1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗甲状腺结节的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
2.甲状腺疾病是内分泌系统中常见的疾病，而甲状腺结节是临床中常见的一种甲状腺疾病，meta分析结果显示，我国大陆地区甲状腺结结患病率为32％[95％ci30％～34％]，同时甲状腺状腺结节可并发多种甲状腺疾病，如单纯性甲状腺肿、甲状腺腺瘤、甲状腺功能异常、甲状腺炎等，大多数甲状腺结结发病初期是无症状的，不易被发现。当今，随着人们生活结奏的加快、内分泌干扰物的影响以及甲状腺超声的广泛应用，甲状腺结节检出率显著增加。“ti-rads 3级或4级a/4b”，是成年人的多发疾病、随着年龄增长其患病率逐渐增加。
[0003]
近年来随着生活方式改变，甲状腺癌的患病率呈现增高的趋势，年轻化趋势，非必要的甲状腺结节的手术率也显著升高。虽然结节大多为良性，但仍有5％～15％的概率可发展为甲状腺癌，其潜在的恶变风险易导致较大精神压力，不仅影响工作和生活，也造成非必要的手术率显著升高，给患者家庭及社会造成经济浪费。另外，较为严重的甲状腺结节多依靠手术治疗，尚无针对性一线临床用药。
技术实现要素：
[0004]
针对上述问题，本发明提出了一种治疗甲状腺结节的药物组合物及其制备方法。本发明所述的治疗甲状腺结节的药物组合物为外用涂抹剂，软坚散结，解毒消肿，且能够逆转可能的恶性病变，已取得显著疗效。
[0005]
本发明所述的一种治疗甲状腺结节的外用药物组合物，包括活性成分和辅料；以重量份计，所述活性成分包括：牡丹皮450-650份，郁金350-450份，黄芩200-300份，柴胡150-300份，夏枯草260-350份，山慈菇150-220份，醋莪术380-450份，浙贝母250-350份，牡蛎(煅)720-800份，冰片15-25份，麝香0.2-0.8份。
[0006]
优选的，所述活性成分包括：牡丹皮600份，郁金400份，黄芩300份，柴胡200份，夏枯草300份，山慈菇200份，醋莪术400份，浙贝母300份，牡蛎(煅)800份，冰片20份，麝香0.5份。
[0007]
其具体制备步骤为：
[0008]
(1)称取活性成分各原料，干燥粉碎，过40目筛，得原料粉；
[0009]
(2)取上述原料粉x
1 g置于超临界萃取釜中，以超临界co2流体为主溶剂，以无水乙醇为辅溶剂共同萃取，萃取温度30～50℃，萃取压力为35～50mpa，萃取时间1.5小时；
[0010]
(3)从超临界萃取釜的分离槽收集提取液，旋转蒸发至无醇味，得浓缩提取液；
[0011]
(4)将浓缩提取液中加辅料，得产品。
[0012]
所述辅料为丙二醇和氮酮，以体积比计，丙二醇：氮酮＝20:1。
[0013]
所述浓缩提取液与辅料的质量体积比为1g：4-5ml。
[0014]
超临界co2流体以x
2 g/min的流速泵入萃取釜，无水乙醇以x3ml/min的速度泵入萃取釜，其中，x1/x2＝4，x1/x3＝40-45。
[0015]
根据甲状腺结节所见颈部肿块、咽中阻塞感、颈部胀闷、声音嘶哑等临床表现，古中医将该病归属于“瘿瘤”“癥瘕”“积聚”等范畴。甲状腺结节的中医病因有饮食及水土失宜、情志内伤、体质因素、阳气异常，气滞、痰凝、血瘀壅结颈前是其病理机制，病理性质以实证居多，久病由实致虚，可见气虚、阴虚等虚候或虚实夹杂之候。治疗以理气化痰，消瘿散结为基本治则，瘿肿质地较硬及有结结者，配合活血化瘀；火郁阴伤而表现阴虚火旺者，以滋阴降火为主；另外对于兼症则可随证加减。
[0016]
本发明根据甲状腺结节的发病机制，根据中医药理论选取原料，本发明所述的中药复方具有行气活血，化淤散结，清热燥湿的功效。本发明中，牡丹皮清热凉血、活血化淤；醋莪术行气破血；夏枯草、黄芩清热燥湿解毒、消肿散结；郁金活血止痛，行气解郁，清心凉血；柴胡和解表里，疏肝解郁，升阳举陷，退热截疟；山慈菇清热解毒，化痰散结；浙贝母清热化痰止咳，解毒散结消痈；牡蛎平肝潜阳，收敛固涩，软坚散结；冰片具有通诸窍、散郁火、开窍醒脑、去翳明目、消肿止痛的功效；麝香开窍醒神，活血通经，消肿止痛。诸药合用，共奏行气活血，化淤散结，清热燥湿之功效。本发明所述的药物组合物外用治疗ti-rads 3级、4级a/4b有较好疗效，治疗前的可能恶性变的“ti-rads 4级b”，转变为治疗后无恶性变的“ti-rads 3级-2级”。本发明长期使用无不良反应。本发明采用利用超临界co2流体与无水乙醇共同萃取，提取方法简单易行，而且整个提取过程中不涉及有毒溶剂，安全无毒，可实现工业化大生产。
附图说明
[0017]
图1为患者1使用本发明前后检测报告单；
[0018]
图2为患者2使用本发明前后检测报告单。
具体实施方式
[0019]
实施例1
[0020]
一种治疗甲状腺结节的药物组合物，所述组合物包括活性成分和辅料；以重量份计，所述活性成分包括：牡丹皮600份，郁金400份，黄芩300份，柴胡200份，夏枯草300份，山慈菇200份，醋莪术400份，浙贝母300份，牡蛎(煅)800份，冰片20份，麝香0.5份。
[0021]
其具体步骤为：
[0022]
(1)称取活性成分各原料，干燥粉碎，过40目筛，得原料粉；
[0023]
(2)取上述原料粉x
1 g置于超临界萃取釜中，以超临界co2流体为主溶剂，以无水乙醇为辅溶剂共同萃取，萃取温度30℃，萃取压力为45mpa，萃取时间1.5小时；
[0024]
(3)从超临界萃取釜的分离槽收集提取液，旋转蒸发至无醇味，得浓缩提取液；
[0025]
(4)将浓缩提取液中加辅料，得产品。
[0026]
所述辅料为丙二醇和氮酮，以体积比计，丙二醇：氮酮＝20:1。
[0027]
所述浓缩提取液与辅料的质量体积比为1g：5ml。
[0028]
超临界co2流体以x
2 g/min的流速泵入萃取釜，无水乙醇以x3ml/min的速度泵入萃取釜，其中，x1/x2＝4，x1/x3＝40。
[0029]
实施例2
[0030]
一种治疗甲状腺结节的药物组合物，所述组合物包括活性成分和辅料；以重量份计，所述活性成分包括：牡丹皮450份，郁金350份，黄芩250份，柴胡150份，夏枯草350份，山慈菇220份，醋莪术380份，浙贝母320份，牡蛎(煅)720份，冰片15份，麝香0.8份。
[0031]
其具体步骤为：
[0032]
(1)称取活性成分各原料，干燥粉碎，过40目筛，得原料粉；
[0033]
(2)取上述原料粉x
1 g置于超临界萃取釜中，以超临界co2流体为主溶剂，以无水乙醇为辅溶剂共同萃取，萃取温度50℃，萃取压力为40mpa，萃取时间1.5小时；
[0034]
(3)从超临界萃取釜的分离槽收集提取液，旋转蒸发至无醇味，得浓缩提取液；
[0035]
(4)将浓缩提取液中加辅料，得产品。
[0036]
所述辅料为丙二醇和氮酮，以体积比计，丙二醇：氮酮＝20:1。
[0037]
所述浓缩提取液与辅料的质量体积比为1g：4ml。
[0038]
超临界co2流体以x
2 g/min的流速泵入萃取釜，无水乙醇以x3ml/min的速度泵入萃取釜，其中，x1/x2＝4，x1/x3＝45。
[0039]
实施例3
[0040]
一种治疗甲状腺结节的药物组合物，所述组合物包括活性成分和辅料；以重量份计，所述活性成分包括：牡丹皮650份，郁金450份，黄芩200份，柴胡300份，夏枯草200份，山慈菇150份，醋莪术450份，浙贝母250份，牡蛎(煅)750份，冰片25份，麝香0.2份。
[0041]
其具体步骤为：
[0042]
(1)称取活性成分各原料，干燥粉碎，过40目筛，得原料粉；
[0043]
(2)取上述原料粉x
1 g置于超临界萃取釜中，以超临界co2流体为主溶剂，以无水乙醇为辅溶剂共同萃取，萃取温度40℃，萃取压力为50mpa，萃取时间1.5小时；
[0044]
(3)从超临界萃取釜的分离槽收集提取液，旋转蒸发至无醇味，得浓缩提取液；
[0045]
(4)将浓缩提取液中加辅料，得产品。
[0046]
所述辅料为丙二醇和氮酮，以体积比计，丙二醇：氮酮＝20:1。
[0047]
所述浓缩提取液与辅料的质量体积比为1g：1.5ml。
[0048]
超临界co2流体以x
2 g/min的流速泵入萃取釜，无水乙醇以x3ml/min的速度泵入萃取釜，其中，x1/x2＝4，x1/x3＝42。
[0049]
实施例4
[0050]
一种治疗甲状腺结节的药物组合物，所述组合物包括活性成分和辅料；以重量份计，所述活性成分包括：牡丹皮550份，郁金380份，黄芩270份，柴胡250份，夏枯草250份，山慈菇180份，醋莪术420份，浙贝母350份，牡蛎(煅)780份，冰片22份，麝香0.6份。
[0051]
其具体步骤为：
[0052]
(1)称取活性成分各原料，干燥粉碎，过40目筛，得原料粉；
[0053]
(2)取上述原料粉x
1 g置于超临界萃取釜中，以超临界co2流体为主溶剂，以无水乙醇为辅溶剂共同萃取，萃取温度35℃，萃取压力为35mpa，萃取时间1.5小时；
[0054]
(3)从超临界萃取釜的分离槽收集提取液，旋转蒸发至无醇味，得浓缩提取液；
[0055]
(4)将浓缩提取液中加辅料，得产品。
[0056]
所述辅料为丙二醇和氮酮，以体积比计，丙二醇：氮酮＝20:1。
[0057]
所述浓缩提取液与辅料的质量体积比为1g：5ml。
[0058]
超临界co2流体以x
2 g/min的流速泵入萃取釜，无水乙醇以x3ml/min的速度泵入萃取釜，其中，x1/x2＝4，x1/x3＝43。
[0059]
试验例1
[0060]
病例选择
[0061]
纳入标准、排除标准、病例剔除及脱落标准、淘汰标准符合2008年《中国甲状腺疾病诊治指南》及2012年由中华医学会内分泌学分会、中华医学会外科学分会、中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会、中华医学会核医学分会联合编写的《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》制定。
[0062]
治疗方法
[0063]
内倾型抑郁质观察组：本发明实施例1，1ml/次，2次/天。
[0064]
内倾型抑郁质对照组：安慰剂；同上。
[0065]
外倾型胆汁质观察组：本发明实施例1，1ml/次，2次/天。
[0066]
外倾型胆汁质对照组：安慰剂；同上。
[0067]
随机双盲双模拟交叉研究方法。临床干预3个月。
[0068]
疗效评估
[0069]
包括以下方面：
[0070]
(1)影像学：甲状腺超声检查(重点评估结节最大直径、数目、质地、边缘、形态变化)；
[0071]
(2)微观指标：甲状腺功能(tsh、ft3、ft4)及相关抗体(trab、tpoab、tgab)检验；
[0072]
(3)症状评价：《临床疗效观察表》；
[0073]
(4)安全性评价：肝肾功能检验及临床相关不适症状。
[0074]
两位医生结合病史资料，进行综合评估。具体标准如下：
[0075]
1.超声评价
[0076]
所有受试者每月均进行一次超声检查，动态观察疗效。由两位超声科医师同时进行评估，避免主观偏倚。以ti-rads分类变化为主要标准，并结合结节直径、数目、质地、边缘、形态和体积变化进行疗效评价。
[0077]
(1)治愈：超声显示甲状腺结节消失，且甲状腺腺体大小正常。
[0078]
(2)显效：超声显示甲状腺最大结节直径缩小≥50％，甲状腺体积较前缩小。
[0079]
(3)有效：超声显示甲状腺最大结节直径缩小＜50％，甲状腺体积较前缩小。
[0080]
(4)临床无效：甲状腺体积、最大结节直径未缩小甚至增大。
[0081]
计算方法：总有效率＝(治愈+显效+有效)/总例数
×
100％。
[0082]
采用本发明，总有效率为92.15％。
[0083]
2.微观指标评价
[0084]
试验开始前和试验结束后，分别对受试者进行甲状腺功能(tsh、ft3、ft4)及相关抗体(trab、tpoab、tgab)水平检验及肝肾功能检验。
[0085]
3.临床疗效观察表
[0086]
参考2017版《中医内科学》及2002版《中药新药临床研究指导原则》中有关“瘿”病相关内容，制定对两组患者结节直径、数目、质地、边界等等级分别计1分、2分、3分、4分。颈
部不适、咽部异物感、心情不畅等症状，按照无、轻度、中度、重度等级分别计0分、2分、4分、6分。分别计算各项目总积分，每月收集一次，试验结束后根据积分值变化评价疗效。
[0087]
(1)治愈：总积分减少≥90％；其总体症状、体征基本消失；
[0088]
(2)显效：总积分减少≥70％，＜90％；其总体症状、体征明显好转；
[0089]
(3)有效：总积分减少≥30％，＜70％；其总体症状、体征仅部分好转。
[0090]
(4)无效：总积分减少＜30％；其总体症状、体征较治疗前无明显好转，甚至加重。
[0091]
计算公式为：(治疗前总积分治疗后总积分)/治疗前总积分
×
100％。
[0092]
计算方法：总有效率＝(痊愈例数显效例数有效例数)/总例数
×
100％。
[0093]
采用本发明，总有效率为91.76％。
[0094]
实际案例
[0095]
患者1：张xx，女，50岁，诊断：甲状腺多发结节(ti-rads 3-4a类)，治疗3.5个月，甲状腺右叶结结减小为ti-rads 2类。诊断报告单如图1所示。
[0096]
患者2：朱xx，女，34岁，诊断：甲状腺右侧叶实性结节(ti-rads 4b类)，治疗1.5个月，甲状腺右侧叶多发结结为ti-rads 3类。具体变化如图2所示。