，更优选约0.4mg/kg体重-约0.6mg/kg体重。该剂量可作为输液以每分钟约10ng/kg体重-约100ng/kg体重的剂量方便地给药。适于此目的的输液可以包含例如每毫升约0.1ng-约10mg，优选约1ng-约10mg的药物。单位剂量可以含有例如约1mg-约10g本发明化合物。因此，用于注射的安瓿可以含有例如约1mg-约100mg药物。
根据本发明的药用组合物包括那些适于口服、直肠、局部、颊(如舌下)和胃肠外(如皮下、肌内、透皮或静脉)给药的组合物，尽管在给定的情况下最适合的途径取决于所治疗的疾病的性质和严重程度以及所用的特定化合物的性质。在大多数情况下，优选的给药途径为口服。
适于口服给药的药用组合物可以以独立的单位形式例如胶囊、扁形胶囊、锭剂或片剂的形式给予，每一种形式都含有至少一种预先确定量的本发明的化合物；为粉末或颗粒；在含水或非水液体中的溶液或悬浮液或为油/水或水/油型乳剂。如上所述，可以使用制药领域的任何适当的方法制备该组合物，所述技术包括使所述活性化合物与所述载体(可以含有一种或多种辅助成分)混合。一般而言，通过使所述活性化合物与液体或粉碎的固体载体或两者均匀和紧密混合制备所述组合物，然后(如果需要)使其成型。例如通过对所述化合物粉末或颗粒压制或模压，任选含有一种或多种辅助成分可以制备片剂。压制片可以通过在适当的机器上压缩自由流动形式的所述化合物例如任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性/分散剂混合的粉末或颗粒而制备。模压片可以通过在适当的机器上对用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物模压制备。
适于颊(舌下)给药的药用组合物包括含有在矫味基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的本发明化合物的锭剂，和含有在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的所述化合物的软锭剂。
适于胃肠外给药的药用组合物方便地含有本发明化合物的无菌水溶液制剂。尽管也可以通过皮下、肌内或透皮注射的方式给药，但是优选静脉给予这些制剂。通过将所述化合物与水混合并提供产生的无菌并与血液等渗的溶液可以方便地制备该制剂。根据本发明的注射的组合物一般含有约0.1-5％(w/w)的在此公开的化合物。
适于直肠给药的药用组合物优选以单位剂量栓剂给予。可以通过将本发明化合物与一种或多种常规固体载体例如可可油混合，然后将产生的混合物制成一定形状而制备。
局部用于皮肤的药用组合物优选为软膏、霜、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气溶胶或油剂。可以使用的载体包括凡士林、羊毛脂(lanoline)、聚乙二醇、醇类和它们中的两种或多种的混合物。所述活性化合物存在的浓度一般为所述组合物的0.1-15％(w/w)，例如0.5-2％。
透皮给药也是可能的。适合透皮给药的药用组合物可以以与患者的表皮保持紧密接触较长时间的独立的贴剂的形式提供。该贴剂适当地含有在任选缓冲的水溶液中、溶解和/或分散于粘附剂中或分散于聚合物中的本发明的化合物。活性化合物的适合的浓度为约1％-35％，优选约3％-15％。作为一种特殊的可能性，所述化合物可以通过如Pharmaceutical Research，[3(6)，318(1986)]中所述电传输法或离子电渗疗法由贴剂释放。
在任何情况下，可以与载体物质混合产生单独剂型的活性组分的量都将根据所治疗的患者和给药的特定方式而变化。
包括上述胶囊、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂的口服给药的固体剂型含有一种或多种与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合的本发明的化合物。此类剂型也可以包含(在一般的实践中)不是惰性稀释剂的其它辅助物质，例如润滑剂像硬脂酸镁。当为胶囊、片剂和丸剂时，所述剂型也可以包含缓冲剂。片剂和丸剂可以另外制备包肠溶衣。
用于口服给药的液体剂型可以包括含有本领域通常使用的惰性稀释剂例如水的药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。此类组合物也可以含有辅助剂例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
用适当的分散剂或定形剂和悬浮剂，根据已知的技术可以制备注射剂例如无菌注射水溶液或油性悬浮液。所述无菌注射制剂也可以为在非毒性胃肠外接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂为水、Ringer氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油可以方便地用作溶剂或悬浮介质。为此，任何品牌的固定油都可以使用，包括合成的单或双甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可以用于注射制剂。
药学上可接受的载体包括所有所述前述的物质等。
治疗方案
将本发明的化合物和/或组合物用于预防、缓解或改善以高脂血作为疾病如动脉粥样硬化症的特征的疾病或保护或治疗其它高胆固醇血浆或血液水平的剂量方案根据多种因素选择。这些因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗状况、所述疾病的程度、给药途径、药理因素如活性、效力、药代动力学和所使用的特定化合物的毒理学情况、是否使用药物传递系统及是否将所述化合物作为药物联合给药的一部分。因此，实际所用的剂量方案可以变化很大并因此偏离上述的优选的剂量方案。
对于高脂血病人的治疗可以由上述剂量开始。治疗一般根据需要持续数周至数月或数年直至所述高脂血疾病状态得到控制或消除。可以对用在此公开的化合物或组合物治疗的病人进行常规监测，如通过用本领域熟知的任何方法测量血清胆固醇水平以检测治疗的有效性。在治疗中，不断分析这些数据以修改治疗方案，以便在任何时间都给予本发明化合物的最佳有效量并同样决定治疗持续的时间。如此，在治疗过程中，对治疗方案/剂量进行合理地修改，以便给予能显示令人满意的作用的本发明回肠胆汁酸转运抑制剂的最低剂量，以便只有在必要时继续给药以成功地治疗高脂血疾病。
下列非限定实施例用于说明本发明的各个方面。
合成方法的实施例
制备1
2-乙基-2-(甲磺酰基氧基甲基)己醛(1)
向12.6g(0.11mol)甲磺酰氯和10.3g(0.13mol)的三乙胺的冷(10℃)溶液中滴加15.8g 2-乙基-2-(羟基甲基)己醛(根据Chem.Ber.98，728-734(1965)所述方法制备)，同时维持所述反应温度低于30℃。于室温下，将所述反应混合物搅拌18小时，用稀盐酸骤冷，用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥二氯甲烷萃取物，真空浓缩得到24.4g棕色油状物。
制备2
2-((2-苯甲酰基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛(2)
将31g(0.144mol)2-巯基二苯酮(根据WO 93/16055所述方法制备)、24.4g(0.1mol)2-乙基-2-(甲磺酰基氧基甲基)-己醛(1)、14.8g(0.146mol)三乙胺和80ml 2-甲氧基乙基醚的混合物回流24小时。将所述反应混合物倾至3N HCl中，用300ml二氯甲烷萃取。用300ml 10％NaOH洗涤二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，真空浓缩去除2-甲氧基乙基醚。残留物经HPLC(10％乙酸乙酯-己烷)纯化得到20.5g(58％)的为油状物的2。
实施例1
3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3-二氢苯并噻庚因(3)、顺-3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3-二氢苯并噻庚因-(5H)4-酮(4a)和反-3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3-二氢苯并噻庚因-(5H)4-酮(4b)
将2.6g(0.04mol)锌粉、7.2g(0.047mol)TiCl3和80ml无水乙二醇二甲醚(DME)的混合物回流2小时。将所述反应混合物冷至5℃。用40分钟，向所述反应混合物中滴加3.54g(0.01mol)2的30ml DME溶液。于室温下将所述反应混合物搅拌16小时，然后，保持回流2小时并在倾至盐水前冷却。将有机物萃取入二氯甲烷中。用硫酸镁干燥二氯甲烷萃取物，真空浓缩。残留物经HPLC(己烷)纯化在第一组分得到为油状物的1.7g(43％)的3。弃去第二组分，将第三组分进一步经HPLC(己烷)纯化在前一组分得到0.07g(2％)的4a，在后一组分得到0.1g(3％)的4b。
实施例2
顺-3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3-二氢苯并噻庚因-(5H)4-酮-1，1-二氧化物(5a)和反-3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3-二氢苯并噻庚因-(5H)4-酮-1，1-二氧化物(5b)
向1.2g(3.5mmol)的50-60％MCPBA的20ml二氯甲烷溶液中加入0.59g(1.75mmol)的4a和4b的10ml二氯甲烷的混合物。将所述反应混合物搅拌20小时。再加入1.2g(1.75mmol)的50-60％的MAPBA，将所述反应混合物再搅拌3小时，然后与50ml 10％NaOH一起研磨。过滤不溶性固体。用盐水洗涤滤液的二氯甲烷层，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留糖浆状物经HPLC(5％EtOAc-己烷)纯化在第一组分得到为油状物的5a 0.2g(30％)，在第二组分得到为油状物的5b0.17g(26％)。
实施例3
(3α，4α，5β)3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(6a)、(3α，4β，5α)3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(6b)、(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(6c)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(6d)
A.用硼氢化钠还原5a和5b
向0.22g(0.59mmol)5b的10ml乙醇溶液中加入0.24g(6.4mmol)硼氢化钠。于室温下将所述反应混合物搅拌18小时，真空浓缩去除乙醇。将残留物与水研磨，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取物经硫酸镁干燥，真空浓缩得到0.2g糖浆状物。在另一试验中，用0.44g硼氢化钠在10ml乙醇中处理0.45g 5a，并经上述处理步骤后得到0.5g糖浆状物，同上述获得的0.2g糖浆状物相同。将该两种物质合并，经HPLC纯化，用10％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂。第一组分为0.18g(27％)6a，为糖浆状物。第二组分为0.2g(30％)6b，也为糖浆状物。然后用20％乙酸乙酯-己烷洗脱该柱在第三组分得到为固体的6c 0.077g(11％)。从己烷中重结晶得到固体，mp 179-181℃。最后，用30％乙酸乙酯-己烷洗脱该柱在第四组分得到为固体的6d 0.08g(12％)。从己烷中重结晶得到固体，mp 160-161℃。
B.用NaOH和PTC将6d转化为6c和6d
向0.29g(0.78mmol)6a的10ml二氯甲烷溶液中加入9g 40％NaOH。于室温下，将所述反应混合物搅拌0.5小时，加入一滴Aliquat-336(氯化甲基三辛基铵)相转移催化剂(PTC)。于室温下将所述混合物搅拌0.5小时，用25ml冰晶体处理，然后用二氯甲烷(3×10ml)萃取，经硫酸镁干燥，真空浓缩，回收得到0.17g无色膜状物。用HPLC分离该混合物的组分，用乙酸乙酯-己烷洗脱在第一组分得到12.8mg(4％)2-(2-苄基苯磺酰基甲基)-2-乙基己烯醛，在第二组分得到30.9mg(11％)6c，在第三组分得到90.0mg(31％)6d。
氧化6a为5b
向0.20g(0.52mmol)6a的5ml二氯甲烷溶液中加入0.23g(1.0mmol)氯铬酸吡啶鎓。将所述反应混合物搅拌2小时，然后另外用0.23g氯代铬酸吡啶鎓处理并搅拌过夜。将深色反应混合物倾至含有硅胶的陶瓷滤器中，用二氯甲烷洗脱。真空浓缩滤液回收到167mg(87％)5b，为无色油状物。
实施例4
3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3-二氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(7)
向5.13g(15.9mmol)3的50ml二氯甲烷溶液中逐份加入10g(31.9mmol)50-60％MCPBA(m-氯代过苯甲酸)，引起温和回流并形成白色固体。于氮气环境下将所述反应混合物搅拌过夜，与25ml水一起研磨，接着与50ml 10％NaOH溶液研磨。将有机物萃取入二氯甲烷(4×20ml)中。经硫酸镁干燥二氯甲烷萃取物，蒸发至干得到4.9g(87％)不透明的粘稠的油状物。
实施例5
(1aα，2β，8bα)2-丁基-2-乙基-8b-苯基-1α，2，3，8b-四氢-苯并噻庚因并[4，5-b]-环氧乙烯4，4-二氧化物(8a)和(1aα，2α，8bα)2-丁基-2-乙基-8b-苯基-1α，2，3，8b-四氢-苯并噻庚因并[4，5-b]-环氧乙烯-4，4-二氧化物(8b)
向1.3g(4.03mol)3的25ml氯仿中逐份加入5g(14.1mmol)50-60％MCPBA，引起温和放热。于氮气环境下将所述反应混合物搅拌过夜，然后回流3小时。过滤不溶性白色浆状物。用10％碳酸钾(3×50ml)萃取所述滤液，用盐水萃取一次，经硫酸镁干燥，真空浓缩得到1.37g淡黄色油状物。经HPLC纯化得到0.65g结晶产物。该产物为两种异构体的混合物。将该结晶产物在己烷中研磨回收到141.7mg(10％)白色结晶产物。用NMR和质谱对该异构体进行鉴定为(1aα，2β，8bα)异构体8a。真空浓缩己烷滤液得到206mg白色膜状物，经1H NMR鉴定为30％8a和70％8b的混合物。
实施例6
顺-3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(9a)，反-3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(9b)和3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-亚环己基-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(10)
将0.15g(0.4mmol)3∶7的8a和8b的混合物溶于3盎司Fisher/Porter容器中的15ml MeOH中，然后加入0.1g 10％Pd/C催化剂。于70psi氢气下将该混合物氢化5小时并过滤。将滤液减压蒸发至干回收到0.117g无色油状物。该物质经HPLC纯化，用乙酸乙酯-己烷洗脱。第一组分为4.2mg(3％)9b。第二组分为50/50 9a和9b的混合物5.0mg(4％)。第三组分为8.8mg(6％)6a。第四组分为25.5mg(18％)6b。第五组分为6b和认为是3-丁基-3-乙基-4，5-二羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(根据质谱测定)产物的混合物，9.6mg(7％)。第六组分为6d和10的一种异构体10a的混合物，7.5mg(5％)。
实施例7
在另一试验中，将在空气下，在回流的氯仿中用过量的MCPBA使3环氧化的产物(3.7g)在100ml甲醇中用1g 10％Pd/C催化剂和70psi氢气下氢化。该产物经HPLC纯化得到0.9g(25％)9b、0.45g(13％)9a、0.27g(7％)6a、0.51g(14％)6b、0.02g(1％)6c、0.06g(2％)10的异构体之一10a和0.03g(1％)10的另一种异构体10b。
实施例8
2-((2-苯甲酰基苯硫基)甲基)丁醛(11)
向冰浴冷却的9.76g(0.116mol)的2-乙基丙烯醛的40ml无水THF溶液中加入在40ml THF中的24.6g(0.116mol)2-巯基二苯酮，接着加入13g(0.128mol)三乙胺。于室温下，将所述反应混合物搅拌3天，用乙醚稀释，顺序用稀盐酸、盐水和1M碳酸钾洗涤。用硫酸镁干燥醚层，真空浓缩。残留物经HPLC(10％乙酸乙酯-己烷)纯化在第二组分得到22g(64％)的11。在0.5托(160-190℃)下经kugelrohr蒸馏进一步纯化该物质得到组分(12.2g)，该物质含有原料表明在蒸馏过程中有可逆反应发生。将该物质溶于乙醚(100ml)中，用50ml1M碳酸钾洗涤三次得到6.0g糖浆状物，经HPLC(10％乙酸乙酯-己烷)纯化得到5.6g纯品11。
实施例9
3-乙基-5-苯基-2，3-二氢苯并噻庚因(12)
向2.61g(0.04mol)锌粉和60ml DME的混合物中加入7.5g(0.048mol)TiCl3。将所述反应混合物于回流下保持2小时。用1小时滴加2.98g(0.01mol)11的溶液。将该反应混合物维持回流18小时，冷却并倾至水中。将有机物萃取入乙醚中。用盐水洗涤乙醚层，通过硅藻土过滤。滤液经硫酸镁干燥并浓缩。残留油状物(2.5g)经HPLC纯化在第二组分得到油状物2.06g(77％)12。
实施例10
(1aα，2a，8bα)2-乙基-8b-苯基-1a，2，3，8b-四氢-苯并噻庚因并-[4，5-b]环氧乙烯-4，4-二氧化物(13)
向1.5g(5.64mmol)12的25ml氯仿溶液中逐份加入6.8g(19.4mmol)50-60％MCPB，引起放热和形成白色固体。于室温下将所述混合物搅拌过夜，用100ml二氯甲烷稀释，顺序用10％碳酸钾(4×50ml)、水(25ml洗涤两次)和盐水洗涤。然后用硫酸镁干燥有机层，蒸发至干回收得到灰白色固体1.47g。1H NMR表明仅存在一种异构体。将该固体在200ml温热的乙醚中制成淤浆并过滤得到为白色固体的130.82g(46％)，mp 185-186.5℃。
实施例11
(3α，4β，5α)-3-乙基-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(14a)、(3α，4β，5β)-3-乙基-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(14b)和顺-3-乙基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(15)
用70psi氢气将0.5g(1.6mol)13、50ml乙酸和0.5g 10％Pd/C催化剂的混合物氢化4小时。过滤粗品反应浆状物，将滤液与150ml饱和的碳酸氢钠溶液一起搅拌，接着逐份加入89g碳酸氢钠粉以中和剩余的乙酸。用二氯甲烷(4×25ml)萃取该混合物，然后用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩得到大量的白色固体0.44g(87％)，将其经HPLC(乙酸乙酯-己烷)纯化在第一组分得到26.8mg(6％)15，在第二组分得到272mg(54％)为固体的14a，mp 142-143.5℃，在第三组分得到不纯的14b 35mg(7％)。
实施例12
2-乙基-2-((2-羟基甲基苯基)硫代甲基)己烯醛(16)
将5.0g(0.036mol)2-巯基苄醇、6.4g(0.032mol)1、3.6g(0.036mol)三乙胺和25ml 2-甲氧基乙基醚的混合物回流7小时。再向该反应混合物中加入1.1g巯基苄醇和0.72g三乙胺并将该混合物再回流16小时。冷却该反应混合物，倾至6N HCl中，用二氯甲烷萃取。用10％NaOH将二氯甲烷萃取物洗涤两次，经硫酸镁干燥，真空浓缩得到9.6g残留物。经HPLC(20％乙酸乙酯-己烷)纯化得到3.7g(41％)为油状物的16。
实施例13
2-乙基-2-((2-甲酰基苯基)硫代甲基)己烯醛(17)
将3.7g 16、5.6g(0.026mol)氯铬酸吡啶鎓、2g硅藻土和30ml二氯甲烷的混合物搅拌18小时，通过硅胶床过滤。用二氯甲烷洗脱该硅胶。用HPLC(20％乙酸乙酯-己烷)纯化合并的二氯甲烷洗脱液得到2.4g(66％)油状物。
实施例14
3-丁基-3-乙基-2，3-二氢苯并噻庚因(18)
将2.6g(0.04mol)锌粉、7.2g(0.047mol)TiCl3和50ml DME的混合物回流2小时，冷至室温。用10分钟向该混合物中加入在20ml DME中的2.4g(8.6mmol)17。于室温下，将该混合物搅拌2小时并回流1小时，然后于室温下放置过周末。将该反应混合物倾至稀盐酸中，与二氯甲烷一起搅拌。通过硅藻土过滤二氯甲烷-水混合物。用盐水洗涤二氯甲烷层，经硫酸镁干燥，真空浓缩得到3.0g残留物。经HPLC纯化在早期组分中得到油状物0.41g(20％)18。
实施例15
(1aα，2α，8bα)2-丁基-2-乙基-1a，2，3，8b-四氢-苯并噻庚因并[4，5-b]氧化乙烯-4，4-二氧化物(19a)和(1aα，2β，8bα)2-丁基-2-乙基-8b-苯基-1a，2，3，8b-四氢-苯并噻庚因并[4，5-b]氧化乙烯-4，4-二氧化物(19b)
向0.4g(1.6mmol)18的30ml二氯甲烷溶液中加入2.2g(3.2mmol)50-60％MCPBA。将该反应混合物搅拌2小时，真空浓缩。将残留物溶于30ml氯仿中，于氮气下回流18小时。将该反应混合物与100ml10％NaOH和5g亚硫酸钠一起搅拌。用盐水洗涤二氯甲烷层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经HPLC(20％乙酸乙酯-己烷)纯化得到第三组分，将其经HPLC(10％乙酸乙酯-己烷)进一步纯化在第一组分得到0.12g糖浆状物。从己烷中重结晶得到0.08g(17％)19a，mp 89.5-105.5℃。将第一组分的母液和第二组分合并并经HPLC进一步纯化，在第一组分又得到19a，在第二组分得到60mg 19b。从己烷中结晶得到白色固体56mg。
实施例16
3-丁基-3-乙基-4，5-二羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(20)
从8a和8b混合物的氢化产物中分离该产物和6b。
实施例17
3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯硫基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(21)
于室温下，氮气环境下将25mg(0.085mmol)19b、0.27g(2.7mmol)苯硫酚、0.37g(2.7mmol)碳酸钾和4ml DMF的混合物搅拌19小时。将该反应混合物倾至水中，用二氯甲烷萃取。顺序用10％NaOH和盐水洗涤二氯甲烷层，经硫酸镁干燥，真空浓缩得到0.19g半固体，它含有大量的二硫化二苯。将该物质经HPLC(5％乙酸乙酯-己烷)纯化在第一组分去除二硫化二苯。然后用20％乙酸乙酯-己烷洗脱层析柱得到17mg第一组分、4mg第二组分和11mg第三组分，它们为21的三种不同的异构体，即分别为21a、21b和21c，经1H NMR和质谱测定。
实施例18
6c和6d的另外的合成方法
A.由2-((2-苯甲酰基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛(2)制备
步骤1.2-((2-苯甲酰基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(44)
向9.0g(0.025mol)化合物2的100ml二氯甲烷溶液中逐份加入14.6g(0.025mol)50-60％MCPBA。于室温下将该反应混合物搅拌64小时，然后与200ml 1M碳酸钾一起搅拌，通过硅藻土过滤。用300ml1M碳酸钾将二氯甲烷层洗涤两次，用10％氢氧化钠洗涤一次，用盐水洗涤一次。通过硅藻土过滤去除在洗涤过程中形成的不溶性固体。干燥二氯甲烷溶液并真空浓缩得到9.2g(95％)半固体。将部分该固体(2.6g)经HPLC(10％乙酸乙酯-己烷)纯化得到结晶1.9g，mp 135-136℃。
步骤2.2-((2-苄基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(45)
将50g(0.13mol)粗品44的250ml二氯甲烷溶液分为两份并装入两个Fisher-Porter瓶中。向每个瓶中加入125ml甲醇和5g 10％Pd/C。用70psi氢气对此两瓶加压，于室温下将该反应混合物搅拌7小时，再加入5g 10％Pd/C。用70psi氢气将该反应混合物再氢化7小时。将该步骤再重复一次但仅向该反应混合物中加入1g Pd/C。过滤合并的反应混合物并真空浓缩得到为棕色油状物的45 46.8g。
步骤3.(3α，4α，5α)-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(6c)和(3α，4β，5β)-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(6d)
向27.3g(73.4mmol)45的300ml用冰浴冷至2℃的无水THF溶液中加入9.7g(73.4mmol)95％叔丁醇钾。将所述反应混合物搅拌20分钟，用300ml 10％HCl骤冷，用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥二氯甲烷层，真空浓缩得到24.7g黄色油状物。经HPLC(乙酸乙酯-己烷)纯化在第一组分产生9.4g回收的45，在第二组分得到5.5g(20％)6c，在第三组分得到6.5g(24％)6d。
B.由2-羟基二苯基甲烷制备
步骤1.2-巯基二苯基甲烷(46)
向500ml烧瓶中加入16g(0.33mol)60％的氢化钠的油分散液。用50ml己烷将氢化钠洗涤两次。向该反应烧瓶中加入100ml DMF。用1小时，向该混合物中加入55.2g(0.3mol)2-羟基二苯基甲烷的200mlDMF溶液，同时用冰-水浴维持温度低于30℃。试剂加入完毕后，于室温下将该混合物搅拌30分钟，然后用冰浴冷却。立即向该反应混合物中加入49.4g(0.4mol)二甲基硫代氨基甲酰氯。去除冰浴，于室温下搅拌该反应混合物18小时，然后倾至300ml水中。用500ml甲苯萃取有机物。顺序用10％氢氧化钠和盐水洗涤甲苯层，真空浓缩得到78.6g黄色油状物，为95％纯度的O-2-苄基苯基硫代氨基甲酸二甲酯。于室真空(house vacuum)下，在kugelrohhr罐中于280-300℃将该油状物加热30分钟。在1托(180-280℃)下在kugelrohr罐中蒸馏残留物。使蒸馏物(56.3g)在甲醇中结晶得到37.3g(46％)重排产物S-2-苄基苯基硫代氨基甲酸二甲酯，为黄色固体。将57g(0.21mol)该黄色固体、30g氢氧化钾和150ml甲醇的混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。用200ml水稀释残留物，用乙醚萃取。用浓盐酸将水溶液层调至酸性。将油状悬浮液萃取入乙醚中。经硫酸镁干燥乙醚萃取物，真空浓缩。残留物在己烷中结晶得到为黄色固体的2-巯基二苯基甲烷37.1g(88％)。
步骤2.2-((2-苄基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛(47)
将60g(03mol)步骤1所得的黄色固体、70g(0.3mol)制备1所得的化合物1、32.4g(0.32mol)三乙胺、120ml 2-甲氧基乙基醚的混合物回流6小时，真空浓缩。将残留物与500ml水和30ml浓盐酸一起研磨。将有机物萃取入400ml乙醚中。顺序用盐水、10％氢氧化钠和盐水洗涤乙醚层，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物(98.3g)经HPLC纯化，用2-5％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，得到为黄色糖浆状物的2-((2-苄基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛47。
步骤3.2-((2-苄基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(45)
用40分钟，向72.8g(0.21mol)步骤2的黄色糖浆状物在1L二氯甲烷冷至10℃的溶液中加入132g 50-60％MCPBA。将所述反应混合物搅拌2小时。再向该反应混合物中加入13g 50-60％MCPBA。将该反应混合物搅拌2小时，通过硅藻土过滤。用1L 1M碳酸钾将二氯甲烷溶液洗涤两次，然后用1L盐水洗涤。经硫酸镁干燥二氯甲烷层并浓缩得到为糖浆状物的2-((2-苄基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(45)76g。
步骤4.(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(6c)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(6d)
根据方法A步骤3的方法，使45与叔丁醇钾反应并经HPLC纯化后得到纯品6c和6d。
实施例19
(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4-羟基-8-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(25)和(3α，4α，5α)-3-丁基-3-乙基-4-羟基-8-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(26)
步骤1.2-((2-苯甲酰基-4-甲氧基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛(22)的制备
根据实施例18所述方法，将2-羟基-4-甲氧基二苯酮转化为O-2-苯甲酰基苯基硫代氨基甲酸二甲酯。通过从乙醇中重结晶分离该产物。用该改进的分离步骤无需层析。根据前面所述通过于260℃在二苯基醚中使硫代氨基甲酸酯(5g)反应进行热重排。下面描述该步避免层析步骤的改进的分离方法。
在3.5g KOH存在下，在100ml甲醇和100ml THF中，于65℃将粗品热解产物加热4小时。通过旋转蒸发去除THF和甲醇后，用5％NaOH和乙醚萃取该溶液。酸化碱层，用乙醚萃取，得到2.9g粗品苯硫酚产物。通过用限量的KOH研磨所需的硫醇进入碱中进一步纯化该产物。酸化和用乙醚萃取后，分离到纯品2-巯基-4-甲氧基二苯酮(2.3g)。
根据前面所述方法，通过与2-乙基-2-(甲磺酰基氧基甲基)己醛(1)反应可以容易地将2-巯基-4-甲氧基二苯酮转化为2-((2-苯甲酰基-4-甲氧基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛(22)。
步骤2.2-((2-苯甲酰基-5-甲氧基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(23)
根据实施例18所述方法，可以容易地将作用物22氧化为2-((2-苯甲酰基-5-甲氧基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(23)。
步骤3.2-((2-苄基-5-甲氧基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(24)
然后根据实施例18所述方法，将砜23还原为2-((2-苄基-5-甲氧基苯基-磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(24)。
步骤4.(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4-羟基-8-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(25)和(3α，4α，5α)-3-丁基-3-乙基-4-羟基-8-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(26)
将在100ml无水THF中的19.8g(0.05mol)砜24加至配有粉末加料漏斗、热电偶和氮气通入管的3颈烧瓶中。通过冰/盐浴将该反应物冷至内部温度为-1.6℃。通过粉末加料漏斗缓慢加入5.61g(0.05mol)叔丁醇钾。将产生的淡黄色溶液维持在-1.6℃。30分钟后，向反应物中加入400ml冷乙醚，并用冷的10％HCl萃取该溶液。用300ml二氯甲烷萃取酸层。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤后蒸馏至干得到19.9g产物。1H nmr和glpc表明96％转化为50/50 25和26的混合物。观察到的唯一的其它化合物为4％的原料砜24。
然后加热至50℃，将该产物溶于250ml 90/10己烷/乙酸乙酯中。将该溶液冷至室温，以此方法可以分离到纯品26。通过加入26的晶种可以促进该结晶过程。结晶两次后，母液含有85.4％的25，干重为8.7g。于40℃，将该物质溶于100ml 90/10己烷/乙酸乙酯和10ml纯乙酸乙酯中。通过向该溶液中加入25的种晶并于0℃放置过夜后可以分离到纯品25。
实施例20
(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-4，8-二羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(27)
在25ml圆底烧瓶中，在搅拌下将1g 26(2.5mmol)和10ml二氯甲烷冷至-78℃。接着通过注射器加入0.7ml三溴化硼(7.5mmol)。将所述反应物缓慢温热至室温并搅拌6小时。然后用50ml二氯甲烷稀释所述反应物，用饱和的氯化钠洗涤，然后用水洗涤。经硫酸镁干燥有机层。通过NMR和质谱鉴定该产物(0.88g)27。
实施例27
酚27的一般的烷基化
向25ml烧瓶中加入0.15g 27(0.38mmol)、5ml无水DMF、54mg碳酸钾(0.38mmol)和140mg乙基碘(0.9mmol)。于室温下将所述反应物搅拌过夜。用50ml乙醚稀释该反应物，用水(25ml)然后用5％NaOH(20ml)、然后用饱和的氯化钠洗涤。蒸发溶剂后，得到高产率的乙氧基化的产物28。用NMR和质谱鉴定该产物。
使用此相同的方法，由相应的碘化物或溴化物制备表1所列出的产物。对于高沸点的烷基碘化物和溴化物而言，仅使用一当量的烷基卤化物。
表1的通式
表1
化合物号 R
27 H
26 Me
28 Et
29 己基
30 Ac
31 (CH2)6-N-邻苯二甲酰亚胺
实施例22
(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-羟基氨基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(37)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-羟基氨基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(38)
步骤1.2-氯代-5-硝基二苯基甲烷(32)的制备
采用自文献的方法Synthesis-Stuttgart 9 770-772(1986)Olah G.等
于氮气环境下，向3颈烧瓶中加入在345ml二氯甲烷中的45g(0.172mol)2-氯代-5-硝基二苯酮，将该溶液冷至冰/水温度。通过加液漏斗缓慢加入在345ml二氯甲烷中的150g(0.172mol)三氟甲磺酸。接着向冷却的溶液中滴加在345ml二氯甲烷中的30g三乙基硅烷(0.172mol)。重复两个加入步骤(三氟甲磺酸和三乙基硅烷)。加入完毕后，使所述反应物缓慢升至室温，并于氮气环境下搅拌12小时。然后将所述反应混合物倾至1600ml饱和的碳酸氢钠的冷却的搅拌溶液中。产生气体。倾至4升分液漏斗中，分离各层。分离二氯甲烷层，与两次500ml二氯甲烷的水层萃取液合并。经硫酸镁干燥二氯甲烷溶液，真空浓缩。使残留物从己烷中重结晶得到39g产物。经质谱和质子以及碳原子NMR确证构32。
步骤2.2-((2-苄基-4-硝基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛(33)的制备
将上述获得的2-氯代-5-硝基二苯基甲烷产物32(40g，0.156mol)置于配有水冷凝器的2升的2颈烧瓶中。接着加入150ml DMSO和7.18g(0.156mol)硫化锂，于75℃将该溶液搅拌12小时。将该反应物冷至室温，然后加入在90ml DMSO中的51.7g甲磺酸酯IV。于氮气环境下将该反应混合物加热至80℃。12小时后，用TLC检测，如果需要加入更多的甲磺酸酯。继续该反应至反应完成。接着在搅拌下将该反应混合物缓慢倾至1900ml 5％乙酸水溶液中，用4×700ml乙醚萃取，经硫酸镁干燥。去除乙醚后，分离到82.7g产物。将该物质经硅胶层析进一步纯化，用95％己烷和5％乙酸乙酯洗脱。如果在该步骤使用纯品甲磺酸酯，那么不需要进一步纯化。用质谱和NMR鉴定该产物33。
步骤3.硝基产物33氧化为砜2-((2-苄基-4-硝基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(34)
用于将硫化物33氧化为砜34的方法在前面已经描述过。
步骤4.将34还原为2-((2-苄基-4-羟基氨基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(35)
将15g 34的样品溶于230ml乙醇中并于氮气下置于500ml圆底烧瓶中。接着加入1.5g 10％(wt)Pd/C并于室温下向该溶液中通入氢气至硝基作用物34消耗完毕。用硅胶TLC可以容易地监测该反应，用80/20己烷/乙酸乙酯洗脱。滤除Pd/C分离出产物35，然后蒸发溶剂乙醇。用NMR和质谱鉴定该产物。
步骤5.2-((2-苄基-4-N，O-二-(叔丁氧基-羰基)羟基氨基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(36)的制备
在250ml圆底烧瓶中搅拌在40ml无水THF中的13.35g(0.0344mol)样品35。接着加入在7ml THF中的7.52g(0.0344mol)碳酸氢二叔丁酯。于60℃加热过夜。蒸发THF，重新溶于二氯甲烷中。用1％HCl萃取；然后用5％碳酸氢钠萃取。
经柱层析进一步纯化该产物，首先用90/10己烷/乙酸乙酯洗脱，然后用70/30己烷/乙酸乙酯洗脱。得到产物36(4.12g)，它似乎主要为二-(叔丁氧基羰基)衍生物(经质子NMR鉴定)。
步骤6.(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-羟基氨基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(37)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-羟基氨基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(38)
向250ml 3颈圆底烧瓶中加入4g(6.8mmol)36和100ml无水THF，于氮气环境下冷至-78℃。在搅拌和维持-78℃反应温度下，缓慢加入2.29g叔丁醇钾(20.4mmol)。于-78℃1小时后，碱加入完毕，通过冰/盐水浴使温度升至-10℃。于-10℃3小时后，TLC显示仅有痕量的36残留。接着于-10℃向所述反应混合物中加入35ml去离子水并搅拌5分钟。蒸发大部分THF并加至分液漏斗中，用乙醚萃取至所有的有机物从水相去除。用饱和的氯化钠洗涤合并的醚相，然后经硫酸镁干燥。TLC和NMR监测到的仅有的产物为两种BOC保护的异构体37和38。经硅胶层析分离异构体，用85％己烷和15％乙酸乙酯洗脱；BOC-37(0.71g)和BOC-38(0.78g)。
接着通过使0.87g BOC-38(1.78mmol)与8.7ml 4M HCl(34.8mmol)在二氧六环中反应30分钟去除BOC保护基团。接着向所述反应混合物中加入4.74g乙酸钠(34.8mmol)和16.5ml乙醚，搅拌至澄清。转移至分液漏斗后，用乙醚和水萃取，然后用硫酸钠干燥醚层。去除醚后，分离到0.665g 38。用相同的方法可以分离到异构体37。
实施例23
(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-7-(正己氨基)-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(40)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-7-(正己氨基)-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(41)
步骤1.2-((2-苄基-4-(正己氨基)苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(39)
在Fischer porter瓶中称出0.5g 34(1.2mmol)并于氮气环境下溶于3.8ml乙醇中。接着加入0.1g Pd/C和3.8ml己醛。密封并加压至50psi氢气。搅拌48小时。滤除催化剂并旋转蒸发溶剂后，通过柱层析(用90/10己烷乙酸乙酯洗脱，然后逐渐增加流动相至70/30己烷/乙酸乙酯)分离到39(0.16g)。用NMR和质谱鉴定该产物。
步骤2.(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-7-(正己氨基)-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(40)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-7-(正己氨基)-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(41)
于氮气环境下，向带有搅拌子的2颈25ml圆底烧瓶中加入0.158g(0.335mmol)39和5ml无水THF。用盐/水浴冷至-10℃。缓慢加入0.113g叔丁醇钾(0.335mmol)。于-10℃15分钟后，经TLC检测所有的原料均消耗完毕，仅观察到两种异构体40和41。接着加入5ml冰冷的10％HCl并于-10℃搅拌5分钟。转移至分液漏斗中并用乙醚萃取。经硫酸钠干燥。此干燥产物(0.143g)的质子NMR显示仅有两种异构体40和41存在。经硅胶层析分离该两种异构体，用90/10己烷乙酸乙酯洗脱，并逐渐增加流动相至70/30己烷/乙酸乙酯。40(53.2mg)；41(58.9mg)。
实施例24
作用物40和41胺的季铵化
通过与烷基卤化物反应可以容易地使胺产物如40和41烷基化为季铵盐。例如在2，6-二甲基吡啶存在下，使在DMF中的40与5个当量的甲基碘反应产生二甲基己基氨基季铵盐。
实施例25
(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-(4-碘代苯基)-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(42)
在25ml圆底烧瓶中，在搅拌下使0.5g(1.3mmol)6d、0.67g三氟甲磺酸汞溶于20ml无水二氯甲烷中。接着加入0.34g碘，于室温下将该溶液搅拌30小时。然后用50ml二氯甲烷稀释该反应物，用10ml 1M硫代硫酸钠洗涤；用10ml饱和的碘化钾洗涤，经硫酸钠干燥。见Tetrahedron第50卷，第17期，第5139-5146页(1994)Bachki，F.等。质谱显示为6d、一碘化物42和二碘加成物的混合物。用柱层析分离该混合物，用NMR和质谱鉴定42。
实施例26
(3α，4β，5β)3-丁基-5-(4-羰基甲氧基苯基)-3-乙基-4-羟基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(43)
于300psi一氧化碳下，将0.1g 42样品(0.212mmol)、2.5ml无水甲醇、38μl三乙胺(0.275mmol)、0.3ml甲苯和37mg氯化钯(0.21mmol)加至玻璃内衬的小型反应器中。于100℃将所述反应物加热过夜。滤除催化剂，分离高产率的产物。
经NMR和质谱鉴定该产物。
注意酯官能化的产物43可以通过水解转化为游离酸。
实施例27
(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(48)和(3 α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(49)
步骤1.2-巯基-5-甲氧基二苯酮(50)
根据WO 93/16055所述方法，使66.2g 4-甲氧基苯硫酚与360ml2.5N正丁基锂、105g四甲基乙二胺和66.7g苄腈在600ml环己烷中反应得到73.2g棕色油状物，将其经kugelrohr蒸馏去除4-甲氧基苯硫酚，在罐残留物中得到43.86g粗品50。
步骤2.2-((2-苯甲酰基-4-甲氧基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛(51)
根据制备2的方法，使10g(0.04mol)粗品50与4.8g(0.02mol)甲磺酸酯1和3.2ml(0.23mol)三乙胺在50ml二甘醇二甲醚中反应得到10.5g粗品产物，将其经HPLC(5％乙酸乙酯-己烷)纯化得到1.7g(22％)51。
步骤3.2-((2-苯甲酰基-4-甲氧基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(52)
根据实施例18方法A步骤2的方法，使1.2g(3.1mmol)51的25ml二氯甲烷溶液与2.0g(6.2mmol)50-60％MCPBA反应得到为黄色油状物的52 1.16g(90％)。
步骤4.2-((2-苄基-4-甲氧基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(53)
根据实施例18方法A的步骤3的方法5，使1.1g 52氢化得到为黄色油状物的53(1.1g)。
步骤5.(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(48)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(49)
将1.1g 53、0.36g叔丁醇钾和25ml无水THF溶液于回流下保持2小时，经实施例18方法A的步骤4所述的处理后得到1.07g粗品产物，经HPLC纯化该粗品产物得到为结晶的48 40mg(4％)，mp 153-154℃和为固体的49 90mg(8％)，mp 136-140℃。
实施例28
5-苯基-2，3-二氢螺苯并噻庚因-3，1’-环己烷(57)
步骤1.1-(羟基甲基)-环己烷甲醛(54)
用1小时，向100g(0.891mol)环己烷甲醛、76.5g 37％甲醛的225ml甲醇的冷(0℃)混合液中滴加90ml 1N氢氧化钠。于室温下将所述反应混合物搅拌48小时，然后蒸发去除甲醇。用水稀释所述反应混合物，用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩得到浓稠油状物75g(59.7％)。质子NMR和质谱与该产物一致。
步骤2.1-(甲磺酰基氧基甲基)环己烷甲醛(55)
向醇54(75g，0.54mol)和65.29g(0.57mol)甲磺酰氯的80ml二氯甲烷的冷(0℃)混合液中加入吡啶(47.96g，0.57mol)的40ml二氯甲烷溶液。于室温下将所述反应混合物搅拌18小时，然后用水骤冷，用浓盐酸酸化，用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，真空浓缩得到91.63g(77.8％)浓稠油状物。质子NMR和质谱与该产物一致。
步骤3.1-((2-苯甲酰基苯硫基)甲基)环己烷甲醛(56)
将69g(0.303mol)2-巯基二苯酮、82g(0.303mol)甲磺酸酯55、32g三乙胺和150ml二甘醇二甲醚的混合液搅拌并回流24小时。冷却该混合液，倾至稀盐酸中，用二氯甲烷萃取。用10％氢氧化钠、水、盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，真空浓缩去除过量的二甘醇二甲醚。将其经硅胶快速柱层析(5％乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到18.6g(75.9％)黄色油状物。质子NMR和质谱与产物相符。
步骤4.5-苯基-2，3-二氢螺苯并噻庚因-3，1’-环己烷(57)
向6.19g锌粉和100ml无水DME混合物中加入三氯化钛(16.8g，0.108mol)。将所述反应混合物加热至回流2小时。用1小时将化合物56(8.3g，0.023mol)的50ml DME的溶液滴加至该反应混合物中，将该混合物维持回流18小时。冷却该混合物，倾至水中，用乙醚萃取。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，通过硅藻土过滤，真空浓缩。残留物经HPLC(10％乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到4.6g(64％)白色固体，mp 90-91℃。质子和碳NMR和质谱与产物相符。
实施例29
8b-苯基-1a，2，3，8b-四氢螺(苯并噻庚因并[4，5-b]-环氧乙烯-2，1’-环己烷)-4，4-二氧化物(58)
于氮气环境下，用刮铲逐份向57(4.6g，15mmol)的50ml氯仿溶液中加入55％MCPBA(16.5g，52.6mmol)。将所述反应物维持回流18小时，用10％NaOH(3x)、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩得到5g粗品产物。使其在己烷/乙酸乙酯中重结晶得到4.31g(81％)黄色固体，mp 154-155℃。质子和碳NMR和质谱与产物相符。
实施例30
反-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢螺(苯并噻庚因-3，1’-环己烷)-1，1-二氧化物(59)
于室温下，用70psi氢气将0.5g(1.4mmol)58、20ml乙醇、10ml二氯甲烷和0.4g 10％Pd/C催化剂的混合物氢化3小时。通过硅藻土过滤粗品反应淤浆，蒸发至干。残留物经HPLC(10％乙酸乙酯-己烷，25％乙酸乙酯-己烷)纯化。第一组分为白色固体300mg(60％)，mp99-100℃。质子NMR显示其为反式异构体。第二组分得到200mg固体，为不纯的顺式异构体。
实施例31
顺-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢螺(苯并噻庚因-3，1’-环己烷)-1，1-二氧化物(60)
向0.2g(0.56mmol)59的20ml二氯甲烷溶液中加入8g 50％NaOH和一滴Aliquat-336(氯化甲基三辛基铵)相转移催化剂。于室温下，将该反应混合物搅拌10小时。向该反应混合物中加入20g冰，用二氯甲烷(3×10ml)萃取该混合物，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩回收得到0.15g粗品产物。使其在己烷/乙酸乙酯中重结晶得到125mg白色结晶，mp 209-210℃。质子和碳NMR和质谱与产物相符。
实施例32
(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因(61)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因(62)
向0.5g(1.47mmol)化合物47的5ml无水THF溶液中加入0.17g(1.47mmol)95％叔丁醇钾。于室温下将所述反应混合物搅拌18小时，用10ml 10％HCl骤冷。将有机物萃取入二氯甲烷中。经硫酸镁干燥二氯甲烷萃取物，真空浓缩。残留物经HPLC(2％乙酸乙酯-己烷)纯化，在第二组分得到47mg 61，在第三组分得到38mg 62。质子NMR和质谱与确定结构相符。
实施例33
(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-氨基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(63)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-氨基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(64)
向高压釜中加入200mg 37的44ml乙醇和.02g 10％Pd/C。通入氮气后，向该高压釜中通入100psi氢气并加热至55℃。用TLC和质谱监测所述反应，使所述反应进行至所有的37消耗完毕。反应完成后，滤除催化剂，真空去除溶剂，观察到的唯一的物质为胺63。用此相同方法由38产生64。
实施例34
(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-甲氧基-5-(3’-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(65)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-甲氧基-5-(3’-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(66)
根据J.Chem.Soc.2431(1958)所述方法，用3-甲氧基苄基氯使e-甲氧基苯酚烷基化得到产率为35％的4-甲氧基-2-(3’-甲氧基苄基)苯酚。用与实施例18方法B相似的方法，将该物质转化为化合物65，mp 138.5-141.5℃和化合物66，mp 115.5-117.5℃。
实施例35
(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-甲氧基-5-(3’-三氟甲基)苯基)-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(67)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-甲氧基-5-(3’-(三氟甲基)苯基)-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(68)
根据J.Chem.Soc.2431(1958)所述方法，用3-(三氟甲基)苄基氯使4-甲氧基苯酚烷基化得到4-甲氧基-2-(3’-三氟甲基)苄基)苯酚。用与实施例18方法B相似的方法，将该物质转化为化合物67，mp226.5-228℃和化合物68，mp 188-190℃。
实施例36
(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-5-(4’-氟代苯基)-4-羟基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(69)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-5-(4’-氟代苯基)-4-羟基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(70)
根据J.Chem.Soc.2431(1958)所述方法，用4-氟代苄基氯使4-甲氧基苯酚烷基化得到4-甲氧基-2-(4’-氟代苄基)苯酚。用与实施例18方法B相似的方法，将该物质转化为化合物69和化合物70。
实施例37
(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-5-(3’-氟代苯基)-4-羟基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(71)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-5-(3’-氟代苯基)-4-羟基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(72)
根据J.Chem.Soc.2431(1958)所述方法，用3-氟代苄基氯使4-甲氧基苯酚烷基化得到4-甲氧基-2-(3’-氟代苄基)苯酚。用与实施例18方法B相似的方法，将该物质转化为化合物71和化合物72。
实施例38
(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-5-(2’-氟代苯基)-4-羟基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(73)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-5-(2’-氟代苯基)-4-羟基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(74)
根据J.Chem.Soc.2431(1958)所述方法，用2-氟代苄基氯使4-甲氧基苯酚烷基化得到4-甲氧基-2-(2’-氟代苄基)苯酚。用与实施例18方法B相似的方法，将该物质转化为化合物73和化合物74。
实施例39
(3α，4α，5α)3-丁基-7-溴代-3-乙基-4-羟基-5-(3’-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(75)和(3α，4β，5β)3-丁基-7-溴代-3-乙基-4-羟基-5-(3’-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧
根据J.Chem.Soc.2431(1958)所述方法，用3-甲氧基苄基氯使4-溴代苯酚烷基化得到4-溴代-2-(3’-甲氧基苄基)苯酚。用与实施例18方法B相似的方法，将该物质转化为化合物75，mp 97-101.5℃和化合物76，mp 102-106℃。
实施例40
(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-7-溴代-5-(4’-氟代苯基)-4-羟基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(77)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-7-氟代-5-(4’-氟代苯基)-4-羟基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(78)
根据J.Chem.Soc.2431(1958)所述方法，用4-氟代苄基氯使4-氟代苯酚烷基化得到4-氟代-2-(4’-氟代苄基)苯酚。用与实施例18方法B相似的方法，将该物质转化为化合物77，mp 228-230℃和化合物78，mp 134.5-139℃。
实施例41
(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-7-氟代-4-羟基-5-(3’-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(79)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-7-氟代-4-羟基-5-(3’-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧
根据J.Chem.Soc.2431(1958)所述方法，用3-甲氧基苄基氯使4-氟代苯酚烷基化得到4-氟代-2-(3’-甲氧基苄基)苯酚。用与实施例18方法B相似的方法，将该物质转化为固体化合物79和化合物80，mp153-155℃。
实施例42
(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-5-(4’-氟代苯基)-4-羟基-7-甲硫基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(81)
于室温下，将0.68(1.66mmol)化合物77、0.2g(5mmol)甲硫醇钠和15ml无水DMF的混合物搅拌16天。用乙醚稀释所述反应混合物，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空浓缩该乙醚溶液。残留物经HPLC(20％乙酸乙酯/己烷)纯化。第一组分为不纯的(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-甲硫基-5-(4’-氟代苯基)-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物。第二组分为化合物81，mp 185-186.5℃。
实施例43
(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-5-(4’-氟代苯基)-4-羟基-7-(1-吡咯烷基)-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(82)
将0.53g(1.30mmol)化合物78和5ml吡咯烷的混合物保持回流1小时。用乙醚稀释该混合物，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。真空浓缩该醚溶液。残留物在乙醚-己烷中结晶得到化合物82，mp174.5-177℃。
实施例44
(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-5-(4’-氟代苯基)-4-羟基-7-(1-吗啉基)-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(83)
将0.4g(0.98mmol)化合物78和5.0g(56mmol)吗啉的混合物保持回流2小时并真空浓缩。用乙醚(30ml)稀释该残留物，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。真空浓缩该醚溶液。残留物在乙醚-己烷中重结晶得到化合物83，mp 176.5-187.5℃。
实施例45
(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-5-(4’-氟代苯基)-4-羟基-7-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(84)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-5-(4’-氟代苯基)-4-羟基-7-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(85)
根据J.Chem.Soc.2431(1958)所述方法，用4-氟代苄基氯使4-甲基苯酚烷基化得到4-甲基-2-(4’-氟代苄基)苯酚。用与实施例18方法B相似的方法，将该物质转化为化合物84和化合物85。
实施例46
(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-(4’-羟基苯基)-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(86)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4，7-二羟基-5-(4’-羟基苯基)-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(87)
向0.52(1.2mmol)化合物66的20ml二氯甲烷溶液中加入1.7g(6.78mmol)三溴化硼。将所述反应混合物冷至-78℃并搅拌4分钟。再向该反应混合物中加入三溴化硼0.3ml，于-78℃将该反应混合物搅拌1小时，用2N HCl骤冷。将有机物萃取入乙醚中。用盐水洗涤醚层，用硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物(0.48g)经HPLC(30％乙酸乙酯/己烷)纯化。第一组分为白色固体化合物86 0.11g，mp 171.5-173℃。将第二组分从氯仿中结晶得到白色固体化合物87 0.04g，mp 264℃(分解)。
实施例47
(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4，7-二羟基-5-(4’-氟代苯基)-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(88)
于室温下使化合物70与过量的三溴化硼反应，根据实施例46所述进行后处理并经HPLC纯化后得到化合物88。
实施例48
(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-5-(4’-氟代苯基)-4-羟基-7-(1-氮杂环丁烷基)-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(89)
将0.20g(0.49mmol)化合物78和2.0g(35mmol)氮杂环丁烷的混合物保持回流3小时并真空浓缩。用乙醚(30ml)稀释该残留物，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。在蒸汽浴上浓缩该醚溶液。过滤分离结晶得到为棱晶的化合物89 0.136g，mp 196.5-199.5℃。
实施例49
(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-5-(3’-甲氧基苯基)-4-羟基-7-甲硫基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(90)、(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-5-(3’-甲氧基苯基)-4-羟基-7-甲硫基-2，3，4，5-四氢-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(91)
于60℃，将0.4g(0.95mmol)化合物79、0.08g(1.14mmol)甲硫醇钠和15ml无水DMF的混合物搅拌2小时。再向该反应混合物中加入1.4mmol的甲硫醇钠并于60℃将该混合物再搅拌2小时。将该反应混合物与100ml水一起研磨，用二氯甲烷萃取。通过硅藻土过滤二氯甲烷水混合液，用硫酸镁干燥二氯甲烷层。真空浓缩。第一组分(0.1g)为化合物90，mp 117-121℃。第二组分(0.16g)为化合物91，mp68-76℃。
实施例50
聚乙二醇官能化的苯并噻庚因A的制备
于氮气环境下，向50m1圆底烧瓶中加入0.54g M-Tres-5000(聚乙二醇tresylate[甲氧基-PEC-Tres，分子量5000]由Shearwater PolymersInc.2130 Memorial Parkway，SW，Huntsville，Alabama 35801购得)、0.055g化合物136号、0.326 CsCO3和2ml无水乙腈。于30℃将该反应物搅拌5天，然后过滤该溶液以去除盐。接着，真空去除乙腈，使产物溶于THF中，然后加入己烷使其沉淀。从溶剂混合液(THF/己烷)中过滤分离聚合物沉淀。继续该沉淀步骤至在沉淀产物中检测不到(TLC SiO2)化合物136号为止。接着，使聚合物沉淀溶于水中，过滤，并通过纤维素渗析管(Spectrum_，45mm×0.5ft，截留1000MW)渗析水溶性聚合物48小时。然后从渗析管中取出聚合物溶液并冷冻至干燥。NMR与所需产物A相符，凝胶过滤层析显示存在4500MW的聚合物，也证实无游离的化合物136号存在。该物质在体外细胞测定IBAT中具有活性。
实施例51
化合物140的制备
向2颈50ml圆底烧瓶中加入0.42g Tres-3400(聚乙二醇Tresylate[Tres-PEC-Tres，分子量3400]由Shearwater Polymers Inc.2130Memorial Parkway，SW，Huntsville，Alabama 35801购得)、0.1g碳酸钾、0.100g化合物111号和5ml无水DMF。于27℃搅拌6天。TLC表明原料化合物111号消失。将该溶液转移至分液漏斗中，用50ml二氯甲烷稀释，然后用水萃取。通过旋转蒸发仪将有机层蒸发至干。干重0.4875g。接着，将聚合物溶于水中，然后于40℃通过纤维素渗析管(Spectrum_7，45mm×0.5ft，截留1000MW)渗析水溶性聚合物48小时。然后从渗析管中取出聚合物溶液并冷冻至干燥(0.341g)。NMR与所需产物B相符。
实施例52
向10ml小瓶中加入0.21g化合物136号(0.5mmol)、0.17g(1.3mmol)碳酸钾、0.6g(1.5mmol)1，2-双-(2-碘代乙氧基)-乙烷和10mlDMF。于室温下将该反应物搅拌4天，然后通过用乙醚/水洗涤处理。将醚层蒸发至干，经硅胶柱分离所述产物化合物134号，用80/20己烷乙酸乙酯洗脱。
实施例53
实施例54
于10℃氮气环境下，向2颈25ml圆底烧瓶中加入0.5g(1.24mmol)的69462、13ml无水DMF、0.055g 60％NaH分散液和0.230g(0.62mmol)1，2-双[2-碘代乙氧基乙烷]。然后，将反应物缓慢加热至40℃。14小时后，所有的化合物113号消耗完毕，将所述反应物冷至室温，用乙醚/水萃取。将醚层蒸发至干，然后经硅胶层析(80/20乙酸乙酯/己烷)。用NMR和质谱鉴定分离的化合物112号(0.28g)。
实施例55
在50ml圆底烧瓶中，加入0.7g(1.8mmol)化合物136号、0.621g碳酸钾、6ml DMF和0.33g 1，2-双[2-碘代乙氧基乙烷]。于40℃氮气环境下搅拌12小时。用与化合物112号制备相同方法处理和分离。
实施例56和57(化合物131号和137号)
这些化合物的组成如表3所示。
用与实施例55相同的方法，但使用适当的苯并噻庚因。
实施例58(化合物139号)
该化合物的组成如表3所示。
用与实施例55相同的方法，但使用适当的苯并噻庚因1，6二碘代己烷代替1，2-双[2-碘代乙氧基乙烷]。
实施例59(化合物101号)
通过使7-NH2苯并噻庚因与1，12-十二碳二羧酸或酰卤缩合制备该化合物。
实施例60(化合物104号)
用三乙基硅烷和三氟甲磺酸将2-氯代-4-硝基二苯酮还原为2-氯代4-硝基二苯基甲烷32。使32与硫化锂反应，接着使产生的硫化物与甲磺酸酯IV反应得到硫化物-醛XXIII。用两当量的MCPBA氧化XXIII产生砜-醛XXIV(见流程5)。在同一反应容器中，在55℃用100psi氢气并在钯炭催化下还原砜-醛XXV甲醛12小时产生取代的二甲胺衍生物XXVIII。用叔丁醇钾使XXVII环化产生本发明化合物104号的取代的氨基衍生物的混合物。
流程6
实施例61
向1盎司Fisher-porter瓶中加入0.14g(0.34mmol)的70112、0.97g(6.8mmol)甲基碘和7ml无水乙腈。加热至50℃4天。通过浓缩为1ml乙腈溶液分离化合物192号的季盐，然后用乙醚沉淀。
实施例62
将0.1g(0.159mmol)化合物134号样品溶于在Fischer-porter瓶中的15ml无水乙腈中，然后于0℃向该溶液中通入三甲胺5分钟，接着封口并温热至室温。将该反应物搅拌过夜，旋转蒸发去除溶剂分离所需产物。
实施例63(化合物295号)
使在0℃的1ml乙腈中的氢化钠60％(11mg，0.27mmol)与在0℃的2.5ml乙腈中的0.248mmol(.10g)化合物54号反应。接着，与0.(980g，2.48mmol)1，2-双[2-碘代乙氧基乙烷]反应。温热至室温后，搅拌14小时。经柱层析分离该产物。
实施例64(化合物286号)
根据与实施例86所述相同的方法，在下(见化合物118号)，制备并纯化为无色固体的目标化合物； mp 180-181℃；1H NMR(CHCl3)δ0.85(t，J＝6Hz，3H，0.92(t，J＝6Hz，3H)，1.24-1.42(m，2H)，1.46-1.56(m，1H)，1.64-1.80(m，1H)，2.24-2.38(m，1H)，3.15(AB，JAS＝15Hz，Δv＝42Hz，2H)，4.20(d，J＝8Hz，1H)，5.13(s，2H)，5.53(s，1H)，6.46(s，1H)，6.68(s，1H)，7.29-7.51(m，10H)，7.74(d，J＝8Hz，1H)，8.06(d，J＝8Hz，1H).FABMS m/z 494(M+H)，HRMS 计算(M+H)494.2001，实测值494.1993.计算值
C25H31NO6SC，68.13；H，6.33；N，2.84.实测值C，68.19；H，6.56；N，2.74.
实施例65(化合物287号)
根据与实施例89所述相同的方法，在下(见化合物121号)，制备并纯化为无色固体的目标化合物；mp 245-246℃，1H NMR(CDC13)δ0.84(t，J＝6Hz，3H)，0.92(t，J＝6Hz，3H)，1.28，(d，J＝8Hz，1H)，1.32-1.42(m，1H)，1.48-1.60(m，1H)，1.64-1.80(m，1H)，2.20-2.36(m，1H)，3.09(AB，JAS＝15Hz，Δv＝42Hz，2H)，3.97(bs，2H)，4.15(d，J＝8Hz，1H)，5.49(s，1H)，5.95(s，1H)，6.54(d，J＝7Hz，1H)，7.29-7.53(m，5H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)；ESMS 366(M+Li). 计算值 C20H25NO3SC，66.82；H，7.01；N，3.90. 实测值C，66.54；H，7.20；N，3.69.
实施例66(化合物288号)
根据与实施例89所述相同的方法，在下(见化合物121号)，制备并用硅胶层析纯化得到为无色固体的所需化合物mp 185-186℃；1H NMR(CDCl3)δ1.12(s，3H)，1.49(s，3H)，3.00(d，J＝15Hz，1H)，3.28(d，J＝15Hz，1H)，4.00(s，1H)，5.30(s，1H)，5.51(s，1H)，5.97(s，1H)，6.56(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.31-7.52(m，5H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H). MS(FAB+)(M+H) m/z 332.
实施例67(化合物289号)
根据与实施例89所述相同的方法(见化合物121号)，制备目标化合物并用硅胶层析纯化得到为白色固体的所需产物
mp 205-206℃；1H NMR(CDCl3)δ0.80-0.95(m，6H)，1.10-1.70(m，7H)，2.15(m，1H)，3.02(d，J＝15.3Hz，2H)，3.15(d，J＝15.1Hz，2H)，3.96(s，br，2H)，4.14(d，J＝7.8Hz，1H)，5.51(s，1H)，5.94(d，J＝2.2，1H)，6.54(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.28-7.50(m，6H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H).MS(FAB)m/z 388(M+H).
实施例68(化合物290号)
根据与实施例89所述相同的方法，在下(见化合物121号)，制备并纯化得到为无色固体的目标化合物mp＝96-98℃，
1H NMR(CDCl3)δ0.92(t，J＝7Hz，6H)，1.03-1.70(m，11H)，2.21(t，J＝8Hz，1H)，3.09(AB，JAB＝-18Hz，Δv＝38Hz，2H)，3.96(bs，2H)，4.14(d，J＝7Hz，1H)，5.51(s，1H)，5.94(s，1H)，6.56(d，J＝9Hz，1H)，7.41-7.53(m，6H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)；FABMS m/z 416(M+H).
实施例69
根据与实施例86所述相同的方法，在下(见化合物118号)，制备并纯化得到为无色固体的目标化合物 1H NMR(CDCl3)δ0.91(t，J＝7Hz，6H)，1.02-1.52(m，11H)，1.60-1.70(m，1H)，2.23(t，J＝8Hz，1H)，3.12(AB，JAB＝18Hz，Δv＝36Hz，2H)，4.18(d，J＝7Hz，1H)，5.13(s，2H)，5.53(s，1H)，6.43(s，1H)，6.65(s，1H)，7.29-7.52(m，10H)，7.74(d，J＝9Hz，1H)，8.03(d，J＝8Hz，1H)；ESMS m/z 556(M+Li).
实施例70(化合物292号)
根据与实施例89所述相同的方法，在下(见化合物121号)，制备并纯化得到为无色固体的目标化合物
mp＝111-112.5℃，1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，J＝8Hz，6H)，1.03-1.50(m，10H)，1.55-1.70(m，2H)，2.18(t，J＝12Hz，2H)，3.07(AB，JAB＝15Hz，Δv＝45Hz，2H)，4.09(bs，2H)，5.49(s，1H)，5.91(s，1H)，6.55(d，J＝9Hz，1H)，7.10(t，J＝7Hz，2H)，7.46(t，J＝6Hz，2H)，7.87(d，J＝9Hz，1H).
实施例71(化合物293号)
在化合物290号制备中，用BBr3由化合物291号中分离目标化合物1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，J＝6Hz，6H)，0.98-1.60(m，10H)，1.50-1.66(m，2H)，2.16(t，J＝8Hz，1H)，3.04(AB，JAB＝15Hz，Δv＝41Hz，2H)，4.08(s，1H)，4.12(s，1H)，5.44(s，1H)，5.84(s，1H)，6.42(d，J＝9Hz，1H)，7.12(d，J＝8Hz，2H)，7.16-7.26(m，10H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)；ESMS m/z 512(M+Li).
实施例72(化合物294号)
根据实施例60(化合物104号)所述相同的方法，制备并纯化为无色固体的目标化合物 1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，J＝6Hz，6H)，1.05-1.54(m，9H)，1.60-1.70(m，1H)，2.24(t，J＝8Hz，1H)，2.80(s，6H)，3.05(AB，JAB＝15Hz，Δv＝42Hz，2H)，4.05-4.18(m，2H)，5.53(s，1H)，5.93(s，1H)，6.94(d，J＝9Hz，1H)，7.27-7.42(m，4H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.87(d，J＝9Hz，1H)；ESMS m/z 444(M+H).
实施例33-72化合物的结构如表3和3A所示。
实施例73-79、87、88和91-102
在每种情况下，用实施例1-72所述的一般的方法，引入适当的取代基，制备具有表3所示结构的化合物。在上述反应流程中说明的原料根据本领域熟知的有机合成原理进行变化，以便在苯并环的4-位和5-位引入指定的取代基(R3、R4、R5、R6)和在指定位置引入指定的取代基(Rx)。
实施例73-102产生的化合物的结构列于表3和表3A中。
实施例80-84
115、116、111、113的制备
4-氯代-3-[4-甲氧基-苯基甲基]-硝基苯的制备
在500ml 2颈圆底烧瓶中称出68.3g五氯化磷(0.328mol，1.leq)。加入50ml氯苯。缓慢加入60g 2-氯代-5-硝基苯甲酸(0.298mol)。于室温氮气环境下搅拌过夜，然后于50℃加热1小时。
高度真空去除氯苯。用己烷洗涤残留物。干重为55.5g。
在同一圆底烧瓶中，用100ml苯甲醚(约3.4eq)溶解由上述得到的酰氯(55.5g，0.25mol)。用冰浴冷却溶液，同时通入氮气。缓慢加入40.3g三氯化铝(1.2eq，0.3mol)。于氮气下搅拌24小时。
24小时后，将所述溶液倾至300ml 1N HCl溶液(冷)中。搅拌15分钟。用乙醚萃取数次。用2％氢氧化钠水溶液萃取有机层一次，然后用水萃取两次。用硫酸镁干燥有机层，真空干燥。用乙醚然后用乙醇充分洗涤固体，然后干燥。Wt＝34.57g(为间、邻和对位的混合物)。
元素 理论值实测值
C 57.65 57.45
H 3.46 5.51
N 4.8 4.8
Cl 12.15 12.16
下一步用三氟甲磺酸和三乙基硅烷还原酮，用乙酸乙酯/己烷结晶得到纯品4-氯代-3-[4-甲氧基-苯基甲基]-硝基苯。
然后根据由2-氯代-4-硝基苯基甲烷合成117和118中所述，使4-氯代-3-[4-甲氧基-苯基甲基]-硝基苯反应。由这些步骤可以合成115和116。用制备化合物121的方法可以合成化合物111和113。
通过使116与乙基硫醇和三氯化铝反应可以制备化合物114。
实施例85和86
117和118的制备
用三乙基硅烷和三氟甲磺酸将2-氯代-4-硝基二苯酮还原为2-氯代-4-硝基二苯基甲烷32。使32与硫化锂反应，接着使产生的硫化物与甲磺酸酯IV反应得到硫化物-醛XXIII。用两当量的MCPBA氧化XXIII产生砜-醛XXIII。用两当量的MCPBA氧化XXIII产生砜-醛XXIV(见流程5)。
将砜-醛(31.8g)溶于乙醇/甲苯中，置于有100ml甲苯和100ml乙醇以及3.2g 10％Pd/C的parr反应器中，加热至55℃并通入氢气100psil4小时。然后过滤该反应物以去除催化剂。然后使由该反应得到的胺产物(.076mol，29.5g)在35g碳酸钾存在下，在甲苯中与氯代甲酸苄酯(27.4g)反应并于室温下搅拌过夜。经用水萃取处理后，经从甲苯/己烷中沉淀进一步纯化CBZ保护的胺产物。
然后使CBZ保护的胺产物与3个当量的叔丁醇钾在THF中于0℃反应，得到化合物117和118，使它们经硅胶柱层析分离。
实施例89和90
121或122的制备
将化合物118(.013mol，6.79g)溶于135ml无水氯仿中，冷至-78℃，接着加入1.85ml三溴化硼(4.9g)，使该反应物温热至室温。1.5小时后反应完成。于0℃加入10％碳酸钾骤冷该反应物，用乙醚萃取。去除乙醚得到化合物121。用类似的方法由化合物117可以产生122。
实施例93-96
分别用基本上与上述化合物115、116、111和113相同的方法制备表3所列出的化合物126、127、128和129，但是用氟代苯作为原料代替苯甲醚。
表3特定化合物(#102-111，113-130，132-134，136，138，142-144，262-296)
Cp# R1R2R3 R4R5 R6(Rx)q
102 Et-n-Bu- HO-H- Ph-H- I-，7-
(CH3)3N+-
103 n-Bu- Et-HO-H- Ph-H- I-，7-
(CH3)3N+-
104 Et-n-Bu- HO-H- Ph-H- 7-(CH3)2N-
105 Et-n-Bu- HO-H- Ph-H- 7-
CH3SO2NH-
106 Et-n-Bu- HO-H- Ph-H- 7-Br-CH2-
CONH-
107 n-Bu- Et-HO-H- p-n- H- 7-NH2-
C10H21--O-
Ph-
108 Et-n-Bu- HO-H- Ph-H- 7-
C5H11CONH-
109 Et-n-Bu- HO-H- p-n- H- 7-NH2-
C10H21--O-
Ph-
110Et- n-Bu- HO-H- Ph-H- 7-CH3CONH-
111n-Bu- Et-HO-H- p-HO-Ph- H- 7-NH2-
113Et- n-Bu- HO-H- p-HO-Ph- H- 7-NH2-
114Et- n-Bu- HO-H- p-CH3O-Ph- H- 7-NH2-
115n-Bu- Et-HO-H- p-CH3O-Ph- H- 7-NH-CBZ
Cp#R1R2R3 R4 R5 R6 (Rx)q
116Et-n-Bu- HO- H-p-CH3O-Ph- H-7-NH-CBZ
117n-Bu- Et-HO- H-Ph- H-7-NH-CBZ
118Et-n-Bu- HO- H-Ph- H-7-NH-CBZ
119Et-n-Bu- HO- H-Ph- H-7-NHCO2-t-
Bu
120n-Bu- Et-HO- H-Ph- H-7-NHCO2-t-
Bu
121Et-n-Bu- HO- H-Ph- H-7-NH2-
122n-Bu- Et-HO- H-Ph- H-7-NH2-
123Et-n-Bu- HO- H-Ph- H-7-n-C6H13-
NH-
124n-Bu- Et-HO- H-Ph- H-7-n-C6H13-
NH-
125Et-n-Bu- HO- H-Ph- H-I-， 8-
(CH3)3)N+(
CH2CH2O)3-
126n-Bu- Et-HO- H-p-F-Ph- H-7-NH-CBZ
127n-Bu- Et-HO- H-p-F-Ph- H-7-NH2-
128Et-n-Bu- HO- H-p-F-Ph- H-7-NH-CBZ
129Et-n-Bu- HO- H-p-F-Ph- H-7-NH2-
130Et-n-Bu- HO- H-Ph- H-I-，8-
(CH3)3N+
C6H12O-
132Et-n-Bu- HO- H-Ph- H-8-苯邻二甲酰
亚胺基
C6H12O-
133Et-n-Bu- HO- H-Ph- H-8-n-
C10H21-
Cp#R1R2R3 R4 R5 R6 (Rx)q
134Et-n-Bu- HO- H-Ph- H- 8-I-
(C2H4O)3-
136Et-n-Bu- HO- H-Ph- H- 8-HO-
138n-Bu- Et-HO- H-Ph- H- 8-CH3CO2-
142Et-n-Bu- H- HO- H- m-CH3O-Ph- 7-CH3S-
143Et-n-Bu- HO- H-m-CH3O-Ph- H- 7-CH3S-
144Et-n-Bu- HO- H-p-F-Ph- H- 7-(N)-
氮杂环丁烷
262Et-n-Bu- HO- H-m-CH3O-Ph- H- 7-CH3O-
263Et-n-Bu- H- HO- H- m-CH3O-Ph- 7-CH3O-
264Et-n-Bu- HO- H-m-CF3-Ph- H- 7-CH3O-
265Et-n-Bu- H- HO- H- m-CF3-Ph- 7-CH3O-
266Et-n-Bu- HO- H-m-HO-Ph- H- 7-HO-
267Et-n-Bu- HO- H-m-HO-Ph- H- 7-CH3O-
268Et-n-Bu- HO- H-p-F-Ph- H- 7-CH3O-
269Et-n-Bu- H- HO- H- p-F-Ph- 7-CH3O-
270Et-n-Bu- HO- H-p-F-Ph- H- 7-HO-
271Et-n-Bu- HO- H-m-CH3O-Ph- H- 7-Br-
272Et-n-Bu- H- HO- H- m-CH3O-Ph- 7-Br-
273Et-n-Bu- H- HO- H- p-F-Ph- 7-F-
274Et-n-Bu- HO- H-p-F-Ph- H- 7-F-
Cp#R1R2 R3 R4R5R6 (Rx)q
275Et-n-Bu- H- HO-H- m-CH3O-Ph- 7-F-
276Et-n-Bu- HO- H- m-CH3O-Ph- H-7-F-
277Et-n-Bu- HO- H- m-F-Ph-H-7-CH3O-
278Et-n-Bu- H- HO-H- o-F-Ph- 7-CH3O-
279Et-n-Bu- H- HO-H- m-F-Ph- 7-CH3O-
280Et-n-Bu- HO- H- o-F-Ph-H-7-CH3O-
281Et-n-Bu- HO- H- p-F-Ph-H-7-CH3S-
282Et-n-Bu- HO- H- p-F-Ph-H-7-CH3-
283Et-n-Bu- H- HO-H- p-F-Ph- 7-CH3-
284Et-n-Bu- HO- H- p-F-Ph-H-7-(N)-
吗啉
285Et-n-Bu- HO- H- p-F-Ph-H-7-(N)-
吡咯烷
286Et-Et-HO- H- Ph-H-7-NH-CBZ-
287Et-Et-HO- H- Ph-H-7-NH2-
288CH3- CH3- HO- H- Ph-H-7-NH2-
289n- n- HO- H- Ph-H-7-NH2-
C3H7-C3H7-
290n-Bu- n-Bu- HO- H- Ph-H-7-NH2-
291n-Bu- n-Bu- HO- H- Ph-H-7-NH-CBZ-
292n-Bu- n-Bu- HO- H- p-F-Ph-H-7-NH2-
Cp#R1R2R3 R4 R5 R6(Rx)q
293n-Bu- n-Bu- HO- H-Ph- H- 7-PhCH2N-
294n-Bu- n-Bu- HO- H-Ph- H- 7-(CH3)2N-
295Et-n-Bu- HO- H-p-I- H- 7-NH2-
(C2H4O)3-
Ph-
296Et-n-Bu- HO- H-I-，p- H- 7-NH2-
(CH3)3N+(C
2H4O)3-Ph-
表3A
桥链苯并噻庚因 (#101，112，131，135，137，139-141)
CPD#101(实施例59)
CPD#112(实施例53)
CPD#131(实施例56)
CPD#135(实施例55)
CPD#137(实施例57)
CPD#139(实施例58)
PEG＝3400分子量聚乙二醇桥
CPD#140(实施例51)
CPD#141(实施例50)
实施例104-231
在每种情况下，用实施例1-72所述的一般的方法，引入适当的取代基，包括当需要时使用本领域熟知的其它普通的合成方法制备具有表4所示结构的化合物。在上述反应流程中说明的原料根据本领域熟知的有机合成原理变化，以便在苯并环的4-位和5-位引入指定的取代基(R3、R4、R5、R6)和在指定位置引入指定的取代基(Rx)。
表4另外的化合物 #1(#302-312，314-430)
Cpd# R5 (Rx)q
302 p-F-Ph- 7-(1-氮杂环丁烷)
303 p-F-Ph- 7-EtS-
304 p-F-Ph- 7-CH3S(O)-
305 p-F-Ph- 7-CH3S(O)2-
306 p-F-Ph- 7-PhS-
307 p-F-Ph- 7-CH3S-
9-CH3S-
308 p-F-Ph- 7-CH3O-
9-CH3O-
309 p-F-Ph- 7-Et-
310 p-F-Ph- 7-iPr-
311 p-F-Ph- 7-t-Bu-
312 p-F-Ph- 7-(1-吡唑)-
314 m-CH3O-Ph 7-(1-氮杂环丁烷)
315 m-CH3O-Ph- 7-(1-氮杂环丁烷)
316 m-CH3O-Ph- 7-EtS-
317 m-CH3O-Ph- 7-CH3S(O)-
318 m-CH3O-Ph- 7-CH3S(O)2-
319 m-CH3O-Ph- 7-PhS-
320m-CH3O-Ph7-CH3S-
9-CH3S-
321m-CH3O-Ph7-CH3O-
9-CH3O-
322m-CH3O-Ph7-Et-
323m-CH3O-Ph7-iPr-
324m-CH3O-Ph7-t-Bu-
325p-F-Ph- 6-CH3O-
7-CH3O-
8-CH3O-
326p-F-Ph- 7-(1-氮杂环丁烷)
9-CH3-
327p-F-Ph- 7-EtS-
9-CH3-
328p-F-Ph- 7-CH3S(O)-
9-CH3-
329p-F-Ph- 7-CH3S(O)2-
9-CH3-
330p-F-Ph- 7-PhS-
9-CH3-
331p-F-Ph- 7-CH3S-
9-CH3-
332p-F-Ph- 7-CH3O-
9-CH3-
333p-F-Ph- 7-CH3-
9-CH3-
334p-F-Ph- 7-CH3O-
9-CH3O-
335p-F-Ph- 7-(1-吡咯)
336p-F-Ph- 7-(N)N′-甲基哌嗪
337p-F-Ph- Ph-
338p-F-Ph- 7-CH3C(＝CH2)-
339p-F-Ph- 7-环丙基
340p-F-Ph- 7-(CH3)2NHN-
341p-F-Ph- 7-(N)-氮杂环丁烷
9-CH3S-
342p-F-Ph- 7-(N-吡咯烷)
9-CH3S-
343p-F-Ph- 7-(CH3)2N-
9-CH3S-
344m-CH3O-Ph- 7-(1-吡唑)
345m-CH3O-Ph- 7-(N)N′-甲基哌嗪
346m-CH3O-Ph- Ph-
347m-CH3O-Ph- 7-CH3C(＝CH2)-
348m-CH3O-Ph- 7-环丙基
349m-CH3O-Ph- 7-(CH3)2NHN-
350m-CH3O-Ph- 7-(N)-氮杂环丁烷
9-CH3S-
351m-CH3O-Ph- 7-(N-吡咯烷)-
9-CH3S-
352m-CH3O-Ph- 7-(CH3)2N-
9-CH3S-
353m-CH3O-Ph- 6-CH3O-
7-CH3O-
8-CH3O-
354m-CH3O-Ph- 7-(1-氮杂环丁烷)
9-CH3-
355m-CH3O-Ph- 7-EtS-
9-CH3-
356m-CH3O-Ph- 7-CH3S(O)-
9-CH3-
357m-CH3O-Ph- 7-CH3S(O)2-
9-CH3-
358m-CH3O-Ph- 7-PhS-
9-CH3-
359m-CH3O-Ph- 7-CH3S-
9-CH3-
360m-CH3O-Ph- 7-CH3O-
9-CH3-
361m-CH3O-Ph- 7-CH3-
9-CH3-
362m-CH3O-Ph- 7-CH3O-
9-CH3O-
363噻吩-2-基 7-(1-氮杂环丙烷)
364噻吩-2-基 7-EtS-
365噻吩-2-基 7-CH3S(O)-
366噻吩-2-基 7-CH3S(O)2-
367噻吩-2-基 7-PhS-
368噻吩-2-基 7-CH3S-
9-CH3S-
369噻吩-2-基 7-CH3O-
9-CH3O-
370噻吩-2-基 7-Et-
371噻吩-2-基 7-iPr-
372噻吩-2-基 7-t-Bu-
373噻吩-2-基 7-(1-吡咯)-
374噻吩-2-基 7-CH3O-
375噻吩-2-基 7-CH3S-
376噻吩-2-基 7-(1-氮杂环丁烷)
377噻吩-2-基 7-Me-
3785-Cl-噻吩-2-基7-(1-氮杂环丁烷)
3795-Cl-噻吩-2-基7-(1-氮杂环丙烷)
3805-Cl-噻吩-2-基7-EtS-
3815-Cl-噻吩-2-基7-CH3S(O)-
3825-Cl-噻吩-2-基7-CH3S(O)2-
3835-Cl-噻吩-2-基7-PhS-
3845-Cl-噻吩-2-基7-CH3S-
9-CH3S-
3855-Cl-噻吩-2-基7-CH3O-
9-CH3O-
3865-Cl-噻吩-2-基7-Et-
3875-Cl-噻吩-2-基7-iPr-
3885-Cl-噻吩-2-基7-t-Bu-
3895-Cl-噻吩-2-基7-CH3O-
3905-Cl-噻吩-2-基7-CH3S-
3915-Cl-噻吩-2-基7-Me
392噻吩-2-基 7-(1-氮杂环丁烷)
9-CH3-
393噻吩-2-基 7-EtS-
9-CH3-
394噻吩-2-基 7-CH3S(O)-
9-CH3-
395噻吩-2-基 7-CH3S(O)2-
9-CH3-
396噻吩-2-基 7-PhS-
9-CH3-
397噻吩-2-基 7-CH3S-
9-CH3-
398噻吩-2-基 7-CH3O-
9-CH3-
399噻吩-2-基 7-CH3-
9-CH3-
400噻吩-2-基 7-CH3O-
9-CH3O-
401噻吩-2-基 7-(1-吡唑)
402噻吩-2-基 7-(N)N′-甲基哌嗪
403噻吩-2-基 Ph-
404噻吩-2-基 7-CH3C(＝CH2)-
405噻吩-2-基 7-环丙基
406噻吩-2-基 7-(CH3)2NHN-
407噻吩-2-基 7-(N)-氮杂环丁烷
9-CH3S-
408噻吩-2-基 7-(N-吡咯烷)
9-CH3S-
409噻吩-2-基 7-(CH3)2N-
9-CH3S-
4115-Cl-噻吩-2-基7-(1-pyrazrole)
4125-Cl-噻吩-2-基7-(N)N′-甲基哌嗪
4135-Cl-噻吩-2-基Ph-
4145-Cl-噻吩-2-基7-CH3C(＝CH2)-
4155-Cl-噻吩-2-基7-环丙基
4165-Cl-噻吩-2-基7-(CH3)2NNH-
4175-Cl-噻吩-2-基7-(N)-氮杂环丁烷
9-CH3S-
4185-Cl-噻吩-2-基7-(N-吡咯烷)-
9-CH3S-
4195-Cl-噻吩-2-基7-(CH3)2N-
9-CH3S-
4205-Cl-噻吩-2-基7-(1-氮杂环丁烷)
9-CH3-
4215-Cl-噻吩-2-基7-EtS-
9-CH3-
4225-Cl-噻吩-2-基7-CH3S(O)-
9-CH3-
4235-Cl-噻吩-2-基7-CH3S(O)2-
9-CH3-
4245-Cl-噻吩-2-基7-PhS-
9-CH3-
4255-Cl-噻吩-2-基7-CH3S-
9-CH3-
4265-Cl-噻吩-2-基7-CH3O-
9-CH3-
4275-Cl-噻吩-2-基7-CH3-
9-CH3-
4285-Cl-噻吩-2-基7-CH3O-
9-CH3O-
429噻吩-2-基 6-CH3O-
7-CH3O-
8-CH3O-
4305-Cl-噻吩-2-基6-CH3O-
7-CH3O-
8-CH3O-
实施例232-1394
在每种情况下，用实施例1-72所述的一般的方法，引入适当的取代基，包括当需要时使用本领域熟知的其它普通的合成方法制备具有表1所示结构的化合物。在上述反应流程中说明的原料根据本领域熟知的有机合成原理变化，以便在苯并环的4-位和5-位引入指定的取代基(R3、R4、R5、R6)和在指定位置引入指定的取代基(Rx)。
实施例1395
二丁基4-氟代苯二醛
步骤1二丁基4-氟代苯二醛的制备
于室温下，向17.5g(123mmol)2，5-二氟苯甲醛(Aldrich)的615mlDMSO的搅拌溶液中加入6.2g(135mmol)硫化锂(Aldrich)。于75℃将深红色溶液搅拌1.5小时或直至原料完全消耗，然后于约50℃加入34g(135mmol)二丁基甲磺酸酯醛(dibutyl mesylate aldehyde)。于75℃将该反应混合物搅拌3小时或直至该反应完成。将冷溶液倾至水中，用乙酸乙酯萃取。用水将合并的萃取物洗涤数次，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。硅胶层析纯化粗品产物得到23.6g(59％)为黄色油状物的氟代苯二醛 1H NMR(CDCl3)d0.87(t，J＝7.05Hz，6H)，1.0-1.4(m，8H)，1.5-1.78(m，54H)，3.09(s，2H)，7.2-7.35(m，1H)，7.5-7.6(m，2H)，9.43(s，1H)，10.50(d，J＝2.62Hz，1H).
步骤2二丁基4-氟代苄醇的制备
于-60℃，通过注射器向步骤1获得的所述二醛22.6g(69.8mmol)的650ml THF溶液中加入69.8ml(69.8mmol)DIBAL(1 M在THF中)。于-40℃，将所述反应混合物搅拌20小时。于-40℃向该冷溶液中加入足量的乙酸乙酯以骤冷过量的DIBAL，接着加入3NHCl。用乙酸乙酯萃取该混合物，用水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。硅胶层析纯化粗品产物得到13.5g(58％)回收的原料和8.1g(36％)为无色油状物的所需的氟代苄醇
1H NMR(CDCl3)d 0.88(t，J＝7.05Hz，6H)，1.0-1.4(m，8H)，1.5-1.72(m，4H)，1.94(br s，1H)，3.03(s，2H)，4.79(s，2H)，6.96(dt，J＝8.46，3.02Hz，1H)，7.20(dd，J＝9.47，2.82Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.67，5.64，1H)，9.40(s，1H).
步骤3二丁基4-氟代苄基溴的制备
于-40℃，向由步骤2获得的8.1g(25mmol)苄醇的100ml DMF溶液中加入47g(50mmol)溴化溴代三苯基鏻(Aldrich)。将产生的溶液在冷却下搅拌30分钟，然后温热至0℃。向该混合物中加入10％亚硫酸钠和乙酸乙酯溶液。用水将萃取物洗涤数次，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将该混合物在少量的乙酸乙酯/己烷混合液(1∶4)中搅拌，通过硅胶垫过滤，用相同的溶剂混合液洗脱。真空浓缩合并的滤液得到为无色油状物的所需产物9.5g(98％)
1H NMR(CDCl3)d 0.88(t，J＝7.05Hz，6H)，1.0-1.4(m，8H)，1.55-1.78(m，4H)，3.11(s，2H)，4.67(s，2H)，7.02(dt，J＝8.46，3.02Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.47，2.82Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.67，5.64，1H)，9.45(s，1H).
步骤4磺酰基4-氟代苄基溴的制备
于0℃，向由步骤3获得的8.5g(25mmol)硫化物的200ml二氯甲烷溶液中加入15.9g(60mmol)的mCPBA(64％过酸)。将产生的溶液冷却下搅拌10分钟，然后室温下搅拌5小时。向该混合物中加入10％的亚硫酸钠和乙酸乙酯溶液。用饱和的碳酸钠洗涤萃取物数次，干燥(硫酸镁)，真空浓缩得到为无色油状物的所需产物10.2g(98％)
1H NMR(CDCl3)d 0.91(t，J＝7.05Hz，6H)，1.03-1.4(m，8H)，1.65-1.82(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，3.54(s，2H)，5.01(s，2H)，7.04-7.23(m，1H)，7.30(dd，J＝8.87，2.42Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.86，5.64，1H)，9.49(s，1H).
实施例1396
一般流程X在极性溶剂(如DMF、DMA、DMSO等)中用硫化锂或其它亲核硫化物阴离子对适当取代的2-氟代苯甲醛进行亲核取代，接着加入二烷基甲磺酸酯醛(X)，得到二烷基苯二醛Y。在低温下，使所述醛进行DIBAL还原得到苄醇一醛Z。将苄醇转化为苄基溴，接着将硫化物氧化为砜得到关键的中间体W。
N-丙磺酸的制备
向51mg(111μm)化合物X的乙醇(400μl)溶液中加入1，3丙烷磺内酯(19.5μl，222μm)。于55℃将该反应物在密封的小瓶中搅拌25小时。在通入氮气流下浓缩样品并经反相层析纯化，用乙腈/水作为洗脱剂(30-45％)，得到为灰白色固体的所需物质(28.4mg，44％)1HNMR(CDCL3)d 0.82-0.96(m，6H)，1.11-1.52(m of m，10H)，1.58-1.72(m，1H)，2.08-2.21(m，1H)，2.36-2.50(m，2H)，2.93(s，6H)，3.02-3.22(m of m，5H)，3.58-3.76(m，2H)，4.15(s，1H)，5.51(s，1H)，6.45-6.58(m，1H)，6.92-7.02(m，1H)，7.35-7.41(m，1H)，7.41-7.51(m，2H)，8.08(d，J＝8.1Hz，1H)，8.12-8.25(m，1H)；MS ES-M-H m/z 579.
实施例1397
使本发明的苯并噻庚因化合物的7-氟、9-氟和7，9-二氟类似物与硫和氮亲核试剂反应得到相应的硫和氮取代的类似物。下列实施例说明这些类似物的合成。
3，3-二丁基-5a-(4’-氟代苯基)-4a-羟基-7-甲硫基-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物
于50℃，将0.4g 3，3-二丁基-7-氟-5a-(4’-氟代苯基)-4a-羟基-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(根据前面所述方法制备)、0.12g甲硫醇钠和20ml DMF的混合物搅拌3天。再向所述反应混合物中再加入0.1g甲硫醇钠，于50℃将所述混合物再搅拌20小时，然后真空浓缩。将残留物与水一起研磨，用乙醚萃取。用硫酸镁干燥醚萃取物，真空浓缩得到0.44g油状物。经HPLC纯化(10％乙酸乙酯/己烷)得到0.26g针状物，mp 164-165.5℃。
3，3-二丁基-9-二甲基氨基-7-氟-5a-(4’-氟代苯基)-4a-羟基-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物和7，9-双(二甲基氨基)-3，3-二丁基-5a-(4’-氟代苯基)-4a-羟基-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物
于160℃，在密封的Parr反应器中将0.105g 3，3-二丁基-7，9-二氟-5a-(4’-氟代苯基)-4a-羟基-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(根据前面所述方法制备)的20ml 2N二甲胺在THF中的溶液加热过夜。冷却所述反应混合物，真空浓缩。将残留物与25ml水一起研磨，用乙醚萃取。用硫酸镁干燥醚萃取物，真空浓缩。残留物经HPLC(10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到35mg初组分，鉴定为3，3-二丁基-9-二甲基氨基-7-氟-5a-(4’-氟代苯基)-4a-羟基-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物，MS(CI)m/e 480(M++1)，得到29mg后一组分，鉴定为7，9-双(二甲基氨基)-3，3-二丁基-5a-(4’-氟代苯基)-4a-羟基-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物，MS(CI)m/e 505(M++1)。
也可以用环状硫酸盐(A，见下)作为试剂，如下列流程所示合成本发明的化合物。下列实施例描述使用环状硫酸盐作为试剂的方法。
二丁基环状亚硫酸酯
于0℃氮气环境下，搅拌2，2-二丁基-1，3-丙二醇(103g，0.548mol)和三乙胺(221g，2.19mol)的无水二氯甲烷(500ml)的溶液。向该混合物中滴加亚硫酰氯(97.8g，0.82mol)，在5分钟内该溶液变为黄色，然后当用半小时加入完毕后变为黑色。将所述反应混合物搅拌3小时。GC显示无原料物质残留。用冰水将该混合物洗涤两次，然后用盐水洗涤两次。用硫酸镁干燥有机相，真空浓缩得到环状亚硫酸酯128g(100％)，为黑色油状物。质谱(MS)与产物相符。
于氮气环境下，向冰浴冷却的上述化合物(127.5g，0.54mol)的600ml乙腈和500ml水溶液中加入氯化钌(III)(1g)和过碘酸钠(233g，1.08mol)。将该反应物搅拌过夜，溶液的颜色变为黑色。GC显示无原料残留。用300ml乙醚萃取该混合物，用盐水将醚萃取物洗涤三次。有机相用硫酸镁干燥，并通过硅藻土。真空浓缩滤液，得到为油状物的环状硫酸酯133g(97.8％)。质子、碳NMR和MS与产物相符。
2-[(2-(4’-氟代苄基)-4-甲基苯硫基)甲基]-2-丁基己醇
用己烷洗涤氢化钠(60％油分散液)0.27g(6.68mmol)，弃去己烷洗涤液。向洗涤的氢化钠中加入20ml 2-甲氧基乙基醚(二甘醇二甲醚)，将该混合物在冰浴中冷却。用15分钟，将1.55g(6.68mmol)2-(4’-氟代苄基)-4-甲基苯硫醇的10ml 2-甲氧基乙基醚溶液滴加至所述反应混合物中。一次性加入2.17g(8.68mmol)二丁基环状硫酸酯的10ml 2-甲氧基乙基醚的混合物，在氮气环境下于0℃搅拌30分钟，然后于室温下搅拌1小时。GC显示无硫醇残留。蒸发溶剂并与水一起研磨，然后用乙醚萃取两次。分离水层，用20ml 10％NaOH处理，然后沸腾30分钟并冷却，用6N HCl酸化，沸腾10分钟。冷却所述反应混合物，用乙醚萃取。顺序用水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，真空浓缩得到2.47g(92.5％)油状物。质子NMR、13C NMR和MS与产物相符。
2-[(2-(4’-氟代苄基)-4-甲基苯硫基)甲基]-2-丁基己醛
于氮气环境下，立即向上述产物(2g，4.9mmol)的冰浴冷却的40ml二氯甲烷溶液中加入氯铬酸吡啶鎓(2.18g，9.9mmol)。将该反应物搅拌3小时并通过硅胶床过滤。真空浓缩滤液得到1.39g(70％)油状物。质子NMR、13C NMR和MS与产物相符。
2-[(2-(4’-氟代苄基)-4-甲基苯基磺酰基)甲基]-2-丁基己醛
于氮气环境下，立即向上述产物(0.44g，1.1mmol)的冰浴冷却下的20ml二氯甲烷溶液中加入70％间-氯代过苯甲酸(0.54g，2.2mmol)。将该反应混合物搅拌18小时并过滤。顺序用10％NaOH(3X)、水和盐水洗涤滤液，经硫酸镁干燥并真空浓缩滤液得到0.42g(90％)油状物。质子NMR、13C NMR和MS与产物相符。
3，3-二丁基-7-甲基-5a-(4’-氟代苯基)-4a-羟基-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物
于0℃搅拌0.37g(0.85mmol)上述产物的30ml无水THF的混合液。然后加入叔丁醇钾(102mg，0.85mmol)。3小时后，TLC显示有产物和部分原料存在。用10％HCl酸化粗品反应混合物，用乙醚萃取。顺序用水和盐水洗涤醚萃取物，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经HPLC(10％乙酸乙酯-己烷)纯化。第一组分为油状物的0.1g原料，第二组分为白色固体0.27g(75％)。质子NMR和碳NMR与所需产物相符。质谱(CI)也证实为该产物，m/e 433(M+1)。
实施例1398
步骤1
C14H10ClNO4 fw＝291.69
在惰性环境下，称出68.3g五氯化磷(0.328mol，Aldrich 15，777-5)加入2颈500ml圆底烧瓶中。使烧瓶配有氮气入口接管和suba密封。去除惰性气体并开始通入氮气。通过注射器向PCl5中加入50ml无水氯苯(Aldrich 28，451-3)并开始用磁力搅拌子搅拌。
称出60gm 2-氯-5-硝基苯甲酸(0.298mol Aldrich 12，511-3)。在通入氮气下缓慢加至氯苯溶液中。于室温下搅拌过夜。于室温下搅拌约20小时后，置于油浴上并于50℃加热1小时。通过高度真空去除氯苯。用无水己烷洗涤残留物。酰氯干重＝61.95g。于惰性和干燥环境下存放。
在惰性环境下，用105ml无水苯甲醚(0.97mol，Aldrich 29，629-5)溶解酰氯。将溶液置于2颈500ml圆底烧瓶中。
称出45.1g三氯化铝(0.34mol，Aldrich 29，471-3)并置于固体加料漏斗中。给反应烧瓶配有加料漏斗和氮气入口接管。去除惰性环境。用冰浴冷却反应溶液并开始通入氮气。缓慢向冷却的溶液中加入三氯化铝。加料完毕后，温热至室温。搅拌过夜。
倾入300ml 1N HCl和冰中骤冷反应物。搅拌15分钟。用乙醚萃取两次。合并有机层，用2％氢氧化钠萃取两次，然后用去离子水萃取两次。用硫酸镁干燥，过滤并旋转蒸发至干。高度真空去除苯甲醚。从90％乙醇10％乙酸乙酯中结晶产物。真空干燥。重量＝35.2g。产率41％。得到NMR和质谱(m/z＝292)。
步骤2
C14H12ClNO3 fw＝277.71
将由步骤1得到的38.10g(0.131mol)二苯酮溶于250ml无水二氯甲烷中。置于配有氮气入口、加料漏斗和塞子的3升烧瓶中。用磁力搅拌子搅拌。用冰浴冷却溶液。
制备39.32g三氟甲磺酸(0.262mol，Aldrich 15，853-4)和170ml无水二氯甲烷的溶液。置于加料漏斗中，于氮气下滴加至冷却的溶液中。加料完毕后，搅拌5分钟。
制备22.85g三乙基硅烷(0.197mol，Aldrich 23，019-7)和170ml无水二氯甲烷的溶液。置于分液漏斗中，于氮气下滴加至冷却的溶液中。加料完毕后，搅拌5分钟。
制备第二份39.32g三氟甲磺酸和170ml无水二氯甲烷的溶液。置于加料漏斗中，于氮气下滴加至冷却的溶液中。加料完毕后，搅拌5分钟。
制备第二份22.85g三乙基硅烷和170ml无水二氯甲烷的溶液。置于加料漏斗中，于氮气下滴加至冷却的溶液中。加料完毕后，缓慢温热至室温过夜。于氮气下搅拌过夜。
在4升烧杯中制备1300ml饱和的碳酸氢钠溶液。用冰浴冷却。剧烈搅拌下，缓慢加入反应混合物。于冷却温度下搅拌30分钟。倾至分液漏斗中，分离。取出有机层，用二氯甲烷萃取水层两次。用硫酸镁干燥有机层。从乙醇中结晶。真空干燥。干重＝28.8g。用NMR和质谱确证(m/z＝278)。
步骤3
C25H33NO4S fw＝443.61
将10.12g(0.036mol)产物2溶于200ml无水DMSO中。置于有磁力搅拌子的500ml的圆底烧瓶中。给烧瓶配有水冷凝器、氮气入口和塞子。加入1.84g Li2S(0.040mol，Aldrich 21，324-1)。将烧瓶置于油浴上过夜，于氮气下75℃加热，然后冷至室温。
称出10.59g甲磺酸二丁酯(0.040mol)。用无水DMSO溶解，加至反应溶液中。充分通入氮气，于80℃加热过夜。
冷至室温。在2升烧杯中制备500ml 5％乙酸。在搅拌下，缓慢加入反应混合物。搅拌30分钟。用乙醚萃取三次。合并有机层，用水和饱和的氯化钠萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并旋转蒸发至干。真空干燥油状物。经柱层析纯化，用95％己烷和5％乙酸乙酯作为流动相获得纯品产物。干重＝7.8g。获得NMR和质谱(m/z＝444)。
步骤4
C25H33NO6S fw＝475.61
用120ml无水二氯甲烷溶解9.33g(0.021mol)产物3。置于有磁力搅拌子的250ml的圆底烧瓶中。给烧瓶配有氮气入口和塞子。在通入氮气下用冰浴冷却溶液。缓慢加入11.54g 3-氯过苯甲酸(0.0435mol，Fluka 25800，约65％)。加料完毕后，温热至室温，用TLC监测反应。反应很快进行转化为亚砜中间体，但是需要8小时转化为砜。在冰箱中冷却溶液过夜。过滤反应物中的固体，用10％碳酸钾萃取滤液。用二氯甲烷萃取水层两次。合并有机层，用硫酸镁干燥。过滤并旋转蒸发至干。从乙醇中结晶或经柱层析分离获得纯品产物。获得NMR和质谱(m/z＝476)。
步骤5
C27H39NO4S fw＝473.68
在300ml不锈钢Parr搅拌的微型反应器中完成反应。将9.68g(0.0204mol)产物4置于反应器的底部。加入160ml乙醇。为安全起见，下面两种化合物在氮气环境下在手套袋中加入。在手套袋中，加入15.3ml甲醛(0.204mol，Aldrich 25，254-9，约37％水溶液)和1.45g 10％钯炭(Aldrich 20，569-9)。在去除手套袋前密封反应器。向反应器通入氢气三次。于氢气下加热至55℃。于200psig氢气55℃下开始反应，搅拌速率为250rpm。在这些条件下搅拌过夜。
冷却反应器并排出氢气。通入氮气。通过TLC检测反应进展。反应物为所需产物和中间体的混合物。通过硅藻土床过滤反应混合物，用乙醚充分洗涤。旋转蒸发并用乙醚重新溶解。用水萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并旋转蒸发至干。真空干燥。
向反应器中再加入相同的量，密封反应器，在相同的条件下进行过夜。经第二次反应后，所有的原料均已转化为所需产物。冷却并排出氢气。通入氮气。通过硅藻土床过滤，用乙醚充分洗涤。旋转蒸发至干，用乙醚溶解，用水萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并旋转蒸发至干。真空干燥。获得NMR和质谱(m/z＝474)。
步骤6
C27H39NO4S fw＝473.68
用135ml无水THF溶解8.97g(0.0189m0l)产物5。置于250ml的配有磁力搅拌子的圆底烧瓶中。给烧瓶配有氮气入口和塞子。在通入氮气下，用冰/盐浴冷却溶液。缓慢加入2.55g叔丁醇钾(0.227molAldrich 15，667-1)。加料完毕后，于-10℃继续搅拌，用TLC监测。一旦反应完成，加入135ml 10％HCl骤冷，搅拌10分钟。用乙醚萃取三次。用硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发至干。从乙醚中结晶。获得NMR和质谱(m/z＝474)。
步骤7
C26H37NO4Sfw＝459.65
用100ml无水氯仿溶解4.67g(0.01mol)产物6。置于250ml的配有磁力搅拌子的圆底烧瓶中。给烧瓶配有氮气入口接管和suba密封。在通入氮气下，用干冰/丙酮浴冷却溶液。通过注射器缓慢加入2.84ml三溴化硼(0.03mol Aldrich 20，220-7)。加料完毕后，于冷室温下搅拌15分钟，然后温热至室温。用TLC监测反应。反应通常在3小时内完成。
用冰浴冷却溶液。在迅速搅拌下用100ml 10％碳酸钾骤冷。搅拌10分钟，然后转移至分液漏斗中，使其分离。取出水层。用10％HCl将有机层再萃取一次，用水萃取一次，用饱和的氯化钠溶液萃取一次。用硫酸镁干燥有机层，过滤并旋转蒸发至干。从乙醚中结晶产物。获得NMR和质谱(m/z＝460)。
步骤8
C32H43NO6SI fw＝701.71
称出0.38g NaH(9.57mmol Aldrich 19，923-0 60％的矿物油中的分散液)于配有磁力搅拌子的250ml圆底烧瓶中。给烧瓶配有氮气入口和塞子。用冰浴冷却NaH并通入氮气。
用60ml无水DMF溶解4.0g(8.7mmol)产物7。加至冷却的NaH中。于冷的温度下搅拌30分钟。加入1.33g碳酸钾(9.57mmol FisherP-208)。
用60ml无水DMF溶解16.1g 1，2-双-(2-碘代乙氧基)乙烷(43.5mmol，Aldrich 33，343-3)。加至冷的反应混合物中。温热至室温，然后于氮气下加热至40℃过夜。
通过用乙醚稀释和顺序用5％氢氧化钠、水和饱和的氯化钠萃取进行处理。用硫酸镁干燥有机层，过滤并干燥。经柱层析获得纯品产物，用75％己烷25％乙酸乙酯作为流动相洗脱。获得NMR和质谱(m/z＝702)。
步骤9
C33H63N2O6SI fw＝802.90
用10ml无水乙腈溶解1.0g(1.43mmol)产物8。置于配有磁力搅拌子的3盎司Fischer-Porter压力反应容器中。加入溶解于10ml无水乙腈中的2.9g三乙胺(28.6mmol，Aldrich 23，962-3)。充分通入氮气，然后密封系统。于45℃加热。用TLC监测反应。反应通常在48小时内完成。
通过真空下去除乙腈以进行处理。用无水氯仿重新溶解，用乙醚沉淀季铵盐。重复数次。干燥得到结晶产物。获得NMR和质谱(m/z＝675)。
实施例1399
步骤11的制备
通过加料漏斗缓慢向144g KOH(2560mmol)的1.1L DMSO溶液中加入120g 2-溴代苄醇(641mmol)。然后通过加料漏斗加入182g甲基碘(80ml，1282mmol)。于室温下搅拌15分钟。将反应内容物倾至1.0L水中，用乙酸乙酯萃取三次。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。经200ml塞柱的硅胶层析纯化，用己烷(100％)作为洗脱剂得到为澄清无色液体的103.2g(80％)的1
NMR(CDCl3)d 3.39(s，3H)，4.42(s，2H)，7.18-7.27(m，2H)，7.12(d，J＝7.45，1H)，7.50(s，1H).
步骤2.2的制备
向95g(472mmol)的1的1.5L THF的冷却(-78℃)溶液中加入240ml 2.5M的正丁基锂(576mmol)。将该混合物搅拌1小时，然后向其中加入溶解于500ml THF中的180g碘化锌(566mmol)。将该混合物搅拌30分钟，温热至5℃，冷却至-10℃，并向其中加入6g Pd(PPh3)4(5.2mmol)和125g 2，5-二氟代苯甲酰氯(708mmol)。于室温下将该混合物搅拌18小时，然后冷至10℃，用水骤冷，于乙酸乙酯和水之间分配，用1N HCl和1N NaOH洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层，真空干燥。经硅胶层析(Waters Prep-500)纯化，用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂得到为橙色油状物的2 53.6g(43％)
1H NMR(CDCl3)d 3.40(s，3H)，4.51(s，2H)，7.12-7.26(m，3H)，7.47(t，J＝7.50，1H)，7.57(d，J＝7.45，1H)，7.73(d，J＝7.45，1H)，7.80(s，1H).
步骤3.3的制备
将53g(202.3mmol)2和11.2g Li2S(242.8mmol)的250ml DMF溶液加热至100℃ 18小时。将该反应物冷却(0℃)，加入在50ml DMF中的60.7g X’(实施例1397的环状硫酸酯化合物)(242.8mmol)。于室温下搅拌18小时，然后真空浓缩。向有机残留物中加入1升水，用乙醚萃取两次。酸化水层(pH 1)并回流两天。冷却至室温，用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。经硅胶层析(Waters Prep-500)纯化，用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂得到为黄色油状物的342.9g(48％) 1H NMR(CDCl3)d 0.86(t，J＝7.25Hz，6H)，1.10-1.26(m，12H)，2.83(s，2H)，3.32(s，2H)，3.40(s，3H)，4.48(s，3H)，7.02(dd，J＝8.26Hz and 2.82Hz，1H)，7.16(dt，J＝8.19Hz and 2.82Hz，1H)，7.45(t，J＝7.65Hz，1H)，7.56-7.61(m，2H)，7.69(d，J＝7.85Hz，1H)，7.74(s，1H).
步骤4.4的制备
向42.9g(96.2mmol)3的200ml二氯甲烷的冷却(-40℃)溶液中加入21.6g三氟甲磺酸(12.8ml，144mmol)，接着加入22.4g三乙基硅烷(30.7ml，192.4mmol)。于-20℃搅拌2小时，用水骤冷，温热至室温。于二氯甲烷和水之间分配，用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。经硅胶层析(Waters Prep-500)纯化，用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂得到为油状物的424.2g(60％) 1H NMR(CDCl3)d 0.89(t，J＝7.05Hz，6H)，1.17-1.40(m，12H)，1.46(t，J＝5.84Hz，1H)，2.81(s，2H)，3.38(s，3H)，3.43(d，J＝5.23Hz，2H)，4.16(s，2H)，4.42(s，2H)，6.80(d，J＝9.67Hz，1H)，6.90(t，J＝8.46Hz，1H)，7.09(d，J＝7.45Hz，1H)，7.15-7.21(m，2H)，7.25-7.32(m，2H)，7.42(m，1H).
步骤5.5的制备
向24.2g(55.8mmol)4的100ml DMSO的冷却(15-18℃)溶液中加入31.2g三氧化硫吡啶复合物(195mmol)。于室温下搅拌30分钟。倾至冷水中，用乙酸乙酯萃取三次。用5％HCl(300ml)，然后用盐水(300ml)洗涤有机物，经硫酸镁干燥有机物，真空浓缩得到为淡棕色油状物的523.1g(96％)
1H NMR(CDCl3)d 0.87(t，J＝7.05Hz，6H)，1.01-1.32(m，8H)，1.53-1.65(m，4H)，2.98(s，2H)，3.38(s，3H)，4.15(s，2H)，4.43(s，2H)，6.81(dd，J＝9.66Hzand 2.82Hz，1H)，6.91(t，J＝8.62Hz，1H)，7.07(d，J＝7.46Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.19(d，J＝7.65Hz，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.42(dd，J＝8.66Hz and 5.64Hz，1H)，9.40(s，1H).
步骤6.6的制备
向23.1g(53.6mmol)5的200ml二氯甲烷的冷却(0℃)溶液中加入28.6g间氯代过氧苯甲酸(112.6mmol)。于室温下搅拌24小时。用100ml 10％亚硫酸钠骤冷，分配于水和二氯甲烷之间。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩得到为淡黄色油状物的6 24.5g(98％)
1H NMR(CDCl3)d 0.86-1.29(m，14H)，1.58-1.63(m，2H)，1.82-1.91(m，2H)，3.13(s，2H)，3.39(s，3H)，4.44(s，2H)，4.50(s，2H)，6.93(d，J＝9.07Hz，1H)，7.10-7.33(m，5H)，8.05(s，1H)，9.38(s，1H).
步骤7.7的制备
向不锈钢反应器中的24.5g(52.9mmol)6的20ml THF的溶液中加入100ml 2.0M二甲胺和20ml无水二甲胺溶液。密封该容器并加热至110℃16小时。将该反应容器冷至室温，真空浓缩内容物。经硅胶层析(Waters Prep-500)纯化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为无色澄清油状物的7 21.8g(84％)1H NMR(CDCl3)d 0.85(t，J＝7.25Hz，6H)，0.93-1.29(m，8H)，1.49-1.59(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，2.98(s，8H)，3.37(s，3H)，4.41(s，2H)，4.44(s，2H)，6.42(s，1H)，6.58(dd，J＝9.0Hz and 2.61Hz，1H)，7.13(d，J＝7.45Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.28(t，J＝7.85Hz，1H)，7.82(d，J＝9.06Hz，1H)，9.36(s，1H).
步骤8.8的制备
将21.8g(44.8mmol)7的600ml THF溶液冷至0℃。缓慢加入58.2ml 1M叔丁醇钾溶液，维持温度低于5℃。搅拌30分钟，然后用50ml饱和的氯化铵骤冷。使有机层分配于乙酸乙酯和水之间，用硫酸镁干燥，真空浓缩。经从约10％乙酸乙酯/己烷中重结晶纯化得到为白色固体的815.1g。母液经硅胶层析(Waters Prep-500)纯化，用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到为白色固体的83.0g。MS(FAB Li+)m/e 494.6。HRMS(EI+) M+H计算值487.2756。实测值487.2746。
步骤9.9的制备
将2.0g(4.1mmol)8的20ml二氯甲烷溶液冷至-60℃。加入4.1ml 1M三溴化硼溶液。于室温下搅拌30分钟。冷却反应物至约10℃，用50ml水骤冷。使有机层分配于二氯甲烷和水之间，用硫酸镁干燥，真空浓缩。经从50％乙酸乙酯/二氯甲烷中重结晶纯化得到为白色固体的91.95g(89％)。MS(FAB H+)m/e 537。HRMS(FAB)M计算值536.1834。实测值536.1822。
步骤10.10的制备
于室温下，将1.09g(2.0mmol)9和4.9g(62mmol)吡啶的30ml乙腈溶液搅拌18小时。真空浓缩反应物。经甲醇/乙醚中重结晶纯化得到为灰白色固体的101.19g(96％)。MS(FAB+)m/e 535.5。
实施例1398
步骤1.2的制备
向实施例1395的6.0g二丁基4-氟代苯二醛(14.3mmol)的72ml甲苯和54ml乙醇溶液中加入4.7g 3-硝基苯硼酸(28.6mmol)、0.8g四(三苯基膦)钯(0)(0.7mmol)和45ml 2M碳酸钠的水溶液。将该不均一的混合物回流3小时，然后冷至室温，使其分配于乙酸乙酯和水之间。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。经硅胶层析(Waters Prep-2000)纯化，用乙酸乙酯/己烷(25/75)作为洗脱剂，得到为黄色固体的目标化合物4.8g(73％) 1H NMR(CDCl3)d 0.88(t，J＝7.45Hz，6H)，0.99-1.38(m，8H)，1.62-1.75(m，2H)，1.85-2.00(m，2H)，3.20(s，2H)，4.59(s，2H)，6.93(dd，J＝10.5 and 2.4Hz，1H)，7.15(dt，J＝8.4and 2.85Hz，1H)，7.46-7.59(m，2H)，8.05-8.16(m，3H)，9.40(s，1H).
步骤3.3的制备
将4.8g(10.4mmol)2的500ml THF溶液在冰浴中冷至0℃。维持温度低于5℃，缓慢加入20ml 1M叔丁醇钾溶液。继续搅拌30分钟，然后用100ml饱和的氯化铵骤冷该反应物。使该混合物分配于乙酸乙酯和水之间；用盐水洗涤有机层，然后干燥(硫酸镁)并真空浓缩。经100ml塞柱的硅胶层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂得到4.3g(90％)为淡黄色泡沫状物的3
1H NMR(CDCl3)d 0.93(t，J＝7.25Hz，6H)，1.00-1.55(m，8H)，1.59-1.74(m，3H)，2.15-2.95(m，1H)，3.16(qAB，JAB＝15.0Hz，Δv＝33.2Hz，2H)，4.17(d，J＝6.0Hz，1H)，5.67(s，1H)，6.34(dd，J＝9.6 and 3.0Hz，1H)，7.08(dt，J＝8.5 and 2.9Hz，1H)，7.64(t，J＝8.1Hz，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，1H)，8.13(dd，J＝9.9 and 3.6Hz，1H)，8.23-8.30(m，1H)，8.44(s，1H). MS(FABH+)m/e(相对强度)464.5(100)，446.6(65). HRMS
计算 M+H 464.1907. 实测值464.1905.
步骤4.4的制备
向在不锈钢反应容器中的4.3g(9.3mmol)3的30ml THF冷却(0℃)溶液中加入8.2g二甲胺(182mmol)。密封该容器并加热至110℃ 16小时。将该反应容器冷至室温，真空浓缩内容物。经硅胶层析(WatersPrep-2000)纯化，用乙酸乙酯/己烷梯度(10-40％乙酸乙酯)洗脱，得到为黄色固体的44.0g(88％)1H NMR(CDCl3)d 0.80-0.95(m，6H)，0.96-1.53(m，8H)，1.60-1.69(m，3H)，2.11-2.28(m，1H)，2.79(s，6H)，3.09(qAB，JAB＝15.0Hz，DV＝45.6Hz，2H)，4.90(d，J＝9.0Hz，1H)，5.65(s，1H)，5.75(d，J＝2.1Hz，1H)，6.52(dd，J＝9.6 and 2.7Hz，1H)，7.59(t，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝7.80Hz，1H)，7.89(d，J＝9.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.4 and 1.2Hz，1H)，8.43(s，1H).
MS(FABH+)m/e(相对强度)489.6(100)，471.5(25).
HRMS 计算 M+H 489.2423. 实测值489.2456.
步骤5.5的制备
向在不锈钢Parr反应器中的1.0g(2.1mmol)4的100ml乙醇溶液中加入1.0g 10％钯炭。密封该反应容器，通入氢气两次，然后充入氢气(100psi)，加热至45℃6小时。将该反应容器冷至室温，过滤内容物以去除催化剂。真空浓缩滤液得到0.9g(96％)的5。
1H NMR(CDCl3)d 0.80-0.98(m，6H)，1.00-1.52(m，10H)，1.52-1.69(m，1H)，2.15-2.29(m，1H)，2.83(s，6H)，3.07(qAB，JAB＝15.1Hz，DV＝44.2Hz，2H)，3.70(s，2H)，4.14(s，1H)，5.43(s，1H)，6.09(d，J＝2.4Hz，1H)，6.52(dd，J＝12.2 and 2.6Hz，1H)，6.65(dd，J＝7.8and 1.8Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.93(d，J＝7.50Hz，1H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，7.89(d，J＝8.9Hz，1H).MS(FABH+)m/e(相对强度)459.7(100).HRMS
计算值 M+H 459.2681. 实测值459.2670.
步骤6.6的制备
向914mg(2.0mmol)5的50ml THF溶液中加入800mg(4.0mmol)5-溴代戊酰氯。接着加入4g(39.6mmol)TEA。将该反应物搅拌10分钟，然后分配于乙酸乙酯和盐水之间。干燥(硫酸镁)有机层，真空浓缩。通过70ml MPLC柱硅胶层析纯化，用乙酸乙酯(20-50％)的己烷梯度洗脱得到为淡黄色油状物的60.9g(73％)。
1H NMR(CDCl3)d 0.84-0.95(m，6H)，1.02-1.53(m，10H)，1.53-1.68(m，1H)，1.80-2.00(m，4H)，2.12-2.26(m，4H)，2.38(t，J＝6.9Hz，2H)，2.80(s，6H)，3.07(qAB，JAB＝15.6Hz，DV＝40.4Hz，2H)，3.43(t，J＝6.9Hz，2H)，4.10(s，1H)，5.51(s，1H)，5.95(d，J＝2.4Hz，1H)，6.51(dd，J＝9.3 and 2.7Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.32-7.41(m，2H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H).
步骤7.7的制备
向0.9g(1.45mmol)6的25ml乙腈溶液中加入18g(178mmol)TEA。在55℃加热16小时。将所述反应混合物冷至室温并真空浓缩。经反相硅胶层析(Waters Delta Prep 3000)纯化，用含有0.05％TFA的乙腈/水(20-65％乙腈)梯度洗脱得到为白色泡沫状物的70.8g(73％)。1H NMR(CDCl3)d 0.80-0.96(m，6H)，0.99-1.54(m，19H)，1.59-1.84(m，3H)，2.09-2.24(m，1H)，2.45-2.58(m，2H)，2.81(s，6H)，3.09(qAB，JAB＝15.6Hz，DV＝18.5Hz，2H)，3.13-3.31(m，8H)，4.16(s，1H)，5.44(s，1H)，6.08(d，J＝1.8Hz，1H)，6.57(dd，J＝9.3 and 2.7Hz，1H)，7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34(t，J＝8.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.88(d，J＝9.0Hz，1H)，9.22(s，1H).HRMS计算值642.4304； 测量值642.4343.
实施例1400
步骤1
C14H13O2F fw＝232.25
使12升、4颈圆底烧瓶配有回流冷凝器、氮气接管、机械搅拌器和加料漏斗。向该系统中通入氮气。加入氢化钠(126.0g/4.988mol)的甲苯(2.5L)淤浆，将该混合物冷至6℃。用2.5小时，通过加料漏斗加入4-氟代苯酚(560.5g/5.000mol)的甲苯(2.5L)溶液。将该反应混合物加热至回流(100℃)1小时。在维持回流下，通过加料漏斗加入3-甲氧基苄基氯(783.0g/5.000mol)的甲苯(750ml)溶液。回流15小时后，将该混合物冷至室温，倾至水(2.5L)中。搅拌20分钟后，分离各层，用氢氧化钾(720g)的甲醇(2.5L)溶液萃取有机层。将甲醇层加至20％氢氧化钾水溶液中，将该混合物搅拌30分钟。然后用甲苯将该混合物洗涤5次。用20％氢氧化钾水溶液萃取甲苯洗涤液。合并所有的20％氢氧化钾水溶液，用浓盐酸酸化。用乙醚萃取该酸性溶液三次，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。粗品产物经Kugelrohr蒸馏纯化得到澄清、无色油状物(449.0g/39％产率)。b.p.120-130℃/50mtorrHg。1HNMR和MS[(M+H)+＝233]确证为所需结构。
步骤2
C17H18NO2FS fw＝319.39
使12升、3颈圆底烧瓶配有机械搅拌器和氮气接管。向该系统中通入氮气。加入4-氟-2-(3-甲氧基苄基)-苯酚(455.5g/1.961mol)和二甲基甲酰胺。将该溶液冷至6℃，接着缓慢加入氢化钠(55.5g/2.197mol)。温热至室温后，加入二甲基硫代氨基甲酰氯(242.4g，1.961mol)。15小时后，将该反应物混合物倾至水(4.0L)中，用乙醚萃取两次。用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩得到产物(605.3g，97％产率)。1H NMR和MS[(M+H)+＝320]确证为所需结构。
步骤3
C14H13OFS fw＝248.32
使12升圆底烧瓶配有氮气接管、机械搅拌器和回流冷凝器。向该系统中通入氮气。加入4-氟-2-(3-甲氧基苄基)-苯基二甲基硫代氨基甲酸酯(605.3g/1.895mol)和苯基醚(2.0kg)，将该溶液加热回流2小时。于室温下将该混合物搅拌64小时，然后加热至回流2小时。冷至室温后，加入甲醇(2.0L)和THF(2.0L)，将该溶液搅拌15小时。加入氢氧化钾(425.9g/7.590mol)，将该混合物加热至回流4小时。冷至室温后，旋转蒸发浓缩该混合物，溶于乙醚(1.0L)中，用水萃取。合并水萃取物，用浓盐酸酸化，用乙醚萃取。干燥(硫酸镁)醚萃取物，过滤并真空浓缩得到琥珀色油状物(463.0g，98％产率)。1H NMR确证为所需结构。
步骤4
C25H35O2FS fw＝418.61
使5升、3颈圆底烧瓶配有氮气接管和机械搅拌器。向该系统中通入氮气。加入4-氟-2-(3-甲氧基苄基)-苯硫酚(100.0g/403.2mmol)和2-甲氧基乙基醚(1.0L)并将该溶液冷至0℃。缓慢加入氢化钠(9.68g/383.2mmol)，将该混合物温热至室温，加入硫酸2，2-二丁基丙烯酯(110.89g/443.6mmol)，将该混合物搅拌64小时。旋转蒸发浓缩该反应混合物并溶于水中。用乙醚洗涤水溶液，加入浓硫酸。将水溶液加热至回流30分钟，冷至室温，用乙醚萃取。干燥(硫酸镁)醚溶液，过滤并真空浓缩得到琥珀色油状物(143.94g，85％产率)。1H NMR和MS[(M+H)+＝419]确证为所需结构。
步骤5
C25H33O2FS fw＝416.59
使2升、4颈圆底烧瓶配有氮气接管和机械搅拌器。向该系统中通入氮气。加入相应的醇(143.94g/343.8mmol)和二氯甲烷(1.0L)，并冷至0℃。加入氟铬酸吡啶鎓(140.53g/651.6mmol)。6小时后，加入二氯甲烷。20分钟后，通过硅胶过滤该混合物，用二氯甲烷洗脱。真空浓缩滤液得到深黄-红色油状物(110.6g，77％产率)。1H NMR和MS[(M+H)+＝471]确证为所需结构。
步骤6
C25H33O4FS fw＝448.59
使2升、4颈圆底烧瓶配有氮气接管和机械搅拌器。向该系统中通入氮气。加入相应的硫化物(110.6g/265.5mmol)和二氯甲烷(1.0L)。将该溶液冷至0℃，逐份加入3-氯代过苯甲酸(158.21g/531.7mmol)。30分钟后，使该反应混合物温热至室温。3.5小时后，将该反应混合物冷至0℃并通过精细玻璃漏斗过滤。用10％碳酸钾水溶液洗涤滤液。用乙醚萃取形成的乳液。合并有机层，干燥(硫酸镁)、过滤并真空浓缩得到产物(93.2g，78％产率)。1H NMR确证为所需结构。
步骤7
C25H33O4FS fw＝448.59
使2升、4颈圆底烧瓶配有氮气接管、机械搅拌器和粉末加样漏斗。向该系统中通入氮气。加入相应的醛(93.2g/208mmol)和THF(1.0L)，将该混合物冷至0℃。通过加样漏斗加入叔丁醇钾(23.35g，208.1mmol)。1小时后，加入10％盐酸水溶液(1.0L)。1小时后，用乙醚萃取该混合物三次，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。粗品产物从80/20己烷/乙酸乙酯中重结晶纯化得到白色固体(32.18g)。母液真空浓缩并从95/5甲苯/乙酸乙酯中重结晶得到白色固体(33.60g，合并产率71％)。1H NMR确证为所需结构。
步骤8
C27H39O4NS fw＝473.67
使Fisher porter瓶配有氮气管和磁力搅拌器。向该系统内通入氮气。加入相应的氟代化合物(28.1g，62.6mmol)，密封该容器并冷至-78℃。通过二氧化碳/丙酮浴浓缩二甲胺(17.1g，379mmol)，并加至所述反应容器中。使该混合物温热至室温，并加热至60℃。20小时后，冷却该反应混合物，溶于乙醚中。用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤醚溶液，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩得到白色固体(28.5g，96％产率)。1H NMR确证为所需结构。
步骤9
C26H37O4NS fw＝459.64
使250ml、3颈圆底烧瓶配有氮气接管和机械搅拌器。向该系统中通入氮气。加入相应的甲氧基化合物(6.62g，14.0mmol)和氯仿(150ml)。将该混合物冷至-78℃，加入三溴化硼(10.50g，41.9mmol)。使该混合物温热至室温。4小时后，使该反应混合物中冷至0℃，用10％碳酸钾(100ml)骤冷。10分钟后，分离各层，用乙醚萃取水溶液层两次。合并氯仿和乙醚萃取物，用饱和的氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩得到产物(6.27g，98％产率)。1H NMR确证为所需结构。
步骤10
在配有搅拌子的250ml单颈圆底烧瓶中，加入2-二乙基氨基乙基氯盐酸盐(fw 172.10g/mol)Aldrich D8，720-1(2.4mmol，4.12g)、34ml无水乙醚和34ml 1N KOH(水溶液)。搅拌15分钟，然后通过乙醚萃取分离并经无水碳酸钾干燥。
在另一个配有搅拌子的2颈250ml圆底烧瓶中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液，100mg，2.6mmol)和34ml DMF。冷却至冰冷的温度。接着加入苯酚产物(前一步骤)1.1g(2.4mmol在5ml DMF和上述制备的醚溶液中)。加热至40℃3天。用乙醚稀释经TLC监测无原料存在的产物，用1份5％氢氧化钠萃取，接着用水然后用盐水萃取。经硫酸镁干燥醚层，通过旋转蒸发去除乙醚分离(1.3g)。将该产物经层析进一步纯化(硅胶，99％乙酸乙酯/1％氢氧化铵，5ml/min)。分离产率0.78g(质谱和1H NMR)。
步骤11
将步骤10的产物(0.57g，1.02mmol fw 558.83g/mol)和1.6g碘代乙烷(10.02mmol)置于fischer-porter瓶中的5ml乙腈中，加热至45℃3天。将该溶液蒸发至干，重新溶于5ml氯仿中。接着向氯仿溶液中加入乙醚，冷却产生的混合物。分离为沉淀的所需产物0.7272g。质谱M-I＝587.9，1H NMR。
实施例1401
步骤1
C14H13O2F fw＝232.25
使12升、4颈圆底烧瓶配有回流冷凝器、氮气接管、机械搅拌器和加料漏斗。向该系统中通入氮气。加入氢化钠(126.0g/4.988mol)的甲苯(2.5L)淤浆，将该混合物冷至6℃。用2.5小时，通过加料漏斗加入4-氟代苯酚(560.5g/5.000mol)的甲苯(2.5L)溶液。将该反应混合物加热至回流(100℃)1小时。在维持回流下，通过加料漏斗加入3-甲氧基苄基氯(783.0g/5.000mol)的甲苯(750ml)溶液。15小时回流后，将该混合物冷至室温，倾至水(2.5L)中。20分钟搅拌后，分离各层，用氢氧化钾(720g)的甲醇(2.5L)溶液萃取有机层。将甲醇层加至20％氢氧化钾水溶液中，将该混合物搅拌30分钟。然后用甲苯将该混合物洗涤5次。用20％氢氧化钾水溶液萃取甲苯洗涤液。合并所有的20％氢氧化钾水溶液，用浓盐酸酸化。用乙醚萃取该酸性溶液三次，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗品产物经Kugelrohr蒸馏纯化得到澄清、无色油状物(449.0g，39％产率)。b.p.120-130℃/50 mtorrHg。1HNMR和MS[(M+H)+＝233]确证为所需结构。
步骤2
C17H18NO2FS fw＝319.39
使12升、3颈圆底烧瓶配有机械搅拌器和氮气接管。向该系统中通入氮气。加入4-氟-2-(3-甲氧基苄基)-苯酚(455.5g，1.961mol)和二甲基甲酰胺。将该溶液冷至6℃，接着缓慢加入氢化钠(55.5g，2.197mol)。温热至室温后，加入二甲基硫代氨基甲酰氯(242.4g，1.961mol)。15小时后，将该反应物倾至水(4.0L)中，用乙醚萃取两次。用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到产物(605.3g，97％产率)。1H NMR和MS[(M+H)+＝320]确证为所需结构。
步骤3
C14H13OFS fw＝248.32
使12升圆底烧瓶配有氮气接管、机械搅拌器和回流冷凝器。向该系统中通入氮气。加入4-氟-2-(3-甲氧基苄基)-苯基二甲基硫代氨基甲酸酯(605.3g，1.895mol)和苯基醚(2.0kg)，将该溶液加热回流2小时。于室温下将该混合物搅拌64小时，然后加热至回流2小时。冷至室温后，加入甲醇(2.0L)和THF(2.0L)，将该溶液搅拌15小时。加入氢氧化钾(425.9g，7.590mol)，将该混合物加热至回流4小时。冷至室温后，旋转蒸发浓缩该混合物，溶于乙醚(1.0L)中，用水萃取。合并水萃取物，用浓盐酸酸化，用乙醚萃取。干燥(硫酸镁)醚萃取物，过滤并真空浓缩得到琥珀色油状物(463.0g，98％产率)。1H NMR确证为所需结构。
步骤4
C25H35O2FS fw＝418.61
使5升、3颈圆底烧瓶配有氮气接管和机械搅拌器。向该系统中通入氮气。加入4-氟-2-(3-甲氧基苄基)-苯硫酚(100.0g，403.2mmol)和2-甲氧基乙基醚(1.0L)，并将该溶液冷至0℃。缓慢加入氢化钠(9.68g，383.2mmol)，将该混合物温热至室温，加入硫酸2，2-二丁基丙烯酯(110.89g，443.6mmol)，将该混合物搅拌64小时。旋转蒸发浓缩该反应混合物并溶于水中。用乙醚洗涤水溶液，加入浓硫酸。将水溶液加热至回流30分钟，冷至室温，用乙醚萃取。干燥(硫酸镁)醚溶液，过滤并真空浓缩得到琥珀色油状物(143.94g，85％产率)。1H NMR和MS[(M+H)+＝419]确证为所需结构。
步骤5
C25H33O2FS fw＝416.59
使2升、4颈圆底烧瓶配有氮气接管和机械搅拌器。向该系统中通入氮气。加入相应的醇(143.94g，343.8mmol)和二氯甲烷(1.0L)，并冷至0℃。加入氯铬酸吡啶鎓(140.53g，651.6mmol)。6小时后，加入二氯甲烷。20分钟后，通过硅胶过滤该混合物，用二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液得到深黄-红色油状物(110.6g，77％产率)。1H NMR和MS[(M+H)+＝417]确证为所需结构。
步骤6
C25H33O4FS fw＝448.59
使2升、4颈圆底烧瓶配有氮气接管和机械搅拌器。向该系统中通入氮气。加入相应的硫化物(110.6g，265.5mmol)和二氯甲烷(1.0L)。将该溶液冷至0℃，逐份加入3-氯代过苯甲酸(158.21g，531.7mmol)。30分钟后，使该反应混合物温热至室温。3.5小时后，将该溶液冷至0℃，并通过精细玻璃漏斗过滤。用10％碳酸钾水溶液洗涤滤液。用乙醚萃取形成的乳液。合并有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩得到产物(93.2g，78％产率)。1H NMR确证为所需结构。
步骤7
C25H33O4FS fw＝448.59
使2升、4颈圆底烧瓶配有氮气接管、机械搅拌器和粉末加样漏斗。向该系统中通入氮气。加入相应的醛(93.2g，208mmol)和THF(1.0L)，将该混合物冷至0℃。通过加样漏斗加入叔丁醇钾(23.35g，208.1mmol)。1小时后，加入10％盐酸水溶液(1.0L)。1小时后，用乙醚萃取该混合物三次，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。粗品产物从80/20己烷/乙酸乙酯中重结晶纯化得到白色固体(32.18g)。母液真空浓缩并从95/5甲苯/乙酸乙酯中重结晶得到白色固体(33.60g，合并产率71％)。1H NMR确证为所需产物。
步骤8
C27H39O4NS fw＝473.67
使Fisher porter瓶配有氮气管和磁力搅拌器。向该系统内通入氮气。加入相应的氟代化合物(28.1g，62.6mmol)，密封该容器并冷至-78℃。通过二氧化碳/丙酮浴浓缩二甲胺(17.1g，379mmol)，并加至所述反应容器中。使该混合物温热至室温，并加热至60℃。20小时后，冷却该反应混合物，溶于乙醚中。用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤醚溶液，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到白色固体(28.5g，96％产率)。1H NMR确证为所需结构。
步骤9
C26H37O4NS fw＝459.64
使250ml、3颈圆底烧瓶配有氮气接管和机械搅拌器。向该系统中通入氮气。加入相应的甲氧基化合物(6.62g，14.0mmol)和氯仿(150ml)。将该混合物冷至-78℃，加入三溴化硼(10.50g，41.9mmol)。使该混合物温热至室温。4小时后，使该反应混合物中冷至0℃，用10％碳酸钾(100ml)骤冷。10分钟后，分离各层，用乙醚萃取水溶液层两次。合并氯仿和乙醚萃取物，用饱和的氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩得到产物(6.27g，98％产率)。1H NMR确证为所需结构。
步骤10
在配有搅拌子的250ml单颈圆底烧瓶中加入2-二乙基氨基乙基氯盐酸盐(fw 172.10g/mol)Aldrich D8，720-1(2.4mmol，4.12g)、34ml无水乙醚和34ml 1N KOH(水溶液)。搅拌15分钟，然后通过乙醚萃取分离并经无水碳酸钾干燥。
在另一个配有搅拌子的2颈250ml圆底烧瓶中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液，100mg，2.6mmol)和34ml DMF。冷却至冰冷的温度。接着加入苯酚产物(前一步骤)1.1g(2.4mmol在5ml DMF和以上制得的醚溶液中)。加热至40℃3天。用乙醚稀释经TLC监测无原料存在的产物，用1份5％氢氧化钠萃取，接着用水，然后用盐水萃取。经硫酸镁干燥醚层，通过旋转蒸发去除乙醚分离(1.3g)。将该产物经层析进一步纯化(硅胶，99％乙酸乙酯/1％氢氧化铵，5ml/min)。分离产率0.78g(质谱和1H NMR)。
步骤11
将步骤10的产物(0.57g，1.02mmol fw 558.83g/mol)和1.6g碘代乙烷(10.02mmol)置于Fischer-Porter瓶中的5ml乙腈中，加热至45℃3天。将该溶液蒸发至干，重新溶于5ml氯仿中。接着向氯仿溶液中加入乙醚，冷却产生的混合物。分离为沉淀的所需产物0.7272g。质谱M-I＝587.9，1H NMR)。
生物测定
用下列测定说明本发明化合物的效用。这些测定用已知的方法在体外和动物模型中进行以说明本发明的效用。
在H14细胞中抑制IBAT-介导的[14C]-牛磺胆酸盐(TC)摄取的体外测定
将用人IBAT(H14细胞)的cDNA转染的幼仓鼠肾脏细胞(BHK)以60000细胞/孔接种于96孔Top-Count组织培养板上，以便在接种后24小时内进行测定；以30000细胞/孔接种，以便在接种后48小时内进行测定；以10000细胞/孔接种，以便在接种后72小时内进行测定。
在测定日，用100μl测定缓冲液(Dulbecco氏改良Eagle氏培养基及4.5g/L葡萄糖+0.2％(w/v)不含牛血清白蛋白的脂肪酸-(FAF)BSA)将细胞单层轻轻地洗涤一次。向每孔中加入50μl在测定缓冲液中的受试化合物的2倍浓缩物以及50μl在测定缓冲液中的6μM[14C]-牛磺胆酸盐(终浓度为3μM[14C]-牛磺胆酸盐)。将细胞培养板于37℃孵育2小时，然后用含有0.2％(w/v)(FAF)BSA的100μl 4℃的Dulbecco氏磷酸盐缓冲液(PBS)轻轻洗涤两次。然后用100μl 4℃的不含(FAF)BSA的PBS轻轻洗涤所述孔一次。向每孔中加入200μl液体闪烁计数液，加热封闭培养板并于室温下振摇30分钟，然后在Packard Top-Cout仪器上测定每孔的放射活性量。
抑制[14C]-丙氨酸摄取的化合物的体外测定
以与牛磺胆酸盐测定相同的方法进行丙氨酸摄取测定，但是用标记的丙氨酸代替标记的牛磺胆酸盐。
抑制大鼠回肠摄取[14C]-牛磺胆酸盐入胆汁的化合物的体内测定
(见发表于Biochimica et Biophysica Acta 833(1985)196-202上的Une等人的“3α，7β-二羟基-7α-甲基-5β-去羟基胆酸和3α，7β-二羟基-7α-甲基-5β-去羟基胆酸在仓鼠中的代谢”)。
用inactin以100mg/kg麻醉雄性wistar大鼠(200-300g)。用10”长的PE10管向胆道中插管。暴露小肠并置于纱布垫上。从距小肠和盲肠的连接处12cm处插入插管(1/8”luer固定，尖端为内螺纹接管)。从距该连接处4cm处切一狭缝(利用8cm长的回肠)。用20ml温的Dulbecco氏磷酸盐缓冲液(pH 6.5)(PBS)冲洗该小肠段。用20cm的硅酮管(0.02”I.D.x 0.037”O.D.)对远侧口进行插管。用蠕动泵钩住近端，用温的PBS，以0.25ml/min的速率洗涤该肠20分钟。连续监测该肠段的温度。在试验开始时，用3ml注射器将2.0ml对照样品([14C]-牛磺胆酸盐，以0.05mi/ml，及5mM冷牛磺胆酸盐)加在该肠端，并开始收集胆汁样品。以0.25ml/min输入对照样品达21分钟。在该过程的前27分钟，每3分钟收集胆汁样品组分。样品注入21分钟后，用20ml温的PBS(用30ml注射器)洗涤回肠袢，然后用温PBS以0.25ml/min的速率冲洗该袢21分钟。根据上述进行第二次灌注，但这次也给予受试化合物(给药后21分钟，冲洗21分钟)，在前27分钟每3分钟取胆汁样。如果需要，如上所述进行第三次灌注，一般含有对照样品。
肝脏胆固醇浓度(肝脏CHOL)测定
称重肝脏组织并在氯仿∶甲醇(2∶1)中制成匀浆。匀浆并离心后，分离上清液并于氮气环境下干燥。将残留物溶于异丙醇中，根据Allain，C.A等(1974，Clin.Chem.20，470)所述方法，用胆固醇氧化酶和过氧化酶的混合物进行胆固醇含量的酶测定。
肝脏HMG Co-A还原酶活性(HMG COA)测定
通过在磷酸盐/蔗糖缓冲液中匀浆肝脏样品然后离心分离制备肝脏微粒体。将最终沉淀物悬浮于缓冲液中，在14C-HMG-CoA(Dupont-NEN)存在下，于37℃孵育60分钟进行等分样的HMG CoA还原酶活性测定。加入6N HCl，接着离心终止反应。通过薄层层析分离每份上清液，从该板上刮下相应于酶产物的斑点，提取，用闪烁计数法测定放射活性(参考Akerlund，J.和Biorkhem，I.(1990)J.LipidRes.31，2159)。
血清胆固醇(SER.CHOL，HDL-CHOL，TGI和VLDL+LDL)测定
用Wako Fine Chemicals(Richmond，VA)(胆固醇C11，目录276-64909号)的试剂盒进行总血清胆固醇(SER.CHOL)的酶测定。在用Sigma Chemicl Co.的HDL胆固醇试剂(目录352-3号)沉淀后，用该相同试剂盒测定HDL胆固醇(HDL-CHOL)(葡聚糖硫酸酯方法)。用Sigma Chemical Co.的GPO-Trinder(目录337-B号)进行总血清甘油三酯(空白)(TGI)的酶测定。根据总的和HDL胆固醇间的差异计算VLDL和LDL(VLDL+LDL)胆固醇浓度。
肝脏胆固醇7-α-羟化酶(7a-OH酶)活性的测定
通过在磷酸盐/蔗糖缓冲液中匀浆肝脏样品，然后离心分离制备肝脏微粒体。将最终沉淀物悬浮于缓冲液中，在NADPH存在下，于37℃孵育5分钟进行胆固醇7-α-羟化酶活性测定。萃取入石油醚后，蒸发有机溶剂，使残留物溶于乙腈/甲醇中。通过将萃取物上样于C18反相HPLC柱上分离酶催化产物，用UV于240nm处检测对洗脱的物质进行定量(参考Horton，J.D.等(1994)J.Clin.Invest.93，2084)。
粪便胆汁酸(FBA)浓度测定
由单独居住的仓鼠收集总粪便量24小时或48小时，于氮气流下干燥，粉碎并称重。称出约0.1g并萃取入有机溶剂(丁醇/水)中。分离并干燥后，将残留物溶于甲醇中，用3α-羟基类固醇类固醇脱氢酶与胆汁酸反应以还原NAD进行存在的胆汁酸的酶测定(参考Mashige，F等(1981)Clin.Chem.27，1352)。
兔刷缘膜囊(BBMV)的[3H]牛磺胆酸盐的摄取
根据Malathi等所述钙沉淀方法，由冷冻的回肠粘膜制备兔回肠刷缘膜(参考(1979)Biochimica Biophysica Acta，554，259)。测定牛磺胆酸盐的方法基本同Kramer等所述方法(参考(1992)BiochimicaBiophysica Acta，1111，93)，但是测定体积由100μl改为200μl。简言之，于室温下将含有2μM[3H]牛磺胆酸盐(0.75μCi)、20mM tris、100mM NaCl、100mM甘露醇(pH 7.4)的190μl溶液与10μl刷缘膜囊(60-120μg蛋白)一起孵育5秒。加入BBMV开始孵育，同时旋转，加入5ml冰冷缓冲液(20mM Hepes-tris，150mM KCl)终止孵育，接着立即通过尼龙滤器(孔0.2μm)过滤，再用5ml终止缓冲液洗涤。
酰基-CoA；胆固醇酰基转移酶(ACAT)
根据前面所述由组织制备仓鼠肝脏和大鼠肠微粒体(参考(1980)J.Biol.Chem.255，9098)，用作ACAT酶源。测定液由下列组成含有在50mM磷酸盐中的24μM油酰-CoA(0.05μCi)的2.0ml孵育液，含有0.25％BSA的2mM DTT pH 7.4缓冲液和200μg微粒体蛋白。加入油酰-CoA开始测定。使反应于37℃进行5分钟，加入8.0ml氯仿/甲醇(2∶1)终止反应。向萃取液中加入在氯仿甲醇中的125μg胆固醇油酸酯作为载体，彻底旋转混匀后，离心分离有机相和水相。将氯仿相干燥，并点样于硅胶60 TLC板上，用己烷/乙醚(9∶1)展开。通过用Packard instaimager检测TLC板上掺入胆固醇油酸酯斑点中放射活性的量来测定形成的胆固醇酯的量。
在上述测定中获得的每个标号化合物的数据列于下列表5、6、7和8中。
表5
*体外牛磺胆酸盐细胞吸收
#除特别指明外
＝对照实施例是WO 93/16055中的实施例1
表6
对照实施例是WO 93/16055中的实施例1
用下列表9中所列化合物进行另外的牛磺胆酸盐吸收试验
表9
部分本发明化合物的生物学数据
通过取代在前面实施例中使用的一般或具体所述的试剂和/或本发明的条件，用相似的方法可以重复在此所述实施例。
本发明的新组合物列于附带的显示A和B中。
因此描述本发明，很明显可以以多种方式进行相同的变化。认为此类变化没有偏离本发明的宗旨和范围，对于本领域技术人员而言，所有的此类修改和类似变化均包括于下列权利要求书的范围内。
显示A
表C2另外的化合物#2(类F101-F123)
Family Cpd R1＝R2R5 (Rx)q
F101 由表1选择Ph- 由表1选择
F102 由表1选择p-F-Ph- 由表1选择
F103 由表1选择m-F-Ph- 由表1选择
F104 由表1选择p-CH3O-Ph- 由表1选择
F105 由表1选择m-CH3O-Ph- 由表1选择
F106 由表1选择p-(CH3)2N-Ph- 由表1选择
F107 由表1选择m-(CH3)2N-Ph 由表1选择
F108 由表1选择I-，p-(CH3)3-N+-Ph- 由表1选择
F109 由表1选择I-，m-(CH3)3-N+-Ph- 由表1选择
F110 由表1选择I-，p-(CH3)3-N+-CH2CH2- 由表1选择
(OCH2CH2)2-O-Ph-
F111 由表1选择I-，m-(CH3)3-N+-CH2CH2- 由表1选择
(OCH2CH2)2-O-Ph-
F112 由表1选择I-，p-(N，N-由表1选择
dimethylpiperazine)-(N′)-
CH2-(OCH2CH2)2-O-Ph-
F113由表1选择 I-，m-(N，N-由表1选择
二甲基哌嗪)-(N′)-
CH2-(OCH2CH2)2-O-Ph-
F114由表1选择 m-F-Ph- 由表1选择
p-CH3O-
F115由表1选择 3，4，二氧基-亚甲基-Ph- 由表1选择
F116由表1选择 m-F-Ph- 由表1选择
p-F-Ph-
F117由表1选择 m-CH3O- 由表1选择
p-F-Ph-
F118由表1选择 4-吡啶 由表1选择
F119由表1选择 N-甲基-4-吡啶鎓 由表1选择
F120由表1选择 3-吡啶 由表1选择
F121由表1选择 N-甲基-3-吡啶鎓 由表1选择
F122由表1选择 2-吡啶 由表1选择
F123由表1选择 p-CH3O2C-Ph- 由表1选择
可以产生相似的类型，其中R1不等于R2，如R1＝Et和R2＝n-Bu，但是(Rx)q选自表C1。
显示 B
权利要求
1.式(I)的化合物
其中
q为1至4的整数；
n为0至2的整数；
R1和R2独立选自H、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和环烷基，
其中烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和环烷基任选由一个或多个选自下列的取代基取代OR9、NR9R10、N+R9R10RWA-、SR9、S+R9R10A-、P+R9R10R11A-、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、卤素、氧代和CONR9R10，
其中烷基、链烯基、炔基、烷芳基、烷氧基、烷氧基烷基、(聚烷基)芳基和环烷基任选有一个或多个碳被下列基团取代O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、P+R9R10A-或亚苯基，
其中R9、R10和Rw独立选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环、铵烷基、烷基铵烷基和芳基烷基；或
R1和R2与它们连接的碳原子一起形成C3-C10亚环烷基；
R3和R4独立选自H、烷基、链烯基、炔基、酰氧基、芳基、杂环、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9和SO3R9，其中R9和R10与上述定义相同；或
R3和R4一起形成＝O、＝NOR11、＝S、＝NNR11R12、＝NR9或＝CR11R12，
其中R11和R12独立选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、链烯基烷基、炔基烷基、杂环、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、环烷基、氰基烷基、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、卤素、氧代和CONR9R10，其中R9和R10如上述定义，前提为R3和R4不能都为OH、NH2或SH，或
R11和R12与它们所连接的氮原子或碳原子一起形成环；
R5选自C7-20烷基、取代的C1-20烷基、链烯基、炔基、取代芳基、蒽基、环烷基、含有至少一个磷杂原子的杂环、季杂环、OR51、SR51、S(O)R51、SO2R51和SO3R9，
其中所述R5取代的C1-20烷基和取代的芳基取代基独立包括一个或多个选自下列的取代基C7-20烷基、C7-20链烯基、C7-20炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环、芳基烷基、季杂环、季杂芳基、氧代、OR52、NR52R14、SR52、S(O)R52、SO2R52、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、CO2R52、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A-、P(OR13)OR14、S+R13R14A-和N+R51R11R12A-，和
其中所述R5C7-20烷基、链烯基、炔基、蒽基、环烷基、杂环、季杂环和季杂芳基取代基可以进一步由一个或多个独立选自下列的取代基取代烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环、芳基烷基、季杂环、季杂芳基、卤素、氧代、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A-、P(OR13)OR14、S+R13R14A-和N+R9R11R12A-，和
R6选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、季杂环、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9和SO3R9，
其中所述R6烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、季杂环和季杂芳基取代基可以被一个或多个独立选自下列的取代基取代烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环、芳基烷基、季杂环、季杂芳基、卤素、氧代、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A-、P(OR13)OR14、S+R13R14A-和N+R9R11R12A-，
A-为药学上可接受的阴离子，M为药学上可接受的阳离子，
所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环可以进一步被一个或多个选自下列的取代基取代OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、氧代、CONR7R8、N+R7R8R9A-、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、芳基烷基、季杂环、季杂芳基、P(O)R7R8、P+R7R8R9A-和P(O)(OR7)OR8，和
其中所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环可任选具有一个或多个碳原子被选自下列的取代基取代O、NR7、N+R7R8A-、S、SO、SO2、S+R7A-、PR7、P(O)R7、P+R7R8A-或亚苯基，且
其中R9与上述定义相同，
R51选自C7-20烷基、取代的C1-20烷基、取代芳基、蒽基、酰基、杂环、铵烷基、烷基铵烷基和芳基烷基，
R52选自C7-20烷基、取代的C1-20烷基、聚烷基、取代芳基、蒽基、芳基烷基、杂环、杂芳基、季杂环、季杂芳基和季杂芳基烷基，且
R13、R14和R15独立选自下列的基团氢、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环、杂芳基、季杂环、季杂芳基和季杂芳基烷基，
其中烷基、链烯基、炔基、芳烷基、杂环和聚烷基任选具有一个或多个碳原子被下列基团取代O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、PR9、P+R9R10A-、P(O)R9或亚苯基、碳水化合物、氨基酸、肽或多肽，和
R13、R14、R15和R52任选被一个或多个选自下列的基团取代磺基烷基、季杂环、季杂芳基、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、卤素、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A-、S+R9R10A-和C(O)OM，
其中R16和R17独立选自组成R9和M的取代基；或
R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成环；
R7和R3独立选自氢和烷基；和
一个或多个Rx独立选自H、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、酰氧基、芳基、芳基烷基、卤素、卤代烷基、环烷基、杂环、杂芳基、聚醚、季杂环、季杂芳基、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、S+R13R14A-、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、OR18、S(O)nNR18、NR13R18、NR18OR14、N+R9R11R12A-、P+R9R11R12A-、氨基酸、肽、多肽和碳水化物，
其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、聚烷基、杂环、酰氧基、芳基烷基、卤代烷基、聚醚、季杂环和季杂芳基可以进一步被选自下列的取代基取代OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、卤素、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R11R12A-、S+R9R10A-或C(O)OM，和
其中R18选自酰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、杂环、杂芳基和烷基，
其中酰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、杂环、杂芳基、烷基、季杂环和季杂芳基任选被一个或多个选自下列的取代基取代OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、卤素、CONR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17和C(O)OM，
其中在Rx中，一个或多个碳原子任选被下列基团取代O、NR13、N+R13R14A-、S、SO、SO2、S+R13A-、PR13、P(O)R13、P+R13R14A-、亚苯基、氨基酸、肽、多肽、碳水化物、聚醚或聚烷基，
其中在所述聚烷基、亚苯基、氨基酸、肽、多肽和碳水化物中，一个或多个碳原子任选被下列基团取代O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、PR9、P+R9R10A-或P(O)R9，
其中季杂环和季杂芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环、芳基烷基、卤素、氧代、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A-、P(OR13)OR14、S+R13R14A-和N+R9R11R12A-，
前提为当R6为OH时，R1、R2、R3、R4、R7和R8不能都为氢；
前提为当R5或R6为苯基时，只能R1或R2之一为H；
前提为当q＝1，Rx为苯乙烯基、anilido或苯胺基羰基时，只能R5或R6之一为烷基。
2.权利要求1的化合物
其中
q为1或2；
n为2；
R1和R2分别为烷基；
R3为羟基；
R4和R6为H；
R5具有下式(II)
其中t为0至5的整数；
一个或多个Ry独立选自OR13、NR13R14和SR13；
R13和R14独立选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环、杂芳基、季杂环、季杂芳基和季杂芳基烷基；
其中所述R13和R14烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、杂环和聚烷基任选具有一个或多个碳原子被下列取代基取代O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、PR9、P+R9R10A-、P(O)R9、亚苯基、碳水化物、氨基酸、肽或多肽；且
所述R13和R14聚烷基、芳基烷基、杂环、杂芳基、季杂环、季杂芳基和季杂芳基烷基任选被一个或多个选自下列的基团取代磺基烷基、季杂环、季杂芳基、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、卤素、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A-、S+R9R10A-和C(O)OM；和
所述R13和R14烷基、链烯基、炔基、芳基和环烷基被一个或多个选自下列的基团取代磺基烷基、季杂环、季杂芳基、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、卤素、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A-、S+R9R10A-和C(O)OM；和
R9和R10独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环、铵烷基、烷基铵烷基和芳基烷基；
R11和R12独立选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、链烯基烷基、炔基烷基、杂环、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、环烷基、氰基烷基、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、卤素、氧代和CONR9R10，其中R9和R10与上述定义相同；或
R11和R12与它们所连接的氮原子或碳原子一起形成环；和
R16和R17独立选自组成R9和M的取代基，其中M为药学上可接受的阳离子；和
R7和R8为氢；和
一个或多个Rx独立选自烷氧基、烷氨基和二烷氨基。
3.权利要求2的化合物，其中R1和R2分别为正丁基。
4.权利要求3的化合物，其中Ry为OR13，R13与权利要求2的定义相同。
5.权利要求4的化合物，其中一个或多个Rx独立选自甲氧基和二甲氨基。
6.权利要求4的化合物，其中Rx为二甲氨基。
7.权利要求4的化合物，其中
t为1；
Ry为对-OR13；和
R13与权利要求2的定义相同。
8.权利要求4的化合物，其中
t为1；
Ry为间-OR13；和
R13与权利要求2的定义相同。
9.权利要求4的化合物具有4R，5R构型。
10.权利要求5的化合物，其中
R13选自烷基、芳基烷基和季杂芳基烷基；
所述R13芳基烷基和季杂芳基烷基任选被一个或多个选自下列的基团取代季杂环、季杂芳基、NR9R10和CONR9R10；
所述R13烷基任选被一个或多个选自下列的基团取代季杂环、季杂芳基、NR9R10和CONR9R10；和
R9和R10为氢。
11.权利要求10的化合物，其中Rx为二甲氨基。
12.权利要求10的化合物，其中
t为1；
Ry为对-OR13；和
R13与权利要求10的定义相同。
13.权利要求10的化合物，其中
t为1；
Ry为间-OR13；和
R13与权利要求10的定义相同。
14.权利要求10的化合物具有4R，5R构型。
全文摘要
提供新的苯并噻庚因、其衍生物和类似物；含有它们的药用组合物；在医疗中，特别是在哺乳动物高脂血疾病例如与动脉粥样硬化症或高胆固醇血症有关的疾病的预防和治疗中使用这些化合物和组合物的方法。
文档编号C07D495/04GK1515567SQ03110500
公开日2004年7月28日 申请日期1997年3月11日 优先权日1996年3月11日
发明者D·B·雷茨, D B 雷茨, L·F·李, 李, J·J·李, 特雷蒙特, 黄鸿志, S·J·特雷蒙特, 米勒, R·E·米勒, 巴纳杰, S·C·巴纳杰 申请人:G.D.瑟尔公司