1.本发明涉及药物制剂领域，具体地涉及一种盐酸氨溴索口服溶液。


背景技术：

2.盐酸氨溴索，化学名为2-氨基-3,5-二溴-n-(反式-4-羟基环己基)苄胺，cas号为23828-92-4，结构式如下：
[0003][0004]
盐酸氨溴索
[0005]
盐酸氨溴索可促进呼吸道内部粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰，适用于急、慢性呼吸道疾病(如急、慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张，肺结核等)引起的痰液粘稠，咳痰困难。
[0006]
现有的盐酸氨溴索制剂主要有片剂、胶囊剂、喷雾剂和口服液。在各种剂型中，片剂和胶囊剂涉及药物的溶出，起效较慢，片剂和胶囊剂不能保证药物实现完全均匀分布，且片剂和胶囊剂服用不便，对于吞服困难的患者(如老人或儿童)对片剂和胶囊剂的顺应性差；气雾剂给药剂量控制不够准确，盐酸氨溴索属于强效药物，盐酸氨溴索给药剂量的准确性直接影响到治疗的有效性和安全性。对于盐酸氨溴索口服溶液，可以通过简单的批量灌装实现盐酸氨溴索口服溶液的含量均匀度，盐酸氨溴索口服溶液能够快速发挥治疗效果，且盐酸氨溴索口服溶液尤其适用于儿童、老人或有吞咽困难的者，因此，盐酸氨溴索口服溶液能够有效地发挥盐酸氨溴索的治疗效果且提高患者的顺应性。
[0007]
然而，现有的盐酸氨溴索口服溶液仍然存在许多缺点，例如盐酸氨溴索存在苦味和涩味，苦味和涩味导致患者尤其小儿的口服顺应性差，现有的盐酸氨溴索口服溶液常常通过添加甜味剂如蔗糖、葡萄糖等来增加口服溶液的甜味，改善口感，然而，即便是甜味剂的加入仍然还存在苦味、涩味及其残留的问题，特别地，甜味剂对涩味及其残留的掩盖效果不明显，为克服盐酸氨溴索口服溶液的苦味、涩味及其残留的问题，现有的盐酸氨溴索口服溶液常常通过添加多种香精如桔子香精、柠檬香精等增加口服液的口味来掩盖涩味，然而，即便是香精的加入仍然还存在苦味和涩味残留的问题，而且香精具有毒害作用，并不有利于人体的健康，尤其是对发育不完全的儿童。还有，盐酸氨溴索口服溶液的稳定性容易受到多种因素尤其如光照和热等因素的影响，导致含量降低和杂质升高，稳定性较差，因此，现有的上市盐酸氨溴索口服溶液为了提高盐酸氨溴索口服溶液的稳定性，将盐酸氨溴索口服溶液灌装在棕色瓶中和添加大量的防腐剂，且需要在遮光和避免高温下储存，从而增大了盐酸氨溴索口服溶液的包装、运输、存储成本，而且由于盐酸氨溴索口服溶液分装在棕色瓶中，患者在购买或使用前难以对棕色瓶中的盐酸氨溴索口服溶液的性状如澄清度、是否有
沉淀颗粒、发霉、酸败、变色、异物、产生气体和其它变质现象进行简单和快速有效观察，因此，难以对盐酸氨溴索口服溶液的安全性进行观察，易导致用药安全问题。
[0008]
因此，本领域需要开发一种具有优异口感和稳定性的盐酸氨溴索口服溶液，提高盐酸氨溴索口服溶液的顺应性和安全性。


技术实现要素：

[0009]
本发明的目的在于提供一种具有优异口感和稳定性的盐酸氨溴索口服溶液，提高盐酸氨溴索口服溶液的口服顺应性和使用安全性。
[0010]
本发明第一方面，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括盐酸氨溴索、矫味剂、稳定剂、络合剂、增溶剂和水。
[0011]
优选地，所述药物组合物的剂型为溶液剂。
[0012]
优选地，所述药物组合物的剂型为口服制剂。
[0013]
优选地，所述药物组合物的剂型为口服溶液剂。
[0014]
优选地，所述的盐酸氨溴索的含量为0.02-3wt％，较佳地0.05-2wt％，更佳地0.05-1wt％，更佳地0.1-0.8wt％，更佳地0.1-0.5wt％，更佳地0.2-0.4wt％，最佳地0.3wt％，以药物组合物的重量计。
[0015]
优选地，所述的盐酸氨溴索为0.02-3重量份，较佳地0.05-2重量份，更佳地0.05-1重量份，更佳地0.1-0.8重量份，更佳地0.1-0.5重量份，更佳地0.2-0.4重量份，最佳地0.3重量份。
[0016]
优选地，所述的矫味剂包括三氯蔗糖、山梨醇、海藻糖和果糖中的一种或多种。
[0017]
优选地，所述的矫味剂包括三氯蔗糖、山梨醇、海藻糖和果糖。
[0018]
优选地，所述三氯蔗糖的含量为0.02-1wt％，较佳地0.02-0.5wt％，更佳地0.05-0.2wt％，更佳地0.05-0.15wt％，更佳地0.08-0.12wt％，最佳地0.1wt％，以所述药物组合物的重量计。
[0019]
优选地，所述三氯蔗糖为0.02-1重量份，较佳地0.02-0.5重量份，更佳地0.05-0.2重量份，更佳地0.05-0.15重量份，更佳地0.08-0.12重量份，最佳地0.1重量份。
[0020]
优选地，所述山梨醇的含量为0.5-20wt％，较佳地0.5-10wt％，更佳地0.5-5wt％，更佳地1-5wt％，更佳地1-3wt％，最佳地2wt％，以所述药物组合物的重量计。
[0021]
优选地，所述山梨醇为0.5-20重量份，较佳地0.5-10重量份，更佳地0.5-5重量份，更佳地1-5重量份，更佳地1-3重量份，最佳地2重量份。
[0022]
优选地，所述海藻糖的含量为0.2-30wt％，较佳地0.5-20wt％，更佳地0.5-10wt％，更佳地1-8wt％，更佳地1-5wt％，更佳地2-4wt％，最佳地3wt％，以药物组合物的重量计。
[0023]
优选地，所述海藻糖的含量为0.2-30重量份，较佳地0.5-20重量份，更佳地0.5-10重量份，更佳地1-8重量份，更佳地1-5重量份，更佳地2-4重量份，最佳地3重量份。
[0024]
优选地，所述果糖含量为1-20wt％，较佳地1-15wt％，更佳地2-10wt％，更佳地3-8wt％，更佳地4-6wt％，最佳地5wt％，以所述药物组合物的重量计。
[0025]
优选地，所述果糖的含量为1-20重量份，较佳地1-15重量份，更佳地2-10重量份，更佳地3-8重量份，更佳地4-6重量份，最佳地5重量份。
[0026]
优选地，所述果糖与所述海藻糖的重量比为0.5-6：1，较佳地1-5：1，更佳地1-4：1，更佳地1-3：1，更佳地1-2：1，更佳地1.5-1.9：1，最佳地1.67：1。
[0027]
优选地，所述稳定剂包括氯化钠。
[0028]
优选地，所述氯化钠的含量为0.2-3wt％，较佳地0.2-2wt％，更佳地0.2-1.0wt％，更佳地0.4-0.8wt％，更佳地0.5-0.7wt％，最佳地0.6wt％，以所述药物组合物的重量计。
[0029]
优选地，所述氯化钠为0.2-3重量份，较佳地0.2-2重量份，更佳地0.2-1.0重量份，更佳地0.4-0.8重量份，更佳地0.5-0.7重量份，最佳地0.6重量份。
[0030]
优选地，所述络合剂包括乙二胺四乙酸二钠。
[0031]
优选地，所述乙二胺四乙酸二钠的含量为0.05-0.5wt％，较佳地0.05-0.3wt％，更佳地0.05-0.2wt％，更佳地0.08-0.16wt％，更佳地0.10-0.14wt％，最佳地0.12wt％，以所述药物组合物的重量计。
[0032]
优选地，所述乙二胺四乙酸二钠为0.05-0.5重量份，较佳地0.05-0.3重量份，更佳地0.05-0.2重量份，更佳地0.08-0.16重量份，更佳地0.10-0.14重量份，最佳地0.12重量份。
[0033]
优选地，所述增溶剂包括甘油和乙醇中的一种或多种。
[0034]
优选地，所述增溶剂包括甘油和乙醇。
[0035]
优选地，所述甘油的含量为0.5-5wt％，较佳地0.5-3wt％，更佳地0.5-2wt％，更佳地0.8-2wt％，更佳地0.8-1.6wt％，更佳地1.0-1.4wt％，最佳地1.2wt％，以所述药物组合物的重量计。
[0036]
优选地，所述甘油为0.5-5重量份，较佳地0.5-3重量份，更佳地0.5-2重量份，更佳地0.8-2重量份，更佳地0.8-1.6重量份，更佳地1.0-1.4重量份，最佳地1.2重量份。
[0037]
优选地，所述乙醇的含量为0.05-5wt％，较佳地0.05-3wt％，更佳地0.05-2wt％，更佳地0.2-1.0wt％，更佳地0.3-0.8wt％，更佳地0.4-0.6wt％，最佳地0.5wt％，以所述药物组合物的重量计。
[0038]
优选地，所述乙醇为0.05-5重量份，较佳地0.05-3重量份，更佳地0.05-2重量份，更佳地0.2-1.0重量份，更佳地0.3-0.8重量份，更佳地0.4-0.6重量份，最佳地0.5重量份。
[0039]
优选地，所述的水包括纯化水或注射用水。
[0040]
优选地，所述水为80-120重量份，更佳地90-110重量份，更佳地95-105重量份，最佳地100重量份。
[0041]
优选地，所述药物组合物包括盐酸氨溴索、甘油、乙醇、三氯蔗糖、山梨醇、海藻糖、果糖、氯化钠、乙二胺四乙酸二钠和水。
[0042]
优选地，所述药物组合物中，各组分的含量之和为100wt％，以药物组合物的重量计
[0043]
优选地，所述的药物组合物分装在透明容器中。
[0044]
优选地，所述的透明容器包括透明塑料容器或透明玻璃容器。优选地，所述的透明塑料容器包括透明pet瓶。
[0045]
优选地，所述的药物组合物包括：
[0046]
组分用量盐酸氨溴索0.1-0.5重量份
甘油0.8-1.6重量份乙醇0.3-0.8重量份三氯蔗糖0.05-0.15重量份山梨醇1-5重量份海藻糖1-5重量份果糖3-8重量份氯化钠0.4-0.8重量份乙二胺四乙酸二钠0.08-0.16重量份；和水95-105重量份。
[0047]
优选地，所述的药物组合物包括：
[0048]
组分用量盐酸氨溴索0.2-0.4重量份甘油1.0-1.4重量份乙醇0.4-0.6重量份三氯蔗糖0.08-0.12重量份山梨醇1-3重量份海藻糖2-4重量份果糖4-6重量份氯化钠0.5-0.7重量份乙二胺四乙酸二钠0.10-0.14重量份；和水95-105重量份。
[0049]
优选地，所述的药物组合物包括：
[0050][0051][0052]
优选地，所述的药物组合物包括：
[0053]
组分用量盐酸氨溴索0.3g
甘油1.2g乙醇0.5g三氯蔗糖0.1g山梨醇2g海藻糖3g果糖5g氯化钠0.6g乙二胺四乙酸二钠0.12g水至100ml。
[0054]
优选地，所述重量份的单位为g。
[0055]
优选地，所述的药物组合物通过以下方法制备：
[0056]
(1)将处方量的水煮沸，保持8-12min，备用；
[0057]
(2)将35-45％处方量的水、处方量的甘油和处方量的乙醇混合后，得到混合溶剂，控制混合溶剂的温度为50-60℃，加入处方量的盐酸氨溴索，搅拌混合后，得到配液1；
[0058]
(3)将35-45％处方量的水、处方量的三氯蔗糖、处方量的山梨醇、处方量的海藻糖、处方量的果糖、处方量的氯化钠和处方量的乙二胺四乙酸二钠在50-60℃搅拌混合后，得到配液2；
[0059]
(4)在50-60℃搅拌条件下将配液2加入到配液1中混合后，加入剩余处方量的水定容到配药体积，搅拌混合均匀，经微孔滤膜过滤，得到所述药物组合物。
[0060]
优选地，所述的微孔滤膜的滤孔大小为0.10-1.0μm，较佳地0.22μm、0.45μm或0.80μm。
[0061]
本发明第二方面，提供一种制备如本发明第一方面所述的药物组合物的方法，所述的方法包括步骤：
[0062]
将所述的盐酸氨溴索、矫味剂、稳定剂、络合剂、增溶剂和水混合后，得到所述的药物组合物。
[0063]
优选地，所述的方法包括步骤：
[0064]
将所述的盐酸氨溴索、甘油、乙醇、三氯蔗糖、山梨醇、海藻糖、果糖、氯化钠、乙二胺四乙酸二钠和水混合后，得到所述的药物组合物。
[0065]
在另一优选例中，混合后，经微孔滤膜过滤，得到所述药物组合物。
[0066]
优选地，所述的微孔滤膜的滤孔大小为0.10-1.0μm，较佳地0.22μm、0.45μm或0.80μm。
[0067]
本发明第三方面，提供一种药盒，所述的药盒包括透明容器和如本发明第一方面所述的药物组合物；
[0068]
所述的如本发明第一方面所述的药物组合物分装在所述的透明容器中。
[0069]
优选地，所述的透明容器包括透明塑料容器或透明玻璃容器。
[0070]
优选地，所述的透明塑料容器包括透明pet瓶。
[0071]
本发明第四方面，提供一种如本发明第一方面所述的药物组合物的用途，用于制备药物，所述的药物用于促进排痰。
[0072]
优选地，所述的药物用于改善急性或慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠和咳痰困
难。
[0073]
优选地，所述呼吸道疾病选自下组：急性支气管炎、慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张，肺结核，或其组合。
[0074]
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。
具体实施方式
[0075]
本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括盐酸氨溴索、矫味剂、稳定剂、络合剂、增溶剂和水。本发明所述的药物组合物可以为盐酸氨溴索口服溶液制剂，所述的盐酸氨溴索口服溶液能够掩盖盐酸氨溴索的苦味和涩味以及苦味和涩味残留，从而显著改善盐酸氨溴索口服溶液的口感，从而提高患者尤其是小儿的口服顺应性，且所述的盐酸氨溴索口服溶液具有优异稳定性如热稳定性和光稳定性，可以简单分装在透明容器(如透明塑料或透明玻璃中)进行储存和运输，而无需分装在棕色容器(如棕色塑料或棕色玻璃中)进行储存和运输，透明容器分装不仅降低了生产和储存成本，而且患者在购买或使用盐酸氨溴索口服溶液时，可以通过透明容器对盐酸氨溴索口服溶液的性状如澄清度、是否有沉淀颗粒、发霉、酸败、变色、异物、产生气体和其它变质现象进行简单和快速有效观察，有效保证盐酸氨溴索口服溶液的用药安全性。
[0076]
术语
[0077]
除非另有定义,否则本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域普通技术人员普遍理解的含义相同。
[0078]
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由
……
构成”、“基本上由
……
构成”。
[0079]
在本发明中在所述的药物组合物中，各个组分的重量含量(wt％)或浓度(如μg/ml)均以药物组合物的重量或体积计。
[0080]
如本文所用，术语“wt％”是指重量百分比。
[0081]
如本文所用，术语“甘油”是指1,2,3-丙三醇。
[0082]
如本文所用，术语“乙二胺四乙酸二钠”、“乙二胺四乙酸二钠盐”、“依地酸二钠”和“edta-2na”可互换使用，cas号为139-33-3。
[0083]
如本文所用，术语“海藻糖”的cas号为6138-23-4。
[0084]
如本文所用，术语“果糖”的cas号为57-48-7。
[0085]
如本文所用，术语“pet”是指聚酯，“药用聚酯瓶”与“药用pet瓶”可缓缓使用。
[0086]
如本文所用，术语“盐酸氨溴索杂质b”的cas号为15942-08-2。
[0087]
如本文所用，术语“重量份”可以是任何一个固定的以毫克、克数或千克表示重量(如1mg、1g或1kg等等)。例如，一个由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物，可以是1克组分a+9克组分b，也可以是10克组分a+90克组分b等构成的组合物。在所述的药物组合物中，某一组分的百分比含量＝(该组分的重量份数/所有组分的重量份数之和)
×
100％，因此，由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物中，组分a的含量为10％，组分b的含量为90％。
[0088]
药物组合物
[0089]
本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括盐酸氨溴索、矫味剂、稳定剂、络合剂、增溶剂和水。
[0090]
本发明所述的药物组合物的剂型优选为溶液剂，例如口服溶液剂。
[0091]
本发明所述的药物组合物可以分装在透明容器中。所述的透明容器包括透明塑料(如pet)容器或透明玻璃容器。
[0092]
在本发明的一个优选例中，所述药物组合物中，各组分的含量之和为100wt％，以药物组合物的重量计
[0093]
在本发明的一个优选例中，所述的盐酸氨溴索的含量为0.02-3wt％，较佳地0.05-2wt％，更佳地0.05-1wt％，更佳地0.1-0.8wt％，更佳地0.1-0.5wt％，更佳地0.2-0.4wt％，最佳地0.3wt％，以药物组合物的重量计。
[0094]
在本发明的一个优选例中，所述的盐酸氨溴索为0.02-3重量份，较佳地0.05-2重量份，更佳地0.05-1重量份，更佳地0.1-0.8重量份，更佳地0.1-0.5重量份，更佳地0.2-0.4重量份，最佳地0.3重量份。
[0095]
在本发明的一个优选例中，所述的矫味剂包括三氯蔗糖、山梨醇、海藻糖和果糖中的一种或多种。
[0096]
代表性地，所述的矫味剂包括三氯蔗糖、山梨醇、海藻糖和果糖。
[0097]
优选地，所述三氯蔗糖的含量为0.02-1wt％，较佳地0.02-0.5wt％，更佳地0.05-0.2wt％，更佳地0.05-0.15wt％，更佳地0.08-0.12wt％，最佳地0.1wt％，以所述药物组合物的重量计。
[0098]
优选地，所述三氯蔗糖为0.02-1重量份，较佳地0.02-0.5重量份，更佳地0.05-0.2重量份，更佳地0.05-0.15重量份，更佳地0.08-0.12重量份，最佳地0.1重量份。
[0099]
优选地，所述山梨醇的含量为0.5-20wt％，较佳地0.5-10wt％，更佳地0.5-5wt％，更佳地1-5wt％，更佳地1-3wt％，最佳地2wt％，以所述药物组合物的重量计。
[0100]
优选地，所述山梨醇为0.5-20重量份，较佳地0.5-10重量份，更佳地0.5-5重量份，更佳地1-5重量份，更佳地1-3重量份，最佳地2重量份。
[0101]
优选地，所述海藻糖的含量为0.2-30wt％，较佳地0.5-20wt％，更佳地0.5-10wt％，更佳地1-8wt％，更佳地1-5wt％，更佳地2-4wt％，最佳地3wt％，以药物组合物的重量计。
[0102]
优选地，所述海藻糖的含量为0.2-30重量份，较佳地0.5-20重量份，更佳地0.5-10重量份，更佳地1-8重量份，更佳地1-5重量份，更佳地2-4重量份，最佳地3重量份。
[0103]
优选地，所述果糖含量为1-20wt％，较佳地1-15wt％，更佳地2-10wt％，更佳地3-8wt％，更佳地4-6wt％，最佳地5wt％，以所述药物组合物的重量计。
[0104]
优选地，所述果糖的含量为1-20重量份，较佳地1-15重量份，更佳地2-10重量份，更佳地3-8重量份，更佳地4-6重量份，最佳地5重量份。
[0105]
优选地，所述果糖与所述海藻糖的重量比为0.5-6：1，较佳地1-5：1，更佳地1-4：1，更佳地1-3：1，更佳地1-2：1，更佳地1.5-1.9：1，最佳地1.67：1。
[0106]
在本发明的一个优选例中，所述稳定剂包括氯化钠。
[0107]
优选地，所述氯化钠的含量为0.2-3wt％，较佳地0.2-2wt％，更佳地0.2-1.0wt％，更佳地0.4-0.8wt％，更佳地0.5-0.7wt％，最佳地0.6wt％，以所述药物组合物的重量计。
[0108]
优选地，所述氯化钠为0.2-3重量份，较佳地0.2-2重量份，更佳地0.2-1.0重量份，更佳地0.4-0.8重量份，更佳地0.5-0.7重量份，最佳地0.6重量份。
[0109]
在本发明的一个优选例中，所述络合剂包括乙二胺四乙酸二钠。
[0110]
优选地，所述乙二胺四乙酸二钠的含量为0.05-0.5wt％，较佳地0.05-0.3wt％，更佳地0.05-0.2wt％，更佳地0.08-0.16wt％，更佳地0.10-0.14wt％，最佳地0.12wt％，以所述药物组合物的重量计。
[0111]
优选地，所述乙二胺四乙酸二钠为0.05-0.5重量份，较佳地0.05-0.3重量份，更佳地0.05-0.2重量份，更佳地0.08-0.16重量份，更佳地0.10-0.14重量份，最佳地0.12重量份。
[0112]
在本发明的一个优选例中，所述增溶剂包括甘油和乙醇中的一种或多种。
[0113]
代表性地，所述增溶剂包括甘油和乙醇。
[0114]
优选地，所述甘油的含量为0.5-5wt％，较佳地0.5-3wt％，更佳地0.5-2wt％，更佳地0.8-2wt％，更佳地0.8-1.6wt％，更佳地1.0-1.4wt％，最佳地1.2wt％，以所述药物组合物的重量计。
[0115]
优选地，所述甘油为0.5-5重量份，较佳地0.5-3重量份，更佳地0.5-2重量份，更佳地0.8-2重量份，更佳地0.8-1.6重量份，更佳地1.0-1.4重量份，最佳地1.2重量份。
[0116]
优选地，所述乙醇的含量为0.05-5wt％，较佳地0.05-3wt％，更佳地0.05-2wt％，更佳地0.2-1.0wt％，更佳地0.3-0.8wt％，更佳地0.4-0.6wt％，最佳地0.5wt％，以所述药物组合物的重量计。
[0117]
优选地，所述乙醇为0.05-5重量份，较佳地0.05-3重量份，更佳地0.05-2重量份，更佳地0.2-1.0重量份，更佳地0.3-0.8重量份，更佳地0.4-0.6重量份，最佳地0.5重量份。
[0118]
在本发明的一个优选例中，所述的水包括纯化水或注射用水。
[0119]
优选地，所述水为80-120重量份，更佳地90-110重量份，更佳地95-105重量份，最佳地100重量份。
[0120]
代表性地，本发明所述药物组合物包括盐酸氨溴索、甘油、乙醇、三氯蔗糖、山梨醇、海藻糖、果糖、氯化钠、乙二胺四乙酸二钠和水。
[0121]
典型地，本发明所述的药物组合物包括：
[0122]
组分用量盐酸氨溴索0.1-0.5重量份甘油0.8-1.6重量份乙醇0.3-0.8重量份三氯蔗糖0.05-0.15重量份山梨醇1-5重量份海藻糖1-5重量份果糖3-8重量份氯化钠0.4-0.8重量份乙二胺四乙酸二钠0.08-0.16重量份；和水95-105重量份。
[0123]
典型地，本发明所述的药物组合物包括：
[0124][0125][0126]
典型地，本发明所述的药物组合物包括：
[0127]
组分用量盐酸氨溴索0.3重量份甘油1.2重量份乙醇0.5重量份三氯蔗糖0.1重量份山梨醇2重量份海藻糖3重量份果糖5重量份氯化钠0.6重量份乙二胺四乙酸二钠0.12重量份；和水95-105重量份。
[0128]
方法
[0129]
本发明还提供一种制备如本发明所述的药物组合物的方法，所述的方法包括步骤：
[0130]
将所述的盐酸氨溴索、矫味剂、稳定剂、络合剂、增溶剂和水混合后，得到所述的药物组合物。
[0131]
在本发明的一个优选例中，所述的方法包括步骤：
[0132]
将所述的盐酸氨溴索、甘油、乙醇、三氯蔗糖、山梨醇、海藻糖、果糖、氯化钠、乙二胺四乙酸二钠和水混合后，得到所述的药物组合物。
[0133]
在另一优选例中，混合后，经微孔滤膜过滤，得到所述药物组合物。
[0134]
优选地，所述的微孔滤膜的滤孔大小为0.10-1.0μm，较佳地0.22μm、0.45μm或0.80μm。
[0135]
代表性第，本发明所述的药物组合物通过以下方法制备：
[0136]
(1)将处方量的水煮沸，保持8-12min，备用；
[0137]
(2)将35-45％处方量的水、处方量的甘油和处方量的乙醇混合后，得到混合溶剂，
控制混合溶剂的温度为50-60℃，加入处方量的盐酸氨溴索，搅拌混合后，得到配液1；
[0138]
(3)将35-45％处方量的水、处方量的三氯蔗糖、处方量的山梨醇、处方量的海藻糖、处方量的果糖、处方量的氯化钠和处方量的乙二胺四乙酸二钠在50-60℃搅拌混合后，得到配液2；
[0139]
(4)在50-60℃搅拌条件下将配液2加入到配液1中混合后，加入剩余处方量的水定容到配药体积，搅拌混合均匀，经微孔滤膜过滤，得到盐酸氨溴索口服溶液。
[0140]
优选地，所述的微孔滤膜的滤孔大小为0.10-1.0μm，较佳地0.22μm、0.45μm或0.80μm。
[0141]
药盒
[0142]
本发明还提供一种药盒，所述的药盒包括透明容器和如本发明所述的药物组合物；
[0143]
本发明所述的药物组合物分装在所述的透明容器中。
[0144]
优选地，所述的透明容器包括透明塑料容器或透明玻璃容器。
[0145]
优选地，所述的透明塑料容器包括透明pet瓶。
[0146]
用途
[0147]
本发明还提供一种如本发明所述的药物组合物的用途，用于制备药物，所述的药物用于促进排痰。
[0148]
优选地，所述的药物用于改善急性或慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠和咳痰困难。
[0149]
优选地，所述呼吸道疾病选自下组：急性支气管炎、慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张，肺结核，或其组合。
[0150]
本发明的主要优点包括：
[0151]
1、本发明开了一种盐酸氨溴索口服溶液剂，所述的盐酸氨溴索口服溶液能够掩盖盐酸氨溴索的苦味和涩味以及苦味和涩味残留，从而显著改善盐酸氨溴索口服溶液的口感，从而提高患者尤其是小儿的口服顺应性。
[0152]
2、本发明所述的盐酸氨溴索口服溶液具有优异稳定性如热稳定性和光稳定性，可以简单分装在透明容器进行储存和运输，而无需分装在棕色容器进行储存和运输，降低了生产和储存成本，且患者在购买或使用盐酸氨溴索口服溶液时，可以通过透明容器对盐酸氨溴索口服溶液的性状如澄清度、是否有沉淀颗粒、发霉、酸败、变色、异物、产生气体和其它变质现象进行简单和快速有效观察，有效保证盐酸氨溴索口服溶液的用药安全性。
[0153]
3.本发明所述的盐酸氨溴索口服溶液不含导致血糖快速升高的蔗糖和葡萄糖且含糖量低，适合高血糖症和糖尿病患者的服用。
[0154]
4.本发明所述的盐酸氨溴索口服溶液具有优异稳定性如热稳定性和光稳定性，便于储存、运输和使用。
[0155]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。
[0156]
实施例1
[0157]
本实施例1提供一种盐酸氨溴索口服溶液，盐酸氨溴索口服溶液的处方如下表1所
示：
[0158]
表1盐酸氨溴索口服溶液的处方组成(规格：3mg/ml)
[0159]
组分用量盐酸氨溴索0.3g甘油1.2g乙醇0.5g三氯蔗糖0.1g山梨醇2g海藻糖3g果糖5g氯化钠0.6g乙二胺四乙酸二钠0.12g纯化水至100ml
[0160]
本实施例1的盐酸氨溴索口服溶液的制备方法如下：
[0161]
(1)将处方量的纯化水煮沸，保持10min，备用；
[0162]
(2)将40％处方量的纯化水、处方量的甘油和处方量的乙醇混合后，得到混合溶剂，控制混合溶剂的温度为55℃，加入处方量的盐酸氨溴索，搅拌混合后，得到配液1；
[0163]
(3)将40％处方量的纯化水、处方量的三氯蔗糖、处方量的山梨醇、处方量的海藻糖、处方量的果糖、处方量的氯化钠和处方量的乙二胺四乙酸二钠在55℃搅拌混合后，得到配液2；
[0164]
(4)在55℃搅拌条件下将配液2加入到配液1中混合后，加入剩余处方量的纯化水定容到配药体积，搅拌混合均匀，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到盐酸氨溴索口服溶液，分装在透明pet瓶。
[0165]
实施例2
[0166]
本实施例2提供一种盐酸氨溴索口服溶液，盐酸氨溴索口服溶液的处方如下表2所示：
[0167]
表2盐酸氨溴索口服溶液的处方组成
[0168]
组分用量盐酸氨溴索0.3g甘油1.2g乙醇0.5g三氯蔗糖0.1g海藻糖3g果糖5g乙二胺四乙酸二钠0.12g纯化水至100ml
[0169]
本实施例2的盐酸氨溴索口服溶液的制备方法如下：
[0170]
(1)将处方量的纯化水煮沸，保持10min，备用；
[0171]
(2)将40％处方量的纯化水、处方量的甘油和处方量的乙醇混合后，得到混合溶
剂，控制混合溶剂的温度为55℃，加入处方量的盐酸氨溴索，搅拌混合后，得到配液1；
[0172]
(3)将40％处方量的纯化水、处方量的三氯蔗糖、处方量的海藻糖、处方量的果糖和处方量的乙二胺四乙酸二钠在55℃搅拌混合后，得到配液2；
[0173]
(4)在55℃搅拌条件下将配液2加入到配液1中混合后，加入剩余处方量的纯化水定容到配药体积，搅拌混合均匀，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到盐酸氨溴索口服溶液，分装在透明pet瓶。
[0174]
实施例3
[0175]
本实施例3提供一种盐酸氨溴索口服溶液，盐酸氨溴索口服溶液的处方如下表3所示：
[0176]
表3盐酸氨溴索口服溶液的处方组成
[0177]
组分用量盐酸氨溴索0.3g甘油1.2g乙醇0.5g三氯蔗糖0.1g山梨醇2g海藻糖3g氯化钠0.6g乙二胺四乙酸二钠0.12g纯化水至100ml
[0178]
本实施例3的盐酸氨溴索口服溶液的制备方法如下：
[0179]
(1)将处方量的纯化水煮沸，保持10min，备用；
[0180]
(2)将40％处方量的纯化水、处方量的甘油和处方量的乙醇混合后，得到混合溶剂，控制混合溶剂的温度为55℃，加入处方量的盐酸氨溴索，搅拌混合后，得到配液1；
[0181]
(3)将40％处方量的纯化水、处方量的三氯蔗糖、处方量的山梨醇、处方量的海藻糖、处方量的氯化钠和处方量的乙二胺四乙酸二钠在55℃搅拌混合后，得到配液2；
[0182]
(4)在55℃搅拌条件下将配液2加入到配液1中混合后，加入剩余处方量的纯化水定容到配药体积，搅拌混合均匀，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到盐酸氨溴索口服溶液，分装在透明pet瓶。
[0183]
实施例4
[0184]
本实施例4提供一种盐酸氨溴索口服溶液，盐酸氨溴索口服溶液的处方如下表4所示：
[0185]
表4盐酸氨溴索口服溶液的处方组成
[0186]
组分用量盐酸氨溴索0.3g甘油1.2g乙醇0.5g三氯蔗糖0.1g山梨醇2g
果糖5g氯化钠0.6g乙二胺四乙酸二钠0.12g纯化水至100ml
[0187]
本实施例4的盐酸氨溴索口服溶液的制备方法如下：
[0188]
(1)将处方量的纯化水煮沸，保持10min，备用；
[0189]
(2)将40％处方量的纯化水、处方量的甘油和处方量的乙醇混合后，得到混合溶剂，控制混合溶剂的温度为55℃，加入处方量的盐酸氨溴索，搅拌混合后，得到配液1；
[0190]
(3)将40％处方量的纯化水、处方量的三氯蔗糖、处方量的山梨醇、处方量的果糖、处方量的氯化钠和处方量的乙二胺四乙酸二钠在55℃搅拌混合后，得到配液2；
[0191]
(4)在55℃搅拌条件下将配液2加入到配液1中混合后，加入剩余处方量的纯化水定容到配药体积，搅拌混合均匀，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到盐酸氨溴索口服溶液，分装在透明pet瓶。
[0192]
实施例5
[0193]
本实施例5提供一种盐酸氨溴索口服溶液，盐酸氨溴索口服溶液的处方如下表5所示：
[0194]
表5盐酸氨溴索口服溶液的处方组成
[0195][0196][0197]
本实施例5的盐酸氨溴索口服溶液的制备方法如下：
[0198]
(1)将处方量的纯化水煮沸，保持10min，备用；
[0199]
(2)将40％处方量的纯化水、处方量的甘油和处方量的乙醇混合后，得到混合溶剂，控制混合溶剂的温度为55℃，加入处方量的盐酸氨溴索，搅拌混合后，得到配液1；
[0200]
(3)将40％处方量的纯化水、处方量的三氯蔗糖、处方量的山梨醇、处方量的氯化钠和处方量的乙二胺四乙酸二钠在55℃搅拌混合后，得到配液2；
[0201]
(4)在55℃搅拌条件下将配液2加入到配液1中混合后，加入剩余处方量的纯化水定容到配药体积，搅拌混合均匀，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到盐酸氨溴索口服溶液，分装在透明pet瓶。
[0202]
实施例6
[0203]
本实施例6提供一种盐酸氨溴索口服溶液，盐酸氨溴索口服溶液的处方如下表6所
示：
[0204]
表6盐酸氨溴索口服溶液的处方组成
[0205]
组分用量盐酸氨溴索0.3g甘油1.2g乙醇0.5g三氯蔗糖0.1g山梨醇2g海藻糖6g果糖2g氯化钠0.6g乙二胺四乙酸二钠0.12g纯化水至100ml
[0206]
本实施例6的盐酸氨溴索口服溶液的制备方法如下：
[0207]
(1)将处方量的纯化水煮沸，保持10min，备用；
[0208]
(2)将40％处方量的纯化水、处方量的甘油和处方量的乙醇混合后，得到混合溶剂，控制混合溶剂的温度为55℃，加入处方量的盐酸氨溴索，搅拌混合后，得到配液1；
[0209]
(3)将40％处方量的纯化水、处方量的三氯蔗糖、处方量的山梨醇、处方量的海藻糖、处方量的果糖、处方量的氯化钠和处方量的乙二胺四乙酸二钠在55℃搅拌混合后，得到配液2；
[0210]
(4)在55℃搅拌条件下将配液2加入到配液1中混合后，加入剩余处方量的纯化水定容到配药体积，搅拌混合均匀，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到盐酸氨溴索口服溶液，分装在透明pet瓶。
[0211]
实施例7
[0212]
本实施例7提供一种盐酸氨溴索口服溶液，盐酸氨溴索口服溶液的处方如下表7所示：
[0213]
表7盐酸氨溴索口服溶液的处方组成
[0214]
组分用量盐酸氨溴索0.3g甘油1.2g乙醇0.5g三氯蔗糖0.1g山梨醇2g乳糖3g果糖5g氯化钠0.6g乙二胺四乙酸二钠0.12g纯化水至100ml
[0215]
本实施例7的盐酸氨溴索口服溶液的制备方法如下：
[0216]
(1)将处方量的纯化水煮沸，保持10min，备用；
[0217]
(2)将40％处方量的纯化水、处方量的甘油和处方量的乙醇混合后，得到混合溶剂，控制混合溶剂的温度为55℃，加入处方量的盐酸氨溴索，搅拌混合后，得到配液1；
[0218]
(3)将40％处方量的纯化水、处方量的三氯蔗糖、处方量的山梨醇、处方量的乳糖、处方量的果糖、处方量的氯化钠和处方量的乙二胺四乙酸二钠在55℃搅拌混合后，得到配液2；
[0219]
(4)在55℃搅拌条件下将配液2加入到配液1中混合后，加入剩余处方量的纯化水定容到配药体积，搅拌混合均匀，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到盐酸氨溴索口服溶液，分装在透明pet瓶。
[0220]
制剂考察
[0221]
1.口感考察
[0222]
取健康受试者20名，分别考察本实施例1-7制备的盐酸氨溴索口服溶液的口感，口感考察指标包括入口苦度、入口涩度、苦味残留和涩味残留，每个指标的打分标准如下：0分(无，口感愉悦)；1分(轻微，不影响口感)；2分(有，影响口感)；3分(较为严重，还能接受)，4分(严重，不能接受)。试验采用单盲法，受试者不能从口服溶液标记上或外观上对所要尝的口服溶液做出可能味道的判断，考察结果见表8所示：
[0223]
表8实施例1-7制备的盐酸氨溴索口服溶液的口感评价试验结果(n＝20)
[0224]
实施例入口苦度入口涩度苦味残留涩味残留实施例10.50.40.2—实施例20.80.60.40.4实施例32.01.81.71.4实施例41.71.41.31.2实施例52.42.12.21.9实施例61.41.21.10.9实施例71.61.51.21.4
[0225]
其中，“—”表示基本没有。
[0226]
从表8中可以看出，实施例1-2的氨溴索口服溶液的处方能够改善和掩盖盐酸氨溴索的苦味和涩味以及苦味和涩味残留，从而显著改善盐酸氨溴索口服溶液的口感，从而提高患者尤其是小儿的口服顺应性。
[0227]
2.稳定性考察
[0228]
2.1.光照因素稳定性考察
[0229]
参照中国药典制剂稳定性试验指导原则，将实施例1-2制备的盐酸氨溴索口服溶液(分装在透明pet瓶中)放置在光照(4500lx，25℃)条件下0天、10天、20天和30天，进行光照单因素考察，hplc测定盐酸氨溴索含量(％)和杂质含量，其中，含量(％)的限度要求为95.0％-105％，杂质b的限度要求为≤0.2％，其它杂质的限度要求为≤0.2％，总杂质的限度要求为≤1.0％。
[0230]
光照因素考察结果如表9所示：
[0231]
表9实施例1-2制备的盐酸氨溴索口服溶液的光照因素稳定性考察
[0232][0233][0234]
从表9中可以看出，实施例1制备的盐酸氨溴索口服溶液具有优异的光照稳定性，符合光照单因素考察要求，因此，实施例1制备的盐酸氨溴索口服溶液可以分装在透明容器(如透明塑料或透明玻璃中)进行储存和运输，而无需分装在棕色容器(如棕色塑料或棕色玻璃中)进行储存和运输，与棕色容器分装相比，透明容器分装不仅降低了生产和储存成本，而且患者在购买或使用盐酸氨溴索口服溶液时，可以通过透明容器对盐酸氨溴索口服溶液的性状如澄清度、是否有沉淀颗粒、发霉、酸败、变色、异物、产生气体和其它变质现象进行简单和快速有效观察，有效保证盐酸氨溴索口服溶液的用药安全性。
[0235]
2.加速稳定性考察
[0236]
参照中国药典制剂稳定性试验指导原则，在温度为40
±
2℃，相对湿度rh75
±
5％条件下进行加速稳定性试验考察实施例1制备的盐酸氨溴索口服溶液(分装在透明pet瓶中，且用上市纸盒包装)在制备后(0天)、加速1、3和6个月的稳定性，hplc测定盐酸氨溴索含量(％)和杂质含量，其中，含量(％)的限度要求为95.0％-105％，杂质b的限度要求为≤0.2％，其它杂质的限度要求为≤0.2％，总杂质的限度要求为≤1.0％。
[0237]
加速稳定性考察如表10所示：
[0238]
表10实施例1制备的盐酸氨溴索口服溶液在40
±
2℃、rh 75
±
5％条件下的加速稳定性考察结果
[0239][0240]
[0241]
从表10可以看出，实施例1制备的盐酸氨溴索口服溶液具有优异的加速稳定性，符合质量要求，从而具有优异的稳定性。
[0242]
以上所述是本发明针对一种案例设计的实施方案，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下还可以作出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。