专利名称：吲哚酰基胍衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的吲哚酰基胍衍生物。本发明也涉及含吲哚酰基胍衍生物作为活性组分、用于预防和治疗由增大的钠/质子(Na+/H+)交换(exchanger)活性引起的疾病的钠/质子(Na+/H+)交换抑制剂。
某些多环芳酰基胍衍生物以含有多缩合环的那些著称，例如，萘，9，10-二氢蒽，苯并呋喃，2，3-二氢苯并呋喃，苯并噻吩，苯并噻唑，亚甲二氧基苯，吡啶并噻吩，嘧啶并噻吩，喹啉，1，6-萘啶，1，8-萘啶，3，4-二氢苯并吡喃，3，4-二氢喹唑啉-4-酮，1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-酮，喹喔啉，5，6，7，8-四氢喹喔啉，苯并吖庚因，苯并三吖庚因，苯并咪唑并噻嗪，苯并吡喃并吡喃或苯并咔唑环。有一种已知的1-胍基-羰基色氨酸作为带吲哚环的一种芳酰基胍衍生物，但此化合物仅在化学文摘登记号为18322-34-4中登记，没有指示其来源。
对于一些单环芳酰基胍衍生物，已知由例如氨氯吡咪代表的吡嗪酰基胍衍生物具有钠/质子(Na+/H+)交换抑制活性和抗心律不齐活性，参见J.Membrane Biol.，105卷，1(1988)；和Circulation，79卷，1257(1989)。最近报导也表明苯甲酰基胍衍生物具有钠/质子(Na+/H+)交换抑制和抗心律不齐活性，参见J.Mol.Cell.Cardiol.，24卷，补充I，S.92(1992)；出处同上，24卷，补充I，S.117(1992)；和日本专利公开号3-106858和5-339228。
本发明的一个目的是提供新的吲哚酰基胍衍生物，它们具有抑制钠/质子(Na+/H+)交换活性，因此用于治疗和预防由增大的钠/质子(Na+/H+)交换活性引起的疾病，例如，高血压，心律不齐，心绞痛，心肥大，与局部缺血或缺血性再灌流有关的器官疾病如心缺血再灌流损伤，如与心肌肌血再输注有关的疾病，急性肾衰竭，由外科治疗如器官移植或经皮透照法冠状血管成形术(PTCA)诱发的疾病，大脑缺血疾病如与脑梗塞有关的疾病，大脑出血后引起的作为后遗症的疾病，或脑水肿；或由过量的细胞增殖如成纤维细胞增殖，平滑肌细胞增殖或肾小球膜细胞增殖引起的疾病，例如这些疾病为动脉粥弹硬化，肺纤维化，肝纤维化，肾纤维化，血管小球的肾硬化，器官肥大，前列腺肥大，糖尿病并发症或PTCA后再发性狭窄，或由内皮细胞损伤引起的疾病。
本发明的另一目的是提供含有吲哚酰基胍衍生物作为活性物质的组合物，它们抑制钠/质子(Na+/H+)交换活性且用于预防和治疗由不正常的钠/质子(Na+/H+)交换活性引起的疾病。
本发明涉及由下面通式(I)表示的吲哚酰基胍衍生物及其可药用酸加成盐 其中R1表示一种或多种，相同或不同的取代基，它们包括氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，C3-C7环烷基，卤原子，硝基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，芳香基，以及由式-OR3，-NR6R7，-SO2NR6R7或-S(O)nR40表示的基团，和下式表示的基团 其中A表示氧原子或由式-S(O)n-或-N(R50)-(其中R50为氢原子或C1-C8烷基；R1表示氢原子，C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基)表示的基团；该环表示含一个氮原子的饱和3-8员杂环；R2表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，羟基，C1-C6烷氧基，芳香基或由式-CH2R20表示的基团；R3表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，芳香基或由式-CH2R30表示的基团，其R30表示链烯基或链炔基；R6和R7每个独立地表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，或由式-CH2R60表示的基团，其中R60表示C2-C6链烯基或C2-C6链炔基；或R6和R7结合在一起形成饱和的5-到7-员环氨基，在其环中可以含有其它杂原子；R40表示C1-C8烷基，取代C1-C8烷基或芳香基；n表示0，1或2；且
R20表示C2-C6链烯基或C2-C6链炔基；其中取代的C1-C8烷基的取代基指卤原子，羟基，C1-C6烷氧基，氰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，芳香基，由式-CON-R4R5或-NR6R7表示的基团，其中R4和R5每个独立表示氢原子或C1-C8烷基，或R4和R5结合在一起形成可能在其环中含有其它杂原子的饱和5-到7-员环氨基，或由下式表示的基团 其中E表示氮原子或CH基团，R”表示氢原子，C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基，取代基为羟基，C1-C6烷氧基，氰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，芳香基-CONR4R5或-NR6R7表示的基团，其中R4和R5每个独立表示氢原子或C1-C8烷基或R4和R5结合在一起形成在其中可含其它杂原子的饱和5-7员环氨基；该 环为3-8员饱和脂肪环或含一个氮原子的饱和杂环；上面所有芳香基指含至多10个碳原子的芳基，含1-4个氮原子的5-或6-员杂芳基，含1-2个氮原子和一个氧原子或一个硫原子的5-或6-员杂芳基，或呋喃基；上面所有芳香基可由选自下面的取代基取代C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，卤原子，硝基，C2-C6烷氧基羰基，羧基，和选自式-OR3-，-NR6R7，-CONR6R7，-SO2NR6R7和-S(O)nR40的基团。
条件是R1和胍基羰基可取代在吲哚核的5-和6-员环的任一个上；本发明还涉及含上述吲哚酰基胍衍生物作为有效成分的药物组合物，其抑制钠/质子交换系统。
在式(1)的吲哚酰基胍衍生物中，式(2)和(1’)表示的化合物是尤其优选的；下面以本发明具体实施方案给出下式(2)和(1’)表示的化合物及含这些化合物的药物组合物。
通式(2)表示的吲哚酰基胍衍生物 其中R8，R9，R10，R11和R12每个独立地表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，卤原子，硝基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，芳香基，由式-OR3，-NR6R7，-SO2NR6R7或-S(O)nR4表示的基团，或由下式表示的基团 其中A表示氧原子，或式-S(O)n-或-N(R50)-(其中R50为氢原子或C1-C8烷基；R’表示氢原子，C1-C8烷基或取代C1-C8烷基)表示的基团；该环表示含一个氮原子的饱和3-8员杂环；R2表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，羟基，C1-C6烷氧基，芳香基或由式-CH2R20表示的基团；R3表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，芳香基或由式-CH2R30表示的基团，其R30表示C2-C6链烯基或链炔基；R6和R7每个独立地表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，或由式-CH2R60表示的基团，其中R60表示C2-C6链烯基或C2-C6炔基；或R6和R7结合在一起形成饱和的5-到7-员环氨基，在其环中可以含有其它杂原子；R40表示烷基或取代烷基；n表示0，1或2；且R20表示C2-C6链烯基或C2-C6链炔基；其中取代的C1-C8烷基的取代基指卤原子，羟基，C1-C6烷氧基，氰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，芳香基，或由式-CONR4R5或-NR6R7表示的基团，其中R4和R5每个独立表示氢原子或C1-C8烷基，或R4和R5结合在一起形成可能在其环中含有其它杂原子的饱和5-到7-员环氨基，或由下式表示的基团 其中E表示氮原子或CH基团，R”表示氢原子，C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基，取代基为羟基，C1-C6烷氧基，氰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，芳香基，-CONR4R5或-NR6R7表示的基团，其中R4和R5每个独立表示氢原子或C1-C8烷基或R4和R5结合在一起形成在其中可含其它杂原子的饱和5-7员环氨基；该 环为3-8员饱和脂肪环或含一个氮原子的饱和杂环；上面所有芳香基指含至多10个碳原子的芳基，含1-4个氮原子的5-或6-员杂芳基，含1-2个氮原子和一个氧原子或一个硫原子的5-或6-员杂芳基，或呋喃基；上面所有芳香基可由选自下面的取代基取代C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，卤原子，硝基，C2-C6烷氧基羰基，羧基，和选自式-OR3，-NR6R7，-CONR6R7，-SO2NR6R7和-S(O)nR40的基团。
通式(1’)表示的吲哚酰基胍衍生物 其中R1表示一种或多种，相同或不同的取代基，它们包括氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，C3-C7环烷基，卤原子，硝基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，芳香基，以及由式-OR3，-NR6R7，-SO2NR6R7或-S(O)nR40。表示的基团，和下式表示的基团 其中A表示氧原子或由式-S(O)n-或-N(R50)-(其中R50为氢原子或C1-C8烷基；R’表示氢原子，C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基)表示的基团；该环表示含一个氮原子的饱和3-8员杂环；R2表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，羟基，C1-C6烷氧基，芳香基或由式-CH2R20表示的基团；当R2为芳香基时，Ra表示R1；当R2为氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，羟基，C1-C6烷氧基或-CH2R20时，Ra可以是一个或多个取代基，它们相同或不同且表示芳基C1-C8烷基或杂芳基C1-C8烷基，其中这些基团中的芳基部分含选自下面的取代基C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C2-C6烷氧基羰基，羧基，-CONR6R7，-SO2NR6R7和-S(O)nR40；或Ra表示式-A-Rb所示基团，其中A表示氧原子或式-S(O)n-或-N(R50)-表示的基团(其中R50为氢原子或C1-C8烷基)；Rb表示芳基或杂芳基，其中芳基部分或杂芳基部分可含选自下面的取代基C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，卤原子，硝基，C2-C6烷氧基羰基，羧基，-OR3，-NR6R7，-CONR6R7，-SO2NR6R7和-S(O)nR40；或Ra表示下式的基团 其中A表示氧原子，或式-S(O)n-或-N(R50)-(其中R50为氢原子或C1-C8烷基)表示的基团；R’表示氢原子，C1-C8烷基或取代C1-C8烷基；该环表示含一个氮原子的饱和3-8员杂环；或Ra表示下式的基团-A-(CH2)m-Rc其中A表示氧原子或式-S(O)n-或-N(R50)-表示的基团(其中R50为氢原子或C1-C8烷基)；Rc表示芳基或杂芳基，其中芳基部分和杂芳基部分含选自下面的取代基C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C2-C6烷氧基羰基，羧基，-CONR6R7-，-OR31，-SO2NR6R7和-S(O)nR40；m表示1-8，及R31表示取代的C1-C8烷基，C3-C7环烷基或-CH2R30(其中R30表示C2-C6链烯基或C2-C6炔基)；R3表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，芳香基或由式-CH2R30表示的基团，其中R30表示C2-C6链烯基或C2-C6炔基；R6和R7每个独立地表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，芳香基，或由式-CH2R60表示的基团，其中R60表示C2-C6链烯基或C2-C6炔基；或R6和R7结合在一起形成饱和的5-到7-员环氨基，在其环中可以含有其它杂原子；R40表示C1-C8烷基或取代C1-C8烷基；n表示0，1或2；且R20表示C2-C6链烯基或C2-C6炔基；其中取代的C1-C8烷基的取代基指卤原子，羟基，C1-C6烷氧基，氰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，芳香基，或由式-CONR4R5或-NR6R7表示的基团，其中R4和R5每个独立表示氢原子或C1-C8烷基，或R4和R5结合在一起形成可能在其环中含有其它杂原子的饱和5-到7-员环氨基，或由下式表示的基团 其中E表示氮原子或CH基团，R”表示氢原子，C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基，取代基为羟基，C1-C6烷氧基，氰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，芳香基，-CONR4R5或-NR6R7表示的基团，其中R4和R5每个独立表示氢原子或C1-C8烷基或R4和R5结合在一起形成在其中可含其它杂原子的饱和5-7员环氨基；该 环为3-8员饱和脂肪环或含一个氮原子的饱和杂环；上面所有芳香基指含至多10个碳原子的芳基，含1-4个氮原子的5-或6-员杂芳基，含1-2个氮原子和一个氧原子或一个硫原子的5-或6-员杂芳基，或呋喃基；上面所有芳香基可由选自下面的取代基取代C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，卤原子，硝基，C2-C6烷氧基羰基，羧基，和选自式-OR3，-NR6R7，-CONR6R7，-SO2NR6R7和-S(O)nR40的基团；条件是R1，Ra和胍基羰基可取代在吲哚核的5-和6-员环的任一个上；本发明另一优选的实施方案是上面式(2)表示的吲哚酰基胍衍生物，其中至少R8，R9，R10，R11和R12之一由Ra表示。
本发明吲哚酰基胍衍生物中的各个基团分别详细描述如下。
烷基指含8个或更少碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，丙基，2-丙基，丁基，2-丁基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，己基，庚基和辛基。
链烯基指含至多6个碳原子的链烯基，例如乙烯基，烯丙基，丙烯基，2-丙烯基，丁烯基，戊烯基和己烯基。
链炔基指含2-6个碳原子的链炔基，例如乙炔基，炔丙基，丁炔基，戊炔基。
环烷基指含3到7个碳原子的环烷基，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
卤原子的典型例子包括氟，氯和溴。
酰基指含至多8个碳原子的直链或支链烷酰基，例如，乙酰基，丙酰基和2-甲基丙酰基；含至多10个碳原子的芳基烷酰基，例如，苯基乙酰基和苯基丙酰基；以及含至多11个碳原子的芳酰基，例如，苯甲酰基，1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。
烷氧基羰基指含至多6个碳原子的直链或支链烷氧基羰基，例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基和2-丙氧基氧基。
芳香基指可能含有取代基的芳基或杂芳基。芳基的例子是含至多10个碳原子的芳基，例如，苯基，甲苯基，萘基，杂芳基的例子是含1到4个氮原子的5-或6-员芳香基或含1到2个氮原子和1个氧原子或硫原子的5-或6-员芳香环，例如，2-，3-或4-吡啶基，咪唑基，三唑基，四唑基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-，3-或4-恶唑基，和3-，4-或5-异恶唑基。
在取代芳基或杂芳基中取代基的实例包括烷基，取代烷基，卤原子，硝基，烷氧基羰基，羧基，和由式-OR3，-NR6R7，-CONR-6R7，-SO2NR6R7或-S(O)nR4表示的基团。
当R1为式-OR3(其中R3为芳香基)表示的基团时，-OR3的典型例子包括苯氧基和取代苯氧基。取代苯氧基的实例为用硝基，-NR6R7(其中R6和R7典型为氢原子或烷基)或取代烷基(其取代基实例为羟基或-NR6R7)取代的苯氧基。取代苯氧基的具体实例为o-，m-或p-硝基苯氧基，o-，m-或p-氨基苯氧基，o-，m-或p-(二甲基氨基)苯氧基，o-，m-或p-(氨基甲基)苯氧基和o-，m-或p-(二甲基氨基甲基)-苯氧基。
烷氧基指含至多6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，异丙氧基或叔丁氧基。
作为通过R6和R7结合在一起形成且其中可能含有其它杂原子的饱和5-到7-员环氨基，例如有含1到3个氮原子的5-到7-员环基和含1个氮原子和1个氧原子的5-到7-员环基。这些环氨基具体的例子包括1-吡咯烷基，哌啶子基，1-哌嗪基，吗啉代，4-甲基哌嗪基。
取代烷基的取代基包括环烷基，卤原子，羟基，烷氧基，氰基，羧基，烷氧基羰基，酰基，芳香基，或由式-CONR4R5或-NR6R7表示的基团，其中R4和R5每个独立表示氢原子或烷基，或R4和R5结合在一起形成可能在其环中含有其它杂原子的饱和5-到7-员环氨基，或由下式表示的基团 其中E表示氮原子或CH基团，R”表示氢原子，烷基或取代的烷基，取代基为羟基，C1-C6烷氧基，氰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，芳香基，-CONR4R5或-NR6R7表示的基团，其中R4和R5每个独立表示氢原子或C1-C8烷基或R4和R5结合在一起形成在其中可含其它杂原子的饱和5-7员环氨基；该 环为3-8员饱和脂肪环或含一个氮原子的饱和杂环。
特别是当R1，R2和R3表示取代烷基时，取代基的实例包括环烷基，卤原子，羟基，烷氧基，羧基，烷氧基羰基，酰基，芳基或由式-CONR4R5或-NR6R7表示的基团。当R6和R7表示取代烷基时，取代基的实例包括环烷基，羟基，烷氧基，羧基，烷氧基羰基，酰基，芳基或由式-CONR4R5或-NR4R5表示的基团。取代烷基中的烷基部分与上述烷基的实例相同。
这种取代的烷基，例如，有用含3到6个碳的子环烷基取代的、含1到5个碳原子的烷基，含1到5个碳原子的多卤烷基，含1到6个碳原子的羟基烷基，含2到6个碳原子的烷氧基烷基，含2到6个碳原子的氰基烷基，含2到6个碳原子的羧基烷基，含3到8个碳原子的烷氧基羰基烷基，含3到8个碳原子的烷酰基烷基，含至多16个碳原子的芳烷基，可以被取代的苯基-或萘基-C1到C5烷基，其中氮原子可以被1或2个C1到C3烷基取代的氨基甲酰基-C1到C3烷基，其中氮原子可以被1或2个C1到C3烷基或C7到C11芳基烷基取代的氨基-C1到C5烷基，以及饱和的5-到7-员环氨基-C1到C3烷基。
取代烷基的代表例子包括对R1来说含1到3个碳原子的多卤烷基如三氟甲基，三氟乙基或三氯甲基；含1到6个碳原子的羟基烷基如羟基甲基，羟基乙基或1-羟基乙基；以及含1到5个碳原子的氨基烷基如氨基甲基，氨基乙基或1-氨基乙基；对R2来说含1到6个碳原子的羟基烷基如羟基乙基，羟基丙基，羟基丁基，2-羟基丙基或3，4-二羟基丁基；含1到6个碳原子的烷氧基烷基如甲氧基乙基，乙氧基乙基或甲氧基丙基；含2到6个碳原子的羧基烷基如羧乙基或羧丙基；含3到7个碳原子的烷氧基羰基烷基如甲氧基羰基甲基，乙氧基羰基甲基或甲氧基羰基乙基；苯基-或萘基-C1到C5烷基(其中苯基或萘基可以被取代基如C1到C3烷基，卤原子，硝基，氨基，羟基或C1到C3烷氧基取代)如苄基，苯基乙基，苯基丙基，苯基丁基或1-或2-萘基甲基；其中氮原子可以被1到2个C1到C3烷基取代的氨基甲酰基-C1到C3烷基如氨基甲酰基甲基，氨基甲酰基乙基或二甲基氨基甲酰基甲基；或其中氮原子可以被1或2个C1到C3烷基取代的氨基-C1到C5烷基如氨基乙基，氨基丙基，二甲基氨基乙基，二甲基氨基丙基或二乙基氨基乙基；对R3和R40来说含1到6个碳原子的羟基烷基如羟基乙基，羟基丙基，2-羟基丙基，羟基丁基或2，3-二羟基丁基；含2到6个碳原子的羧基烷基如羧基甲基或羧基乙基；苯基-C1到C5烷基如苄基，苯基乙基或苯基丙基；氨基甲酰基-C1到C3烷基如氨基甲酰基甲基或氨基甲酰基乙基；含1到2个氮原子(其中氮原子可以被1或2个C1到C3烷基或C7到C11芳基烷基取代)的氨基-C1到C5烷基如氨基乙基，氨基丙基，二甲基氨基乙基，二甲基氨基丙基或苄基甲基-氨基乙基；或饱和的5-到7-员环氨基-C1到C7烷基如1-吡咯烷基乙基或哌啶子基乙基；且对于R6和R7来说苯基-C1到C5烷基如苯基乙基。
由R4和R5结合在一起形成且在其环中可能含有其它杂原子的饱和5-到7-员环氨基的实例包括上述由R6和R7形成的环氨基列举的相同基团。
由式-S(O)nR40表示的基团的实例包括含至多8个碳原子的烷基磺酰基，如甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基或异丙基磺酰基；以及相应的烷基亚磺酰基和烷基硫基。基 的实例包括下面基团 在上面基团中，优选(哌啶-3-基)氧基，(哌啶-4-基)氧基，(1-甲基-哌啶-3-基)氧基，(1-甲基哌啶-4-基)氧基，(吡咯烷-3-基)氧基，(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基，(哌啶-3-基)硫基，(哌啶-4-基)硫基，(1-甲基-哌啶-3-基)硫基，(1-甲基哌啶-4-基)硫基，(吡咯烷-3-基)硫基，(1-甲基吡咯烷-3-基)硫基，(哌啶-3-基)氨基，(哌啶-4-基)氨基，(1-甲基哌啶-3-基)氨基，(1-甲基哌啶-4-基)氨基，(吡咯烷-3-基)氨基和(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基。
上面式(1)表示的本发明化合物可通过下面方法制备。
(a)本发明的化合物(1)可通过在惰性溶剂中让由式(3)表示的吲哚羧酸活性衍生物与胍反应。 其中X是可容易通过亲核试剂代替的离去基团，R1和R2与上述具有相同的意义。
在此反应中，当吲哚羧酸衍生物(3)含有活性基团如羟基或氨基时，这些基团先被它们的保护基保护。反应完成后除去这些保护基。如此可制备所需的吲哚酰基胍衍生物(1)。
羧酸的活性衍生物有酰卤，酸酐(包括混合酸酐)和酯衍生物。酰卤的具体例子是酰氯和酰溴；混合酸酐有与烷氧基酰氯如乙基氧基羰基氯或异丁基氧基羰基氯的混合酸酐和与α-多烷基取代的羧酸如二乙基乙酰氯或三甲基乙酰氯的混合酸酐；酯衍生物有活性酯如对硝基苯酯，N-羟基琥珀酰亚胺酯或五氟苯基酯，以及普通酯如甲基酯或乙基酯。用常用方法可容易地从相应的羧酸得到这些羧酸的活性衍生物。
对于进行酰卤或酸酐(包括混合酸酐)与胍的反应来说，可在某溶剂中在冷却下或在室温在碱存在或胍过量下进行该反应。可以使用无机碱如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾或碳酸氢钠，或有机碱如三乙胺或吡啶作为碱。溶剂的实例包括芳族烃如苯，甲苯或二甲苯，醚如四氢呋喃或1，4-二恶烷，卤代烃如二氯甲烷，氯仿或1，2-二氯乙烷，酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，碱性溶剂如吡啶，或这些溶剂的混合物。
当酯衍生物反应时，通常在某一溶剂中在升高温度下在等摩尔量或过量胍存在下进行该反应。对于使用活性酯来说。最好在醚如四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二恶烷，酯类溶剂如乙酸乙酯，二甲基甲酰胺或其溶剂混合物中进行该反应。对于使用其它酯来说，优选在醇类溶剂如甲醇，乙醇或异丙醇，醚类溶剂如四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二恶烷，二甲基甲酰胺或其溶剂混合物中进行该反应。除去溶剂后，如果必需的话，可以把反应系统于大约130℃加热一小段时间。
(b)可通过在惰性溶剂中在室温下或加热下，最好在缩合剂存在下使式(4)表示的吲哚羧酸与胍反应得到本发明的化合物(1)。 其中R1和R2与上述具有相同意义。
在此反应中，当吲哚羧酸衍生物(4)含有活性基团如羟基或氨基时，这些基团预先被它们的保护基保护。反应完成后除去这些保护基。如此可制备所需的吲哚酰基胍衍生物。
在某一溶剂，例如，芳族烃如苯，甲苯，二甲苯，醚如四氢呋喃或1，4-二恶烷，卤代烃如二氯甲烷，氯仿或1，2-二氯乙烷，酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，碱性溶剂如吡啶，或这些溶剂的混合物中，在缩合剂例如二环己基碳化二亚胺(DCC)，二异丙基碳化二亚胺(DIPC)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(WSC)，苯并三唑-1-基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)，二苯基膦酰基叠氮化物(DPPA)或N，N-羰基二咪唑，参考Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1卷，351(1962)存在下，且如果需要，在一种添加剂如N-羟基琥珀酰亚胺(HONSu)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HOObt)等存在下进行该反应。
(c)本发明的化合物(1a)可通过由通式(5)表示的苄氧基吲哚酰基胍衍生物的脱苄基化而得到。 其中R2与此前所述的具有相同意义。
用类似于出版物中描述的方法如用钯/碳催化剂催化氢化(参见J.Chem.Soc.，1953，4058)或用盐酸/乙酸在酸性条件下分解(参见J.Amer.Chem.Soc.，73卷，5765(1951))来进行脱苄基化。
(d)本发明的化合物(1b)可通过还原由式(6)表示的硝基吲哚酰基胍衍生物来获得。 其中R2所此前描述的具有相同意义。
能应用的还原条件有，例如用锌，铁，锡或二氯化锡(II)在酸性条件下还原，参考Ann.641，81(1961)，J.Amer.Chem.Soc.，66卷，1781(1944)，用硫化物如连二亚硫酸钠(Na2S2O4)还原，参见J，Amer.Chem.Soc.，72卷，1361(1950)；用催化剂如钯/碳(参见Synth.Commun.，147(1971))或阮内镍(参见org.Synth.，IV，226(1963))催化氢化。
对上述方法(a)或(b)中反应具有活性的羟基，氨基或羧基的保护基可以是常用于有机合成化学领域的保护基。可以常用方法如Protective Groups in Organie Synthesis，John Willey & Sons，199l，引入或除去这些保护基。
羟基保护基的实例包括甲氧基甲基和四氢吡喃基。氨基保护基的实例包括叔丁基氧基羰基以及类似物。这些羟基保护基可通过在某一溶剂如水合甲醇，水合乙醇或水合四氢呋喃中在酸如盐酸，硫酸或乙酸存在下进行该反应除去。氨基保护基可通过在某一溶剂如水合四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿或水合甲醇中在酸如盐酸或三氟乙酸存在下进行反应而除去。
为了保护羧基，以叔丁基酯，原酯或酰胺的形式实现保护。对叔丁基酯来说，例如通过在水合溶剂中在盐酸存在下进行该反应除去这些保护基；对原酯来说，通过在某一溶剂如水合甲醇，水合四氢呋喃或水合1，2-二甲氧基乙烷中用酸处理被保护的化合物，然后用碱如氢氧化钠处理被保护化合物来除去保护基。对酰胺来说，例如通过在某一溶剂如水，水合甲醇或水合四氢呋喃中在酸如盐酸或硫酸存在下进行反应除去保护基。
在上述方法(a)或(b)中作为起始化合物的吲哚羧酸是市售的。这种市售吲哚羧酸的实例是吲哚-5-羧酸，5-氯-2-吲哚羧酸，吲哚-3-羧酸，吲哚-2-羧酸，吲哚-4-羧酸，5-甲氧基-2-吲哚羧酸。另外，可通过已知方法制备吲哚羧酸。
例如，按照Reissert(Reissert’s吲哚合成)的方法，可以制备4-氯-2-吲哚羧酸，参考J，Chem.Soc.1955，3490；6-正戊基-2-吲哚羧酸，参考.J.Amer.Chem.Soc.75卷，4921(1953)；7-吲哚-羧酸，参考，J.Amer.Chem.Soc.77卷，5700(1955)；5-氰基-2-吲哚羧酸，参见J.Org.Chem.，18卷，354(1953)；6-氰基-2-吲哚羧酸，参考，J.Chem.Soc.，1924，2285；6-苄基氧基-2-吲哚羧酸，参见，J.Chem.Soc.，1937，1726；等等。
Fischer方法(Fischer’s吲哚合成)给出硝基-2-吲哚羧酸，见J.Amer.Chem.Soc.80卷，4621(1958)，7-氯-2-吲哚羧酸，见J.Chem.Soc.，1955，3499，4-三氟甲基-2-吲哚羧酸，见J.Amer.Chem.Soc.，79卷，1745(1957))，等等。
也可以通过已知方法用苯甲醛衍生物作为起始原料制备2-吲哚羧酸，例如见Tetrahedron，42卷，3259(1986)。
可基于在例如J.Chem.Tech.Biotechnol.，36卷，562(1986)，Tetrahedron Letters，27卷，1653(1986)等中描述的方法制备4-吲哚羧酸，5-吲哚羧酸和6-吲哚羧酸。
可基于在Chem.Ber.，56卷，1024(1923)中描述的方法制备1-羟基吲哚羧酸。
可通过在惰性溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中在有或无催化剂如铜或碘化铜存在下羟基吲哚羧酸的碱金属盐(如钠盐或钾盐)与芳基卤化物反应来制备芳氧基吲哚羧酸。如果用于该反应的芳基卤化物含有活性基团如羧基，羟基或氨基，那么这些基团可预先用适当的保护基保护。然后进行偶合反应，随后与胍反应。之后除去保护基以制备目的吲哚酰基胍衍生物。其它吲哚羧酸或者是市售的或者可参考下面综述(1)，(2)，(3)中描述的合成方法来制备。
(1)W.A.Reners，R.K.Brown，“Indoles”，W.J.Houlihan编，部分I，部分II和部分III，Wiley-Interscience，NewYork，1972(2)R.J.Sundberg，“The Chemistry of Indoles”，Academic Press，New York，1970(3)A.R.Kartritzky，C.W.Rees，“Comprehensive HeterocyclicChemistry”，C.W.Bird，G.W.H.Cheeseman编，卷4，Pergamon Press，Oxford，1984上述制备的式(1)化合物举例如下。
1-甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-3-吲哚酰基胍1-甲基-4-吲哚酰基胍1-甲基-5-吲哚酰基胍1-甲基-6-吲哚酰基胍4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍5-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍
6-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍5-氯-2-吲哚酰基胍1，4-二甲基-2-吲哚酰基胍1，5-二甲基-2-吲哚酰基胍1，6-二甲基-2-吲哚酰基胍1，7-二甲基-2-吲哚酰基胍4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍5-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-4-硝基-2-吲哚酰基胍1-甲基-5-硝基-2-吲哚酰基胍1-甲基-6-硝基-2-吲哚酰基胍1-甲基-7-硝基-2-吲哚酰基胍4-氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍5-氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍1-苄基-2-吲哚酰基胍1-苄基-3-吲哚酰基胍1-苄基-5-吲哚酰基胍1-异丙基-2-吲哚酰基胍1-异丙基-3-吲哚酰基胍
1-异丙基-5-吲哚酰基胍2-吲哚酰基胍3-吲哚酰基胍5-吲哚酰基胍4-羟基-1-甲基-2-吲哚酰基胍5-羟基-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-羟基-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-羟基-1-甲基-2-吲哚酰基胍1-(3-二甲基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-(3-二乙基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-[3-(N-吡咯烷基)丙基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-(3-氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-(3-二甲基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-(3-二乙基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-(2-氨基乙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-(2-二甲基氨基乙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-(2-二乙基氨基乙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍
1-甲基-6-[3-(N-吡咯烷基)丙氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-6-[2-(N-吡咯烷基)乙氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-(3-二甲基氨基丙基)-4-甲氧基-2-吲哚酰基胍1-(3-二乙基氨基丙基)-4-甲氧基-2-吲哚酰基胍1-(3-氨基丙基)-4-甲氧基-2-吲哚酰基胍4-甲氧基-1-[3-(N-吡咯烷基)丙基]-2-吲哚酰基胍6-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-(3-二甲基氨基丙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-(2-氨基乙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-(2-二乙基氨基乙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-甲氧基-1-甲基-6-[3-(N-吡咯烷基)丙氧基]-2-吲哚酰基胍4-甲氧基-1-甲基-6-[2-(N-吡咯烷基)丙氧基]-2-吲哚酰基胍7-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-(3-二甲基氨基丙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-甲氧基-1-甲基-7-[3-(N-吡咯烷基)丙氧基]-2-吲哚酰基胍1-(3-二甲基氨基丙基)-4-异丙氧基-2-吲哚酰基胍1-(3-二乙基氨基丙基)-4-异丙氧基-2-吲哚酰基胍1-(3-氨基丙基)-4-异丙氧基-2-吲哚酰基胍4-异丙氧基-1-[3-(N-吡咯烷基)丙基]-2-吲哚酰基胍6-(3-氨基丙氧基)-4-异丙氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-(3-二甲基氨基丙氧基)-4-异丙氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-异丙氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-(2-氨基乙氧基)-4-异丙氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-异丙氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-(2-二乙基氨基乙氧基)-4-异丙氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-异丙氧基-1-甲基-6-[3-(N-吡咯烷基)丙氧基]-2-吲哚酰基胍
4-异丙氧基-1-甲基-6-[2-(N-吡咯烷基)乙氧基]-2-吲哚酰基胍7-(3-氨基丙氧基)-4-异丙氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-(3-二甲基氨基丙氧基)-4-异丙氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-异丙氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-异丙氧基-1-甲基-7-[3-(N-吡咯烷基)丙氧基]-2-吲哚酰基胍1-(3-氨基丙基)-4-甲基-2-吲哚酰基胍1-(3-二甲基氨基丙基)-4-甲基-2-吲哚酰基胍1-(3-二乙基氨基丙基)-4-甲基-2-吲哚酰基胍4-甲基-1-[3-(N-吡咯烷基)丙基]-2-吲哚酰基胍6-(3-氨基丙氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚酰基胍1，4-二甲基-6-(3-二甲基氨基丙氧基)-2-吲哚酰基胍6-(3-二乙基氨基丙氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚酰基胍1，4-二甲基-6-(2-二乙基氨基乙氧基)-2-吲哚酰基胍6-(2-二乙基氨基乙氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚酰基胍6-(2-氨基乙氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚酰基胍1，4-二甲基-6-[3-(N-吡咯烷基)丙氧基]-2-吲哚酰基胍1，4-二甲基-6-[3-(N-吡咯烷基)乙氧基]-2-吲哚酰基胍
7-(3-氨基丙氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚酰基胍1，4-二甲基-7-(3-二甲基氨基丙氧基)-2-吲哚酰基胍7-(3-二乙基氨基丙氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚酰基胍1，4-二甲基-7-[3-N吡咯烷基)丙氧基]-2-吲哚酰基胍4-叔丁基-1-甲基-2-吲哚酰基胍1-(3-氨基丙基)-4-叔丁基-2-吲哚酰基胍4-叔丁基-1-(3-二甲基氨基丙基)-2-吲哚酰基胍4-叔丁基-1-(3-二乙基氨基丙基)-2-吲哚酰基胍4-叔丁基-1-[3-(N-吡咯烷基)丙基]-2-吲哚酰基胍6-(3-二甲基氨基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-(3-二乙基氨基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-(2-氨基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-(2-二甲基氨基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-(2-二乙基氨基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-6-[3-(N-吡咯烷基)丙氧基]-2-吲哚酰基胍1-甲基-6-[2-(N-吡咯烷基)乙氧基]-2-吲哚酰基胍7-(3-二甲基氨基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-(3-二乙基氨基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-7-[3-(N-吡咯烷基)丙氧基]-2-吲哚酰基胍1-甲基-6-苯氧基-2-吲哚酰基胍1-甲基-7-苯氧基-2-吲哚酰基胍1-甲基-6-(2-硝基苯氧基)-2-吲哚酰基胍1-甲基-7-(2-硝基苯氧基)-2-吲哚酰基胍
1-甲基-6-(3-硝基苯氧基)-2-吲哚酰基胍1-甲基-7-(3-硝基苯氧基)-2-吲哚酰基胍1-甲基-6-(4-硝基苯氧基)-2-吲哚酰基胍1-甲基-7-(4-硝基苯氧基)-2-吲哚酰基胍6-(2-氨基苯氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-(2-氨基苯氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-(3-氨基苯氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-(3-氨基苯氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-(4-氨基苯氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-(4-氨基苯氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-[2-(氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-[2-(氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-[3-(氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-[3-(氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-[4-(氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-[4-(氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-[2-(二甲基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-[2-(二甲基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-[3-(二甲基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-[3-(二甲基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍
6-[4-(二甲基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-[4-(二甲基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-氯-1-甲基-6-苯氧基-2-吲哚酰基胍4-氯-1-甲基-7-苯氧基-2-吲哚酰基胍4-氯-1-甲基-6-(2-硝基苯氧基)-2-吲哚酰基胍4-氯-1-甲基-7-(2-硝基苯氧基)-2-吲哚酰基胍4-氯-1-甲基-6-(3-硝基苯氧基)-2-吲哚酰基胍4-氯-1-甲基-7-(3-硝基苯氧基)-2-吲哚酰基胍4-氯-1-甲基-6-(4-硝基苯氧基)-2-吲哚酰基胍4-氯-1-甲基-7-(4-硝基苯氧基)-2-吲哚酰基胍6-(2-氨基苯氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-(2-氨基苯氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-(3-氨基苯氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-(3-氨基苯氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-(4-氨基苯氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-(4-氨基苯氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-[2-(氨基甲基)苯氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-[2-(氨基甲基)苯氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-[3-(氨基甲基)苯氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍
7-[3-(氨基甲基)苯氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-[4-(氨基甲基)苯氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-[4-(氨基甲基)苯氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-氯-6-[2-(二甲基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-氯-7-[2-(二甲基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-氯-6-[3-(二甲基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-氯-7-[3-(二甲基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-氯-6-[4-(二甲基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-氯-7-[4-(二甲基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-6-苯氧基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-7-苯氧基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-6-(2-硝基苯氧基)-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-7-(2-硝基苯氧基)-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍
1-甲基-6-(3-硝基苯氧基)-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-7-(3-硝基苯氧基)-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-6-(4-硝基苯氧基)-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-7-(4-硝基苯氧基)-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-(2-氨基苯氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍7-(2-氨基苯氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-(3-氨基苯氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍7-(3-氨基苯氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-(4-氨基苯氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍7-(4-氨基苯氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-[2-(氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍7-[2-(氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍
6-[3-(氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍7-[3-(氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-[4-(氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍7-[4-(氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-[2-(二甲基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍7-[2-(二甲基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-[3-(二甲基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍7-[3-(二甲基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-[4-(二甲基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍7-[4-(二甲基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-[2-(二乙基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍7-[2-(二乙基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍
6-[3-(二乙基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍7-[3-(二乙基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-[4-(二乙基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍7-[4-(二乙基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-6-[2-(N-吡咯烷基甲基)苯氧基]-2-吲哚酰基胍1-甲基-7-[2-(N-吡咯烷基甲基)苯氧基]-2-吲哚酰基胍1-甲基-6-[3-(N-吡咯烷基甲基)苯氧基]-2-吲哚酰基胍1-甲基-7-[3-(N-吡咯烷基甲基)苯氧基]-2-吲哚酰基胍1-甲基-6-[4-(N-吡咯烷基甲基)苯氧基]-2-吲哚酰基胍1-甲基-7-[4-(N-吡咯烷基甲基)苯氧基]-2-吲哚酰基胍1-甲基-6-[2-(N-哌啶基甲基)苯氧基]-2-吲哚酰基胍1-甲基-7-[2-(N-哌啶基甲基)苯氧基]-2-吲哚酰基胍
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7-[(5-氨基噻吩-2-基)氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-[[5-(二甲基氨基甲基)噻吩-2-基]氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-[[5-(二甲基氨基甲基)噻吩-2-基]氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-[[5-(二乙基氨基甲基)噻吩-2-基]氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-[[5-(二乙基氨基甲基)噻吩-2-基]氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-[[5-(氨基甲基)噻吩-2-基]氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-[[5-(氨基甲基)噻吩-2-基]氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-6-[[5-(N-吡咯烷基甲基)噻吩-2-基]氧基]-2-吲哚酰基胍1-甲基-7-[[5-(N-吡咯烷基甲基)噻吩-2-基]氧基]-2-吲哚酰基胍4-氯-6-[[5-(二乙基氨基甲基)吡啶-3-基]氧基]1-甲基-2-吲哚酰基胍4-氯-7-[[5-(二乙基氨基甲基)吡啶-3-基]氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-氯-1-甲基-6-[[5-(N-吡咯烷基甲基)吡啶-3-基]氧基]-2-吲哚酰基胍
4-氯-1-甲基-7-[[5-(N-吡咯烷基甲基)吡啶-3-基]氧基]-2-吲哚酰基胍4-氯-1-甲基-6-[(吡啶-4-基)氧基]-2-吲哚酰基胍4-氯-1-甲基-7-[(吡啶-4-基)氧基]-2-吲哚酰基胍4-氯-1-甲基-6-[(2-硝基吡啶-4-基)氧基]-2-吲哚酰基胍4-氯-1-甲基-7-[(2-硝基吡啶-4-基)氧基]-2-吲哚酰基胍6-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-氯-6-[[2-(二甲基氨基甲基)吡啶-4-基]氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-氯-7-[[2-(二甲基氨基甲基)吡啶-4-基]氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-氯-6-[[2-(二乙基氨基甲基)吡啶-4-基]氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-氯-7-[[2-(二乙基氨基甲基)吡啶-4-基]氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-氯-1-甲基-6-[[2-(N-吡咯烷基甲基)吡啶-4-基]氧基]-2-吲哚酰基胍
4-氯-1-甲基-7-[[2-(N-吡咯烷基甲基)吡啶-4-基]氧基]-2-吲哚酰基胍4-氯-1-甲基-6-[(噻吩-2-基)氧基]-2-吲哚酰基胍4-氯-1-甲基-7-[(噻吩-2-基)氧基]-2-吲哚酰基胍4-氯-1-甲基-6-[(5-硝基噻吩-2-基)氧基]-2-吲哚酰基胍4-氯-1-甲基-7-[(5-硝基噻吩-2-基)氧基]-2-吲哚酰基胍6-[(5-氨基噻吩-2-基)氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-[(5-氨基噻吩-2-基)氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-[[5-(氨基甲基)噻吩-2-基]氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-[[5-(氨基甲基)噻吩-2-基]氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-氯-6-[[5-(二甲基氨基甲基)噻吩-2-基]氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-氯-7-[[5-(二甲基氨基甲基)噻吩-2-基]氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-氯-6-[[5-(二乙基氨基甲基)噻吩-2-基]氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍
4-氯-7-[[5-(二乙基氨基甲基)噻吩-2-基]氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-氯-1-甲基-6-[[5-(N-吡咯烷基甲基)噻吩-2-基]氧基]-2-吲哚酰基胍4-氯-1-甲基-7-[[5-(N-吡咯烷基甲基)噻吩-2-基]氧基]-2-吲哚酰基胍6-[[5-(二乙基氨基甲基)吡啶-3-基]氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍7-[[5-(二乙基氨基甲基)吡啶-3-基]氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-6-[[5-(N-吡咯烷基甲基)吡啶-3-基]氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-7-[[5-(N-吡咯烷基甲基)吡啶-3-基]氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-6-[(吡啶-4-基)氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-7-[(吡啶-4-基)氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-6-[(2-硝基吡啶-4-基)氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-7-[(2-硝基吡啶-4-基)氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍
7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-[[2-(二甲基氨基甲基)吡啶-4-基]氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍7-[[2-(二甲基氨基甲基)吡啶-4-基]氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-[[2-(二甲基氨基甲基)吡啶-4-基]氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍7-[[2-(二甲基氨基甲基)吡啶-4-基]氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-6-[[2-(N-吡咯烷基甲基)吡啶-4-基]氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-7-[[2-(N-吡咯烷基甲基)吡啶-4-基]氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-6-[(噻吩-2-基)氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-7-[(噻吩-2-基)氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-6-[(5-硝基噻吩-2-基)氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-7-[(5-硝基噻吩-2-基)氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-[(5-硝基噻吩-2-基)氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍
7-[(5-硝基噻吩-2-基)氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-[[5-(氨基甲基)噻吩-2-基]氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍7-[[5-(氨基甲基)噻吩-2-基]氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-[[5-(二甲基氨基甲基)噻吩-2-基]氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍7-[[5-(二甲基氨基甲基)噻吩-2-基]氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-[[5-(二乙基氨基甲基)噻吩-2-基]氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍7-[[5-(二乙基氨基甲基)噻吩-2-基]氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-6-[[5-(N-吡咯烷基甲基)噻吩-2-基]氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-7-[[5-(N-吡咯烷基甲基)噻吩-2-基]氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-[[5-(氨基甲基)噻吩-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-[[5-(氨基甲基)噻吩-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-[[5-(氨基甲基)呋喃-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍
7-[[5-(氨基甲基)呋喃-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-[[5-(氨基甲基)噻吩-2-基]甲氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-[[5-(氨基甲基)噻吩-2-基]甲氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-[[5-(氨基甲基)呋喃-2-基]甲氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-[[5-(氨基甲基)呋喃-2-基]甲氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-氯-6-[[5-(二甲基氨基甲基)噻吩-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-氯-7-[[5-(二甲基氨基甲基)噻吩-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-氯-6-[[5-(二甲基氨基甲基)呋喃-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-氯-7-[[5-(二甲基氨基甲基)呋喃-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-[[5-(氨基甲基)噻吩-2-基]甲氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍7-[[5-(氨基甲基)噻吩-2-基]甲氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-[[5-(氨基甲基)呋喃-2-基]甲氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍
7-[[5-(氨基甲基)呋喃-2-基]甲氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-[[5-(二甲基氨基甲基)噻吩-2-基]甲氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍7-[[5-(二甲基氨基甲基)噻吩-2-基]甲氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-[[5-(二甲基氨基甲基)呋喃-2-基]甲氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍7-[[5-(二甲基氨基甲基)呋喃-2-基]甲氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-[[5-(氨基甲基)呋喃-2-基]氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-[[5-(氨基甲基)呋喃-2-基]氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-[[5-(二甲基氨基甲基)呋喃-2-基]氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-[[5-(二甲基氨基甲基)呋喃-2-基]氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-[[5-(二乙基氨基甲基)呋喃-2-基]氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-[[5-(二乙基氨基甲基)呋喃-2-基]氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-[[5-(N-吡咯烷基甲基)呋喃]-2-基]氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍
7-[[5-(N-吡咯烷基甲基)呋喃]-2-基]氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-[[5-(氨基甲基)呋喃-2-基]氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-[[5-(氨基甲基)呋喃-2-基]氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-氯-6-[[5-(二甲基氨基甲基)呋喃-2-基]氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-氯-7-[[5-(二甲基氨基甲基)呋喃-2-基]氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-氯-6-[[5-(二乙基氨基甲基)呋喃-2-基]氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-氯-7-[[5-(二乙基氨基甲基)呋喃-2-基]氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-氯-1-甲基-6-[[5-(N-吡咯烷基甲基)呋喃-2-基]氧基]-2-吲哚酰基胍4-氯-1-甲基-7-[[5-(N-吡咯烷基甲基)呋喃-2-基]氧基]-2-吲哚酰基胍6-[[5-(氨基甲基)呋喃-2-基]氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍7-[[5-(氨基甲基)呋喃-2-基]氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-[[5-(二甲基氨基甲基)呋喃-2-基]氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍
7-[[5-(二甲基氨基甲基)呋喃-2-基]氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-[[5-(二乙基氨基甲基)呋喃-2-基]氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍7-[[5-(二乙基氨基甲基)呋喃-2-基]氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-6-[[5-(N-吡咯烷基甲基)呋喃-2-基]氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-7-[[5-(N-吡咯烷基甲基)呋喃-2-基]氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-[[5-(二甲基氨基甲基)噻吩-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-[[5-(二甲基氨基甲基)噻吩-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-[[5-(二甲基氨基甲基)呋喃-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-[[5-(二甲基氨基甲基)呋喃-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍如果必要的话，可用可药用无机酸或有机酸把式(1)表示的化合物转变成酸加成盐。这些酸加成盐的实例是用无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸或磷酸成的盐；用有机酸如甲酸，乙酸，富马酸，马来酸，草酸，柠檬酸，苹果酸，酒石酸，天冬氨酸或谷氨酸成的盐；用磺酸如甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，羟基苯磺酸，二羟基苯磺酸等成的盐。
本发明的化合物抑制钠/质子(Na+/H+)交换系统且因此用于预防和治疗由增大的钠/质子(Na+/H+)交换活性引起的疾病，例如，高血压，与局部缺血或缺血再输注有关的器官疾病，心律不齐，心绞痛，糠尿病，心肥大，脑缺血疾病，由细胞过量增殖引起的疾病，由内皮细胞损伤诱发的疾病。
可把本发明的化合物制成适于口腔或非肠道给药的药物制剂形式。可以粉剂，粒剂，片剂，胶囊，糖浆或悬浮剂的形式口服给入这些药剂；另外，可使用其溶液，乳浊液或悬浮液以其注射剂的形式非肠道给药。药物制剂也可通过直肠以栓剂的形式给药。
可通过把作为活性组分的本发明化合物与通常可接受的载体，赋形剂，粘合剂，稳定剂和稀释剂混合制备这些药物组合物。对于使用注射液形式的本发明化合物来说，可药用的缓冲液，溶解助剂或等渗剂也可包容在组合物中。
给药的剂量和时间可依疾病，病情，年龄，体重和给药方式而变化，给入组合物的每日剂量为0.1到2000mg，最好1到200mg，对成年人一次或分成几次给药。
本发明通过参考参考实施例，实施例和实验更具体地描述如下，但不受其限制。
参考实施例17-氯-2-吲哚羧酸的制备(Fischer′s吲哚合成)a)2-(2-氯苯基)亚肼基-丙酸乙酯的制备于0℃向14.4g(0.10mol)2-甲基乙酰乙酸乙酯在100ml乙醇的溶液中逐滴加入50g 50％氢氧化钾水溶液。向此溶液中加入70g冰后，立刻把通过12.8g(0.10mol)邻氯苯胺，13.6g(0.20mol)亚硝酸钠和60g浓盐酸混合制备的重氮盐溶液加到此混合物中。于0℃搅拌混合物30分钟。收集沉淀并在减压下干燥，得到9.10g(37.7％)所需的2-(2-氯苯基)亚肼基丙酸乙酯。b)7-氯-2-吲哚羧酸乙酯的制备把上面得到8.00g(33.2mmol)2-(2-氯苯基)亚肼基丙酸乙酯加到20g多磷酸中后，将混合物逐渐加热到190℃，保护5分钟。把反应混合物冷却到60℃，然后向其中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，在减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱纯化所得的残余物，得到3.40g(45.7％)所需的7-氯-2-吲哚羧酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.46(3H，m)，4，43(2H，dd，J＝7.3，14.2Hz)，7.09(1H，t，J＝7.9Hz)，7.25(1H，d，J＝2.3Hz)，7.32(1H，dd，J＝1.0，7.6Hz)，7.58-7.61(1H，m)，9.02(1H，br-s).
通过用类似于参考实施例1的方法进行反应制备下面化合物。(1) 5-硝基-2-吲哚羧酸乙酯
1H NMR(CDCl3)δ1.42-1.47(3H，m)，4.45(2H，dd，J＝7.3，14.2Hz)，7.38(1H，dd，J＝0.7，2.0Hz)，7.50(1H，d，J＝9.3Hz)，8.21-8.25(1H，m)，8.69(1H，d，J＝2.0Hz)，9.3(1H，br-s).(2) 7-硝基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.42-1.48(3H，m)，4.43-4.51(2H，m)，7.25-7.28)(1H，m)，7.37(1H，d，J＝2.3Hz)，8.04-8.08(1H，m)，8.31(1H，dd，J＝1.0，7.9Hz)，10.4(1H，br-s).(3) 4-甲氧基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.43(3H，m)，3.96(3H，s)，4.36-4.44(2H，m)，6.51(1H，d，J＝7.9Hz)，7.01(1H，d，J＝8.3Hz)，7.22(1H，d，J＝7.9Hz)，7.34-7.35(1H，m)，8.9(1H，br-s).(4) 6-甲氧基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.43(3H，m)，3.85(3H，s)，4.39(2H，dd，J＝7.3，14.2Hz)，6.80-6.84(2H，m)，7.16-7.17(1H，m)，7.52-7.56(1H，m)，8.9(1H，br-s).(5) 4-硝基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.44-1.49(3H，m)，4.43-4.51(2H，m)，7.41-7.47(1H，m)，7.77-7.80(1H，m)，7.92(1H，dd，J＝1.0，2.3Hz)，8.20(1H，dd，J＝0.7，7.9Hz)，9.4(1H，br-s).(6) 6-硝基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.46(3H，t，J＝7.3Hz)，4.48(2H，dd，J＝7.3，14.2Hz)，7.29-7.30(1H，m)，7.78(1H，d，J＝8.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝2.0，8.9Hz)，8.42(1H，t，J＝1.0Hz)，9.6(1H，br-s).(7) 4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.42-1.47(3H，m)，4.45(2H，dd，J＝6.9，14.2Hz)，7.35-7.41(2H，m)，7.46-7.49(1H，m)，7.62(1H，d，J＝8.3Hz)，9.32(1H，br-s).(8) 6-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.41-1.47(3H，m)，4.41-4.49(2H，m)，7.26-7.27(1H，m)，7.36-7.40(1H，m)，7.73-7.81(2H，m)，9.26(1H，br-s).(9) 7-苯基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.43(3H，m)，4.41(2H，dd，J＝6.9，14.2Hz)，7.20-7.26(1H，m)，7.35-7.57(6H，m)，7.66-7.70(2H，m)，9.11(1H，br-s).(10) 4-乙酰基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.41-1.47(3H，m)，2.72(3H s)，4.40-4.48(2H，m)，7.38(1H，dd，J＝7.3，8.2Hz)，7.66(1H，dd，J＝1.0，8.3Hz)，7.78(1H，dd，J＝1.0，7.3Hz)，7.99-8.00(1H，m)，9.42(1H，br-s).参考实施例24-甲基-2-吲哚羧酸的制备(Reissert′s吲哚合成)a)(6-甲基-2-硝基苯基)丙酮酸的制备把15.1g(0.10mol)2-甲基-3-硝基甲苯和14.6g(0.10mol)草酸二乙酯在10ml乙醇中的溶液加到11.2g(0.10mol)叔丁醇钾在50ml乙醇的溶液中。室温下搅拌1.5小时后，将混合物回流1.5小时。向反应混合物中加入60ml水后，混合物再回流1小时。冷却后，将冰水倒入反应混合物中，然后用乙酸乙酯洗两次。水层用浓盐酸酸化，然后用氯仿萃取3次。用水洗合并的萃取相。在无水硫酸镁上干燥后，减压蒸出溶剂，得到10.4g(46.6％)所需的6-甲基-2-硝基苯基丙酮酸。b)4-甲基-2-吲哚羧酸的制备把上面得到的10.4g(46.6mmol)6-甲基-2-硝基苯基丙酮酸的5％氨水液加到96.4g(0.33mol)七水合硫酸铁在含37ml 28％氨水的324ml水中的悬浮液中。混合物回流10分钟。滤出不溶物质，用浓盐酸酸化滤出物，然后用乙酸乙酯萃取3次。用饱和氯化钠溶液洗合并的萃取液，在无水硫酸镁上干燥。减压蒸出溶剂，得到4.30g(24.5％，产率基于2-甲基-3-硝基甲苯)所需的4-甲基-2-吲哚羧酸。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.49(3H，s)，6.83(1H，d，J＝6.3Hz)，7.08-7.14(2H，m)，7.25(1H，d，J＝8.3Hz)，11.7(1H，br-s)，12.8(1H，br-s).
用类似于参考实施例2的方法制备下面化合物。(1) 4-氯-2-吲哚羧酸
1H NMR(DMSO-d6)δ7.06(1H，d，J＝2.0Hz)，7.16(1H，d，J＝7.6Hz)，7.22-7.28(1H，m)，7.42(1H，d，J＝7.9Hz)，12.2(1H，br-s)，13.2(1H，br-s).(2) 6-氯-2-吲哚羧酸1H NMR(DMSO-d6)δ7.04-7.10(2H，m)，7.43(1H，d，J＝0.7Hz)，7.65(1H，d，J＝8.6Hz)，11.9(1H，br-s)，13.0(1H，br-s).(3) 5-甲基-2-吲哚羧酸1H NMR(DMSO-d6)δ2.36(3H，s)，6.98(1H，dd，J＝1.0，2.0Hz)，7.04-7.08(1H，m)，7.30-7.33(1H，m)，7.40(1H，s)，11.6(1H，br-s)，12.9(1H，br-s).(4) 6-甲基-2-吲哚羧酸1H NMR(DMSO-6)δ2.40(3H，s)，6.87-6.90(1H，m)，7.00-7.01(1H，m)，7.21(1H，s)，7.50(1H，d，J＝8.3Hz)，11.6(1H，br-s)，12.7(1H，br-s).(5) 7-甲基-2-吲哚羧酸1H NMR(DMSO-6)δ2.52(3H，s)，6.93-7.02(2H，m)，7.09(1H，d，J＝2.0Hz)，11.5(1H，br-s)，12.8(1H，br-s).(6) 7-苄基氧基-2-吲哚羧酸1H NMR(DMSO-6)δ5.27(2H，s)，6.86(1H，d，J＝7.3Hz)，6.94-7.00(1H，m)，7.07(1H，dd，J＝2.0，7.3Hz)，7.17-7.23(1H，m)，7.31-7.43(3H，
m)，7.65(2H，d，J＝6.9Hz)，11.82(1H，br-s)，12.81(1H，br-s).(7) 4-苄基氧基-2-吲哚羧酸1H NMR(DMSO-d6)δ5.24(2H，s)，6.62(1H，d，J＝6.9Hz)，7.00-7.17(3H，m)，7.31-7.44(3H，m)，7.50-7.53(2H，m)，11.78(1H，br-s)，12.85(1H，br-s).参考实施例36-吲哚羧酸甲酯的制备a)4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯的制备于0℃向10.0g(49.6mmol)4-氟-3-硝基苯甲酸在100ml甲醇中的溶液中逐滴加入11.8g(99.2mmol)亚硫酰氯。反应混合物回流2小时，减压蒸出溶剂。把冰水加到所得残余物中。通过加入浓氢氧化铵使混合物变碱性。用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水洗合并的萃取液，在无水硫酸镁上干燥。减压蒸出溶剂，得到10.9g(＞99％)所需的4-氯-3-硝基-苯甲酸甲酯。b)3-硝基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基苯甲酸甲酯的制备于75℃随着搅拌把10.7g(49.6mmol)上面得到的4-氯-3-硝基苯甲酸酯，8.77g(89.3mmols)三甲基甲硅烷基乙炔，0.4g二氯-双(三苯基膦)钯和120ml三乙胺的混合物加热3小时。冷却反应混合物。滤出溶解物质，减压蒸出萃取液。用硅胶柱色谱纯化所得残余物，得到8.40g(61.0％)3-硝基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基苯甲酸甲酯。c)4-(2，2-二甲氧基乙基)-3-硝基苯甲醇甲酯的制备向2.92g(54.1mmol)甲醇钠的甲醇溶液中加入3.00g(10.8mmol)上面制备的3-硝基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基苯甲酸甲酯。混合物回流30分钟。冷却到0℃，5.52g(54.1mmol)乙酸加到反应混合物中，然后减压蒸出溶剂。将冰水倒入所得残余物中，随后用二氯甲烷萃取3次。在无水硫酸镁上干燥后，减压蒸出溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到2.40g(82.4％)4-(2，2-二甲氧基乙基)-3-硝基苯甲酸甲酯。d)3-氨基-4-(2，2-二甲氧基乙基)苯甲酸甲酯的制备在室温常压下向4.40g(16.3mmol)4-(2，2-二甲氧基乙基)-3-硝基苯甲酸甲酯在200ml甲醇和2ml乙酸的混合溶剂中的混合物中加入0.50g 5％钯/碳以进行催化氢化，然后用常用方法处理反应混合物。因此得到4.16g 3-氨基-4-(2，2-二甲氧基乙基)苯甲酸甲酯。e)6-吲哚羧酸甲酯的制备4.00g(16.7mmol)上面得到的3-氨基-4-(2，2-二甲氧基乙基)苯甲酸甲酯加到5ml 1N盐酸在15ml乙醇中的溶液后，于60℃加热混合物1小时。反应混合物倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取3次。然后用水洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压蒸出溶剂，得到3.00g(＞99％)6-吲哚羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，7.13-7.45(4H，m)，7.68-7.72(1H，m)，8.94(1H，br-s).参考实施例41-甲基-2-吲哚羧酸甲酯的制备2.00g(12.4mmol)2-引哚-羧酸加到0.99g(24.8mmol)60％氢化钠在40ml二甲基甲酰胺中的悬浮液后，室温下搅拌混合物直到混合物变成透明溶液。室温下7.05g(49.6mmol)碘甲烷在10ml二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加到此透明溶液中，随后在室温下搅拌5小时。反应混合物倒入冰水中。然后用乙酸乙酯萃取反应混合物3次。用水洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压蒸出溶剂，残余物用正己烷重结晶得到1.70g(72.4％)1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.91(3H，s)，4.08(3H，s)，7.12-7.18(1H，m)，7.30(1H，s)，7.32-7.41(2H，m)，7.66-7.70(1H，m).
用类似于参考实施例4的方法制备下面化合物。(1) 1-甲基-5-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.82(3H，s)，3.93(3H，s)，6.58(1H，dd，J＝1.0，3.3Hz)，7.11(1H，d，J＝3.3Hz)，7.32(1H，d，J＝8.6Hz)，7.91-7.95(1H，m)，8.39-8.40(1H，m).(2) 1-甲基-3-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.82(3H，s)，3.91(3H，s)，7.24-7.37(3H，m)，7.77(1H，s)，8.14-8.20(1H，m).(3) 1-甲基-4-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.84(3H，s)，3.98(3H，s)，7.10-7.11(1H，m)，7.20(1H，d，J＝3.0Hz)，7.24-7.29(1H，m)，7.53(1H，d，J＝8.2Hz)，7.91(1H，dd，J＝1.0，7.6Hz).(4) 4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.60(3H，s)，3.75(3H，s)，6.80-6.83(1H，m)，6.89-6.95(2H，m)，7.05(1H，d，J＝0.7Hz).(5) 5-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.64(3H，s)，3.78(3H，s)，6.93(1H，s)，6.97-7.02(2H，m)，7.36(1H，t，J＝1.3Hz).(6) 6-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.91(3H，s)，4.04(3H，s)，7.09-7.13(1H，m)，7.25-7.26(1H，m)，7.38-7.39(1H，m)，7.56-7.59(1H，m).(7) 7-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.91(3H，s)，4.47(3H，s)，6.99(1H，m)，7.26-7.30(2H，m)，7.52-7.56(1H，m).(8) 1，4-二甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ2.56(3H，s)，3.92(3H，s)，4.07(3H，s)，6.93-6.96(1H，m)，7.17-7.29(2H，m)，7.33(1H，d，J＝0.7Hz).(9) 1，5-二甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ2.44(3H，s)，3.90(3H，s)，4.05(3H，s)，7.16-7.29(3H，m)，7.42-7.45(1H，m).(10) 1，6-二甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ2.51(3H，s)，3.90(3H，s)，4.05
(3H，s)，6.99(1H，dd，J＝1.0，8.3Hz)，7.12-7.16(1H，m)，7.24-7.26(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8.2Hz)，7.42-7.45(1H，m).(11) 1，7-二甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ2.80(3H，s)，3.89(3H，s)，4.35(3H，s)，6.97(2H，m)，7.25-7.27(1H，m)，7.26(1H，s)，7.48(1H，d，J＝7.3Hz).(12) 1-甲基-5-甲氧基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.85(3H，s)，3.90(3H，s)，4.05(3H，s)，7.00-7.09(2H，m)，7.19-7.30(2H，m).(13) 1-苄基-5-吲哚羧酸苄酯1H NMR(CDCl3)δ5.33(2H，s)，5.38(2H，s)，6.64(1H，d，J＝3.3Hz)，7.06-7.49(12H，m)，7.92(1H，dd，J＝1.7，8.9Hz)，8.45-8.46(1H，m).(14) 1-异丙基-5-吲哚羧酸异丙酯1H NMR(CDCl3)δ1.38(6H，d，J＝6.3Hz)，1.53(6H，d，J＝6.6Hz)，4.62-4.75(1H，m)，5.21-5.35(1H，m)，6.60(1H，d，J＝3.3Hz)，7.27(1H，d，J＝3.3Hz)，7.36(1H，d，J＝8.6Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.7，8.6Hz)，8.38(1H，d，J＝1.7Hz).参考实施例51-甲基-6-吲哚羧酸甲酯的制备用类似于参考实施例4的方法进行反应，只是使用3.00(17.1mmol)6-吲哚羧酸甲酯，0.68g(17.1mmol)60％氢氧化钠，4.86g(34.4mmol)磺甲烷和60ml二甲基甲酰胺。因此得到2.75g(86.9％)1-甲基-6-吲哚羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ3.86(3H，s)，3.95(3H，s)，6.51-6.53(1H，m)，7.21(1H，d，J＝3.3Hz)，7.63(1H，d，J＝8.6Hz)，7.78-7.82(1H，m)，8.10(1H，s).
用类似于参考实施例5的方法制备下面化合物。(1) 4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.3Hz)，3.96(3H，s)，4.06(3H，s)，4.35(2H，dd，J＝7.3，14.2Hz)，6.50(1H，d，J＝7.6Hz)，6.98(1H，d，J＝8.6Hz)，7.24-7.30(1H，m)，7.42(1H，d，J＝0.7Hz).(2) 6-甲氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.37-1.42(3H，m)，3.89(3H，s)，4.03(3H，s)，4.31-4.39(2H，m)，6.75(1H，s)，6.80-6.84(1H，m)，7.25(1H，s)，7.53(1H，d，J＝8.9Hz).(3) 1-甲基-4-硝基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.45(3H，t，J＝7.3Hz)，4.17(3H，s)，4.39-4.47(2H，m)，7.41-7.48(1H，m)，7.74-7.77(1H，m)，7.96(1H，d，J＝1.0Hz)，8.18-8.21(1H，m).(4) 1-甲基-6-硝基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.41-1.46(3H，m)，4.17(3H，s)，4.38-4.46(2H，m)，7.34(1H，d，J＝1.0Hz)，7.75
(1H，dd，J＝0.7，8.9Hz)，8.03(1H，dd，J＝2.0，8.9Hz)，8.39(1H，d，J＝2.0Hz).(5) 1-甲基-5-硝基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.41-1.46(3H，m)，4.14(3H，s)，4.41(2H，dd，J＝7.3，14.2Hz)，7.42-7.46(2H，m)，8.22-8.26(1H，m)，8.66(1H，d，J＝2.0Hz).(6) 1-甲基-7-硝基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.3Hz)，4.00(3H，s)，4.37-4.45(2H，m)，7.20(1H，t，J＝7.9Hz)，7.43(1H，s)，7.85-7.93(2H，m).(7) 1-苄基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.86(3H，s)，5.84(2H，s)，7.02-7.06(2H，m)，7.13-7.44(7H，m)，7.70-7.73(1H，m).(8) 1-苄基-3-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.91(3H，s)，5.34(2H，s)，7.13-7.17(2H，m)，7.20-7.36(6H，m)，7.85(1H，s)，8.17-8.21(1H，m).(9) 1-异丙基-3-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ1.56(6H，d，J＝6.9Hz)，3.92(3H，s)，4.64-4.74(1H，m)，7.24-7.31(2H，m)，7.39-7.42(2H，m)，7.96(1H，s)，8.15-8.20(1H，m).(16) 1-(2-苯基乙基)-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.06(2H，t，J＝7.9Hz)，3.90(3H，s)，4.74-4.80(2H，m)，7.11-7.33(9H，m)，7.66-7.69(1H，m).(17) 1-(4-溴苄基)-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.87(3H，s)，5.79(2H，s)，6.92(2H，dd，J＝2.0，6.6Hz)，7.15-7.23(1H，m)，7.31-7.38(5H，m)，7.70-7.74(1H，m).(18) 1-(4-硝基苄基)-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.87(3H，s)，5.93(2H，s)，7.14-7.41(5H，m)，7.42(1H，d，J＝0.7Hz)，7.73-7.77(1H，m)，8.09-8.14(2H，m).(19) 1-(3-苯基丙基)-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ2.06-2.22(2H，m)，2.69(2H，d，J＝8.0Hz)，3.90(3H，s)，4.60(2H，t，J＝8.0Hz)，7.05-7.40(9H，m)，7.66(1H，d，J＝8.0Hz).(20) 1-(2-甲氧基乙基)-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.28(3H，s)，3.73(2H，t，J＝5.9Hz)，3.91(3H，s)，4.74(2H，t，J＝5.9Hz)，7.14(1H，ddd，J＝1.0，6.9，7.4Hz)，7.31(1H，d，J＝0.7Hz)，7.36(1H，dd，J＝1.3，6.9Hz)，7.48(1H，dd，J＝0.7，8.6Hz)，7.66(1H，dd，J＝1.1，8.3Hz).(21) 1-(2-二乙基氨基乙基)-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ1.03(6H，t，J＝7.3Hz)，2.61(4H，(10) 1，3-二甲基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.42-1.47(3H，m)，2.59(3H，s)，4.01(3H，s)，4.37-4.45(2H，m)，7.10-7.18(1H，m)，7.31-7.38(2H，m)，7.64-7.67(1H，m).(11) 1-甲基-4-甲磺酰基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.41-1.46(3H，m)，3.14(3H，s)，4.16(3H，s)，4.41(2H，dd，J＝7.3，14.2Hz)，7.48(1H，dd，J＝7.3，8.3Hz)，7.68-7.71(2H，m)，7.81-7.84(1H，m).(12) 1-甲基-6-甲磺酰基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.411-1.46(3H，m)，3.11(3H，s)，4.16(3H，s)，4.37-4.45(2H，m)，7.34(1H，d，J＝0.7Hz)，7.62-7.70(2H，m)，7.83(1H，dd，J＝0.7，8.6Hz)，8.07(1H，d，J＝0.7Hz).(13) 4-氟-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.92(3H，s)，4.09(3H，s)，6.77-6.83(1H，m)，7.16(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23-7.31(1H，m)，7.36(1H，s).(14) 4-溴-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.93(3H，s)，4.08(3H，s)，7.16-7.26(1H，m)，7.31-7.35(3H，m).(15) 1-(2-萘基甲基)-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.86(3H，s)，6.00(2H，s)，7.14-7.32(3H，m)，7.37-7.43(5H，m)，7.66-7.78(4H，m).
q，J＝7.3Hz)，2.70-2.82(2H，m)，3.91(3H，s)，4.58-4.70(2H，m)，7.14(1H，ddd，J＝1.3，6.7，8.6Hz)，7.27(1H，d，J＝1.0Hz)，7.34(1H，ddd，J＝1.0，6.7，7.1Hz)，7.43(1H，dd，J＝1.0，8.6Hz)，7.61-7.71(1H，m).(22) 4-氯-1-(2-二乙基氨基乙基)-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.00(6H，t，J＝7.3Hz)，1.42(3H，t，J＝7.3Hz)，2.59(4H，q，J＝7.3Hz)，2.69-2.80(2H，m)，4.38(2H，q，J＝7.3Hz)，4.56-4.68(2H，m)，7.14(1H，dd，J＝1.0，7.3Hz)，7.18-7.28(1H，m)，7.29-7.35(1H，m)，7.37(1H，d，J＝0.7Hz).(23)1-〔2-(2-四氢吡喃基)氧基-乙基〕-2-吲哚羧酸甲酯的制备用类似于参考实施例5的方法进行该反应，只是使用2.0g(11.4mmol)2-吲哚羧酸甲酯，0.55g(13.7mmol)60％氢氧化钠，3.63g(13.7mmol)2-(2-碘乙氧基)四氢呋喃(从2-碘乙醇和3，4-二氢-2H-吡喃制备)和50ml二甲基甲酰胺。因此，得到2.87g(83.0％)1-〔2-(2-四氢吡喃基)氧基乙基〕-2-吲哚羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ1.27-1.75(6H，m)，3.26-3.54(2H，m)，3.75(1H，dt，J＝4.6，10.2Hz)，4.03(1H，dt，J＝4.6，10.2Hz)，4.47(1H，t，J＝3.0Hz)，4.80(2H，t，J＝3.7Hz)，7.13(1H，t，J＝7.0Hz)，7.22-7.38(2H，m)，7.53(1H，d，J＝8.0Hz)，7.65(1H，d，J＝8.0Hz).(24)1-(3-(2-四氢吡喃基)氧基丙基)-2-吲哚羧酸甲酯用类似于参考实施例5(23)的方法制备标题化合物，只是使用2-(3-碘丙氧基)四氢吡喃代替2-(2-碘乙氧基)四氢吡喃。1H NMR(CDCl3)δ1.42-1.97(6H，m)，2.11(2H，dt，J＝5.9，11.2Hz)，3.33(1H，dt，J＝7.9，8.3Hz)，3.40-3.55(1H，m)，3.72-3.88(2H，m)，3.94(3H，s)，4.52(1H，dd，J＝3.0，4.3Hz)，4.69(2H，dt，J＝0.9，1.7Hz)，7.14(1H，ddd，J＝1.0，7.0，7.9Hz)，7.27-7.37(2H，m)，7.48(1H，dd，J＝0.9，8.5Hz)，7.66(1H，dt，J＝1.0，7.9Hz).(25)1-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-2-吲哚羧酸甲酯的合成用类似于参考实施例5的方法进行该反应，只是使用5.00g(28.5mmol)2-吲哚羧酸甲酯，1.26g(31.4mmol)60％氢氧化钠，12.3g(43.2mmol)N-(3-碘丙基)氨基甲酸叔丁酯(从3-碘丙基氨和二碳酸二-叔丁基酯制备)和60ml二甲基甲酰胺。因此，得到2.54g(27％)1-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-2-吲哚羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.90-2.10(2H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.91(3H，s)，4.62(2H，t，J＝6.9Hz)，4.98(1H，br-s)，7.06-7.20(1H，m)，7.28-7.44(3H，m)，7.68(1H，d，J＝7.3Hz).(26)1-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-2-吲哚羧酸甲酯用类似于参考实施例5(25)的方法制备标题化合物，只是使用N-(2-碘丙基)氨基甲酸叔丁酯代替N-(3-碘丙基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，3.53(2H，t，J＝5.9Hz)，3.90(3H，s)，4.68(2H，t，J＝6.3Hz)，4.60-4.80(1H，m)，7.15(1H，ddd，1H，J＝1.0，6.9，7.4Hz)，7.27-7.38(2H，m)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，7.66(1H，d，J＝7.9Hz).(27)1-甲基-4-(2-四氢吡喃基)氧基甲基-2-吲哚羧酸乙酯用类似于参考实施例5的方法制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.39-1.44(3H，m)，1.53-1.91(6H，m)，3.50-3.61(1H，m)，3.84-4.03(1H，m)，4.09(3H，s)，4.34-4.42(2H，m)，4.75(1H，t，J＝3.6Hz)，4.83(1H，d，J＝12.2Hz)，5.08(1H，d，J＝12.2Hz)，7.18(1H，t，J＝4.0Hz)，7.32-7.33(2H，m)，7.42(1H，s).(28)4-氯-1-〔4-(2-四氢吡喃基)氧基丁基)-2-吲哚羧酸乙酯用类似于参考实施例5(23)的方法制备标题化合物，只是使用2-(4-碘丁氧基)四氢吡喃和4-氯-2-吲哚羧酸乙酯代替2-(2-碘乙氧基)四氢吡喃和2-吲哚羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.3Hz)，1.41-2.00(10H，m)，3.32-3.56(2H，m)，3.68-3.90(2H，m)，4.38(2H，q，J＝7.3Hz)，4.55(1H，t，J＝4.0Hz)，4.60(2H，t，J＝7.6Hz)，7.13(1H，dd，J＝1.0，
7.6Hz)，7.22(1H，d，J＝8.2Hz)，7.32(1H，d，J＝8.3Hz)，7.39(1H，s).(29) 1-(34-异亚丙基二氧基丁基)-2-吲哚羧酸甲酯用类似于参考实施例5的方法制备标题化合物，只是使用3，4-异亚丙基二氧基丁基碘代替碘甲烷。1H NMR(CDCl3)δ1.34(3H，s)，1.46(3H，s)，1.90-2.18(2H，m)，3.52(1H，dd，J＝6.9，7.9Hz)，3.91(3H，s)，3.97(1H，dd，J＝5.9，7.9Hz)，4.01-4.17(1H，m)，4.58-4.80(2H，m)，7.15(1H，ddd，J＝1.0，6.9，7.4Hz)，7.31(1H，d，J＝0.7Hz)，7.35(1H，ddd，J＝1.3，6.9，7.6Hz)，7.47-7.55(1H，m)，7.63-7.70(1H，m).(30) 甲基-1-〔2-(1-(4-甲基-2，6，7-三氧杂双环〔2.2.2〕辛基))乙基)-2-吲哚羧酸酯用类似于参考实施例5的方法制备标题化合物，只是使用2-〔1-(4-甲基-2，6，7-三氧杂双环〔2.2.2)辛基〕乙基碘代替碘甲烷。1H NMR(CDCl3)δ0.79(3H，s)，2.17(2H，ddd，J＝2.6，5.3，7.9Hz)，3.89(6H，s)，3.90(3H，s)，5，87(2H，ddd，J＝2.3，5.6，7.9Hz)，7.12(1H，ddd，J＝1.0，6.9，7.4Hz)，7.27(1H，d，J＝0.7Hz)，7.32(1H，ddd，J＝1.3，6.9，7.6Hz)，7.48(1H，dd，J＝0.7，8.6Hz)，7.65(1H，ddd，J＝1.0，1.5，8.3Hz).
用类似于参考实施例5的方法制备下面化合物。(31) 4-苄氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.89(3H，s)，4.06(3H，s)，5.22(2H，s)，6.57(1H，d，J＝7.6Hz)，6.99(1H，d，J＝8.6Hz)，7.22-7.28(1H，m)，7.30-7.51(6H，m).(32) 6-苄基氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.89(3H，s)，4.02(3H，s)，5.15(2H，s)，6.85(1H，d，J＝2.31Hz)，6.91(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，7.24(1H，d，J＝1.0Hz)，7.34-7.44(3H，m)，7.47-7.52(2H，m)，7.53-7.57(1H，m).(33) 7-苄基氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.89(3H，s)，4.38(3H，s)，5.19(2H，s)，6.78(1H，d，J＝8.6Hz)，6.97-7.03(1H，m)，7.24-7.27(2H，m)，7.33-7.51(5H，m).参考实施例62-吲哚羧酸甲酯的制备于0℃向30.0g(186.2mmol)2-吲哚羧酸的300ml甲醇溶液中逐滴加入44.3g(372.3mmol)亚硫酰氯。反应混合物回流2小时，然后减压蒸出溶剂。把冰水倒入所得残余物中。加入浓氢氧化铵使混合物变碱性。用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水洗萃取液，在无水硫酸镁上干燥。减压蒸出溶剂，得到32.34g(99.2％)2-吲哚羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，7.13-7.45(4H，m)，7.69(1H，dd，J＝1.0，7.9Hz)，8.91(1H，br-s).
用类似于参考实施例6的方法制备下面化合物。(1)3-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.93(3H，s)，7.24-7.31(2H，m)，7.38-7.45(1H，m)，7.93(1H，d，J＝3.0Hz)，8.17-8.22(1H，m)，8.63(1H，br-s).(2)4-氟-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.96(3H，s)，6.78-6.85(1H，m)，7.18-7.30(3H，m)，8.99(1H，br-s).(3)4-溴-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.97(3H，s)，7.17(1H，dd，J＝7.6，8.3Hz)，7.28(1H，dd，J＝1.0，2.3Hz)，7.32-7.39(2H，m)，9.05(1H，br-s).(4)7-苄基氧基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.93(3H，s)，5.21(2H，s)，6.80(1H，d，J＝6.9Hz)，7.01-7.08(1H，m)，7.19(1H，dd，J＝2.3，4.3Hz)，7.24-7.31(1H，m)，7.35-7.51(5H，m)，9.07(1H，br-s).(5)4-苄基氧基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.93(3H，s)，5.22(2H，s)，6.58(1H，d，J＝7.6Hz)，7.03(1H，d，J＝8.3Hz)，7.19-7.26(1H，m)，7.31-7.44(4H，m)，7.50(2H，d，J＝7.3Hz)，8.84(1H，br-s).参考实施例75-吲哚羧酸甲酯的制备1.00g(6.21mmol)5-吲哚羧酸和50ml 10％氯化氢/甲醇的混合物回流2小时。然后反应混合物倒入冰水中，随后用碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯萃取混合物3次。用碳酸氢钠水溶液洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压蒸出溶剂，得到0.42g(38.6％)5-吲哚-羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ3.93(3H，s)，6.64-6.66(1H，m)，7.26-7.29(1H，m)，7.40(1H，dd，J＝0.7，8.6Hz)，7.91(1H，dd，J＝1.7，8.6Hz)，8.3-8.6(2H，m).参考实施例81-异丙基-5-吲哚羧酸甲酯的制备2.20g(8.97mmol)1-异丙基-5-吲哚羧酸异丙酯，100ml 2N氢氧化钠溶液和100ml乙醇的混合物回流小时。然后减压蒸出溶剂。水加到残余物中，用浓盐酸酸化所得混合物。过滤沉淀的固体，减压下干燥，得2.00g粗1-异丙基-5-吲哚羧酸。用类似于参考实施例4的方法使用2.00g粗1-异丙基-5-吲哚羧酸，0.44g(11.1mmol)60％氢化钠，2.87g(20.2mmol)碘甲烷和50ml二甲基甲酰胺进行该反应。因此得到1.64g(84.2％；产率基于异丙基1-异丙基-5-吲哚羧酸)目的化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.54(6H，d，J＝6.9Hz)，3.93(3H，s)，4.65-4.75(1H，m)，6.61(1H，d，J＝3.3Hz)，7.28(1H，d，J＝3.3Hz)，7.37(1H，d，J＝8.6Hz)，7.9(1H，dd，J＝1.7，8.6Hz)，8.39(1H，d，J＝1.7Hz).参考实施例97-氯-2-吲哚羧酸的制备3.40g(15.2mmol)7-氯-2-吲哚羧酸乙酯，100ml 2N氢氧化钠溶液和100ml乙醇的混合物回流1小时。减压蒸出溶剂。把冰水加到残余物中，用浓盐酸酸化所得混合物，用乙酸乙酯萃取3次。在无水硫酸镁上干燥后，减压蒸出溶剂，得到2.85g(95.8％)7-氯-2-吲哚羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ7.04-7.09(1H，m)，7.19(1H，d，J＝2.0Hz)，7.30(1H，dd，J＝1.0，7.6Hz)，7.62(1H，d，J＝8.3Hz)，11.9(1H，br-s)，13.1(1H，br-s).参考实施例101-异丙基-2-吲哚羧酸的制备用类似于参考实施例4的方法进行该反应，使用6.00g(34.2mmol)2-吲哚羧酸甲酯，1.36g(34.2mmol)60％氢氧化钠，6.40g(37.7mmol)异丙基碘和100ml二甲基甲酰胺。得到1-异丙基-2-吲哚羧酸甲酯和1-异丙基-2-吲哚羧酸异丙酯的混合物。使用由此获得的混合物，150ml 2N氢氧化钠溶液和150ml乙醇用类似于参考实施例9的方法进行该反应。因此得到3.71g(53.3％)1-异丙基-2-吲哚羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ1.58(6H，d，J＝6.9Hz)，5.74-5.85(1H，m)，7.05-7.11(1H，m)，7.19-7.28(2H，m)，7.64-7.72(2H，m)，12.9(1H，br-s).参考实施例111-甲基-7-吲哚羧酸甲酯的制备a)7-甲酯基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备用类似于参考实施例1的方法得到的5.00g(20.2mmol)7-甲酯基-2-吲哚羧酸乙酯加到0.81g(20.2mmol)60％氢化钠在80ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中后，在室温下搅拌混合物直到混合物变成透明溶液。然后在室温下5.74g(40.4mmol)碘甲烷的溶液逐滴加到此透明溶液中，随后于50℃搅拌1小时。反应溶液倒入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取所得混合物三次，用水洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压蒸出溶剂，通过硅胶柱色谱分离和纯化残余物，得到5.20g(98.5％)7-甲酯基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。b)1-甲基吲哚-2，7-二羧酸的制备5.20g(19.9mmol)7-甲酯基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯，90ml 2N氢氧化钠和150ml乙醇的混合物回流3小时。减压浓缩反应混合物，冰水加到残余物中。加入2N盐酸来酸化反应混合物。过滤沉淀出的固体并减压下干燥，得到4.70g(＞99％)1-甲基吲哚-2，7-二羧酸。c)1-甲基-7-吲哚羧酸的制备随着于180℃加热把4.60g(21.0mmol)1-甲基吲哚-2，7-二羧酸，0.5g-氧化铜和50ml喹啉的混合物搅拌1小时。冷却后，反应混合物倒入200ml 2N盐酸中。用乙酸乙酯萃取混合物3次，用饱和氯化钠溶液洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱分离并纯化残余物，得到1.82g(49.0％)1-甲基-7-吲哚羧酸。d)1-甲基-7-吲哚羧酸甲酯的制备于0℃向1.82g(10.4mmol)1-甲基-7-吲哚羧酸的70ml甲醇溶液中逐滴加入3.09g(26.0mmnl)亚硫酰氯。反应混合物回流2小时，减压下蒸出溶剂。冰水倒入所得残余物中，加入氢氧化铵使混合物呈碱性。用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水洗合并萃取液，在无水硫酸镁上干燥。减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱分离和纯化残余物，得到1.16g(59.0％)1-甲基-7-吲哚羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ3.88(3H，s)，3.96(3H，s)，6.54(1H，d，J＝3.3Hz)，7.10(1H，t，J＝7.6Hz)，7.67(1H，d，J＝7.3Hz)，7.75-7.78(1H，m).参考实施例127-苄基氧基-4-氯-2-吲哚羧酸乙酯的制备a)3-苄基氧基-6-氯-2-硝基甲苯的制备1.50g(8.00mmol)4-氯-3-甲基-2-硝基苯酚，1.50g(8.80mmol)苄基溴，2.43g(17.6mmol)碳酸钾和70ml丙酮的混合物回流2小时。滤出不溶物质，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱分离并纯化残余物，得到2.22g(＞99％)3-苄基氧基-6-氯-2-硝基甲苯。b)(3-苄基氧基-6-氯-2-硝基-苯基)丙酮酸乙酯的制备室温下1.20g(7.92mmol)草酸二乙酯逐滴加到0.67g(7.92mmol)乙醇钾在乙醚(50ml)中的悬浮液中。随后加入2.00g(7.20mmol)3-苄基氧基-6-氯-2-硝基甲苯，在室温下搅拌4小时。反应溶液倒入1N盐酸中，用乙醚萃取混合物两次。用饱和氯化钠溶液洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱分离或纯化残余物，得到1.60g(53.5％)(3-苄基氧基-6-氯-2-硝基苯基)丙酮酸乙酯。c)7-苄基氧基-4-氯-2-吲哚羧酸乙酯的制备在室温下1.60g(4.24mmol)(3-苄基氧基-4-氯-2-硝基苯基)丙酮酸乙酯，22.9g(29.7mmol)20％三氯化钛溶液和60ml丙酮的混合物搅拌3小时。反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物3次。用饱和碳酸氢钠溶液洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥，减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到0.50g(35.8％)7-苄基-4-氯-2-吲哚-羧酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ1.39-1.44(3H，m)，4.40(2H，dd，J＝6.9，14.2Hz)，5.18(2H，s)，6.69(1H，d，J＝8.3Hz)，7.01(1H，d，J＝8.3Hz)，7.26-7.27(1H，m)，7.35-7.48(5H，m)，9.15(1H，br-s).参考实施例136-苄基氧基-4-氯-2-吲哚羧酸乙酯的制备a)3-(4-苄基氧基-2-氯苯基)-2-叠氮基丙烯酸乙酯的制备于-10℃把含5.40g(21.9mmol)4-苄基氧基-2-氯苯甲醛和11.3g(87.6mmol)乙基叠氮化物乙酸酯的70ml乙醇溶液逐滴加到5.95g(87.6mmol)乙醇钠的70ml乙醇溶液中，于-10℃再搅拌5小时，反应温度慢慢升到室温。把反应混合物倒入200ml饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物3次。用饱和的氯化铵溶液洗合并的萃取液，然后用饱和的氯化钠溶液洗。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到4.50g(57.5％)3-(4-苄基氧基-2-氯苯基)-2-叠氮丙烯酸乙酯。b)6-苄基氧基-4-氯-2-吲哚羧酸乙酯的制备4.50g(12.6mmol)3-(4-苄基氧基-2-氯苯基)-2-叠氮基丙烯酸乙酯在100ml甲苯中的溶液回流3小时。减压下浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱纯化所得的残余物，得到3.73g(89.8％)6-苄基氧基-4-氯-2-吲哚羧酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.43(3H，m)，4.35-4.43(2H，m)，5.09(2H，s)，6.79(1H，dd，J＝0.7，2.0Hz)，6.95(1H，d，J＝2.0Hz)，7.23-7.24(1H，m)，7.31-7.45(5H，m)，8.94(1H，br-s).参考实施例141-(2-氨基甲酰乙基)-2-吲哚羧酸甲酯的制备a)1-(2-氰基乙基)-2-吲哚羧酸甲酯的制备3.63g(68.4mmol)丙烯腈和N-苄基三甲基氢氧化铵的2.2ml 40％甲醇溶液加到10.0g(57.1mmol)2-吲哚羧酸甲酯在150ml 1，4-二噁烷中的溶液后，于55℃搅拌混合物1小时。减压下浓缩反应混合物。所得残余物加到5ml乙酸和500ml水的混合物中。用二氯甲烷萃取水层两次，用水洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到13.0g 1-(2-氰基-乙基)-2-吲哚羧酸甲酯。b)1-(2-氨基甲酰基乙基)-2-吲哚羧酸甲酯的制备室温下3.12g(13.7mmol)1-(2-氰基乙基)-2-吲哚羧酸甲酯，30ml 10％碳酸钠溶液，30ml 30％过氧化氢和100ml丙酮的混合物搅拌4小时。然后，反应混合物冷却到(0℃，逐滴加入10％的亚硫酸钠溶液以分解过量的过氧化物。然后蒸出反应混合物中的大多数丙酮，用乙酸乙酯萃取浓缩液。用饱和氯化钠溶液洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂，通过硅胶柱色谱纯化所得的残余物，得到2.30g(68％)1-(2-氨基甲酰基乙基)-2-吲哚羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ2.75(2H，ddd，J＝1.7，5.9，7.6Hz)，3.92(3H，s)，4.85(2H，ddd，J＝1.7，5.9，7.6Hz)，5.37(1H，br-s)，5.72(1H，br-s)，7.16(1H，ddd，J＝1.0，6.9，7.4Hz)，7.32(1H，d，J＝1.0Hz)，7.37(1H，ddd，J＝1.0，7.3，7.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝0.8，8.4Hz)，7.67(1H，dt，J＝1.0，7.9Hz).
用类似于参考实施例14的方法制备下面化合物。(1)1-(2-氨基甲酰基乙基)-4-氯-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.3Hz)，2.65-2.82(1H，m)，4.39(2H，q，J＝7.3Hz)，4.84(2H，ddd，J＝1.0，6.3，7.3Hz)，5.45(1H，br-s)，5.68(1H，br-s)，7.14(1H，d，J＝7.9Hz)，7.26(1H，dd，J＝7.6，8.2Hz)，7.41(1H，d，J＝1.0Hz)，7.45(1H，d，J＝8.6Hz).参考实施例157-氨基甲酰基甲氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯的制备a)7-羟基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯的制备在50ml四氢呋喃和50ml甲醇的溶剂混合物中溶解2.31g(7.82mmol)7-苄基氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯。向此溶液中加入0.5g 10％钯/碳后，在室温常压下进行催化氢化。反应完成后，滤出催化剂，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化所得残余物，得到1.63g(＞99％)7-羟基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯。b)7-氨基甲酰基甲氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯的制备0.50g(2.44mmol)7-羟基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯加到0.01g(2.44mmol)60％氢化钠在25ml二甲基甲酰胺中的悬浮液后，在室温下搅拌混合物直到混合物变成透明溶液。然后在室温下向此透明溶液中逐滴加入0.25g(2.68mmol)2-氯乙酰胺，随后于50℃搅拌1小时。反应混合物倒入冰水中。然后用乙酸乙酯萃取所得混合物3次。用水洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到0.54g(84.4％)7-氨基甲酰基甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ3.91(3H，s)，4.41(3H，s)，4.67(2H，s)，5.70(1H，br-s)，6.41(1H，br-s)，6.70-6.73(1H，m)，7.03(1H，t，J＝7.9Hz)，7.26(1H，s)，7.31-7.34(1H，m).
用类似于参考实施例15的方法合成下面化合物。(1)1-甲基-7-(2-苯基乙氧基)-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.17-3.22(2H，m)，3.87(3H，s)，4.24(3H，s)，4.31-4.36(2H，m)，6.68(1H，d，J＝7.6Hz)，6.94-7.00(1H，m)，7.18-7.35(7H，m).(2)1-甲基-7-(3-苯基丙氧基)-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ2.16-2.26(2H，m)，2.84-2.90(2H，m)，3.89(3H，s)，4.07-4.12(2H，m)，4.43(3H，s)，6.64(1H，d，J＝6.9Hz)，6.97(1H，t，J＝7.9Hz)，7.18-7.23(5H，m)，7.25-7.33(2H，m).(3)7-氨基甲酰基甲氧基-4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.33-1.36(3H，m)，4.29-4，37(5H，m)，4.60(2H，s)，6.69(1H，d，J＝8.3Hz)，7.06(1H，dd，J＝0.7，8.2Hz)，7.15(1H，d，J＝0.7Hz)，7.38(1H，br-s)，7.54(1H，br-s).(4)4-氯-7-(2-二甲基氨基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.39-1.44(3H，m)，2.36(6H，s)，2.82(2H，t，J＝5.9Hz)，4.17(2H，t，J＝5.9Hz)，4.33-4.40(5H，m)，6.59(1H，d，J＝8.3Hz)，6.96(1H，d，J＝7.9Hz)，7.30(1H，s).(5)6-氨基甲酰基甲氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.43(3H，m)，4.03(3H，s)，4.32-4.40(2H，m)，4.60(2H，s)，5.61(1H，br-s)，6.59(1H，br-s)，6.79(1H，d，J＝2.3Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，7.26-7.27(1H，m)，7.57-7.60(1H，m).(6)4-氯-1-甲基-7-〔2-(N-吡咯烷基)-乙氧基]-2-吲哚羧酸乙酯
1H NMR(CDCl3)δ1.39-1.44(3H，m)，1.79-1.84(4H，m)，2.63-2.68(4H，m)，2.97-3.02(2H，m)，4.20-4.24(2H，m)，4.33-4.41(5H，m)，6.60(1H，d，J＝8.6Hz)，6.97(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，s).(7)7-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.09(2H，t，J＝6.3Hz)，3.35-3.42(2H，m)，3.89(3H，s)，4.13-4.18(2H，m)，4.39(3H，s)，4.73(1H，br-s)，6.69(1H，d，J＝7.9Hz)，6.96-7.02(1H，m)，7.21-7.26(2H，m).(8)7-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.44(12H，m)，2.03-2.13(2H，m)，3.33-3.40(2H，m)，4.12(2H，t，J＝5.9Hz)，4.33-4.41(5H，m)，4.70(1H，br-s)，6.58(1H，d，J＝8.3Hz)，6.9 6(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，s).(9)6-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.37-1.42(3H，m)，1.45(9H，s)，2.02(2H，dd，J＝6.3，12.5Hz)，3.33-3.40(2H，m)，4.02(3H，s)，4.10(2H，t，J＝5.9Hz)，4.35(2H，
dd，J＝6.9，14.2Hz)，4.78(1H，br-s)，6.76(1H，s)，6.78-6.83(1H，m)，7.24-7.26(1H，m)，7.53(1H，d，J＝8.6Hz).(10)7-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.39-1.44(3H，m)，1.45(9H，s)，3.63(2H，dd，J＝5.3，10.6Hz)，4.13(2H，t，J＝5.3Hz)，4.30-4.41(5H，m)，4.63-4.89(1H，m)，6.58(1H，d，J＝8.3Hz)，6.97(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，s).(11)1-甲基-7-〔2-(2-四氢吡喃基)氧基-乙氧基〕-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.85(6H，m)，3.50-3.58(1H，m)，3.83-3.90(5H，m)，4.11-4.19(1H，m)，4.26-4.30(2H，m)，4.42(3H，s)，4.73-4.75(1H，m)，6.70-6.73(1H，m)，7.01(1H，t，J＝7.9Hz)，7.22-7.26(2H，m).(12)4-氯-1-甲基-7-〔2-(2-四氢吡喃基)-氧基乙氧基〕-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.3Hz)，1.52-1.85(6H，m)，3.51-3.56(1H，m)，3.81-3.91(2H，m)，4.10-4.17(1H，m)，4.23-4.27(2H，m)，4.33-4.40(5H，m)，4.72-4.73(1H，m)，6.61(1H，d，J＝8.2Hz)，6.9 6(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30(1H，s).(13)4-氯-7-(2∶3-异亚丙基二氧基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.39-1.47(9H，m)，3.91-3.99(1H，m)，4.06-4.23(3H，m)，4.33-4.41(5H，m)，4.51-4.63(1H，m)，6.60(1H，d，J＝8.3Hz)，6,97(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，s).(14)4-氯-1-甲基-7-〔4-(2-四氢吡喃基)-氧基丁氧基〕-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.39-1.44(3H，m)，1.52-1.85(8H，m)，1.87-2.04(2H，m)，3.44-3.55(2H，m)，3.79-3.91(2H，m)，4.10(2H，t，J＝6.3Hz)，4.33-4.41(5H，m)，4.58-4.61(1H，m)，6，56(1H，d，J＝8.3Hz)，6.96(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30(1H，s).参考实施例164-羧基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯a)4-羟基甲基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备在20ml 2N盐酸和60ml四氢呋喃的溶剂混合物中，溶解.4.00g(12.6mmol)1-甲基-4-(2-四氢吡喃基)-氧基甲基-2-吲哚羧酸乙酯。于50℃搅拌反应混合物1小时。反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取水层3次。用饱和的碳酸氢钠溶液洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到2.90g(99％)4-羟基甲基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。b)4-羧基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备在30ml丙酮中溶解0.70g(3.00mmol)4-羟基甲基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。室温下3.3ml Jones′试剂(通过26.7g三氧化铬溶于23ml浓硫酸40ml水的混合物中，加水使总体积为100ml制得)逐滴加到上述溶液中。在室温下搅拌此混合物1小时。反应混合物倒入冰水中，用氯仿萃取水层3次。用饱和的碳酸氢钠溶液洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到0.38g(51.2％)4-羧基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6)δ1.34-1.40(3H，m)，4.08(3H，s)，4.35(2H，dd，J＝7.3，14.2Hz)，7.41-7.47(1H，m)，7.72(1H，s)，7.82-7.89(2H，m)，12.7(0.5H，br-s).参考实施例176-苄基氧基-4-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备a)4-苄基氧基-2-甲基苯甲酸的制备5.00g(18.9mmol)5-苄基氧基-2-溴甲苯，0.46g(18.9mmol)金属镁，催化量的碘和20ml四氢呋喃的混合物回流2小时。冷却到-50℃，用二氧化碳使反应溶液起泡30分钟。然后反应温度升到室温，在同一温度继续搅拌2小时。反应混合物倒入1N盐酸中，随后用乙酸乙酯萃取两次。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到1.40g 4-苄基氧基-2-甲基苯甲酸。b)4-苄基氧基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备使用1.40g(5.78mmol)4-苄基氧基-2-甲基苯甲酸，1.37g(11.6mmol)亚硫酰氯和50ml甲醇，用类似于参考实施例6的方法进行该反应，得到0.77g 4-苄基氧基-2-甲基苯甲酸甲酯。c)4-苄基氧基-2-甲基苄基醇的制备0.11g(2.93mmol)氢化锂铝在20ml四氢呋喃中的悬浮液冷却到0℃。于0℃0.75g(2.93mmol)4-苄基氧基-2-甲基苯甲酸甲酯在20ml四氢呋喃中的溶液逐滴加到此悬浮液中。于0℃搅拌2小时后，用常用方法处理反应混合物，得到0.66g 4-苄基氧基-2-甲基苄基醇。d)4-苄基氧基-2-甲基苯甲醛的制备室温下0.70g(3.07mmol)4-苄基氧基-2-甲基苄基醇，2.67g(30.7mmol)二氧化锰，0.5ml甲醇和20ml氯仿的混合物搅拌11小时。滤出不溶物质，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化所得残余物，得到0.60g 4-苄基氧基-2-甲基苯甲醛。e)3-(4-苄基氧基-2-甲基苯基)-2-叠氮基丙烯酸乙酯的制备用类似于参考实施例13a)的方法进行反应，只是使用2.80g(12.4mmol)4-苄基氧基-2-甲基苯甲醛，6.39g(49.5mmol)叠氮乙酸乙酯，3.37g(49.5mmol)乙醇钠和50ml乙醇。得到3.24g 3-(4-苄基氧基-2-甲基苯基)-2-叠氮基丙烯酸乙酯。f)6-苄基氧基-4-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备用类似于参考实施例13b)的方法进行该反应，只是使用3.22g(4-苄基氧基-2-甲基苯基)-2-叠氮基-丙烯酸乙酯和100ml甲苯。得到2.66g 6-苄基氧基-4-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.43(3H，m)，2.51(3H，s)，4.38(2H，dd，J＝6.9，14.2Hz)，5.09(2H，s)，6.72(2H，s)，7.19(1H，d，J＝2.3Hz)，7.29-7.46(5H，m)，8.71(1H，br-s)用类似于参考实施例17的方法制备下面化合物。(1)6-苄基氧基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.39-1.44(3H，4.37-4.45(2H，m)，5.14(2H，s)，7.05(1H，s)，7.23-7.24(1H，m)，7.30(1H，s)，7.35-7.47(5H，m)，8.92(1H，br-s)参考实施例184-氯-6-羟基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备a)6-苄基氧基-4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备3.70g(11.2mmol)6-苄基氧基-4-氯-2-吲哚羧酸乙酯加到0.45g(11.2mmol)60％氢化钠在70ml二甲基甲酰胺中的悬浮液后，在室温下搅拌混合物。混合物几乎变成透明溶液后，在室温下向此透明溶液中逐滴加入3.18g(22.4mmol)甲基碘在10ml二甲基甲酰胺中的溶液，随后于同样温度下搅拌5小时。反应液倒入冰水中。然后用乙酸乙酯萃取所得混合物3次，用水洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂，通过硅胶柱色谱分离和纯化残余物，得到3.72g(96.4％)6-苄基氧基-4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。b)4-氯-6-羟基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备2.20g(6.40mmol)6-苄基氧基-4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯溶解于60ml四氢呋喃中。向溶液中加入0.3g 10％钯/碳后，在室温常压下进行催化加氢。反应完成后，滤出催化剂并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化所得的残余物，得到1.50g(92.4％)4-氯-6-羟基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.44(3H，m)，3.98(3H，s)，4.33-4.40(2H，m)，5.07(1H，s)，6.67(1H，t，J＝0.99Hz)，6.78(1H，d，J＝1.98Hz)，7.30(1H，d，J＝0.99Hz)参考实施例194-氯-7-羟基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备a)7-苄基氧基-4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备用类似于参考实施例18a)的方法进行反应，只是使用8.00g(24.3mmol)7-苄基氧基-4-氯-2-吲哚羧酸乙酯，0.97g(24.3mmol)60％氢化钠，10.3g(72.8mmol)甲基碘和200ml二甲基甲酰胺。得到7.71g(92.4％)7-苄基氧基-4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。b)4-氯-7-羟基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备用类似于参考实施例18b)的方法进行反应，只是使用7.71g(22.4mmol)7-苄基氧基-4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯，0.50g 10％钯/碳和150ml四氢呋喃。得到4.70g(82.6％)4-氯-7-羟基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.45(3H，m)，4.34-4.42(5H，m)，5.20(1H，s)，6.50(1H，d，J＝7.92Hz)，6.88(1H，d，J＝7.92Hz)，7.31(1H，s)参考实施例207-羟基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备a)4-溴-3-甲基-2-硝基苯酚的制备10.0g(53.5mmol)4-溴-3-甲基苯酚，50ml乙酸和10ml水的混合物在0至5℃冷却下搅拌。向所得混合物中逐滴加入371g(58.8mmol)70％硝酸。滴加完成后，在室温下搅拌混合物约1小时。然后将反应液倒入冰水中。用二乙酯萃取混合物3次。用水洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱纯化所得残余物，得到1.70g(13.7％)4-溴-3-甲基-2-硝基苯酚。b)3-苄基氧基-6-溴-2-硝基甲基的制备用类似于参考实施例12a)的方法进行反应，只是使用5.11g(29.9mmol)4-溴-3-甲基-2-硝基苯酚，6.30g(27.2mmol)苄基溴，8.26g(59.7mmol)碳酸钾和150ml丙酮。得到5.10g(58.3％)3-苄基氧基-6-溴-2-硝基甲苯。c)3-苄基氧基-6-三氟甲基-2-硝基甲苯的制备
1.50g(4.66mmol)3-苄基氧基-6-溴-2-硝基甲苯，6.33g(46.6mmol)三氟乙酸钠，4.43g(23.3mmol)碘化铜(I)和80ml N-甲基吡咯烷酮的混合物于搅拌下在160℃加热7小时。然后，减压下蒸出溶剂，向所得残余物加入乙酸乙酯。接着滤出不溶物质。滤液用水洗2次。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱分离和纯化残余物，得到0.70g(48.3％)3-苄基氧基-6-三氟甲基-2-硝基甲苯。d)(3-苄基氧基-6-三氟甲基-2-硝基苯基)丙酮酸乙酯的制备用类似于参考实施例12b)的方法进行反应，只是使用14.6g(46.9mmol)3-苄基氧基-6-三氟甲基-2-硝基甲苯，13.7g(93.8mmol)草酸二乙酯，7.90g(93.8mmol)乙醇钾和300ml二乙酯。得到10.9g(56.9％)(3-苄基氧基-6-三氟甲基-2-硝基苯基)丙酮酸乙酯。e)7-苄基氧基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备用类似于参考实施例12c)的方法进行反应，只是使用10.9g(26.7mmol)(3-苄基氧基-6-三氟甲基-2-硝基苯基)丙酮酸乙酯，165g(213mmol)20％氯化钛水溶液和100ml乙醇。得到8.00g(82.6％)7-苄基氧基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.45(3H，m)，4.38-4.46(2H，m)，5.26(2H，s)，6.79(1H，d，J＝7.59Hz)，7.32-7.49(7H，m)，9.25(1H，br-s).f)7-苄基氧基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备用类似于参考实施例18a)的方法进行反应，只是使用8.00g(22.0mmol)7-苄基氧基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯，0.88g(22.0mmol)60％氢化钠，6.25g(44.0mmol)甲基碘和150ml二甲基甲酰胺。得到7.40g(89.1％)7-苄基氧基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯。g)7-羟基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备用类似于参考实施例18b)的方法进行反应，只是使用6.50g(17.2mmol)7-苄基氧基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯，1.0g 10％钯/碳和150ml乙醇。得到4.95g(97.0％)7-羟基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.39-1.45(3H，m)，4.33-4.41(2H，m)，6.69(1H，dd，J＝0.66，7.92Hz)，7.20(1H，dd，J＝0.99，7.92Hz)，7.31-7.33(1H，m)，9.69(1H，br-s).参考实施例211，4-二甲基-7-羟基-2-吲哚羧酸乙酯的制备a)3，4-二甲基-2-硝基苯酚的制备用类似于参考实施例20a)的方法进行反应，只是使用15.7g(129mmol)3，4-二甲基苯酚，130ml乙酸，8ml水和12.2g(135mmol)70％硝酸。得到7.01g(26.0％)3，4-二甲基-2-硝基苯酚。b)7-苄基氧基-4-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备用类似于参考实施例12a)至c)的方法进行反应，只是使用7.01g(41.9mmol)3，4-二甲基-2-硝基苯酚作原料。得到3.68g7-苄基氧基-4-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。
lH NMR(CDCl3)δ1.39-1.44(3H，m)，2.49(3H，s)4.40(2H，dd，J＝7.26，14.19Hz)，5.18(2H，s)，6.69(1H，d，J＝7.92Hz)，6.78-6.82(1H，m)，7.22(1H，J＝2.31Hz)，7.33-7.50(5H，m)，9.05(1H，br-s).c)1，4-二甲基-7-羟基-2-吲哚羧酸乙酯的制备用类似于参考实施例19a)和b)的方法进行反应，只是使用4.30g(13.9mmol)7-苄基氧基-4-甲基-2-吲哚羧酸乙酯作原料。得到2.95g 1，4-二甲基-7-羟基-2-吲哚羧酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.39-1.44(3H，m)，2.45(3H，m)4.33-4.41(5H，m)，4.76(1H，s)，6.49(1H，d，J＝7.59Hz)，6.65-6.69(1H，m)，7.26(1H，s).参考实施例224-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苄基氯的制备a)4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯甲酸的制备向2.65g(66.2mmol)氢氧化钠，50ml 1，4-二恶烷和50ml水的混合物中加入5.00g(33.1mmol)4-(氨基甲基)苯甲酸。随后，向混合物中逐滴加入10.8g(49.0mmol)二-碳酸二叔丁酯在10ml 1，4-二恶烷中的溶液。在室温下搅拌2小时后，反应液倒入冰水中并加入10％盐酸使呈弱酸性(pH-5至6)。通过过滤取出沉淀出的晶体并于减压下干燥。得到7.90g(95.1％)4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯甲酸。b)4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯甲酸甲酯的制备16.2g(64.5mmol)4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯甲酸，13.6g(70.9mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，1.00g 4-二甲基氨基吡啶和200ml甲醇的混合物在室温下搅拌4小时。减压下蒸出甲醇，向所得残余物倒入冰水。混合物用乙酸乙酯萃取2次，萃取液用10％柠檬酸水溶液洗，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗，最后用饱和氯化钠水溶液洗。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂，得到14.3g(83.6％)4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯甲酸甲酯。c)4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯甲醇的制备于0℃下搅拌1.40g(36.8mmol)氢化铝锂在150ml四氢呋喃中的悬浮液。向悬浮液中缓慢滴加13.0g(49.0mmol)4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯甲酸在50ml四氢呋喃中的溶液。滴加完成后，溶液加热至回流2小时，再冷却至0℃。20ml 50％四氢呋喃逐滴加入反应混合物后，加入100ml乙酸乙酯。滤出不溶物质，所得滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱分离和纯化浓缩液，得到8.80g(75.7％)4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯甲醇。d)4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苄基氯的制备在室温下搅拌8.80g(37.1mmol)4-(叔丁氧基羰基氨基甲苯)苯甲醇，120ml四氯化碳和50ml二甲基甲酰胺的混合物。向溶液中分批加入12.2g(44.5mmol)三苯膦后，在室温下搅拌混合物2小时。减压下浓缩反应液并向所得浓缩液中倒入冰水。混合物用乙酸乙酯萃取2次，萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗，再用饱和氯化钠水溶液洗。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱分离和纯化残余物，得到7.50g(79.1％)4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苄基氯。1H NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，4.31(2H，d，J＝5.94Hz)，4.57(2H，s)，4.85(1H，br-s)，7.27(2H，d，J＝7.26Hz)，7.35(2H，d，J＝7.25).实施例11-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备8.58g(89.8mmol)胍盐酸盐加到4.85g(89.8mmol)甲醇钠的70ml甲醇溶液后，室温下搅拌混合物。滤出沉淀的氯化钠，得到溶液。然后把1.70g(8.97mmol)1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯加到由此得到的溶液中。随后减压蒸出甲醇。所得残余物于130℃加热5分钟，然后于室温下放置1小时。把水倒入反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱分离并纯化所得的残余物，得到所需的1-甲基-2-吲哚酰基胍。此化合物溶于氯仿，甲氯化氢/醚处理。因此得到0.70g(30.8％)1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。熔点250℃或更高1H NMR(DMSO-d6)δ4.04(3H，s)，7.12-7.21(1H，m)，7.31-7.44(1H，m)，7.61(1H，d，J＝8.6Hz)，7.73(1H，d，J＝7.9Hz)，7.89(1H，s)，8.5(2H，br-s)，8.7(2H，br-s)，11.9(1H，br-s).实施例21-甲基-5-吲哚酰基胍盐酸盐的制备用类似于实施例1的方法进行该反应，只是使用1.00g(5.29mmol)1-甲基-5-吲哚羧酸甲酯，5.05g(52.9mmol)胍盐酸盐和2.85g(52.9mmol)甲醇钠的50ml甲醇溶液。因此得到0.92g(68.9％)1-甲基-5-吲哚酰基胍盐酸盐。熔点260℃或更高1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(3H，s)，6.62-6.64(1H，m)，7.50(1H，d，J＝3.3Hz)，7.61(1H，d，J＝8.9Hz)，7.91-7.95(1H，m)，8.44(2H，br-s)，8.47(1H，d，J＝1.3Hz)，8.7(2H，br-s)，11.7(1H，br-s).实施例31-甲基-3-吲哚酰基胍盐酸盐的制备用类似于实施例1的方法进行该反应，只是使用1.00g(5.29mmol)1-甲基-3-吲哚羧酸甲酯.5.05g(52.9mmol)胍盐酸盐和2.85g(52.9mmol)甲醇钠的50ml甲醇溶液。因此得到0.48g(35.9％)1-甲基-3-吲哚酰基胍盐酸盐。熔点252-253℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.91(3H，s)，7.25-7.37(2H，m)，7.58-7.61(1H，m)，8.15(1H，dd，J＝1.3，6.6Hz)，8.3(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，8.78(1H，s)，11.8(1H，br-s).实施例41-甲基-4-吲哚酰基胍盐酸盐的制备用类似于实施例1的方法进行该反应，只是使用0.85g(4.49mmol)1-甲基-4-吲哚羧酸甲酯，4.29g(44.9mmol)胍盐酸盐和2.43g(44.9mmol)甲醇钠的50ml甲醇溶液。因此得到0.75g(66.1％)1-甲基-4-吲哚酰基胍盐酸盐。熔点186-187℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.88(3H，s)，6.97(1H，d，J＝3.0Hz)，7.92-7.35(1H，m)，7.56(1H，d，J＝3.0Hz)，7.84(1H，d，J＝7.9Hz)，7.98(1H，d，J＝7.6Hz)，8.5(2H，br-s)，8.7(2H，br-s)，11.7(1H，br-s).实施例54-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备用类似于实施例1的方法进行该反应，只是使用2.00g(8.94mmol)4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯，8.54g(89.4mmol)胍盐酸盐和4.83g(89.4mmol)甲醇钠的50ml甲醇溶液。因此得到1.06g(41.3％)4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。熔点288-290℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.05(3H，s)，7.24(1H，d，J＝7.6Hz)，7.35-7.41(1H，m)，7.62(1H，d，J＝8.6Hz)，7.98(1H，s)，8.56(2H，br-s)，8.63(2H，br-s)，12.0(1H，br-s).
用类似于实施例1的方法制备实施例6到实施例8的化合物。实施例65-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率43.6％，熔点281-282℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.03(3H，s)，7.39(1H，dd，J＝2.0，8.9Hz)，7.67(1H，d，J＝8.9Hz)，7.77(1H，s)，7.81(1H，d，J＝1.7Hz)，8.5(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，11.9(1H，br-s).实施例76-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率59.6％，熔点290-294℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.02(3H，s)，7.17(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.74-7.77(2H，m)，7.84(1H，s)，8.5(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，11.9(1H，br-s).实施例87-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率56.5％，熔点243-244℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.33(3H，s)，7.11-7.17(1H，m)，7.41(1H，d，J＝7.6Hz)，7.71(1H，d，J＝7.9Hz)，
7.81(1H，s)，8.5(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，12.0(1H，br-s).实施例91，4-二甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率32.5％，熔点279-280℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.53(3H，s)，4.02(3H，s)，6.96(1H，d，J＝6.9Hz)，7.26-7.32(1H，m)，7.41(1H，d，br-s)，11.9(1H，br-s).实施例101，5-二甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率30.5％，熔点281-282℃1H NMR DMSO-d6)δ2.41(3H，s)，4.00(3H，s)，7.23(1H，d，J＝8.9Hz)，7.48-7.51(2H，m)，7.79(1H，s)，8.5(2H，br-s)，8.7(2H，br-s)，11.9(1H，br-s).实施例111，6-二甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率63.1％，熔点267-269℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.47(3H，s)，3.99(3H，s)，7.02(1H，d，J＝8.3Hz)，7.41(1H，s)，7.61-8.00(2H，m)，8.4(2H，br-s)，8.5(2H，br-s)，11.6(1H，br-s).实施例121，7-二甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率27.3％，熔点271-273℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.78(3H，s)，4.25(3H，s)，6.99-7.11(2H，m)，7.53(1H，d，J＝7.6Hz)，7.70(1H，s)，8.4(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，11.8(1H，br-s).实施例135-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率50.1％，熔点235-236℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.80(3H，s)，4.01(3H，s)，7.03-7.07(1H，m)，7.16(1H，d，J＝2.3Hz)，7.52(1H，d，J＝8.9Hz)，7.75(1H，s)，8.4(2H，br-s)，8.7(2H，br-s)，11.8(1H，br-s).实施例141-甲基-6-吲哚酰基胍盐酸盐产率62.1％，熔点297-298℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.94(3H，s)，6.55(1H，dd，J＝0.7，3.0Hz)，7.61(1H，d，J＝3.0Hz)，7.67-7.78(2H，m)，8.4(2H，br-s)，8.6(1H，br-s)，8.9(2H，br-s)，12.0(1H，br-s).实施例151-苄基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率54.9％，熔点228-229℃
1H NMR(DMSO-d6)δ5.86(2H，s)，7.03(2H，d，J＝6.6Hz)，7.17-7.39(4H，m)，7.57(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，d，J＝7.9Hz)，7.98(1H，s)，8.4(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，11.9(1H，br-s).实施例161-苄基-3-吲哚酰基胍盐酸盐产率66.2％，熔点252-253℃1H NMR(DMSO-d6)δ5.53(2H，s)，7.23-7.37(7H，m)，7.62-7.66(1H，m)，8.15-8.18(1H，m)，8.3(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，8.95(1H，s)，11.8(1H，br-s).实施例171-异丙基-3-吲哚酰基胍盐酸盐产率49.7％，熔点221-223℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.51(6H，d，J＝6.6Hz)，4.85-4.90(1H，m)，7.24-7.34(2H，m)，7.67(1H，d，J＝7.6Hz)，8.14-8.17(1H，m)，8.3(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，9.12(1H，s)，11.9(1H，br-s).实施例182-吲哚酰基胍盐酸盐产率61.9％，熔点192-194℃1H NMR(DMSO-d6)δ7.09-7.14(1H，m)，7.28-7.34(1H，m)，7.49(1H，d，J＝8.3Hz)，7.71(1H，d，J＝8.3Hz)，8.5(2H，br-s)，8.7(2H，br-s)，12.06(1H，br-s)，12.13(1H，br-s).
实施例193-吲哚酰基胍盐酸盐产率42.2％，熔点287℃1H NMR(DMSO-d6)δ7.20-7.29(2H，m)，7.53(1H，dd，J＝1.7，6.6Hz)，8.12-8.16(1H，m)，8.3(2H，br-s)，8.7(2H，br-s)，8.83(1H，d，J＝3.3Hz)，11.8(1H，br-s)，12.2(1H，br-s).实施例205-吲哚酰基胍盐酸盐产率55.9％，熔点219-222℃1H NMR(DMSO-d6)δ6.61-6.63(1H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.85-7.89(1H，m)，8.45(2H，br-s)，8.49(1H，d，J＝1.7Hz)，8.75(2H，br-s)，11.6(1H，br-s)，11.7(1H，br-s).实施例211-异丙基-5-吲哚酰基胍盐酸盐产率72.5％，熔点219℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.48(6H，d，J＝6.6Hz)，4.81-4.88(1H，m)，6.67(1H，d，J＝3.3Hz)，7.68-7.71(2H，m)，7.89-7.93(1H，m)，8.3-8.6(3H，m)，8.7(2H，br-s)，11.7(1H，br-s).实施例224-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率54.5％，熔点281-282℃
1H NMR(DMSO-d6)δ3.93(3H，s)，4.01(3H，s)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，7.16(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.36(1H，m)，7.83(1H，s)，8.5(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，11.7(1H，br-s).实施例236-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率75.5％，熔点272℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.87(3H，s)，4.00(3H，s)，6.81(1H，dd，J＝2.0，8.9Hz)，7.05(1H，d，J＝2.0Hz)，7.59(1H，d，J＝8.9Hz)，7.84(1H，s)，8.4(2H，br-s)，8.7(2H，br-s)，11.8(1H，br-s).实施例241-甲基-4-硝基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率97.7％，熔点292-293℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.14(3H，s)，7.59-7.65(1H，m)，8.16(1H，m)，8.20-8.28(2H，m)，8.5(4H，br-s)，11.8(1H，br-s).实施例251-甲基-6-硝基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率68.4％，熔点279-283℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.15(3H，s)，7.89(1H，s)，7.95-8.03(2H，m)，8.51-8.66(5H，m)，12.1(1H，br-s).实施例261-甲基-7-硝基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率66.8％，熔点268-270℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.83(3H，s)，7.36(1H，t，J＝7.9Hz)，7.98(1H，s)，8.06(1H，dd，J＝1.0，7.9Hz)，8.19(1H，dd，J＝1.0，7.9Hz)，8.44-8.74(4H，m)，12.2(1H，br-s).实施例271-甲基-5-硝基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率73.6％，熔点294-295℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.09(3H，s)，7.86-7.91(2H，m)，8.23(1H，dd，J＝2.3，9.2Hz)，8.49(4H，br-s)，8.83(1H，d，J＝2.3Hz)，11.9(1H，br-s).实施例281-甲基-7-吲哚酰基胍盐酸盐产率37.4％，熔点203-204℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.78(3H，s)，6.60(1H，d，J＝3.3Hz)，7.16(1H，t，J＝7.6Hz)，7.44(1H，d，J＝3.0Hz)，7.53(1H，d，J＝7.6Hz)，7.85(1H，d，J＝7.9Hz)，8.44(2H，br-s)，8.52(2H，br-s)，11.90(1H，br-s).实施例291-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率57.8％，熔点283-285℃
1H NMR(DMSO-d6)δ4.10(3H，s)，7.52-7.58(2H，m)，7.91(1H，s)，7.98-8.01(1H，m)，8.4-8.8(4H，m)，11.99(1H，br-s).实施例305-氟-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率60.8％，熔点278-281℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.03(3H，s)，7.25-7.33(1H，m)，7.54(1H，dd，J＝2.3，9.6Hz)，7.69(1H，dd，J＝4.6，9.2Hz)，7.82(1H，s)，8.51(2H，br-s)，8.69(2H，br-s)，11.98(1H，br-s).实施例315-乙氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率30.9％，熔点234-236℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝6.9Hz)，3.99(3H，s)，4.05(2H，dd，J＝6.9，14.2Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.3，9.2Hz)，7.16(1H，d，J＝2.3Hz)，7.54(1H，d，J＝8.9Hz)，7.73(1H，s)，8.42(2H，br-s)，8.65(2H，br-s)，11.81(1H，br-s).实施例325-苄基氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率45.2％，熔点249-251℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.99(3H，s)，5.14(2H，s)，7.12-7.16(1H，m)，7.28-7.58(7H，m)，7.67(1H，s)，8.28-8.68(4H，m)，11.71(1H，br-s).
实施例331-甲基-6-三氟甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率44.4％，熔点255-257℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.11(3H，s)，7.44(1H，dd，J＝1.3，8.6Hz)，7.97(1H，d，J＝8.6Hz)，8.10(1H，s)，8.48(2H，br-s)，8.63(2H，br-s)，12.03(1H，br-s).实施例347-苄基氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率53.5％，熔点221-222℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.27(3H，s)，5.26(2H，s)，6.97-7.08(2H，m)，7.27-7.56(5H，m)，7.72(1H，s)，8.43(2H，br-s)，8.60(2H，br-s)，11.80(1H，br-s).实施例351-(2-萘基甲基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率56.4％，熔点254-255℃1H NMR(DMSO-d6)δ6.02(2H，s)，7.17-7.27(2H，m)，7.32-7.38(1H，m)，7.43-7.48(3H，m)，7.60(1H，d，J＝7.9Hz)，7.73-7.86(4H，m)，8.07(1H，s)，8.43(2H，br-s)，8.67(2H，br-s)，12.04(1H，br-s).实施例361-(2-苯基乙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐
产率55.1％，熔点262-264℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.97-3.03(2H，m)，4.73-4.79(2H，m)，7.13-7.24(6H，m)，7.32-7.38(1H，m)，7.59(1H，d，J＝7.9Hz)，7.73(1H，d，J＝7.9Hz)，7.84(1H，s)，8.43(2H，br-s)，8.62(2H，br-s)，11.78(1H，br-s).实施例371-(4-溴苄基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率53.3％，熔点260-263℃1H NMR(DMSO-d6)δ5.82(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17-7.23(1H，m)，7.35-7.40(1H，m)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.57(1H，d，J＝8.3Hz)，7.79(1H，d，J＝7.9Hz)，8.06(1H，s)，8.47(2H，br-s)，8.69(2H，br-s)，12.07(1H，br-s).实施例381-(4-硝基苄基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率42.7％，熔点245-247℃1H NMR(DMSO-d6)δ5.98(2H，s)，7.20-7.27(3H，m)，7.39(1H，t，J＝7.3Hz)，7.56(1H，d，J＝8.3Hz)，7.82(1H，d，J＝7.9Hz)，8.05(1H，s)，8.16(2H，d，J＝8.6Hz)，8.41(2H，br-s)，8.61(2H，br-s)，12.02(1H，br-s).实施例391-(4-甲氧基苄基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐
产率54.8％，熔点239-240℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.68(3H，s)，5.78(2H，s)，6.82(2H，d，J＝8.6Hz)，7.18(1H，t，J＝7.3Hz)，7.34-7.40(1H，m)，7.61(1H，d，J＝8.6Hz)，7.77(1H，d，J＝7.9Hz)，7.92(1H，s)，8.43(2H，br-s)，8.60(2H，br-s)，11.89(1H，br-s).实施例401-(3-苯基丙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率39.0％，熔点147-148℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.13(2H，m)，5.62(2H，t，J＝8.0Hz)，4.59(2H，t，J＝7.0Hz)，7.11-7.34(6H，m)，7.40(1H，dt，J＝1.0，8.0Hz)，7.57(1H，d，J＝8.0Hz)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.81(1H，s)，8.25-8.70(4H，m)，11.75(1H，br-s).实施例411-(4-苯基丁基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率51.0％，熔点154-155℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.43-1.65(2H，m)，1.65-1.68(2H，m)，2.57(2H，t，J＝8.0Hz)，4.58(1H，t，J＝7.0Hz)，7.03-7.32(6H，m)，7.39(1H，dt，J＝1.0，8.0Hz)，7.63(1H，d，J＝8.0Hz)，7.73(1H，d，J＝8.0Hz)，7.92(1H，s)，8.20-9.00(4H，m)，11.95(1H，br-s).实施例42
1-异丙基-6-吲哚酰基胍盐酸盐产率37.7％，熔点218-220℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.51(6H，d，J＝6.6Hz)，4.92-5.02(1H，m)，6.59(1H，d，J＝3.0Hz)，7.66-7.81(3H，m)，8.41(2H，br-s)，8.66(1H，s)，8.86(2H，br-s)，12.04(1H，br-s).实施例431-苄基-6-吲哚酰基胍盐酸盐产率44.5％，熔点227-228℃1H NMR(DMSO-d6)δ5.57(2H，s)，6.62(1H，d，J＝3.0Hz)，7.24-7.32(5H，m)，7.69-7.79(2H，m)，7.81(1H，d，J＝3.0Hz)，8.43(2H，br-s)，8.71(1H，s)，8.86(2H，br-s)，12.06(1H，br-s).实施例441-异丙基-4-吲哚酰基胍盐酸盐产率49.0％，熔点95-97℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.48(6H，d，J＝6.6Hz)，4.87(1H，m)，7.01(1H，d，J＝3.0Hz)，7.26-7.31(1H，m)，7.72(1H，d，J＝3.3Hz)，7.91(1H，d，J＝8.3Hz)，8.02(1H，d，J＝7.6Hz)，8.54(2H，br-s)，8.83(2H，br-s)，11.85(1H，br-s).实施例451-苄基-4-吲哚酰基胍盐酸盐产率42.6％，熔点203-205℃
1H NMR(DMSO-d6)δ5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J＝3.0Hz)，7.17-7.32(6H，m)，7.74(1H，t，J＝1.7Hz)，7.84(1H，d，J＝7.9Hz)，7.98(1H，d，J＝7.6Hz)，8.48(2H，br-s)，8.77(2H，br-s)，11.79(1H，br-s).实施例464-苄基氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率57.6％，熔点260℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.01(3H，s)，5.26(2H，s)，6.75(1H，d，J＝7.6Hz)，7.20(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.54(6H，m)，7.75(1H，s)，8.40(4H，br-s)，11.41(1H，br-s).实施例471，3-二甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率55.5％，熔点228-229℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.56(3H，s)，3.84(3H，s)，7.12-7.18(1H，m)，7.34-7.40(1H，m)，7.53(1H，d，J＝8.3Hz)，7.69(1H，d，J＝7.9Hz)，8.61-8.68(4H，m)，11.67(1H，br-s).实施例481-甲基-7-苯基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率58.9％，熔点265-267℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.07(3H，s)，7.27(1H，d，J＝7.3Hz)，7.41-7.75(7H，m)，7.89(1H，s)，8.50(4H，br-s)，11.77(1H，br-s).
实施例494-乙酰基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率45.4％，熔点288-289℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.71(3H，s)，4.07(3H，s)，7.50-7.56(1H，m)，7.91-7.97(2H，m)，8.25(1H，s)，8.53(4H，br-s)，11.71(1H，br-s).实施例506-苄基氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率42.7％，熔点269-270℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.99(3H，s)，5.20(2H，s)，6.89(1H，d，J＝10.6Hz)，7.22(1H，s)，7.35-7.58(6H，m)，7.62-7.67(1H，m)，8.4(4H，br-s)，11.35(1H，br-s).实施例514-乙氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率69.8％，熔点262-263℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.42(3H，t，J＝6.9Hz)，3.99(3H，s)，4.19(2H，q，J＝6.9Hz)，6.62(1H，d，J＝7.6Hz)，7.16(1H，d，J＝8.6Hz)，7.28-7.34(1H，m)，7.77(1H，s)，8.51(4H，br-s)，11.60(1H，br-s).实施例521-(2-氨基甲酰基乙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率30.0％，熔点285-286℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.55(2H，t，J＝7.3Hz)，4.74(2H，t，J＝7.3Hz)，6.85(1H，br-s)，7.17(1H，t，J＝6.9Hz)，7.33(1H，br-s)，7.39(1H，ddd，J＝1.0，7.3，7.8Hz)，7.70(2H，dd，J＝8.4，17.7Hz)，7.82(1H，s)，8.46(2H，br-s)，8.64(2H，br-s)，11.85(1H，br-s).实施例531-丙基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率53.2％，熔点218-219℃1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(3H，t，J＝7.6Hz)，1.66-1.77(2H，m)，4.51(2H，dd，J＝6.9，7.6Hz)，7.10-7.23(1H，m)，7.32-7.45(1H，m)，7.65(1H，d，J＝8.6Hz)，7.73(1H，d，J＝7.9Hz)，7.97(1H，s)，8.52(2H，br-s)，8.77(2H，br-s)，12.01(1H，br-s).实施例541-(2-甲氧基乙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率15.0％，熔点174-176℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.16(3H，s)，3.63(2H，t，J＝5.3Hz)，4.72(2H，t，J＝5.3Hz)，7.11-7.22(1H，m)，7.31-7.44(1H，m)，7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.72(1H，d，J＝7.9Hz)，7.89(1H，s)，8.49(2H，br-s)，8.70(2H，br-s)，11.96(1H，br-s).实施例554-氟-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率53.1％，熔点281-282℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.04(3H，s)，6.97(1H，dd，J＝7.6，10.2Hz)，7.35-7.43(1H，m)，7.50(1H，d，J＝8.3Hz)，7.89(1H，s)，8.48-8.60(4H，m)，11.92(1H，br-s).实施例564-溴-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率58.2％，熔点306-307℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.04(3H，s)，7.30-7.36(1H，m)，7.42(1H，d，J＝7.6Hz)，7.69(1H，d，J＝8.6Hz)，7.78(1H，s)，8.56(4H br-s)，11.91(1H，br-s).实施例574-异丁基氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率58.1％，熔点245-247℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.05(6H，d，J＝6.9Hz)，2.06-2.16(1H，m)，3.90(2H，d，J＝6.3Hz)，3.99(3H，s)，6.61(1H，d，J＝7.9Hz)，7.16(1H，d，J＝8.6Hz)，7.28-7.34(1H，m)，7.84(1H，s)，8.51(4H，br-s)，11.65(1H，br-s).实施例584-异丙氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率62.3％，熔点269-270℃
1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(6H，d，J＝5.9Hz)，3.99(3H，s)，4.75-4.84(1H，m)，6.65(1H，d，J＝7.6Hz)，7.14(1H，d，J＝8.6Hz)，7.28-7.34(1H，m)，7.75(1H，s)，8.53(4H，br-s)，11.59(1H，br-s).实施例591-甲基-7-(2-苯基乙氧基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率24.3％，熔点155-156℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.21(2H，t，J＝6.3Hz)，4.13(3H，s)，4.43(2H，t，J＝6.3Hz)，6.95(1H，d，J＝7.9Hz)，7.08(1H，t，J＝7.9Hz)，7.25-7.44(6H，m)，7.60(1H，s)，8.44(4H，br-s)，11.62(1H，br-s).实施例601-甲基-7-(3-苯基丙氧基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率46.1％，熔点165-166℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.12-2.17(2H，m)，2.79-2.85(2H，m)，4.09-4.13(2H，m)，4.31(3H，s)，6.83(1H，m)，7.00-7.05(1H，m)，7.19-7.32(6H，m)，7.67(1H，s)，8.56(4H，br-s)，11.75(1H，br-s).实施例617-苄基氧基-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率54.4％，熔点264℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.27(3H，s)，5.26(2H，s)，6.96(1H，d，J＝8.6Hz)，7.11(1H，d，J＝8.3Hz)，7.32-
7.54(5H，m)，7.78(1H，s)，8.5-8.6(4H，m)，11.94(1H，br-s).实施例624-羟基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率40.5％，熔点302-303℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.07(3H，s)，7.48-7.54(1H，m)，7.86-7.95(2H，m)，8.10(1H，s)，8.3-8.7(4H，m)，11.58(1H，br-s)，13.0(0.7H，br-s).实施例637-氨基甲酰基甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率56.7％，熔点268-269℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.32(3H，s)，4.61(2H，s)，6.76(1H，d，J＝7.9Hz)，7.03(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30(1H，d，J＝7.6Hz)，7.40(1H，br-s)，7.58(1H，br-s)，7.68(1H，s)，8.54(4H，m)，11.74(1H，br-s).实施例647-氨基甲酰基甲氧基-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率29.7％，熔点270-271℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.33(3H，s)，4.61(2H，s)，6.73(1H，d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，d，J＝8.3Hz)，7.39(1H，br-s)，7.58(1H，br-s)，7.74(1H，s)，8.57(4H，br-s)，11.93(1H，br-s).实施例654-氯-7-(2-二甲基氨基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率50.8％，熔点287-288℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.86(6H，d，J＝5.0Hz)，3.62-3.64(2H，m)，4.29(3H，s)，4.51-4.55(2H，m)，6.92(1H，d，J＝8.2Hz)，7.14(1H，d，J＝8.3Hz)，7.88(1H，s)，8.6-8.9(4H，m)，11.01(1H，br-s)，12.13(1H，br-s).实施例666-氨基甲酰基甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率26.8％，熔点275℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.98(3H，s)，4.53(2H，s)，6.90-6.95(1H，m)，7.11(1H，d，J＝2.0Hz)，7.45(1H，br-s)，7.58(1H，br-s)，7.65(1H，d，J＝8.9Hz)，7.77(1H，s)，8.38-8.58(4H，m)，11.72(1H，br-s).实施例671-甲基-6-(2-苯基乙氧基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率48.6％，熔点219-221℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.07-3.12(2H，m)，3.97(3H，s)，4.29(2H，t，J＝6.9Hz)，6.79-6.83(1H，m)，7.11(1H，d，J＝2.0Hz)，7.23-7.39(5H，m)，7.60(1H，d，J＝8.6Hz)，7.74(1H，s)，8.36-8.56(4H，m)，11.67(1H，br-s).
实施例681-甲基-6-(3-苯基丙氧基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率72.4％，熔点232-233℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.02-2.13(2H，m)，2.75-2.81(2H，m)，3.97(3H，s)，4.07(2H，t，J＝6.3Hz)，6.82-6.86(1H，m)，7.06(1H，d，J＝1.7Hz)，7.16-7.33(5H，m)，7.61(1H，d，J＝8.9Hz)，7.75(1H，s)，8.36-8.58(4H，m)，11.69(1H，br-s).实施例691-甲基-6-甲磺酰基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率30.7％，熔点303-304℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.25(3H，s)，4.12(3H，s)，7.65(1H，dd，J＝1.3，8.6Hz)，7.97-8.00(2H，m)，8.24(1H，s)，8.57(2H，br-s)，8.74(2H，br-s)，12.23(1H，br-s).实施例701-甲基-4-甲磺酰基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率19.4％，熔点313-314℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.30(3H，s)，4.10(3H，s)，7.60(1H，dd，J＝7.6，8.3Hz)，7.72-7.75(1H，m)，8.04-8.07(2H，m)，8.63(4H，br-s)，12.29(1H，br-s).实施例714-氯-1-(2-甲氧基乙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率27.0％，熔点147-150℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.15(3H，s)，3.63(2H，t，J＝5.3Hz)，4.73(2H，t，J＝5.3Hz)，7.26(1H，d，J＝6.9Hz)，7.31-7.44(1H，m)，7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.94(1H，s)，8.60(2H，br-s)，8.67(2H，br-s)，12.05(1H，br-s).实施例721-(2-氨基甲酰基乙基)-4-氯-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率11.0％，熔点295℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.56(2H，t，J＝6.9Hz)，4.76(2H，t，J＝6.9Hz)，6.84(1H，br-s)，7.26(1H，d，J＝7.7Hz)，7.30-7.46(2H，m)，7.68(1H，d，J＝8.2Hz)，7.89(1H，s)，8.56(2H，br-s)，8.62(2H，br-s)，11.95(1H，br-s).实施例734-氯-1-甲基-7-〔2-(吡咯烷基)乙氧基〕-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率53.8％，熔点250℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.03(4H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.61-3.71(4H，m)，4.30(3H，s)，4.51-4.54(2H，m)，6.92(1H，d，J＝8.2Hz)，7.14(1H，d，J＝8.3Hz)，7.85(1H，s)，8.6-8.7(4H，m)，11.20(1H，br-s)，12.07(1H，br-s).实施例744-氯-7-(3-二甲基氨基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率35.4％，熔点250℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.24-2.30(2H，m)，2.78(6H，s)，3.2-3.3(2H，m)，4.20(2H，t，J＝5.9Hz)，4.29(3H，s)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.11(1H，d，J＝8.3Hz)，7.82(1H，s)，8.5-8.7(4H，m)，10.74(1H，br-s)，12.04(1H，br-s).实施例757-〔2-(N-苄基-N-甲基氨基)乙氧基〕-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率43.5％，熔点230℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.80(3H，s)，3.61(2H，br-s)，4.20(3H，s)，4.40-4.57(4H，m)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，d，J＝8.3Hz)，7.45-7.47(3H，m)，7.6-7.7(2H，m)，7.82(1H，s)，8.5-8.7(4H，m)，11.10(1H，br-s)，12.04(1H，br-s).实施例764-异丙烯基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率41.5％，熔点235℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.24(3H，s)，4.03(3H，s)，5.35-5.36(1H，m)，5.48(1H，d，J＝1.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝0.7，7.3Hz)，7.38(1H，dd，J＝7.3，8.6Hz)，7.56(1H，d，J＝8.6Hz)，8.07(1H，s)，8.45-8.70(4H，m)，12.03(1H，br-s).
实施例774-异丙烯基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率75.6％，熔点255℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(6H，d，J＝6.9Hz)，3.27-3.37(1H，m)，4.02(3H，s)，7.03(1H，d，J＝6.9Hz)，7.31-7.37(1H，m)，7.44(1H，d，J＝8.6Hz)，8.08(1H，s)，8.42-8.70(4H，m)，11.97(1H，br-s).实施例781-(2-二乙基氨基乙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率19.3％，熔点250℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(6H，t，J＝7.3Hz)，3.10-3.43(6H，m)，4.88-5.10(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.6Hz)，7.46(1H，ddd，J＝1.0，8.3，8.7Hz)，7.76(1H，d，J＝7.6Hz)，7.94(1H，d，J＝8.7Hz)，8.09(1H，br-s)，8.61(2H，br-s)，8.79(2H，br-s)，11.27(1H，br-s)，12.3(1H，br-s).实施例794-氯-1-(2-二乙基氨基乙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率36.0％，熔点260-261℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(6H，t，J＝7.3Hz)，3.10-3.48(6H，m)，4.90-5.15(2H，m)，7.31(1H，d，J＝7.7Hz)，7.45(1H，dd，J＝7.7，8.3Hz)，7.98(1H，d，J＝8.3Hz)，8.14(1H，br-s)，8.72(2H，br-s)，
8.75(2H，br-s)，11.38(1H，br-s)，12.33(1H，br-s).实施例801-(2-二甲基氨基乙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率27.0％，熔点239-242℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.84(6H，s)，3.23-3.53(2H，m)，4.85-5.08(2H，m)，7.23(1H，dd，J＝7.3，7.9Hz)，7.41-7.43(1H，m)，7.77(1H，d，J＝7.9Hz)，7.88(1H，d，J＝8.3Hz)，8.11(1H，s)，8.64(2H，br-s)，8.81(2H，br-s)，11.09(1H，br-s)，12.26(1H，br-s).实施例814-氯-1-(2-二甲基氨基乙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率26.0％，熔点245-248℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.84(6H，s)，3.31-3.52(2H，m)，4.88-5.08(2H，m)，7.32(1H，d，J＝7.6Hz)，7.46(1H，dd，J＝7.6，8.3Hz)，7.91(1H，d，J＝8.3Hz)，8.16(1H，s)，8.71(2H，br-s)，8.77(2H，br-s)，11.19(1H，m)，12.32(1H，br-s).实施例821-苄基-5-吲哚酰基胍盐酸盐的制备2.24g(23.4mmol)胍盐酸盐加到1.26g(23.4mmol)甲醇钠的50ml甲醇溶液中后，向所得混合物中加入0.80g(2.34mmol)1-苄基-5-吲哚羧酸苄酯。然后搅拌混合物30分钟，同时于50到60℃加热。减压下蒸出甲醇，通过硅胶柱色谱纯化残余物，随后用2N盐酸处理，得到0.08g(10.4％)1-苄基-5-吲哚酰基胍盐酸盐。熔点216-222℃1H NMR(DMSO-d6)δ5.51(2H，s)，6.69(1H，d，J＝2.6Hz)，7.20-7.34(5H，m)，7.62-7.68(2H，m)，7.88(1H，dd，J＝1.7，8.9Hz)，8.43-8.48(3H，m)，8.72(2H，br-s)，11.7(1H，br-s).实施例837-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备a)用类似于参考实施例1-a)的方法进行该反应，只是使用24.6g(0.20mmol)2-甲氧基苯胺，15.2g(0.22mol)硝酸钠，84ml浓盐酸，78.8g(0.20mmol)2-甲基乙酰乙酸乙酯和20ml乙醇。得到23.0g粗2-(2-甲氧基苯基亚肼基)-丙酸乙酯。
b)23.0g上面得到的粗2-(2-甲氧基苯基亚肼基)丙酸乙酯加到150ml 10％氯化氢/乙醇中后，混合物回流30分钟。冷却后，反应混合物倒入冰水中，用醚萃取混合物3次。用水洗后，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗，在无水硫酸镁上干燥萃取液。然后减压下蒸出溶剂，通过硅胶柱色谱粗纯化所得残余物，得到8.00g粗7-甲氧基-2-吲哚羧酸乙酯。
c)用类似于参考实施例5的方法进行该反应，只是使用8.00g(36.5mmol)上面得到的7-甲氧基-2-吲哚羧酸乙酯，1.44g(36mmol)60％氢化钠，7.76g(54.7mmol)碘甲烷和50ml二甲基甲酰胺。因此得到4.4g粗7-甲氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。
d)用类似于实施例1的方法进行该反应，只是使用4.40g(18.9mmol)上面得到的粗7-甲氧基-1-甲基-2-吲哚-羧酸乙酯，18.0g(189mmol)胍盐酸盐和10.2g(189mmol)甲醇钠的150ml甲醇溶液。因此得到1.58g 7-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐；产率5.6％，基于2-甲氧基苯胺。
熔点252-253℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.93(3H，s)，4.28(3H，s)，6.86(1H，d，J＝7.6Hz)，7.05(1H，t，J＝7.9Hz)，7.26(1H，d，J＝7.6Hz)，7.74(1H，s)，8.5(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，11.8(1H，br-s).实施例841-异丙基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备含2.00g(9.84mmol)1-异丙基-2-吲哚羧酸和2.39g(14.8mmol)羰基二咪唑的60ml四氢呋喃溶液在室温下搅拌2小时，然后在45到50℃下搅1小时。冷到室温后，5.64g(59.0mmol)胍盐酸盐和5.97g(59.0mmol)三乙胺的30ml二甲基甲酰胺溶液加到此反应混合物中，随后在室温下搅拌12小时。减压下蒸出混合物，水加到残余物中。用2N盐酸调PH值到5至6，用乙酸乙酯萃取混合物3次。在无水硫酸镁上干燥后，用氯化氢/醚酸化萃取液。过滤沉淀出的结晶，干燥，得到1.31g(47.4％)所需的1-异丙基-2-吲哚酰基-胍盐酸盐。熔点150-151℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.61(6H，d，J＝7.3Hz)，5.46-5.57(1H，m)，7.15(1H，t，J＝7.9Hz)，7.32-7.38(1H，m)，7.68-7.78(3H，m)，8.5(2H，br-s)，8.7(2H，br-s)，11.8-11.9(1H，m).
用类似于实施例84的方法进行该反应得到实施例85的化合物。实施例851-氨基甲酰基甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率2.1％，熔点261-262℃1H NMR(DMSO-d6)δ5.17(2H，s)，7.10-7.28(2H，m)，7.32-7.45(1H，m)，7.56(1H，d，J＝8.6Hz)，7.59(1H，br-s)，7.75(1H，dd，J＝0.7，7.0Hz)，7.81(1H，s)，8.45(2H，br-s)，8.61(2H，br-s)，11.90(1H，br-s).实施例865-氯-2-吲哚酰基胍的制备用类似于实施例84的方法进行该反应，只是使用2.00g(10.2mmol)5-氯-2-吲哚羧酸，1.82g(11.3mmol)羰基二咪唑，5.86g(61.3mmol)胍盐酸盐，6.20g(61.3mmol)三乙胺，50ml四氢呋喃和50ml二甲基甲酰胺。因此得到1.85g(66.2％)5-氯-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点250℃或更高1H NMR(DMSO-d6)δ7.32(1H，dd，J＝2.0，8.9Hz)，7.51(1H，d，J＝8.9Hz).7.82(2H，s)，8.53(2H，
br-s)，8.68(2H，br-s)，12.2(1H，br-s)，12.3(1H，br-s).实施例876-氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍的制备1.10g(4.21mmol)1-甲基-6-硝基-2-吲哚酰基胍溶解于100ml四氢呋喃和100ml甲醇的混合溶剂中后，在室温下0.50g 10％钯/碳加入通有氮气流的溶液中，同时搅拌。然后在室温常压下进行催化氢化。反应完成后，滤出催化剂，然后在减压下浓缩滤液。氯化氢/甲醇加到所得残余物中以便将此化合物转变成盐酸盐，因此得到0.73g(64.7％)6-氨基-1-甲基-2-吲哚酰基-胍盐酸盐。熔点282-283℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.00(3H，s)，7.06(1H，dd，J＝1.7，8.6Hz)，7.39(1H，s)，7.76(1H，d，J＝8.6Hz)，7.93(1H，s)，8.5(2H，br-s)，8.7(2H，br-s)，9.0-10.3(2H，br)，12.0(1H，br-s).
用类似于实施例87的方法进行反应以制备下面实施例88到90的化合物。实施例884-氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率＞99％，熔点279-283℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.00(3H，s)，6.80(1H，d，J＝7.6Hz)，7.20-7.31(2H，m)，7.84(1H，s)，8.5(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，11.9(1H，br-s).
实施例895-氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率89.8％，熔点301-302℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.04(3H，s)，7.35-7.39(1H，m)，7.72-7.79(2H，m)，7.93(1H，s)，8.5(2H，br-s)，8.7(2H，br-s)，10.1(2H，br-s)，12.1(1H，br).实施例907-氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率66.7％，熔点299-300℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.28(3H，s)，7.08-7.14(1H，m)，7.24(1H，d，J＝7.3Hz)，7.55(1H，d，J＝7.9Hz)，7.76(1H，s)，8.5(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，12.0(1H，br-s).实施例915-羟基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备实施例32中得到的0.83g(2.58mmol)5-苄基氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍溶解在50ml甲醇中，在室温下搅拌的同时，0.30g 10％钯/碳加到通有氮气流的此溶液中，然后在室温常压下进行催化氢化。反应完成后，滤出催化剂，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化所得的残余物，得到5-羟基-1-甲基-2-吲哚酰基胍。用氯化氢/甲醇进一步处理5-羟基-1-甲基-2-吲哚酰基胍，得到0.37g(68.6％)5-羟基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点288-289℃
1H NMR(DMSO-d6)δ3.96(3H，s)，6.93-6.98(2H，m)，7.43-7.47(1H，m)，7.65(1H，s)，8.43(2H，br-s)，8.65(2H，br-s)，9.18(1H，s)，11.76(1H，br-s).
用类似于实施例91的方法进行反应制备下面实施例92到96的化合物。实施例927-羟基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率53.0％，熔点244-246℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.29(3H，s)，6.71(1H，d，J＝7.6Hz)，6.88-6.94(1H，m)，7.12(1H，d，J＝7.9Hz)，7.65(1H，s)，8.42-8.56(4H，m)，10.08(1H，s)，11.70(1H，br-s).实施例934-羟基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率27.4％，熔点267-268℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.96(3H，s)，6.50(1H，d，J＝7.6Hz)，7.00(1H，d，J＝8.3Hz)，7.16-7.22(1H，m)，7.71(1H，s)，8.42(4H，br-s)，10.14(1H，br-s)，11.51(1H，br-s).实施例946-羟基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率73.4％，熔点270-271℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.90(3H，s)，6.72-6.76(1H，m)，6.81(1H，s)，7.53-7.61(2H，m)，8.4(4H，br-s)，9.76(1H，br-s)，11.39(1H，br-s).实施例954-氯-7-羟基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率23.9％，熔点280℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.30(3H，s)，6.70(1H，d，J＝7.9Hz)，6.96(1H，d，J＝8.3Hz)，7.68(1H，s)，8.54(4H，br-s)，10.37(1H，s)，11.79(1H，br-s).实施例964-氯-6-羟基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率40.1％，熔点270℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.91(3H，s)，6.83-6.84(2H，m)，7.77(1H，s)，8.3-8.7(4H，m)，10.14(1H，s)，11.72(1H，br-s).实施例974-乙酰氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备a)4-氨基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备在50ml四氢呋喃和50ml甲醇的混合溶剂中溶解1.37g(5.52mmol)1-甲基-4-硝基-2-吲哚羧酸乙酯。此后0.30g 10％钯/碳加入此溶液中，在室温常压下进行催化氢化。反应完成后，滤出催化剂，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化所得残余物，得到1.2g(＞99％)4-氨基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。b)乙基-4-乙酰氨基-1-甲基-2-吲哚羧酸酯的制备1.2g(5.52mmol)4-氨基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯溶解在20ml吡啶中。室温下搅拌的同时，10ml无水乙酸加到此溶液中。室温下搅2小时后，反应混合物倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取混合物3次。先用1N盐酸然后用饱和硫酸氢钠溶液洗合并的萃取液。然后在减压下蒸出溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到1.40g(97.9％)4-乙酰氨基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。c)4-乙酰氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备用类似于实施例1的方法进行反应.只是使用1.40g(5.38mmol)4-乙酰氨基-1-甲基-2-吲哚-羧酸乙酯，5.14g(53.8mmol)胍盐酸盐和2.g91(53.8mmol)甲醇钠的50ml甲醇溶液。因此得到1.15g(69.0％)4-乙酰氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点277-279℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.15(3H，s)，3.99(3H，s)，7.30-7.35(2H，m)，7.5-7.6(1H，m)，7.79(1H，s)，8.4-8.7(4H，m)，10.00(1H，br-s)，11.68(1H，br-s).
用类似于实施例97的方法进行反应制备下面实施例98到100的化合物。实施例985-乙酰氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率49.2％，熔点260-261℃
1H NMR(DMSO-d6)δ2.06(3H，s)，3.99(3H，s)，7.46(1H，dd，J＝2.0，8.9Hz)，7.56(1H，d，J＝8.9Hz)，7.83(1H，s)，8.09(1H，d，J＝1.7Hz)，8.47(2H，br-s)，8.71(2H，br-s)，9.97(1H，br-s)，11.92(1H，br-s).实施例997-乙酰氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率17.1％，熔点285℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.10(3H，s)，4.07(3H，s)，7.07-7.15(2H，m)，7.61-7.64(1H，m)，7.76(1H，s)，8.45(2H，br-s)，8.60(2H，br-s)，9.90(1H，br-s)，11.86(1H，br-s).实施例1006-乙酰氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率63.8％，熔点280-281℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.09(3H，s)，3.95(3H，s)，7.18(1H，dd，J＝1.7，8.6Hz)，7.64(1H，d，J＝8.9Hz)，7.72(1H，s)，8.09(1H，s)，8.2-8.8(4H，m)，10.17(1H，br-s)，11.75(1H，br-s).实施例1011-羟基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备a)1-羟基-2-吲哚羧酸甲酯的制备用类似于参考实施例6的方法进行反应，只是使用3.99g(22.5mmol)1-羟基-2-吲哚羧酸，5.36g(45.0mmol)亚硫酰氯和100ml甲醇。因此得到2.56g(59.5％)1-羟基-2-吲哚羧酸甲酯。b)1-羟基-2-吲哚酰基胍的制备用类似于实施例1的方法进行反应，只是使用1.00g(5.23mmol)1-羟基-2-吲哚羧酸甲酯，5.00g(52.3mmol)胍盐酸盐和2.82g(52.3mmol)甲醇钠的50ml甲醇溶液。得到0.56g(42.0％)1-羟基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点217℃1H NMR(DMSO-d6)δ7.13-7.19(1H，m)，7.37-7.52(2H，m)，7.69-7.73(1H，m)，8.45(2H，br-s)，8.70(2H，br-s)，11.4-11.8(2H，m).实施例1021-甲氧基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备a)1-甲氧基-2-吲哚羧酸甲酯的制备室温下在氮气流中0.56g(2.93mmol)1-羟基-2-吲哚羧酸甲酯加到0.12g(2.93mmol)60％氢化钠在20ml四氢呋喃中的悬浮液中。反应混合物变透明后，0.83g(5.86mmol)碘甲烷加到反应混合物中。然后混合物回流2小时。冷到室温后，反应混合物倒入冰水中，随后用乙酸乙酯洗3次。用饱和氯化钠溶液洗合并的萃取液，在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱纯化所得残余物，得到0.46g(76.5％)1-甲氧基-2-吲哚羧酸甲酯。b)1-甲氧基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备用类似于实施例1的方法进行该反应，只是使用0.46g(2.24mmol)1-甲氧基-2-引哚羧酸甲酯，2.14g(22.4mmol)胍盐酸盐和1.21g(22.4mmol)甲醇钠的15ml甲醇溶液。因此得到0.15g(24.9％)1-甲氧基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点214℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.16(3H，s)，7.21-7.26(1H，m)，7.44-7.50(1H，m)，7.62(1H，d，J＝8.6Hz)，7.74-7.79(2H，m)，8.48(2H，br-s)，8.66(2H，br-s)，11.93(1H，br-s).实施例1035-苯甲酰氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备a)-5-苯甲酰氨基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备0.80g(3.67mmol)5-氨基-1-甲基-2-引哚-羧酸乙酯溶解在20ml吡啶中。在室温搅拌的同时，0.57g(4.03mmol)苯甲酰氯加到此溶液中。于70℃搅2小时后，反应混合物冷到室温，然后倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取混合物3次，用1N盐酸然后用饱和碳酸氢钠溶液洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到0.62g(52.5％)5-苯甲酰氨基-1-甲基-2-吲哚-羧酸乙酯。b)5-苯甲酰氨基-2-吲哚酰基胍的制备用类似于实施例1的方法进行反应，只是使用0.62g(1.92mmol)5-苯甲酰氨基-1-甲基-2-吲哚-羧酸乙酯，3.68g(38.4mmol)胍盐酸盐和2.08g(38.4mmol)甲醇钠的50ml甲醇溶液。得到0.38g(53.1％)5-苯甲酰氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点185-190℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.03(3H，s)，7.50-7.60(4H，m)，7.63-7.74(1H，m)，7.81(1H，s)，7.96-8.00(2H，m)，8.25(1H，d，J＝1.7Hz)，8.44(2H，br-s)，8.62(2H，br-s)，10.26(1H，br-s)，11.82(1H，br-s).
用类似于实施例103的方法进行反应以制备下面实施例104到106的化合物。实施例1044-苯甲酰氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率54.7％，熔点302-303℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.04(3H，s)，7.37-7.64(6H，m)，7.87(1H，s)，8.05-8.09(2H，m)，8.52(4H，br-s)，10.3 5(1H，br-s)，11.70(1H，br-s).实施例1057-苯甲酰氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率45.7％，熔点318-319℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.07(3H，s)，7.16-7.24(2H，m)，7.53-7.72(4H，m)，7.80(1H，m)，8.04-8.06(2H，m)，8.45(2H，br-s)，8.61(2H，br-s)，10.44(1H，br-s)，11.88(1H，br-s).实施例1066-苯甲酰氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率40.1％，熔点309℃
1H NMR(DMSO-d6)δ4.00(3H，s)，7.48-7.62(4H，m)，7.70-7.75(2H，m)，7.98-8.01(2H，m)，8.27(1H，s)，8.2-8.8(4H，m)，10.45(1H，br-s)，11.73(1H，br-s).实施例1071-(4-氨基苄基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备用类似于实施例87的方法进行反应，只是使用0.45g(1.20mmol)1-(4-硝基苄基)-2-吲哚酰基胍，0.50g 10％钯/碳，25ml四氢呋喃和25ml甲醇。因此得到0.33g(79.7％)1-(4-氨基苄基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点226-228℃1H NMR(DMSO-d6)δ5.83(2H，s)，7.00-7.13(4H，m)，7.17-7.23(1H，m)，7.34-7.40(1H，m)，7.58(1H，d，J＝8.3Hz)，7.79(1H，d，J＝7.9Hz)，8.02(1H，s)，8.50(2H，br-s)，8.66(2H，br-s)，9.0-9.8(2H，m)，12.01(1H，br-s).实施例1081-(2-羟基乙基)-2-吲哚酰基胍的制备用类似于实施例1的方法进行反应，只是使用1.00g(3.30mmol)1-〔2-(2-四氢吡喃基)氧基乙基〕-2-吲哚羧酸甲酯，3.15g(33.0mmol)胍盐酸盐和1.78g(33.0mmol)甲醇钠的甲醇溶液。得到0.35g 1-〔2-(2-四氢吡喃基)-氧基乙基〕-2-吲哚酰基胍。此后0.69g由此获得的化合物溶解在盐酸/甲醇中。在室温下搅溶液5.5小时。在减压下浓缩反应混合物，甲醇和乙醚的混合溶剂加到所得残余物中。过滤形成的沉淀并在减压下干燥，得到0.49g(65％)1-(2-羟基乙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点190-193℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.60-3.82(2H，m)，4.60(2H，t，J＝5.0Hz)，4.74-4.97(1H，br-s)，7.17(1H，dt，J＝7.0，7.8Hz)，7.38(1H，dt，J＝7.0，7.8Hz)，7.66(1H，d，J＝8.0Hz)，7.72(1H，d，J＝8.0Hz)，7.84(1H，s)，8.20-8.90(4H，m)，11.87(1H，br-s).
用类似于实施例108的方法进行反应以制备下面实施例109到110的化合物。实施例1091-(3-羟基丙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率81.0％，熔点206-207℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.90(2H，dt，J＝6.9，7.3Hz)，3.39(2H，t，J＝6.3Hz)，4.60(2H，t，J＝6.9Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.0，7.8Hz)，7.41(1H，dd，J＝7.1，8.5Hz)，7.65(1H，d，J＝8.2Hz)，7.74(1H，d，J＝7.8Hz)，7.88(1H，s)，8.28-8.85(4H，m)，11.87(1H，br-s).实施例1101-(4-羟基丁基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率84.0％，熔点226℃
1H NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.50(2H，m)，1.62-1.86(2H，m)，3.38(2H，t，J＝6.4Hz)，4.43(1H，br-s)，4.56(2H，t，J＝7.3Hz)，7.17(1H，t，J＝7.4Hz)，7.40(1H，ddd，J＝1.0，6.9，7.4Hz)，7.65(1H，d，J＝8.3Hz)，7.73(1H，d，J＝7.9Hz)，7.96(1H，s)，8.52(2H，br-s)，8.76(2H，br-s)，12.00(1H，s).实施例1113-甲基-2-吲哚酰基胍的制备a)2-苯基亚肼基丁酸乙酯的制备用类似于参考实施例1a的方法只是使用苯胺和2-乙基乙酰乙酸乙酯代替邻氯苯胺和2-甲基乙酰乙酸乙酯而得到2-苯基亚肼基丁酸乙酯。b)3-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备25.0g 2-苯基亚肼基丁酸乙酯溶解在80ml盐酸/甲醇后，溶液回流1小时。冷到室温后，反应混合物倒入冰水中，随后用乙醚洗3次。用水然后用饱和碳酸氢钠溶液洗合并的萃取液，在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱纯化所得残余物，得到14.0g(69.0％)3-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。c)3-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备用类似于实施例1的方法进行反应，只是使用1.50g(7.38mmol)3-甲基-2-吲哚羧酸乙酯，7.05g(73.8mmol)胍盐酸盐和3.99g(73.8mmol)甲醇钠的50ml甲醇溶液。因此得到1.61g(86.3％)3-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点285-286℃
1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(3H，s)，7.12(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.44(2H，m)，7.70(1H，d，J＝7.9Hz)，8.46(4H，br-s)，11.78(1H，br-s)，11.94(1H，br-s).实施例1121-甲基-7-(3-苯基丙酰胺基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备a)1-甲基-7-(3-苯基-丙酰胺基)-2-吲哚羧酸乙酯的制备0.20g(0.92mmol)7-氨基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯，0.14g(0.94mmol)3-苯基丙酸，0.11g(0.94mmol)4-二甲基氨基吡啶和0.19g(0.94mmol)二环己基碳化二亚胺在5ml二氯甲烷中的悬浮液于室温下搅拌24小时。反应溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取所得的混合物3次。用1N盐酸、再用5％碳酸氢钠溶液洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱纯化所得的残余物，得到1-甲基-7(3-苯基丙酰胺基)-2-吲哚羧酸乙酯。b)1-甲基-7-(3-苯基丙酰胺基)-2-吲哚酰基胍的制备用类似于1实施例进行的方法进行反应，只是使用0.42g(1.21gmmol)1-甲基-7-(3-苯基丙酰胺基)-2-吲哚羧酸乙酯，2.31g(24.2mmol)胍盐酸盐和1.31g(24.2mmol)甲醇钠在30ml甲醇我的溶液。得到0.16g(34.9％)-1-甲基-7-(3-苯基丙酰胺基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点279-280℃
1H NMR(DMSO-d6)δ2.72(2H，t，J＝7.6Hz)，2.96(2H，t，J＝7.6Hz)，3.34(3H，s)，7.03-7.14(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.29-7.31(4H，m)，7.62(1H，d，J＝6.9Hz)，7.69(1H，s)，8.53(4H，m)，9.89(1H，s)，11.76(1H，br-s).
用类似于实施例112的方法制备实施例113的化合物。实施例1131-甲基-6-(3-苯基丙酰胺基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率34.6％，熔点245-247℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.66-2.71(2H，m)，2.91-2.97(2H，m)，2.91-2.97(2H，m)，3.95(3H，s)，7.16-7.30(6H，m)，7.63-7.71(2H，m)，8.13(1H，s)，8.36-8.52(4H，m)，10.16(1H，br-s)，11.67(1H，br-s).实施例1141-(3-氨基丙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备用类似于实施例1的方法进行反应，只是使用1.50g(4.51mmol)1-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-2-吲哚羧酸甲酯，4.31g(45.1mmol)胍盐酸盐和2.44g(45.1mmol)甲醇钠的60ml甲醇溶液。得到1.57g 1-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐。1.55g此化合物溶解在盐酸/甲醇中后，于70℃搅此溶液3.5小时。在减压下浓缩反应混合物，所得残余物用水重结晶得到0.65g(46.0％)1-(3-氨基丙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点296-297℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(2H，ddd，J＝7.6，11.4，14.5Hz)，2.63-2.86(2H，m)，4.65(2H，t，J＝7.3Hz)，7.19(1H，t，J＝7.9Hz)，7.42(1H，t，J＝7.6Hz)，7.74(2H，d，J＝8.6Hz)，7.83-8.16(4H，m)，8.27-9.03(4H，m)，12.00-12.30(1H，br-s).
用类似于实施例114的方法制备实施例115的化合物。实施例1151-(2-氨基乙基)-2-吲哚酰基胍二盐酸盐产率54.0％，熔点240℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.14-3.30(2H，m)，4.77(2H，t，J＝6.3Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.3，7.6Hz)，7.45(1H，dd，J＝7.3，7.6Hz)，7.77(1H，d，J＝7.6Hz)，7.83(1H，d，J＝7.6Hz)，8.03(1H，br-s)，8.20(3H，br-s)，8.58(2H，br-s)，8.74(2H，br-s)，12.14(1H，br-s).实施例1164-氨基甲基-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐的制备用类似于实施例1的方法进行反应，只是使用1.40g(4.21mmol)1-甲基-4-叔丁基氧基羰基氨基甲基-2-吲哚羧酸乙酯，4.02g(42.1mmol)胍盐酸盐和2.27g(42.1mmol)甲醇钠的60ml甲醇溶液。得到1.50g 1-甲基-4-叔丁基氧基羰基氨基甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。此化合物溶于35ml三氟乙酸和70ml二氯甲烷后，室温下搅拌此溶液2小时。减压下浓缩反应混合物。此后冰水倒入所得残余物中，用28％氨水使水呈碱性。用乙酸乙酯萃取混合物3次，用饱和的氯化钠溶液洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂。用氯化氢/醚把所得残余物转变成盐酸盐。因此得到0.58g(43.2％)4-氨基乙基-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐。
熔点283-284℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.06(3H，s)，4.28(2H，d，J＝6.6Hz)，7.32(1H，d，J＝6.9Hz)，7.43-7.49(1H，m)，7.66(1H，d，J＝8.3Hz)，8.28(1H，s)，8.5-8.7(5H，m)，8.79(2H，br-s)，12.28(1H，br-s).
用类似于实施例116的方法制备实施例117到122的下面化合物。实施例1177-(3-氨基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐产率51.8％，熔点287-288℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.09-2.17(2H，m)，3.32(2H，br-s)，4.21(2H，t，J＝5.9Hz)，4.28(3H，s)，6.86(1H，d，J＝6.9Hz)，7.05(1H，t，J＝7.9Hz)，7.28(1H，d，J＝7.9Hz)，7.76(1H，s)，7.98(3H，br-s)，8.47-8.67(4H，m)，11.92(1H，br-s).实施例1187-(3-氨基丙氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐产率41.7％，熔点299-300℃
1H NMR(DMSO-d6)δ2.14-2.19(2H，m)，3.00-3.02(2H，m)，4.21-4.26(2H，m)，4.28(3H，s)，6.83(1H，d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，d，J＝8.3Hz)，7.88(1H，s)，8.18(3H，br-s)，8.6-8.7(4H，m)，12.12(1H，br-s).实施例1196-(3-氨基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐产率61.3％，熔点280-281℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.09-2.16(2H，m)，3.01(2H，t，J＝6.3Hz)，4.02(3H，s)，4.19-4.24(2H，m)，6.87(1H，dd，J＝2.0，8.9Hz)，7.15(1H，s)，7.75(1H，d，J＝8.9Hz)，7.95(1H，s)，8.07(3H，br-s)，8.51-8.80(4H，m)，12.00(1H，br-s).实施例1201-(3-氨基丙基)-4-氯-2-吲哚酰基胍二盐酸盐产率46.0％，熔点280-282℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.16(2H，m)，2.65-2.88(2H，m)，4.66(2H，t，J＝6.6Hz)，7.29(1H，d，J＝7.6Hz)，7.42(1H，dd，J＝7.6，8.3Hz)，7.79(1H，d，J＝3.0Hz)，8.02(3H，br-s)，8.11(1H，s)，8.68(2H，br-s)，8.78(2H，br-s)，12.2(1H，br-s).实施例1217-(2-氨基乙氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐
产率31.9％，熔点285℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.2-3.4(2H，m)，4.30(3H，s)，4.33-4.37(2H，m)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，d，J＝8.3Hz)，7.83(1H，s)，8.33(3H，br-s)，8.6-8.7(4H，m)，12.06(1H，br-s).实施例1226-(3-氨基丙氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐产率38.7％，熔点230℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.06-2.11(2H，m)，2.97-2.99(2H，m)，4.00(3H，s)，4.18-4.23(2H，m)，6.96(1H，d，J＝1.7Hz)，7.14(1H，s)，7.95(1H，s)，8.09(3H，br-s)，8.5-8.7(4H，m)，12.03(1H，br-s).实施例1234-羟基甲基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的合成用类似于实施例1的方法进行反应，只是使用1.50g(4.73mmol)1-甲基-4-(2-四氢吡喃基)氧基甲基-2-吲哚羧酸乙酯，6.02g(63.0mmol)胍盐酸盐和3.40g(63.0mmol)甲醇钠在60ml甲醇中的溶液。得到1-甲基-4-(2-四氢吡喃基)氧基甲基-2-吲哚酰基胍。此化合物溶于30ml2N盐酸和60ml四氢呋喃的混合物后，混合物于室温下搅1小时。反应混合物倒入冰水中，用28％氨水使水层呈碱性，随后用乙酸乙酯洗3次。用饱和氯化钠溶液洗合并的萃取液，在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱纯化所得残余物，得到4-羟基甲基-1-甲基-2-吲哚酰基胍。其次，用氯化氢/甲醇处理此化合物使其转变成盐酸盐。因此得到0.58g(44.2％)4-羟基甲基-1-甲基-2-吲哚酰基-胍盐酸盐。
熔点226-229℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.03(3H，s)，4.80(2H，s)，5.26(1H，br-s)，7.17(1H，d，J＝6.9Hz)，7.34-7.39(1H，m)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，7.93(1H，s)，8.48-8.60(4H，m)，11.81(1H，br-s).
用类似于实施例123的方法制备下面实施例124到133的化合物。实施例1247-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率62.5％，熔点243-244℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.82(2H，br-s)，4.12-4.15(2H，m)，4.31(3H，s)，4.94(1H，br-s)，6.86(1H，d，J＝7.3Hz)，7.03(1H，t，J＝7.9Hz)，7.26(1H，d，J＝7.3Hz)，7.73(1H，s)，8.45-8.63(4H，m)，11.82(1H，br-s).实施例1254-氯-7-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率17.7％，熔点277-279℃
1H NMR(DMSO-d6)δ3.79-3.83(2H，m)，4.12-4.15(2H，m)，4.31(3H，s)，4.9(1H，br-s)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，d，J＝8.3Hz)，7.75(1H，s)，8.58(4H，br-s)，11.88(1H，br-s).实施例1266-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率59.8％，熔点265-268℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.32-3.77(2H，m)，3.98(3H，s)，4.08-4.11(2H，m)，4.91(2H，m)，4.91(1H，br-s)，6.81-6.85(1H，m)，7.08(1H，s)，7.61(1H，d，J＝8.9Hz)，7.81(1H，s)，8.39-8.64(4H，m)，11.77(1H，br-s).实施例1274-氯-7-(2，3-二羟基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率40.2％，熔点237-238℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.50(2H，t，J＝5.9Hz)，3.88-3.91(1H，m)，4.03(1H，dd，J＝5.6，9.9Hz)，4.15(1H，dd，J＝4.0，9.9Hz)，4.30(3H，s)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.11(1H，d，J＝8.3Hz)，7.68(1H，s)，8.50(4H，br-s)，11.76(1H，br-s).实施例1284-氯-7-(3-羟基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐
产率53.2％，熔点210-212℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.02(2H，m)，3.60-3.64(2H，m)，4.15-4.20(2H，m)，4.28(3H，s)，6.84(1H，d，J＝8.6Hz)，7.09(1H，d，J＝8.3Hz)，7.77(1H，s)，8.5-8.6(4H，m)，11.92(1H，br-s).实施例1294-氯-7-(4-羟基丁氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率69.5％，熔点220-222℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.59-1.67(2H，m)，1.84-1.89(2H，m)，3.45-3.50(2H，m)，4.10-4.15(2H，m)，4.29(3H，s)，6.84(1H，d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，d，J＝8.3Hz)，7.71(1H，s)，8.52(4H，br-s)，11.80(1H，br-s).实施例1304-氯-1-(3-羟基丙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率60.0％，熔点213-215℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.78-1.98(2H，m)，3.30-3.45(2H，m)，4.61(2H，t，J＝7.3Hz)，4.68(1H，br-s)，7.27(1H，d，J＝7.6Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.3，8.6Hz)，7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.93(1H，s)，8.55(2H，br-s)，8.64(2H，br-s)，11.96(1H，br-s).实施例1314-氯-1-(4-羟基丁基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率48.0％，熔点226-227℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.28-1.51(2H，m)，1.60-1.84(2H，m)，3.37(2H，t，J＝6.6Hz)，4.44(1H，br-s)，4.58(1H，t，J＝7.3Hz)，7.28(1H，d，J＝7.6Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.6，8.6Hz)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.92(1H，s)，8.53(2H，br-s)，8.63(2H，br-s)，11.92(1H，br-s).实施例1324-氯-6-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率51.9％，熔点250-252℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.74-3.77(2H，m)，3.99(3H，s)，4.11(2H，t，J＝5.0Hz)，6.94(1H，d，J＝2.0Hz)，7.13(1H，s)，7.80(1H，s)，8.3-8.7(4H，m)，11.76(1H，br-s).实施例1331-(3，4-二羟基丁基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率73.0％，熔点219-222℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.53-1.73(1H，m)，1.85-2.04(1H，m)，3.12-3.55(3H，m)，4.37-4.88(4H，m)，7.18(1H，t，J＝7.3Hz)，7.40(1H，ddd，J＝1.0，7.3，7.8Hz)，7.65(1H，d，J＝8.3Hz)，7.74(1H，d，J＝7.9Hz)，7.86(1H，s)，8.21(2H，br-s)，8.67(2H，br-s)，11.87(1H，br-s).
实施例1341-(2-羧基乙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备0.80g(2.23mmol)1-〔2-〔1-(4-甲基-2，6，7-三氧杂双环〔2，2，2〕辛基)〕乙基〕-2-吲哚酰基胍悬浮在80ml 1，2-二甲氧基乙烷中后，8ml 1N盐酸加到悬浮液中。室温下搅拌混合物20分钟。随后10ml 4N氢氧化钠溶液加到此混合物中，再在室温下搅拌40分钟。然后10ml 4N盐酸加到混合物中，随后在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物。用水洗残余物后，滤出水。过滤的物质从0.5N盐酸中重结晶，得到0.44g(64.0％)1-(2-羧基乙基)-2-吲哚酰基-胍盐酸盐。
熔点254℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.72(2H，t，J＝7.3Hz)，4.76(2H，t，J＝7.4Hz)，7.17(1H，t，J＝7.9Hz)，7.40(1H，ddd，J＝1.0，6.9，7.4Hz)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.73(1H，d，J＝7.9Hz)，7.91(1H，s)，8.50(2H，br-s)，8.72(2H，br-s)，12.22(1.5H，br-s).实施例1357-羧基甲氧基-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备0.40g(1.11mmol)在实施例64中得到的7-氨基甲酰基甲氧基-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍在100ml 2N盐酸中的悬浮液回流1小时。逐渐冷却反应混合物。过滤沉淀出来的结晶并在减压下干燥，得到0.39g(97.2％)7-羧基甲氧基-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点283-284℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.34(3H，s)，4.84(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.3Hz)，7.09(1H，d，J＝8.3Hz)，7.69(1H，s)，8.48(4H，br-s)，11.5-13.5(1.3H，br-s).
用类似于实施例135的方法制备下面实施例136和137的化合物。实施例1367-羧基甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率41.5％，熔点264℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.34(3H，s)，4.84(2H，s)，6.83(1H，d，J＝7.6Hz)，7.03(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30(1H，d，J＝7.9Hz)，7.74(1H，s)，8.47-8.63(4H，m)，11.71-12.07(1H，m)，12.6-13.3(1H，m).实施例1376-羧基甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率53.0％，熔点298℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.97(3H，s)，4.79(2H，s)，6.85(1H，dd，J＝2.0，8.9Hz)，7.09(1H，s)，7.63(1H，t，J＝8.9Hz)，7.72(1H，s)，8.34-8.51(4H，m)，10-13(2H，m).实施例1381-甲基-7-(2-苯基乙基氨基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备a)1-甲基-7-( 2-苯基乙基氨基)-2-吲哚羧酸乙酯的制备0.10g(0.46mmol)7-氨基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯，0.12g(0.50mmol)苯基乙醛的50％异丙醇溶液，0.043g(0.69mmol)氰基硼氢化钠和0.1ml乙酸在5ml乙腈中的混合物于室温下搅拌15分钟。此后0.2ml乙酸加到此反应混合物中。让所得的混合物在室温下放置15小时。1N氢氧化钠溶液加到反应混合物中后，用乙醚萃取混合物3次。然后用1N氢氧化钾溶液洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到0.045g(30.5％)1-甲基-7-(2-苯基乙基氨基)-2-吲哚-羧酸乙酯。b)1-甲基-7-(2-苯基乙基氨基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备0.16g(0.51mmol)1-甲基-7-(2-苯基乙基氨基)-2-吲哚羧酸乙酯，0.49g(5.09mmol)胍盐酸盐和在10ml甲醇中(0.28g(5.09mmol)甲醇钠的混合物以类似于实施例1的方法反应，得到0.075g(39.5％)1-甲基-7-(2-苯基乙基氨基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点220-223℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.96-3.02(2H，m)，3.29-3.35(2H，m)，4.18(3H，s)，6.60-6.95(1H，m)，6.99(1H，d，J＝7.3Hz)，7.06(1H，d，J＝7.3Hz)，7.20-7.25(1H，m)，7.31-7.33(4H，m)，7.64(1H，s)，8.42-8.59(4H，m)，11.73(1H，br-s).
用类似于实施例138的方法进行反应以制备实施例139的化合物。
实施例1391-甲基-6-(2-苯基乙基氨基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐产率26.6％，熔点243-246℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.91-2.97(2H，m)，3.38-3.51(2H，m)，3.92(3H，s)，6.70(1H，s)，6.79(1H，d，J＝7.9Hz)，7.20-7.29(1H，m)，7.31(4H，m)，7.49(1H，d，J＝8.6Hz)，7.76(1H，s)，8.35-8.63(4H，m)，11.64(1H，br-s).实施例1401-(3-氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐的制备a)1-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备用类似于参考实施例5(25)的方法进行反应，只是使用2.60g(10.11mmol)4-三氟甲基-2-吲哚-羧酸乙酯，0.445g(11.12mmol)60％氢化钠，4.32g(15.17mmol)N-(3-异丙基)-氨基甲酸叔丁酯和100ml二甲基甲酰胺。得到2.81g(67.1％)1-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯。b)1-(3-氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐的制备用于类似于实例1的方法进行反应，只是使用2.81g(6.78mmol)1-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯，6.48g(67.8mmol)胍盐酸盐和3.66g(67.8mmol)甲醇钠的100ml甲醇溶液。得到2.83g 1-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍。用类似于实施例114的方法处理2.72g此化合物，得到1.45g(52.0％)1-(3-氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点245℃(分解)1H NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.20(2H，m)，2.70-2.89(2H，m)，4.72(2H，t，J＝6.9Hz)，7.51-7.68(2H，m)，8.06(3H，br-s)，8.06-8.27(2H，m)，8.71(2H，br-s)，8.80(2H，br-s)，12.30(1H，br-s).实施例1411-(3-二甲基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐的制备a)1-(3-二甲基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备用类似于参考实施例5的方法只是使用2.07g(4.84mmol)4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯，0.43g(10.7mmol)60％氢化钠，1.15g(7.26mmol)3-氯丙基二甲基胺盐酸盐和80ml二甲基甲酰胺，得到1.77g(74％)的1-(3-二甲基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯。b)1-(3-二甲基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐的制备用类似于实施例1的方法只是使用1.77g(3.45mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚-羧酸乙酯，3.30g(34.5mmol)胍盐酸盐和1.87g(34.5mmol)甲醇钠的100ml甲醇溶液，得到0.42g(28％)1-(3-二甲基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点252-255℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.07-2.30(2H，m)，2.58-2.60(6H，m)，3.00-3.19(2H，m)，4.59-4.81(2H，m)，7.49-8.67(2H，m)，8.04-8.26(2H，m)，8.71(2H，br-s)，8.79(2H，br-s)，10.69(1H，br-s)，12.29(1H，br-s).
用类似于实施例141的方法制备下面实施例142到147的化合物。实施例1421-(3-二甲基氨基丙基)-2-吲哚酰基胍二盐酸盐产率12.3％，熔点240℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.04-2.27(2H，m)，2.60-2.78(6H，m)，2.98-3.17(2H，m)，4.51-4.72(2H，m)，7.12-7.28(1H，m)，7.37-7.49(1H，m)，7.75(1H，d，J＝8.3Hz)，8.07(1H，s)，8.60(2H，br-s)，8.81(2H，br-s)，10.50(1H，br-s)，12.15(1H，br-s).实施例1434-氯-1-(3-二甲基氨基丙基)-2-吲哚酰基胍二盐酸盐产率47.6％，熔点237-240℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.07-2.27(2H，m)，2.70(6H，d，J＝1.3Hz)，3.02-3.14(2H，m)，4.55-4.72(2H，m)，7.30(1H，d，J＝7.3Hz)，7.38-7.48(1H，m)，7.77(1H，d，J＝8.6Hz)，8.06(1H，s)，8.61(2H，br-s)，
8.68(2H，br-s)，10.36(1H，br-s)，12.11(1H，br-s).实施例1441-〔2-〔(N-吡咯烷基)乙基〕-2-吲哚酰基胍二盐酸盐产率23.8％，熔点236-239℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.75-2.11(4H，m)，2.88-3.13(2H，m)，3.40-3.68(4H，m)，4.85-5.04(2H，m)，7.16-7.29(1H，m)，7.40-7.54(1H，m)，7.78(1H，d，J＝7.9Hz)，7.87(1H，d，J＝7.9Hz)，8.10(1H，s)，8.62(2H，br-s)，8.81(2H，br-s)，11.17(1H，br-s)，12.24(1H，br-s).实施例1454-氯-1-〔2-(N-吡咯烷基)乙基〕-2-吲哚酰基胍二盐酸盐产率6.1％，熔点220℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.72-2.10(4H，m)，2.83-3.13(2H，m)，3.41-3.69(4H，m)，4.86-5.05(2H，m)，7.32(1H，d，J＝7.7Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.3，7.7Hz)，7.8 9(1H，d，J＝8.3Hz)，8.14(1H，br-s)，8.67(2H，br-s)，8.74(2H，br-s)，11.35(1H，br-s)，12.28(1H，br-s).实施例1461-(3-二甲基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐
产率30.8％，熔点222-225℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.18(6H，t，J＝6.9Hz)，2.08-2.30(2H，m)，2.92-3.20(6H，m)，4.57-4.80(2H，m)，7.50-7.65(2H，m)，8.07-8.24(2H，m)，8.66(2H，br-s)，8.78(2H，br-s)，10.58(1H，br-s)，12.30(1H，br-s).实施例1471-〔2-(N-吗啉基)乙基〕-2-吲哚酰基胍二盐酸盐产率20.5％，熔点180℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.00-3.27(2H，m)，3.27-3.70(4H，m)，3.70-4.10(4H，m)，4.88-5.14(2H，m)，7.15-7.30(1H，m)，7.39-7.52(1H，m)，7.78(1H，d，J＝7.9Hz)，7.90(1H，d，J＝8.9Hz)，8.10(1H，s)，8.65(2H，br-s)，8.81(2H，br-s)，11.85(1H，br-s)，12.26(1H，br-s).实施例1486-(3-氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐的制备a)6-苄基氧基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备用类似于参考实施例5的方法只是使用2.20g(6.06mmol)6-苄基氧基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯，0.24g(6.06mmol)60％氢化钠，1.72g(12.1mmol)碘甲烷和50ml二甲基甲酰胺，得到2.25g 6-苄基氧基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯。b)6-羟基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备用类似于参考实施例15a)的方法进行反应，只是使用2.23g(5.91mmol)6-苄基氧基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯，0.3g 10％钯/碳和50ml四氢呋喃。得到1.70g 6-羟基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯。c)6-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备用类似于参考实施例5的方法进行反应，只是使用1.00g(3.48mmol)6-羟基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯，0.14g(3.48mmol)60％氢化钠，0.99g(3.48mmol)N-(3-碘代丙基)氨基甲酸叔丁酯和40ml二甲基甲酰胺。得到1.28g 6-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯。d)6-(3-氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐的制备用类似于实施例1的方法进行反应，只是使用1.28g(2.88mmol)6-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯，5.50g(57.6mmol)胍盐酸盐和3.11g(57.6mmol)甲醇钠的60ml甲醇溶液。得到0.41g 6-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍。用类似于实施例114的方法处理0.41g此化合物，得到0.27g(21.8％)6-(3-氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点272-274℃1H NMR(DMsO-d6)δ2.08-2.13(2H，m)，2.99-3.01(2H，m)，4.05(3H，s)，4.24-4.28(2H，m)，7.21(1H，s)，7.48(1H，s)，7.97(1H，s)，8.07(3H，br-s)，8.56-8.70(4H，m)，12.6(1H，br-s).
用类似于实施例148的方法得到实施例149的化合物。实施例1496-(3-氨基丙氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐熔点265-267℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.04-2.09(2H，m)，2.46(3H，s)，2.96-2.99(2H，m)，3.98(3H，s)，4.13-4.18(2H，m)，6.65(1H，s)， 6.91(1H，s)，8.00-8.04(4H，m)，8.44(2H，br-s)，8.73(2H，br-s)，11.92(1H，br-s).实施例1506-(3-二甲基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐的制备a)6-(3-二甲氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备用类似于参考实施例4的方法只是使用1.00g(3.48mmol)6-羟基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯，0.35g(8.70mmol)60％氢化钠，0.82g(5.22mmol)3-氯丙基二甲胺盐酸盐和40ml二甲基甲酰胺，得到0.72g 6-(3-二甲基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯。b)6-(3-二甲基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐的制备用类似于实施例1的方法进行反应，只是使用0.72g(1.93mmol)6-(3-二甲基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯，3.69g(38.7mmol)胍盐酸盐和2.09g(38.7mmol)甲醇钠的50ml甲醇溶液。得到0.40g 6-(3-二甲基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍。用类似于实施例1的方法处理0.40g此化合物，得到0.31g(35.0％)6-(3-二甲基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐。
熔点264-265℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.17-2.23(2H，m)，2.80(6H，s)，3.2-3.4(2H，m)，4.06(3H，s)，4.23-4.27(2H，m)，7.20(1H，s)，7.50(1H，s)，7.88(1H，s)，8.5-8.7(4H，m)，10.27(1H，br-s)，11.90(1H，br-s).
用类似于实施例150的方法得到实施例151的化合物。
实施例1511，4-二甲基-6-(3-二甲基氨基丙氧基)-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.282-284℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.14-2.20(2H，m)，2.46(3H，s)，2.79-2.80(6H，m)，3.1-3.3(2H，m)，3.98(3H，s)，4.13-4.17(2H，m)，6.66(1H，s)，6.93(1H，s)，7.99(1H，s)，8.42-8.74(4H，m)，10.26(1H，br-s)，11.85(1H，br-s).实施例1527-[(3-氨基丙基)氨基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐的制备a)7-[(3-氨基丙基)氨基]-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备4.00g(18.3mmol)7-氨基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯、7.60g(37.6mmol)3-(苄氧羰基氨基)丙醛、2.43g(38.6mmol)氰基硼氢化钠、2.1ml乙酸、5.0g 3A分子筛和200ml甲醇的混合物于室温搅拌4.5小时。加入28％氨水使反应溶液碱化后，反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤。在无水硫酸镁上干燥后，减压蒸去溶剂。形成的残余物悬浮在100ml乙醇中。向此悬液中加入6.40g(101mmol)甲酸铵和0.91g 10％钯/碳后，加热混合物回流8小时。滤去不溶物，减压浓缩滤液。得到的残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到1.04g(24.6％)7-[(3-氨基丙基)氨基]-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。b)7-[(3-叔丁氧羰基氨基丙基)氨基]-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备将0.20g(0.71mmol)7-[(3-氨基丙基)氨基]-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯、0.17g(0.79mmol)二碳酸二叔丁酯和3ml二氯甲烷的混合物于室温搅拌一小时。减压蒸去溶剂。残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到0.25g(91.6％)7-[(3-叔丁氧羰基氨基丙基)氨基]-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。c)7-[(3-叔丁氧羰基氨基丙基)氨基]-1-甲基-2-吲哚羧酸的制备0.12g(0.31mmol)7-[(3-叔丁氧羰基氨基丙基)氨基]-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯、2ml 5N氢氧化钾水溶液和5ml甲醇的混合物于室温搅拌2.5小时。向反应溶液中逐渐加入2N盐酸使pH为6后，减压浓缩反应混合物。残余物用氯仿萃取三次。合并的萃取液在无水硫酸钠上干燥。减压蒸去溶剂。形成的残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到0.079g(72.4％)7-[(3-叔丁氧羰基氨基丙基)氨基]-1-甲基-2-吲哚羧酸。d)7-[(3-叔丁氧羰基氨基丙基)氨基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍的制备将0.068g(0.18mmol)7-[(3-叔丁氧羰基氨基丙基)氨基]-1-甲基-2-吲哚羧酸和0.088g(0.54mmol)羰基二咪唑在5ml四氢呋喃中的溶液在室温搅拌2小时，再于45-50℃搅拌1小时。温度回复到室温后，向反应混合物中加入0.10g(1.08mmol)盐酸胍和0.16ml(1.15mmol)三乙胺在5ml二甲基甲酰胺中的溶液，然后于室温搅拌7小时。减压蒸去溶剂。残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到0.043g(61.2％)7-[(3-叔丁氧羰基氨基丙基)氨基]-甲基-2-吲哚酰基胍。e)7-[(3-氨基丙基)氨基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐将0.04g(0.10mmol)7-[(3-叔丁氧羰基氨基丙基)氨基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍溶于2ml氢氯酸/甲醇中后，于室温搅拌此溶液4小时。减压蒸去溶剂。向所得残余物中加入2N氢氧化钠水溶液后，混合物用氯仿萃取三次。合并的萃取液用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到0.023g(80.0％)7-[(3-氨基丙基)氨基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍。用氢氯酸/甲醇将此胍衍生物转化为盐酸盐。从甲醇中重结晶，得到7-[(3-氨基丙基)氨基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐。
m.p.282-284℃(分解)1H NMR(DMSO-d6)δ1.96(2H，m)，2.96(2H，m)，3.18(2H，m)，4.27(3H，s)，6.59(1H，d，J＝6.9Hz)，6.96-7.09(2H，m)7.72(1H，m)，8.49(2H，m)，8.69(2H，m).
按类似于实施例150的方法制备了下面实施例153-169的化合物。实施例1531，4-二甲基-7-(3-二甲氨基丙氧基)-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.276-278℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.20-2.26(2H，m)，2.42(3H，s)，2.80(6H，d，J＝4.62Hz)，3.21-3.29(2H，m)，4.13-4.18(2H，m)，4.28(3H，s)，6.75-6.89(2H，m)，7.87(1H，s)，8.46(2H，brs)，8.64(2H，br-s)，10.24(1H，br-s)，11.88(1H，s).
实施例1547-(3-二乙氨基丙氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.235-236℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.24(6H，t，J＝7.26Hz)，2.20-2.30(2H，m)，2.41(3H，s)，3.14-3.28(6H，m)，4.17(2H，t，J＝5.94Hz)，4.29(3H，s)，6.80(2H，dd，J＝7.92，18.2Hz)，7.91(1H，s)，8.49(2H，br-s)，8.69(2H，br-s)，10.27(1H，br-s)，11.94(1H，br-s).实施例1551，4-二甲基-7-[2-(N-吡咯烷基)乙氧基]-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.287-288℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.91-2.04(4H，m)，2.42(3H，s)，3.10-3.20(2H，m)，3.62-3.70(4H，m)，4.29(3H，s)，4.46(2H，t，J＝4.95Hz)，6.85(2H，s)，7.94(1H，s)，8.50(2H，br-s)，8.70(2H，br-s)，10.81(1H，br-s)，11.97(1H，br-s).实施例1561，4-二甲基-7-(2-二甲氨基乙氧基)-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.245℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.42(3H，s)，2.88(6H，s)，3.60-3.70(2H，m)，4.28(3H，s)，4.45-4.48(2H，m)，6.84(2H，s)，7.93(1H，s)，8.49(2H，br-s)，8.70(2H，br-s)，10.51(1H，br-s)，11.98(1H，br-s).实施例1576-(3-二甲氨基丙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.225℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.10-2.28(2H，m)，2.80(6H，s)，3.12-3.37(2H，m)，3.89(3H，s)，3.95(3H，s)，4.16(1H，t，J＝5.9Hz)，6.27(1H，d，J＝1.7Hz)，6.67-6.73(1H，m)，7.77(1H，br-s)，8.36(2H，br-s)，8.50(2H，br-s)，10.10-10.28(1H，m)，11.57(1H，br-s)实施例1586-(3-二甲氨基丙氧基)-4-异丙氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.255℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(6H，d，J＝5.9Hz)，2.10-2.28(2H，m)，2.78(6H，d，J＝4.0Hz)，3.14-3.30(2H，m)，3.94(3H，s)，4.15(2H，t，J＝5.9Hz)，4.76(1H，sept，J＝5.9Hz)，6.28(1H，d，J＝1.1Hz)，6.68(1H，d，J＝1.1Hz)，7.70(1H，s)，8.48(4H，br-s)，10.44-10.65(1H，m)，11.46(1H，br-s).
实施例1597-(3-二甲氨基丙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.243℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.13-2.31(2H，m)，2.79(6H，d，J＝4.6HZ)，3.13-3.38(2H，m)，3.85(3H，s)，4.13(2H，t，J＝5.9Hz)，4.26(3H，s)，6.46(1H，d，J＝8.2Hz)，6.79(1H，d，J＝8.2Hz)，7.75(1H，s)，8.51(2H，br-s)，8.56(2H，br-s)，10.33-10.55(1H，m)，11.73(1H，br-s).实施例1607-(2-二甲氨基乙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.278-280℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.88(6H，s)，3.67(2H，br-s)，4.32(3H，s)，4.59-4.63(2H，m)，7.04(1H，d，J＝7.92Hz)，7.49(1H，d，J＝8.25Hz)，7.79(1H，d，J＝1.65Hz)，8.60(4H，br-s)，10.71(1H，br-s)，12.00(1H，br-s).实施例1616-(2-二甲氨基乙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.286-288℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.86(6H，s)，3.58(2H，m)，
4.07(3H，s)，4.58(2H，t，J＝5.3Hz)，7.28(1H，d，J＝1.0Hz)，7.60(1H，s)，8.07(1H，d，J＝1.0Hz)，8.70-8.81(4H，m)，10.95(1H，br-s)，12.20(1H，br-s).实施例1626-(2-二乙氨基乙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.287-289℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.29(6H，t，J＝7.5Hz)，3.24(4H，m)，3.56(2H，m)，4.07(3H，s)，4.58(2H，t，J＝4.8Hz)，7.25(1H，s)，7.59(1H，s)，8.03(1H，s)，8.63-8.76(4H，m)，10.73(1H，br-s)，12.16(1H，br-s).实施例1634-氯-6-(2-二甲氨基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.261-262℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.86(6H，s)，3.48-3.59(2H，m)，4.02(3H，s)，4.45-4.49(2H，m)，7.04(1H，d，J＝1.98Hz)，7.26(1H，s)，7.82(1H，s)，8.39-8.63(4H，br-s)，10.14-10.32(1H，m)，11.82(1H，br-s).
实施例1644-氯-6-(3-二甲氨基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.277-278℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.16-2.21(2H，m)，2.79(6H，s)，3.23-3.26(2H，m)，4.00(3H，s)，4.19(2H，t，J＝5.94Hz)，6.97(1H，d，J＝1.98Hz)，7.17(1H，s)，7.88(1H，s)，8.50(2H，br-s)，8.63(2H，br-s)，10.36(1H，br-s)，11.92(1H，br-s).实施例1654-氯-6-(2-二乙氨基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.268-270℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.24-1.30(6H，m)，3.20-3.26(4H，m)，3.45-3.55(2H，m)，4.02(3H，s)，4.48-4.51(2H，m)，7.04(1H，d，J＝1.98HZ)，7.25(1H，br-s)，7.90(1H，s)，8.50(2H，br-s)，8.63(2H，br-s)，10.27(1H，br-s)，11.93(1H，br-s).实施例1664-氯-1-甲基-6-[2-(N-吡咯烷基)乙氧基]-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.272-274℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.91(2H，br-s)，2.03(2H，br-s)，3.12-3.26(2H，m)，3.62(4H，br-s)，4.02(3H，s)，4.45-4.49(2H，m)，7.56(1H，d，J＝1.98Hz)，7.25(1H，br-s)，7.85(1H，s)，8.50(2H，br-s)，8.58(2H，br-s)，10.60(1H，br-s)，11.86(1H，br-s).实施例1674-氯-7-(3-二乙氨基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.254-255℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.24(6H，t，J＝7.26Hz)，2.20-2.40(2H，m)，3.11-3.28(6H，m)，4.19-4.24(2H，m)，4.29(3H，s)，6.87(1H，d，J＝8.58Hz)，7.14(1H，d，J＝8.25Hz)，7.75(1H，s)，8.56(4H，br-s)，10.26(1H，br-s)，11.90(1H，br-s).实施例1681-甲基-6-[2-(N-吡咯烷基)乙氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.320℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.94-2.03(4H，m)，3.15(2H，m)，3.64(4H，m)，4.07(3H，s)，4.56(1H，m)，7.27(1H，s)，7.59(1H，s)，8.05(1H，s)，8.68-8.79(4H，m)，11.21(1H，br-s)，12.16(1H，br-s).
实施例1697-(3-二甲氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.250℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.2-2.4(2H，m)，2.79(6H，d，J＝4.62Hz)，3.1-3.3(2H，m)，4.28-4.32(5H，m)，6.97(1H，d，J＝8.25Hz)，7.47(1H，d，J＝8.25HZ)，7.78(1H，d，J＝1.32Hz)，8.61(4H，br-s)，10.63(1H，br-s)，12.00(1H，br-s).按类似于实施例148的方法制备了下面实施例170-178的化合物。实施例1706-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.245℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.15(2H，m)，2.90-3.07(2H，m)，3.89(3H，s)，3.95(3H，s)，4.17(2H，t，J＝6.3Hz)，6.30(1H，d，J＝1.3Hz)，6.65-6.73(1H，m)，7.83(1H，s)，7.98(3H，br-s)，8.42(2H，br-s)，8.60(2H，br-s)，11.68(1H，br-s).实施例1716-(3-氨基丙氧基)-4-异丙氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.230℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(6H，d，J＝5.9HZ)，2.00-2.13(2H，m)，2.90-3.07(2H，m)，3.94(3H，s)，4.15(2H，t，J＝5.9Hz)，4.77(1H，sept，J＝5.9Hz)，6.30(1H，d，J＝1.3Hz)，6.63-6.70(1H，m)，7.65(1H，s)，7.98(3H，br-s)，8.42(4H，br-s)，11.37(1H，br-s)实施例1727-(3-氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.284-286℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.16-2.18(2H，m)，3.02-3.04(2H，m)，4.28-4.31(5H，m)，6.97(1H，d，J＝8.92Hz)，7.48(1H，d，J＝8.25Hz)，7.81(1H，s)，8.07(3H，br-s)，8.63(4H，br-s)，12.03(1H，br-s).实施例1737-(2-氨基乙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.291-292℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.2-3.5(2H，m)，4.32(3H，s)，4.44(2H，t，J＝4.95Hz)，7.01(1H，d，J＝8.25Hz)，7.47(1H，d，J＝8.25Hz)，7.79(1H，s)，8.30(3H，br-s)，8.62(4H，br-s)，12.02(1H，br-s).
实施例1747-(2-氨基乙氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.305-306℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.49(3H，s)，3.3-3.5(2H，m)，4.29(5H，m)，6.81-6.83(2H，m)，7.89(1H，s)，8.19(3H，br-s)，8.50(2H，br-s)，8.67(2H，br-s)，11.92(1H，br-s).实施例1756-(2-氨基乙氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.308-309℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.1-3.3(2H，m)，4.02(3H，s)，4.32(2H，t，J＝4.95Hz)，7.00(1H，d，J＝1.65Hz)，7.23(1H，br-s)，7.90(1H，s)，8.19(3H，br-s)，8.51(2H，br-s)，8.65(2H，br-s)，11.95(1H，br-s).实施例1767-(3-氨基丙氧基)-4-异丙氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.220℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(6H，d，J＝6.3Hz)，2.00-2.20(2H，m)，2.90-3.10(2H，m)，4.13(2H，t，J＝5.9Hz)，4.24(1H，s)，4.67(1H，sept，J＝6.3Hz)，6.50(1H，d，J＝8.6Hz)，6.77(1H，d，J＝8.6Hz)，7.55-7.64(1H，m)，7.83-8.08(3H，m)，8.32-8.56(4H，m)，11.64(1H，br-s)
实施例1776-(2-氨基乙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.289℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.2-3.3(2H，m)，4.07(3H，s)，4.36-4.40(2H，m)，7.23(1H，s)，7.55(1H，s)，7.99(1H，s)，8.30(3H，br-s)，8.57-8.72(4H，m)，12.10(1H，br-s).实施例1787-(3-氨基丙氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.318-320℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.09-2.18(2H，m)，2.41(3H，s)，3.00(2H，t，J＝6.93Hz)，4.16(2H，t，J＝5.94Hz)，4.28(3H，s)，6.75-6.87(2H，m)，7.95(1H，s)，8.01-8.05(3H，br-s)，8.51(2H，br-s)，8.72(2H，br-s)，11.98(1H，br-s).按类似于实施例141的方法制备了下面实施例179-180的化合物。实施例1791-[3-(N-吡咯烷基)丙基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.180℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.74-2.07(4H，m)，2.08-2.32(2H，m)，2.82-3.03(2H，m)，3.08-3.25(2H，m)，3.42-3.61(2H，m)，4.72(2H，t，J＝5.3Hz)，7.51-7.66(2H，m)，8.04-8.13(2H，m)，8.68(2H，br-s)，8.75(2H，br-s)，10.90(1H，br-s)，12.23(1H，br-s).
实施例1801-(3-二甲氨基丙基)-4-氟-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.259-261℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.14-2.25(2H，m)，2.72(6H，s)，3.10-3.12(2H，m)，4.61-4.66(2H，m)，7.00(1H，dd，J＝7.59，10.23Hz)，7.38-7.46(1H，m)，7.61(1H，d，J＝8.58Hz)，8.11(1H，s)，8.58(2H，br-s)，8.73(2H，br-s)，10.34(1H，br-s)，12.17(1H，br-s).
按类似于实施例114的方法制备于了下面实施例181的化合物。实施例1811-(3-氨基丙基)-4-氟-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.277-278℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.04-2.09(2H，m)，2.74-2.80(2H，m)，4.63-4.68(2H，m)，6.96-7.03(1H，m)，7.38-7.46(1H，m)，7.63(1H，d，J＝8.25Hz)，7.98(3H，br-s)，8.15(1H，s)，8.63(2H，br-s)，8.79(2H，br-s)，12.25(1H，br-s).
按类似于实施例1的方法制备了下面实施例182和183的化合物。实施例1826-苄氧基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐M.P.253-255℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.05(3H，s)，5.27(2H，s)，7.26(1H，s)，7.35-7.59(6H，m)，7.80(1H，s)，8.49(4H，br-s)，11.74(1H，br-s).实施例1831-苄氧基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐M.P.255-257℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.30(3H，s)，5.36(2H，s)，7.10(1H，d，J＝8.25Hz)，7.37-7.57(6H，m)，7.74(1H，s)，8.54(4H，br-s)，11.87(2H，br-s).
按类似于实施例91的方法制备了下面实施例184-185的化合物。实施例1846-羟基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐M.P.268℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.96(3H，s)，7.12(1H，s)，7.16(1H，s)，7.74(1H，s)，8.46(4H，br-s)，10.33(1H，s)，11.64(1H，br-s).实施例1851，4-二甲基-7-羟基-2-吲哚酰基胍盐酸盐M.P.267℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.37(3H，s)，4.29(3H，s)，6.61(1H，d，J＝7.58Hz)，6.69(1H，d，J＝7.59Hz)，7.77(1H，s)，8.44(2H，br-s)，8.58(2H，br-s)，9.84(1H，s)，11.72(1H，br-s).实施例1866-(2-氨基苯氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备a)4-氯-1-甲基-6-(2-硝基苯氧基)-2-吲哚羧酸乙酯的制备将0.42g(1.64mmol)4-氯-6-羟基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯加到含0.066g(1.64mmol)60％氢化钠和5ml二甲基甲酰胺的悬浮液中，室温搅拌此悬浮液直至成为几乎透明的溶液。室温下向此溶液中加入0.35g(2.49mmol)1-氟-2-硝基苯，然后在相同温度下搅拌5小时。将反应混合物倾在冰水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液用水洗。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到0.53g(94.3％)4-氯-1-甲基-6-(2-硝基苯氧基)-2-吲哚羧酸乙酯。b)4-氯-1-甲基-6-(2-硝基苯氧基)-2-吲哚酰基胍的制备将2.87g(30.0mmol)盐酸胍加到1.62g(30.0mmol)甲醇钠的25ml甲醇溶液中后，室温下搅拌混合物30分钟。滤出沉淀的氯化钠。向所得溶液中加入0.51g(1.50mmol)4-氯-1-甲基-6-(2-硝基苯氧基)-2-吲哚羧酸乙酯。然后减压蒸去甲醇。将残余物于130℃加热5分钟，然后于室温静置1小时。然后向反应溶液中加水，用乙酸乙酯萃取混合物。合并的萃取液用水洗。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂。残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到0.23g(40.1％)4-氯-1-甲基-6-(2-硝基苯氧基)-2-吲哚酰基胍。c)6-(2-氨基苯氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备将0.23g(0.60mmol)4-氯-1-甲基-6-(2-硝基苯氧基)-2-吲哚酰基胍、0.72g(3.20mmol)二水合氯化锡(II)和15ml乙醇的混合物加热回流3小时。冷却后，向反应混合物中加入28％氨水，再减压蒸去乙醇。残余物用乙酸乙酯萃取3次。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂。残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到0.11g(51.6％)6-(2-氨基苯氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍。用氯化氢/甲醇将此产物转化成盐酸盐，得到0.097g 6-(2-氨基苯氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
M.P.302℃(分解)1H NMR(DMSO-d6)δ3.97(3H，s)，7.04(1H，d，J＝2.0Hz)，7.11-7.17(2H，m)，7.32-7.35(3H，m)，7.94(1H，s)，8.53-8.65(4H，m).实施例1877-(2-氨基苯氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备按类似于实施例186的方法进行反应，只是使用7-羟基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯作为起始物。得到7-(2-氨基苯氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
M.P.255-257℃(分解)1H NMR(DMSO-d6)δ4.21(3H，s)，6.75-6.80(2H，m)，6.91-6.97(1H，m)，7.05-7.12(2H，m)，7.23(1H，d，J＝7.25HZ)，7.52(1H，d，J＝7.25Hz)，7.85(1H，s)，8.50(2H，br-s)，8.67(2H，br-s)，11.99(1H，br-s).实施例1887-(2-氨基苯氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备按类似于实施例186的方法进行反应，只是使用4-氯-7-羟基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯作为起始物。得到7-(2-氨基苯氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
M.P.286-288℃(分解)1H NMR(DMSO-d6)δ4.23(3H，s)，6.73(1H，d，J＝8.25Hz)，6.86(1H，dd，J＝1.32，7.92Hz)，6.95-7.01(1H，m)，7.08-7.14(1H，m)，7.18(1H，d，J＝8.25Hz)，7.25-7.28(1H，m)，7.89(1H，s)，8.59(2H，br-s)，8.65(2H，br-s)，12.08(1H，br-s).实施例1897-(3-氨基苯氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备a)4-氯-1-甲基-7-(3-硝基苯氧基)-2-吲哚羧酸乙酯的制备将0.50g(1.97mmol)4-氯-7-羟基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯加到含0.16g(3.94mmol)60％氢化钠和10ml二甲基甲酰胺的悬浮液中，在室温搅拌此悬浮液30分钟。然后于室温向此溶液中加入0.28g(1.97mmol)1-氟-3-硝基苯，再于150℃搅拌3小时。冷却后将反应混合物倾于冰水中。形成的混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤。在无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂。残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到0.18g(24.3％)4-氯-1-甲基-7-(3-硝基苯氧基)-2-吲哚羧酸乙酯。b)4-氯-1-甲基-7-(3-硝基苯氧基)-2-吲哚酰基胍的制备按与实施例186b)相似的方法进行反应，只是使用0.17g(0.45mmol)4-氯-1-甲基-7-(3-硝基苯氧基)-2-吲哚羧酸乙酯、1.30g盐酸胍、0.74g(13.6mmol)甲醇钠和30ml甲醇。得到0.06g(34.3％)4-氯-1-甲基-7-(3-硝基苯氧基)-2-吲哚酰基胍。c)7-(3-氨基苯氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备按类似于实施例186C)的方法进行反应，只是使用0.055g(0.14mmol)4-氯-1-甲基-7-(3-硝基苯氧基)-2-吲哚酰基胍、0.16g(0.71mmol)二水合氯化锡(II)和5ml乙醇。这样得到0.036g(59.0％)7-(3-氨基苯氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
M.P.245℃(分解)1H NMR(DMSO-d6)δ4.12(3H，s)，6.27-6.59(3H，m)，6.93(1H，d，J＝8.3Hz)，7.08-7.20(1H，m)，7.23(1H，d，J＝8.3Hz)，7.71(1H，s)，8.44(4H，br-s)，11.75(1H，m).
实施例1906-(3-氨基苯氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备按类似于实施例189的方法进行反应，只是用6-羟基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯作为起始物。这样得到6-(3-氨基苯氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
M.P.272℃(分解)1H NMR(DMSO-d6)δ3.97(3H，s)，6.62(1H，s)，6.66(1H，d，J＝7.92Hz)，6.76(1H，d，J＝8.57Hz)，7.04(1H，d，J＝1.98Hz)，7.25-7.31(1H，m)，7.37(1H，s)，7.87(1H，s)，8.52(4H，m)，11.88(1H，br-s).实施例1916-(4-氨基苯氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐的制备a)4-氯-1-甲基-6-(4-硝基苯氧基)-2-吲哚羧酸乙酯的制备按类似于实施例186a)的方法进行反应，只是使用0.41g(1.62mmol)4-氯-6-羟基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯、0.09g(2.23mmol)60％氢化钠、0.34g(2.40mmol)1-氟-4-硝基苯和5ml二甲基甲酰胺。得到了0.51g(92.0％)4-氯-1-甲基-6-(4-硝基苯氧基)-2-吲哚羧酸乙酯。b)4-氯-1-甲基-6-(4-硝基苯氧基)-2-吲哚酰基胍的制备按类似于实施例186b)的方法进行反应，只是使用0.45g(1.32mmol)4-氯-1-甲基-6-(4-硝基苯氧基)-2-吲哚羧酸乙酯、2.52g(26.4mmol)盐酸胍、1.42g(26.4mmol)甲醇钠和25ml甲醇。得到0.24g(47.0％)4-氯-1-甲基-6-(4-硝基苯氧基)-2-吲哚酰基胍。c)6-(4-氨基苯氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐的制备按类似于实施例186c)的方法进行反应，只是使用0.24g(0.62mmol)4-氯-1-甲基-6-(4-硝基苯氧基)-2-吲哚酰基胍、0.72g(3.20mmol)二水合氯化锡(II)和15ml乙醇。这样得到了0.089g 6-(4-氨基苯氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐。
M.P.265-267℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.97(3H，s)，6.97(1H，m)，7.06-7.19(3H，m)，7.36(1H，m)，8.01(1H，d，J＝0.7Hz)，8.59-8.72(4H，m)，12.13(2H，br-s).实施例1927-(4-氨基苯氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备按与实施例191相似的方法进行反应，只是用7-羟基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯作为起始物。得到7-(4-氨基苯氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
M.P.286-288℃(分解)1H NMR(DMSO-d6)δ4.12(3H，s)，6.89-6.92(1H，m)，7.07-7.17(3H，m)，7.30-7.33(2H，m)，
7.56-7.59(1H，m)，7.87(1H，s)，8.50(2H，br-s)，8.66(2H，br-s)，9.50-10.20(2H，m)，11.80-12.20(1H，m).实施例1937-(4-氨基苯氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备按与实施例191相似的方法进行反应，只是用4-氯-7-羟基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯作为起始物。得到7-(4-氨基苯氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
M.P.276-278℃(分解)1H NMR(DMSO-d6)δ4.14(3H，s)，6.87(1H，d，J＝7.92Hz)，7.11(2H，d，J＝8.91Hz)，7.21(1H，d，J＝8.25Hz)，7.31(2H，d，J＝8.91Hz)，7.88(1H，s)，8.60(4H，br-s)，9.40-10.00(2H，m)，11.80-12.20(1H，m).实施例1947-(4-氨基苯氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备按与实施例191相似的方法进行反应，只是用7-羟基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯作为起始物。得到7-(4-氨基苯氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
M.P.264-266℃(分解)
1H NMR(DMSO-d6)δ4.27(3H，s)，6.81(1H，d，J＝7.59Hz)，7.19-7.31(4H，m)，7.49(1H，d，J＝8.91Hz)，7.83(1H，d，J＝1.64Hz)，8.56(4H，br-s).实施例1957-(4-氨基苯氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备按与实施例191相似的方法进行反应，只是用1，4-二甲基-7-羟基-2-吲哚羧酸乙酯作为起始物。得到7-(4-氨基苯氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
M.P.285℃(分解)1H NMR(DMSO-d6)δ4.08(3H，s)，6.86(1H，d，J＝7.59Hz)，6.95(1H，d，J＝8.57Hz)，7.05(2H，d，J＝8.91Hz)，7.33(2H，d，J＝8.91Hz)，8.03(1H，s)，8.50(2H，br-s)，8.68(2H，br-s)，10.0(2H，br-s)，12.0(1H，br-s).实施例1966-[4-(氨基甲基)苯氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐的制备a)4-氯-6-(4-甲酰基苯氧基)-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备将1.00g(3.94mmol)4-氯-6-羟基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯加到含0.16g(3.94mmol)60％氢化钠和30ml二甲基甲酰胺的悬浮液中，在室温搅拌直到混合物变为几乎透明溶液。然后于室温向此溶液中加入0.54g(4.34mmol)4-氟-苯甲醛，于70℃搅拌10小时。将反应混合物倾入冰水中。形成的混合物用乙酸乙酯萃取3次，合并的萃取液用水洗。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂。残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到0.91g(64.5％)4-氯-6-(4-甲酰苯氧基)-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。b)4-氯-6-[4-(羟甲基)-苯氧基]-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备将0.90g(2.52mmol)4-氯-6-[4-甲酰苯氧基)-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯、0.10g(2.52mmol)硼氢化钠和20ml乙醇的混合物于0℃搅拌2小时。将反应混合物倾入冰水中，混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂，得到0.91g(＞99％)4-氯-6-[4-(羟甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。c)4-氯-6-[4-(氯甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备0.91g(2.52mmol)4-氯-6-[4-(羟甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯、0.56g(5.53mmol)三乙胺和30ml二氯甲烷的混合物在0℃冷却下搅拌，向此混合物中滴加0.35g(3.02mmol)甲磺酰氯。然后将反应温度从0℃升至20℃，在20℃再搅拌5小时。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤。用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到0.70g(73.6％)4-氯-6-[4-(羟甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。d)4-氯-6-[4-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备将0.67g(1.77mmol)4-氯-6-[4-(氯甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯、0.17g(2.66mmol)叠氮化钠和30ml二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物倾入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取2次。合并的萃取液用饱和氯化铵水溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。在无水硫酸镁上干燥后，减压蒸去溶剂。向残余物中加入50ml乙酸乙酯、0.10g 10％钯/碳和0.77g(3.54mmol)二碳酸二叔丁酯。此混合物在常温常压下催化氢化。反应完成后，滤去催化剂，减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到0.57g(70.1％)4-氯-6-[4-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。e)6-[4-(氨基甲基)苯氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐的制备按类似于实施例186b)的方法进行反应，只是使用0.55g(1.20mmol)4-氯-6-[4-(叔丁氧羰基氨基甲基)-苯氧基]-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯、2.29g(24.0mmol)盐酸胍、1.29g(24.0mmol)甲醇钠和50ml甲醇。这样得到0.70g乙基4-氯-6-[4-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍。将此产物加到5ml三氟乙酸在30ml二氯甲烷的溶液中，于室温搅拌溶液2小时。减压浓缩反应溶液，向残余物中加冰水。加入28％氨水使此系统碱化后，反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤。在无水硫酸钠上干燥后，减压蒸去溶剂。形成的残余物用氯化氢/甲醇处理，得到0.28g(52.5％)6-[4-(氨基甲基)苯氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐。
M.P.287℃(分解)
1H NMR(DMSO-d6)δ3.97(3H，s)，4.01(2H，d，J＝5.61Hz)，6.96(1H，d，J＝1.65HZ)，7.11(2H，d，J＝8.58Hz)，7.35(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.57Hz)，7.95(1H，s)，8.31(3H，br-s)，8.54-8.65(4H，m)，12.04(1H，br-s).实施例1977-[4-(氨基甲基)苯氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐的制备按类似于实施例196的方法进行反应，只是用4-氯-7-羟基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯作为起始物。这样得到7-[4-(氨基甲基)苯氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐。
M.P.290-291℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.00-4.02(2H，m)，4.12(3H，s)，6.87(1H，d，J＝8.25Hz)，7.07-7.10(2H，m)，7.23(1H，d，J＝8.24Hz)，7.49-7.52(2H，m)，7.85(1H，s)，8.25(3H，br-s)，8.54(4H，br-s)，11.98(1H，br-s).实施例1984-氯-6-[4-(二甲氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐的制备a)4-氯-6-(4-二甲氨基甲基)苯氧基)-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备1.34g(3.53mmol)4-氯-6-[4-(氯甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯，8.0g二甲胺和80ml二甲基甲酰胺的混合物于0℃搅拌3小时。将反应混物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤。在无水硫酸镁上干燥后，减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到0.29g(21.2％)4-氯-6-[4-(二甲氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。b)4-氯-6-[4-(二甲氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐的制备按类似于实施例186b)的方法进行反应，只是用0.29g(0.75mmol)4-氯-6-[4-(二甲氨甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯、1.43g(15.0mmol)盐酸胍、0.81g(15.0mmol)甲醇钠和30ml甲醇。得到0.23g(66.0％)4-氯-6-[4-(二甲氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐。
M.P.275℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.69(6H，s)，3.98(3H，s)，4.25(2H，br-s)，7.04(1H，d，J＝1.98Hz)，7.11(2H，d，J＝8.58Hz)，7.40(1H，d，J＝1.65Hz)，7.58(2H，d，J＝8.58Hz)，7.96(1H，s)，8.54-8.66(1H，br-s)，10.55(1H，br-s)，12.06(1H ，br-s).实施例1994-氯-7-[4-(二甲氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐的制备按类似于实施例198的方法进行反应，只是用4-氯-7-[4-(氯甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯作为起始物。这样得到4-氯-7-[4-(二甲氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐。
M.P.279-280℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.68(6H，d，J＝3.63Hz)，4.12(3H，s)，4.24(2H，d，J＝3.96Hz)，6.94(1H，d，J＝7.91Hz)，7.11(2H，d，J＝8.91Hz)，7.23(1H，d，J＝8.24Hz)，7.59(2H，d，J＝8.58Hz)，7.91(1H，s)，8.5-8.8(4H，m)，10.57(1H，br-s)，12.09(1H，br-s).实施例2004-氯-1-甲基-7-(4-硝基苯氧基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备将实施例193中作为中间体得到的4-氯-1-甲基-7-(4-硝基苯氧基)-2-吲哚酰基胍用氯化氢/甲醇转化为盐酸盐，得到4-氯-1-甲基-7-(4-硝基苯氧基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
M.P.280-282℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.04(3H，s)，7.15(1H，d，J＝8.25Hz)，7.19-7.23(2H，m)，7.31(1H，d，J＝8.25Hz)，7.86(1H，s)，8.26-8.30(2H，m)，8.52(4H，br-s)，11.97(1H，s).实施例2014-氯-1-甲基-7-(2-硝基苯氧基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备将实施例188中作为中间体得到的4-氯-1-甲基-7-(2-硝基苯氧基)-2-吲哚酰基胍用氯化氢/甲醇转化为盐酸盐，得到4-氯-1-甲基-7-(2-硝基苯氧基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
M.P.176-178℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.18(3H，s)，6.87(1H，d，J＝8.25Hz)，7.20-7.24(2H，m)，7.40-7.46(1H，m)，7.70-7.77(2H，m)，8.15(1H，dd，J＝1.65，8.24Hz)，8.48(4H，br-s)，11.84(1H，s).实施例2027-[4-(氨基甲基)苄氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐的制备a)7-[4-叔丁氧羰基氨基甲基)苄氧基-4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯二盐酸盐的制备按类似于实施例196a)的方法进行反应，只是使用0.44g(1.74mmol)4-氯-7-羟基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯0.66g(2.58mmol)4-(叔丁氧羰基氨基甲基)-苄基氯、0.07g(1.74mmol)60％氢化钠和20ml二甲基甲酰胺。得到0.61g(73.1％)7-[4-(叔丁氧羰基氨基甲基)苄氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。b)7-[4-(氨基甲基)苄氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐的制备按类似于实施例196e)的方法进行反应，只是使用0.60g(1.27mmol)7-[4-(叔丁氧羰基氨基甲基)苄氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯、2.42g(25.4mmol)盐酸胍、1.37g(25.4mmol)甲醇钠和50ml甲醇。得到0.25g(43.0％)7-[4-(氨基甲基)苄氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐。
M.P.298℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.02-4.04(2H，m)，4.28(3H，s)，5.29(2H，s)，6.96(1H，d，J＝8.58Hz)，7.12(1H，d，J＝8.25Hz)，7.50-7.60(4H，m)，7.77(1H，s)，8.35(3H，br-s)，8.57(4H，br-s)，11.92(1H，br-s).实施例2036-[4-(氨基甲基)苄氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐按类似于实施例202的方法进行反应，只是用4-氯-6-羟基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯作为起始物。得到6-[4-(氨基甲基)苄氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐。
M.P.267℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.00-4.04(5H，m)，5.24(2H，s)，7.02-7.03(1H，m)，7.27(1H，s)，7.49-7.56(4H，m)，7.91(1H，s)，8.39-8.67(7H，m)，11.97(1H，br-s).实施例2044-氯-7-[4-(二甲氨基甲基)苄氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐的制备a)7-[4-(氨基甲基)苄氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备将0.75g(1.59mmol)7-[4-(叔丁氧羰基氨基甲基)苄氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯、5ml三氟乙酸和50ml二氯甲烷的混合物于0℃搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，向残余物中加入冰水，再加入28％氨水使碱化(pH9-10)。用乙酸乙酯萃取此混合物3次。合并的萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂，得到0.60g(＞99％)7-[4-(氨基甲基)苄氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。b)4-氯-7-[4-(二甲氨基甲基)苄氧基]-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备将0.54g(1.45mmol)7-[4-(氨基甲基)苄氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯、1.24g(14.5mmol)35％甲醛水溶液、0.27g(4.34mmol)氰基硼氢化钠和20ml乙腈的混合物于室温搅拌1小时。向反应溶液中加入乙酸使pH为6-7，再搅拌混合物1小时。减压浓缩反应混合物，向残余物中加入冰水。然后加入28％氨水碱化(pH9-10)，用乙酸乙酯萃取3次。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂。残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到0.32g(55.1％)4-氯-7-[4-(二甲氨基甲基)苄氧基]-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。c)4-氯-7-[4-(二甲氨基甲基)苄氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐的制备按类似于实施例186b)的方法进行反应，只是使用0.28g(0.70mmol)4-氯-7-[4-(二甲氨基甲基)苄氧基]-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯、1.52g(16.0mmol)盐酸胍、0.86g(16.0mmol)甲醇钠和40ml甲醇。得到0.10g(29.3％)4-氯-7-[4-(二甲氨基甲基)苄氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐。
M.P.282℃(分解)
1H NMR(DMSO-d6)δ2.69(6H，d，J＝2.97Hz)，4.2-4.4(5H，m)，5.32(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.58Hz)，7.13(1H，d，J＝8.25Hz)，7.61(4H，s)，7.77(1H，s)，8.4-8.7(4H，m)，10.60(1H，br-s)，11.92(1H，br-s).实施例2054-氯-6-[4-(二甲氨基甲基)苄氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐的制备按类似于实施例204的方法进行反应，只是用4-氯-6-羟基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯作为起始物。得到4-氯-6-[4-(二甲氨基甲基)苄氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐。
M.P.263℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.70(6H，s)，4.00(3H，s)，4.28(2H，s)，5.26(2H，s)，7.05(1H，d，、J＝1.65Hz)，7.28(1H，s)，7.5-7.7(4H，m)，7.84(1H，s)，8.4-8.6(4H，m)，10.47(1H，br-s)，11.84(1H，br-s).
按类似于实施例186的方法制备了下面实施例206和207的化合物。实施例2067-(3-氨基苄氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐M.P.230℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.30(3H，s)，5.26(2H，s)，6.96(1H，d，J＝8.3Hz)，6.92-7.28(3H，m)，7.15(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30-7.41(1H，m)，7.67(1H，s)，8.47(1H，br-s)，11.75(1H，br-s).
实施例2076-(3-氨基苄氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐M.P.237℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.00(3H，s)，5.24(2H，s)，7.04(1H，d，J＝1.98Hz)，7.15(1H，d，J＝7.92Hz)，7.27-7.33(3H，m)，7.40(1H，t，J＝7.59Hz)，7.82(1H，s)，8.45(2H，br-s)，8.50(2H，br-s)，11.80(1H，br-s).实施例2081，4-二甲基-7-[(4-哌啶子基)甲氧基]-2-吲哚酰基胍二盐酸盐的制备a)4-(1-叔丁氧羰基)哌啶羧酸乙酯的制备25.0g(159mmol)4-哌啶羧酸乙酯、34.7g(159mmol)二碳酸二叔丁酯和200ml二氯甲烷的混合物在室温搅拌，直到原料消失。然后将反应混合物倾入冰水中，用二氯甲烷萃取2次。用5％氯化钠水溶液洗涤后，有机相用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化，得到4-(1-叔丁氧羰基)哌啶羧酸乙酯。b)4-(1-叔丁氧羰基)哌啶甲醇的制备4.00g(15.6mmol)4-(1-叔丁氧羰基)哌啶羧酸乙酯、0.45g(11.8mmol)氢化锂铝和50ml四氢呋喃的混合物于0-5℃搅拌1小时。反应完成后，用水合四氢呋喃分解过量的氢化锂铝，然后滤出不溶物。减压浓缩滤液，得到2.99g 4-(1-叔丁氧羰基)哌啶甲醇。c)1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基甲基哌啶的制备在0-5℃向1.00g(464mmol)4-(1-叔丁氧羰基)哌啶甲醇、0.94g(9.29mmol)三乙胺和20ml二氯甲烷的混合物中滴加0.59g(5.11mmol)甲磺酰氯。于0-5℃再搅拌混合物1小时。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用5％氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，得到1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基甲基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.14-1.29(2H，m)，1.46(9H，s)，1.74(2H，D，J＝13.9Hz)，1.90-1.92(1H，m)，2.66-2.75(2H，m)，3.01(3H，s)，4.07(2H，d，J＝6.3Hz)，4.13-4.20(2H，m).d)1，4-二甲基-7-[[(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基]甲氧基]-2-吲哚羧酸乙酯的制备将0.20g(0.86mmol)1，4-二甲基-7-羟基-2-吲哚羧酸乙酯、0.034g(0.86mmol)60％氢化钠和10ml二甲基甲酰胺在室温下搅拌后，向其中加入0.25g(0.86mmol)1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基甲基哌啶。于50℃搅拌此混合物3小时。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用5％氯化钠水溶液洗后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯仳，得到0.32g 1，4-二甲基-7-[[(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基]甲氧基]-2-吲哚羧酸乙酯。e)1，4-二甲基-7-[[(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基]甲氧基]-2-吲哚酰基胍的制备向0.50g(9.29mmol)甲醇钠的10ml甲醇溶液中加入0.89g(9.29mmol)盐酸胍以后，于室温搅拌混合物30分钟。滤掉沉淀的氯化钠。向所得溶液中加入0.20g(0.47mmol)1，4-二甲基-7-[[(1-叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]甲氧基]-2-吲哚羧酸乙酯。然后减压蒸去溶剂，残余物于130℃加热5分钟，于室温静置1小时。然后向反应混合物中倾入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂。残余物经硅胶柱层析纯化，得到0.07g 1，4-二甲基-7-[[(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基]甲氧基]-2-吲哚酰基胍。f)1，4-二甲基-7-[(4-哌啶子基)甲氧基]-2-吲哚酰基胍二盐酸盐的制备将0.07g 1，4-二甲基-7-[[(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基]甲氧基]-2-吲哚酰基胍、5ml三氟乙酸和30ml二氯甲烷的混合物在室温搅拌2小时。加入28％氨水使此系统碱化，用乙酸乙酯萃取反应混合物。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂。残余物用氯化氢/甲醇处理，得到0.04g 1，4-二甲基-7-[(4-哌啶子基)甲氧基]-2-吲哚酰基胍二盐酸盐。
M.P.313℃(分解)实施例2094-氯-7-(4-二甲氨基苯氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备a)4-氯-1-甲基-7-(4-硝基苯氧基)-2-吲哚羧酸乙酯的制备将1.00g(3.94mmol)4-氯-7-羟基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯、0.56g(3.94mmol)1-氟-4-硝基苯、0.16g(3.94mmol)60％氢化钠和30ml二甲基甲酰胺的混合物于室温搅拌5小时。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。残余物经硅胶柱层析纯化，得到1.2594-氯-1-甲基-7-(4-硝基苯氧基)-2-吲哚羧酸乙酯。b)7-(4-氨基苯氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备将4.10g(10.9mmol)4-氯-1-甲基-7-(4-硝基苯氧基)-2-吲哚羧酸乙酯、12.34g(54.7mmol)二水合氯化锡(II)和150ml乙醇的混合物于70℃搅拌3小时。反应混合物冷却至室温后，加入28％氨水碱化，用乙酸乙酯萃取。滤出不溶物，滤液用5％氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。残余物经硅胶柱层析纯化，得到2.70g 7-(4-氨基苯氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。c)4-氯-7-(4-二甲氨基苯氧基)-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备将2.70g(7.83mmol)7-(4-氨基苯氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯溶于100ml乙腈，室温下向此溶液中加入6.71g(78.3mmol)35％甲醛水溶液和1.48g(23.5mmol)氰基硼氢化钠。向混合物中加入乙酸，保持反应溶液pH为约4.0。在室温再搅拌此混合物2小时。减压蒸去溶剂，向所得残余物加入水和28％氨水碱化，用乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液用5％氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化，得到1.57g4-氯-7-(4-(二甲氨基苯氧基)-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.45(3H，m)，2.93(6H，s)，4.34-4.42(5H，m)，6.57(1H，d，J＝8.3Hz)，6.70-6.85(2H，m)，6.92-6.97(3H，m)，7.36(1H，s).d)4-氯-7-(4-二甲氨基苯氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备按类似于实施例208e)的方法进行反应，只是使用1.57g(4.21mmol)4-氯-7-(4-二甲氨基苯氧基)-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。得到4-氯-7-(4-二甲氨基苯氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍。此化合物再用氯化氢/甲醇处理，得到1.36g 4-氯-7-(4-二甲氨基苯氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
M.P.252℃(分解)按类似于实施例186的方法制备了下列实施例210-213的化合物。实施例2107-(2-氨基苯氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐M.P.187℃实施例2117-(2-氨基苯氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍二甲磺酰盐在实施例186中用甲磺酸/水合异丙醇代替氯化氢/甲醇进行处理，得到标题化合物。
M.P.279-280℃(分解)实施例2127-(2-氨基苯氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍二甲磺酸盐
M.P.260-261℃实施例2137-(2-氨基苯氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚酰基胍二甲磺酸盐M.P.279-280℃(分解)按类似于实施例189的方法制得了下面实施例214的化合物。实施例2147-(3-氨基苯氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍二甲磺酸盐M.P.284-285℃实施例2157-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐的制备a)7-(2-氯乙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备将2.17g(15.7mmol)碳酸钾，2.25g(15.7mmol)1-溴-2-氯乙烷和0.05g碘化钾加入到3.00g(10.4mmol)7-羟基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯的30ml二甲基甲酰胺溶液中后，室温下搅拌混合物3小时。然后向其中加入1.45g(10.4mmol)碳酸钾和0.69g(5.2mmol)1-溴-2-氯乙烷。于50℃搅拌混合物1小时。冷却至室温后，将反应混合物倾入饱和氯化钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，得到2.31g 7-(2-氯乙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯。b)7-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙基的制备2.24g(6.4mmol)(2-氯乙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯、1.09g(16.0mmol)咪唑、0.36g(9.0mmol)60％氢化钠和30ml二甲基甲酰胺的混合物于60-70℃搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物倾入冰水中。残余物用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化，得到1.91g 7-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.3Hz)，4.27(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.3Hz)，4.42-4.53(4H，m)，6.63(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99-7.07(1H，m)，7.11(1H，br-s)，7.31(1H，dd，J＝1.0Hz，8.3Hz)，7.34-7.38(1H，m)，7.59(1H，br-s).c)7-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐的制备按类似于实施例208e)的方法进行反应，只是使用1.84g(4.82mmol)7-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯。这样得到0.85g 7-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍。用氢氯酸/异丙醇处理，将此化合物(0.50g，1.26mmol)转化为盐酸盐，得到0.58g 7-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍二盐酸盐。
M.P.275℃(分解)按类似于实施例215的方法制备了下面实施例216-220的化合物。实施例2161-甲基-7-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐M.P.270℃实施例2177-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍二甲磺酸盐类似于实施例215c)，只是用甲磺酸代替氢氯酸，得到标题化合物。
M.P.204-205℃实施例2181-甲基-7-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍甲磺酸盐M.P.249-250℃实施例2191，4-二甲基-7-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]-2-吲哚酰基胍二甲磺酸盐M.P.261-262℃实施例2201，4-二甲基-7-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-2-吲哚酰基胍二甲磺酸盐M.P.238-240℃实施例2211，4-二甲基-7-甲氧基-2-吲哚酰基胍甲磺酸盐的制备a)1，4-二甲基-7-甲氧基-2-吲哚羧酸乙酯的制备将3.50g(15.5mmol)1，4-二甲基-7-羟基-2-吲哚羧酸乙酯、4.14g(30.0mmol)碳酸钾、4.26g(30.0mmol)碘化钾和二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物倾入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。残余物经硅胶柱层析纯化，得到3.21g 1，4-二甲基-7-甲氧基-2-吲哚羧酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.3HZ)，2.45(3H，d，J＝0.6Hz)，3.88(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7.3Hz)，4.36(3H，s)，6.57(1H，d，J＝7.6Hz)，6.76(1H，dd，J＝0.6Hz，7.6Hz)，7.25(1H，s).b)1，4-二甲基-7-甲氧基-2-吲哚酰基胍甲磺酸盐的制备按类似于实施例208e)的方法进行反应，只是使用3.21g(13.0mmol)1，4-二甲基-7-甲氧基-2-吲哚羧酸乙酯。这样得到了3.15g 1，4-二甲基-7-甲氧基-2-吲哚酰基胍。此化合物再用甲磺酸/含水异丙醇处理，得到2.83g 1，4-二甲基-7-甲氧基-2-吲哚酰基胍甲磺酸盐。
M.P.256-258℃按类似于实施例221的方法制备了下面实施例222-231的化合物。实施例2227-甲氧基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐类似于实施例221b)的方法，只是用甲磺酸代替氢氯酸，得到了标题化合物。
M.P.309-311℃(分解)实施例2237-异丙氧基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐按类似于实施例221a)的方法，但用异丙基碘代替碘甲烷，得到了标题化合物。
M.P.258-259℃实施例2247-甲氧基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍甲磺酸盐M.P.269-270℃(分解)实施例2257-异丙氧基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍甲磺酸盐M.P.238℃实施例2267-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍甲磺酸盐M.P.215-216℃实施例2274-氯-7-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍甲磺酸盐M.P.240-242℃实施例2284-氯-6-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍甲磺酸盐M.P.271-273℃实施例2291，4-二甲基-7-异丙氧基-2-吲哚酰基胍甲磺酸盐
M.P.193-195℃实施例2301，4-二甲基-7-甲氧基-2-吲哚酰基胍盐酸盐M.P.268-269℃实施例2311，4-二甲基-6-甲氧基-2-吲哚酰基胍甲磺酸盐M.P.255-257℃实施例2327-羟基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐按类似于实施例191的方法进行反应，得到7-羟基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
M.P.272-273℃(分解)实施例2337-羟基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍甲磺酸盐按类似于实施例232的方法，只是用甲磺酸代替氢氯酸，得到标题化合物。
M.P.274-275℃(分解)按类似于实施例186的方法制备了下列实施例234-239的化合物。实施例2347-(4-氨基苄氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍二甲磺酸盐M.P.194-195℃(分解)实施例2357-(2-氨基苄氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚酰基胍二甲磺酸盐M.P.198-200℃实施例2367-(3-氨基苄氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚酰基胍二甲磺酸盐M.P.233-234℃实施例2377-(4-氨基苄氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚酰基胍二甲磺酸盐M.P.160-162℃实施例2387-(2-氨基苄氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍二甲磺酸盐M.P.202-203℃(分解)实施例2397-(3-氨基苄氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍二甲磺酸盐M.P.238-239℃(分解)实施例2401-甲基-2-吲哚酰基胍甲磺酸盐将实施例1中所得1-甲基-2-吲哚酰基胍用甲磺酸/含水异丙醇处理，得到标题化合物M.P.218℃实施例2411，4-二甲基-2-吲哚酰基胍甲磺酸盐的制备将实施例9中所得1，4-二甲基-2-吲哚酰基胍用甲磺酸/含水异丙醇处理，得到标题化合物。
M.P.251-252℃按类似于实施例1的方法制得了下面实施例242和243的化合物。实施例2421-异丙基-7-甲氧基-4-甲基-2-吲哚酰基胍甲磺酸盐M.P.177-178℃实施例2431-丙基-7-甲氧基-4-甲基-2-吲哚酰基胍甲磺酸盐M.P.183-184℃实施例2441，4-二甲基-7-[(吡啶-2-基)甲氧基]-2-吲哚酰基胍二甲磺酸盐a)1，4-二甲基-7-[(吡啶-2-基)甲氧基]-2-吲哚羧酸乙酯的制备将2.00g(8.57mmol)1，4-二甲基-7-羟基-2-吲哚羧酸乙酯、4.74g(34.3mmol)碳酸钾、1.55g(9.43mmol)2-吡啶甲基氯盐酸盐和40ml二甲基甲酰胺的混合物于50℃搅拌2小时。将反应混合物倾入5％氯化钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液用5％碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，得到2.54g 1，4-二甲基-7-[(吡啶-2-基)甲氧基]-2-吲哚羧酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.62(3H，m)，2.46(3H，d，J＝1.0Hz)，4.37(2H，dd，J＝7.3Hz，14.2Hz)，4.45(3H，s)，5.32(2H，s)，6.65(1H，d，J＝7.6Hz)，
6.73-6.76(1H，m)，7.23-7.27(2H，m)，7.55(1H，d，J＝7.9Hz)，7.70-7.77(1H，m)，8.61-8.64(1H，m).b)1，4-二甲基-7-[(吡啶-2-基)甲氧基]-2-吲哚酰基胍二甲磺酸盐的制备按类似于实施例208e)的方法进行反应，只是用2.50g(7.71mmol)1，4-二甲基-7-[(吡啶-2-基)甲氧基]-2-吲哚羧酸乙酯。这样得到2.10g 1，4-二甲基-7-[(吡啶-2-基)甲氧基]-2-吲哚酰基胍。此化合物(2.10g)用甲磺酸/含水异丙醇处理，得到3.24g标题化合物。
M.P.227-228℃按类似于实施例244的方法制备下列实施例245-248的化合物。实施例2451，4-二甲基-7-[(吡啶-3-基)甲氧基]-2-吲哚酰基胍二甲磺酸盐M.P.217-218℃实施例2461，4-二甲基-7-[(吡啶-4-基)甲氧基]-2-吲哚酰基胍二甲磺酸盐M.P.154-155℃实施例2477-[(呋喃-2-基)甲氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
M.P.215℃实施例2487-[(呋喃-2-基)甲氧基]-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍甲磺酸盐M.P.146℃按类似于实施例84的方法制备了下列实施例249-252的化合物。实施例2491-甲基-7-(4-吗啉代)-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍甲磺酸盐M.P.245-246℃实施例2504-氯-1-甲基-7-(4-吗啉代)-2-吲哚酰基胍甲磺酸盐M.P.246-247℃实施例2511，4-二甲基-7-(4-吗啉代)-2-吲哚酰基胍甲磺酸盐M.P.244-245℃实施例2524-氯-7-二甲氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍甲磺酸盐M.P.252-253℃实施例2531-甲基-7-[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备a)7-氰基甲氧基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备将4.00g(13.9mmol)7-羟基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯、4.23g(30.6mmol)碳酸钾、1.26g(16.7mmol)氯代乙腈和60ml二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌2小时。滤出不溶物，将滤液倾入冰水中，然后用乙醚萃取。萃取液用水洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化，得到4.5g 7-氰基甲氧基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯。b)1-甲基-7-[(1H-四唑-5-基)甲氧基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备将1.00g(3.1mmol)7-氰基甲氧基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯、0.20g(3.1mmol)叠氮化钠、0.16g(3.1mmol)氯化铵和6ml二甲基甲酰胺的混合物于80℃搅拌5小时。将反应混合物倾入水中。用2N盐酸酸化后，用乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液用水洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂。所得残余物在乙酸乙酯中结晶，得到1.00g 1-甲基-7-[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6)δ1.32-1.38(3H，m)，4.30-4.38(5H，m)，5.75(2H，s)，7.09(1H，d，J＝8.3Hz)，7.18(1H，dd，J＝1.7Hz，3.3Hz)，7.46(1H，dd，J＝1.0Hz，8.3Hz).c)1-甲基-7-[(1H-(1-三苯甲基)四唑-5-基)甲氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备将1.00g(2.7mmol)1-甲基-7-[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯、0.75g(2.7mmol)氯代三苯甲烷、0.82g(8.12mmol)三乙胺和30ml四氢呋喃的混合物在室温下搅拌2小时。滤去不溶物，减压蒸出滤液，得到1-甲基-[(1H-(1-三苯甲基)-四唑-5-基)甲氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯。该产物不需纯化就可得到。d)1-甲基-7-[(1H-(1-三苯甲基)-四唑-5-基)甲氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸的制备将以上c)中得到的1-甲基-7-[(1H-(1-三苯甲基)-四唑-5-基)甲氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯加入到含10ml乙醇和15ml 2N氢氧化钠的混合物中，然后于室温搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，向残余物中加入水。用乙酸调节pH至6，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，得到1-甲基-7-[(1H-(1-三苯甲基)-四唑-5-基)甲氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸。1H NMR(DMSO-ds)δ4.19(3H，s)，5.72(2H，s)，6.98-7.43(18H，m).e)1-甲基-7-[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐按类似于实施例84的方法进行反应，只是使用1.60g(2.7mmol)1-甲基-7-[(1H-(1-三苯甲基)-四唑-5-基)甲氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸。这样得到1.26g 1-甲基-7-[(1H-(1-三苯甲基)-四唑-5-基)甲氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍。将此化合物加入到氢氯酸/含水异丙醇中。此混合物在80℃搅拌30分钟后，滤出不溶物。冷却滤液以沉淀出固体。过滤取出固体，减压干燥，得到1-甲基-7-[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
M.P.288-290℃(分解)实施例2541-甲基-7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍甲磺酸盐的制备a)1-甲基-7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备将1.28g(9.69mmol)2，5-二甲氧基呋喃加入到2.91g(8.81mmol)7-(2-氨基乙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯的30ml乙酸溶液中，于50℃搅拌混合物4小时，再于70℃搅拌1小时。向反应混合物中加入甲苯，然后减压浓缩，向残余物中加入冰水。用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用水洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化，得到1.96g 1-甲基-7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.3Hz)，4.28(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.3Hz)，4.40(4H，br-s)，6.18(1H，dd，J＝2.0Hz，2.3Hz)，6.61(1H，d，J＝8.3Hz)，6.75(1H，dd，J＝2.0Hz，2.3Hz)，7.28(1H，dd，J＝1.0Hz，8.3Hz)，7.33-7.37(1H，m).b)1-甲基-7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸的制备将1.94g(5.10mmol)1-甲基-7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯溶于100ml乙醇和50ml四氢呋喃的混合物中，向其中加入10ml 3.75N氢氧化钠。于室温下搅拌此混合物1小时。反应完成后，混合物用2N盐酸酸化，减压浓缩。向浓缩物中加入100ml水。用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用水洗，用硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物从氯仿/乙酸乙酯中结晶，得到1.09g 1-甲基-7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ4.16(3H，s)，4.34-4.52(4H，m)，6.01(1H，dd，J＝2.0Hz，2.3Hz)，6.88(2H，dd，J＝2.0Hz，2.3Hz)，6.92(1H，d，J＝8.3Hz)，7.09-7.14(1H，m)，7.40(1H，dd，J＝1.0Hz，8.3Hz)，13.26(1H，br-s).c)1-甲基-7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍甲磺酸盐的制备按类似于实施例84的方法进行反应，只是使用1.00g(2.84mmol)1-甲基-7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸。这样得到0.91g 1-甲基-7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍。用甲磺酸/含水异丙醇处理此化合物，得到0.70g 1-甲基-7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍甲磺酸盐。
M.P.216-217℃
实验1在体外Na+/H+交换活性的抑制作用方法通过修改Yamori等在J.Hyperte nsion，8，153(1990)中描述的方法进行实验。即使用从大鼠胸主动脉中分离出来的血管平滑肌细胞通过在填酸过程中细胞内PH的变化来评价Na+/H+交换活性的抑制作用。结果试验的抑制Na+/H+交换活性的IC50结果列于下表1中。
表1化合物IC50(μM)实施例1的化合物 0.058实施例8的化合物 0.05实施例22的化合物2.1实施例29的化合物0.0009实施例55的化合物0.02实施例118的化合物 0.01用于对照的二甲基氨氯吡咪0.60用于对照的5-环己基氨氯吡咪 0.14实验2体外Na+/H+交换活性抑制作用方法通过修改Mungre等在Exp.Cell.Res..193，236(1991)中描述的方法进行实验。即使用从大鼠胸主动脉分离出来的血管平滑肌细胞通过在填酸过程中细胞生存力的改变来评价Na+/H+交换活性的抑制作用。结果通过抑制Na+/H+交换活性的最低有效浓度(MEC)来评价实施例中所示的本发明化合物。结果列于表2中。
表2 Na+/H+交换活性抑制作用Na+/H+Na+/H+交换抑制 交换抑制化合物 MEC(μM)化合物MEC(μM)实施例 1 1.0实施例 25 0.3实施例 2 10 实施例 26 0.3实施例 3 ＞10 实施例 27 3.0实施例 4 ＞10 实施例 28 ＞10实施例 5 0.03 实施例 29 0.03实施例 6 0.3实施例 30 1.0实施例 7 0.3实施例 31 ＞10实施例 8 0.3实施例 32 ＞10实施例 9 0.1实施例 33 1.0实施例 10 10 实施例 34 3.0实施例 11 0.3实施例 35 1.0实施例 12 0.3实施例 36 0.1实施例 13 1.0实施例 37 *实施例 14 ＞10 实施例 38 3.0实施例 15 0.3实施例 39 0.3实施例 16 3.0实施例 40 1.0实施例 17 3.0实施例 41 1.0实施例 18 10 实施例 42 10实施例 19 ＞10 实施例 43 10实施例 20 1.0实施例 44 ＞10实施例 21 1.0实施例 45 ＞10实施例 22 0.3实施例 46 *实施例 23 0.3实施例 47 3.0实施例 24 0.3实施例 48 3.0
表2(续)Na+/H+ Na+/H+交换抑制交换抑制化合物 MEC(μM) 化合物 MEC(μM)实施例 49 3.0 实施例 740.1实施例 50 1.0 实施例 750.3实施例 51 1.0 实施例 760.3实施例 52 1.0 实施例 770.3实施例 53 1.0 实施例 78＞10实施例 54 0.3 实施例 793.0实施例 55 0.1 实施例 803.0实施例 56 0.03实施例 81＞10实施例 57 1.0 实施例 823.0实施例 58 0.3 实施例 830.3实施例 59 1.0 实施例 841.0实施例 60 * 实施例 8610实施例 61 0.3 实施例 871.0实施例 62 ＞10实施例 88＞10实施例 63 0.3 实施例 89＞10实施例 64 0.01实施例 9010实施例 65 0.3 实施例 913.0实施例 66 0.3 实施例 920.3实施例 67 1.0 实施例 931.0实施例 68 * 实施例 941.0实施例 69 3.0 实施例 950.003实施例 70 3.0 实施例 960.03实施例 71 0.03实施例 97＞10实施例 72 0.1 实施例 98＞10实施例 73 0.3 实施例 9910
表2(续)Na+/H+ Na+/H+交换抑制 交换抑制化合物 MEC(μM) 化合物 MEC(μm)实施例 100 3.0 实施例 122 0.03实施例 101 ＞10实施例 123 3.0实施例 102 10 实施例 124 0.3实施例 103 ＞10实施例 125 0.01实施例 104 ＞10实施例 126 0.3实施例 105 * 实施例 127 0.1实施例 106 * 实施例 128 0.03实施例 107 0.1 实施例 129 0.03实施例 108 ＞10实施例 130 0.03实施例 109 1.0 实施例 131 0.1实施例 110 0.3 实施例 132 0.1实施例 111 10 实施例 133 1.0实施例 112 ＞10实施例 134 0.3实施例 113 3.0 实施例 135 0.1实施例 114 1.0 实施例 136 1.0实施例 115 ＞10实施例 137 ＞1实施例 116 ＞10实施例 138 3.0实施例 117 0.3 实施例 139 3.0实施例 118 0.01实施例 140 1.0实施例 119 0.1 实施例 141 0.3实施例 120 0.1 实施例 142 3实施例 121 0.1 实施例 143 0.3
表2(续)Na+H+ Na+H+交换抑制 交换抑制化合物 MEC(μM) 化合物 MEC(μM)实施例 144＞10 实施例 166 0.1实施例 14510实施例 167 0.03实施例 14610实施例 168 0.03实施例 147＞10 实施例 169 0.03实施例 1480.1 实施例 170 0.3实施例 1490.3 实施例 171 0.3实施例 1500.1 实施例 172 0.01实施例 1510.3 实施例 173 0.03实施例 1520.3 实施例 174 0.1实施例 1530.3 实施例 175 0.03实施例 1540.3 实施例 176 0.1实施例 1550.3 实施例 177 0.01实施例 1560.3 实施例 178 0.1实施例 1570.3 实施例 179 0.3实施例 1580.1 实施例 180 1实施例 1591.0 实施例 181 1实施例 1600.1 实施例 182 0.3实施例 1610.03 实施例 183 *实施例 1620.1 实施例 184 0.003实施例 1630.1 实施例 185 0.1实施例 1640.03 实施例 186 0.003实施例 1650.1 实施例 187 0.1*由于细胞毒性而未测定表2 (续)Na+H+ Na+H+交换抑制 交换抑制化合物 MEC(μM) 化合物 MEC(μM)实施例 188 0.03 实施例 1990.01实施例 189 0.01 实施例 2000.01实施例 190 0.01 实施例 2010.01实施例 191 0.01 实施例 2020.003实施例 192 0.01 实施例 2030.001实施例 193 0.003 实施例 2040.003实施例 194 0.1 实施例 2050.003实施例 195 0.01 实施例 2060.03实施例 196 0.001 实施例 2070.01二甲基实施例 197 0.003 氨氯吡咪 3.0实施例 198 0.001 5-环己基氨氯吡咪 0.3*由于细胞毒性而未测定实验3体内局部缺血和再输血诱发的心律不齐的抑制作用，方法通过修改Crome等在J.Cardiovasc.pharmacol.，8，1249(1986)中描述的方法进行实验。即通过心室性心博过速和心室纤维颤动的发病率及死亡率来评价由鼠冠状动脉闭塞后再输血诱发的心律不齐的预防作用。结果通过上述方法对于心室性心博过速和心室纤维颤动的发病率和死亡率来评价本发明实施例1的化合物。结果列于下面表3中。
表3.再输血诱发心律不齐的抑制作用
*EIPA5-N-乙基-N-异丙基氨氯吡咪**对照未治疗式(1)的吲哚酰基胍衍生物抑制Na+/H+交换活性且用于预防和治疗由增大的Na+/H+交换活性引起的疾病，例如，高血压，心律不齐，心绞痛、心肌肥大、糖尿病与局部缺血或心肌局部缺血性再输血损伤有关的器官疾病，与脑缺血有关的疾病，等。
权利要求
1.由式(1)表示的吲哚酰基胍衍生物或其可药用酸加成盐 其中R1表示一种或多种，相同或不同的取代基，它们包括氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，C3-C7环烷基，卤原子，硝基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，芳香基，以及由式-OR3，-NR6R7，-SO2NR6R7或-S(O)nR40表示的基团，和下式表示的基团 其中A表示氧原子或由式-S(O)n-或-N(R50)-(其中R50为氢原子或C1-C8烷基；R1表示氢原子，C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基)表示的基团；该环表示含一个氮原子的饱和3-8员杂环；R2表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，羟基，C1-C6烷氧基，芳香基或由式-CH2R20表示的基团；R3表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，芳香基或由式-CH2R30表示的基团，其R30表示C2-C6链烯基或C2-C6链炔基；R6和R7每个独立地表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，或由式-CH2R60表示的基团，其中R60表示C2-C6链烯基或C2-C6链炔基；或R6和R7结合在一起形成饱和的5-到7-员环氨基，在其环中可以含有其它杂原子；R40表示C1-C8烷基，取代C1-C8烷基或芳香基；n表示0，1或2；且R20表示C2-C6链烯基或C2-C6链炔基；其中取代的C1-C8烷基的取代基指卤原子，羟基，C1-C6烷氧基，氰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，芳香基，或由式-CONR4R5或-NR6R7表示的基团，其中R4和R5每个独立表示氢原子或C1-C8烷基，或R4和R5结合在一起形成可能在其环中含有其它杂原子的饱和5-到7-员环氨基，或由下式表示的基团 其中E表示氮原子或CH基团，R”表示氢原子，C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基，取代基为羟基，C1-C6烷氧基，氰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C8烷酰基，含至多1O个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，芳香基和-CONR4R5或-NR6R7表示的基团，其中R4和R5每个独立表示氢原子或C1-C8烷基或R4和R5结合在一起形成在其中可含其它杂原子的饱和5-7员环氨基；该 环为3-8员饱和脂肪环或含一个氮原子的饱和杂环；上面所有芳香基指含至多10个碳原子的芳基，含1-4个氮原子的5-或6-员杂芳基，含1-2个氮原子和一个氧原子或一个硫原子的5-或6-员杂芳基，或呋喃基；及上面所有芳香基可由选自下面的取代基取代C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，卤原子，硝基，C2-C6烷氧基羰基，羧基，和选自式-OR3，-NR6R7，-CONR6R7，-SO2NR6R7和-S(O)nR40的基团。条件是R1和胍基羰基可取代在吲哚核的5-和6-员环的任一个上。
2.由式(1)表示的吲哚酰基胍衍生物或其可药用酸加成盐 其中R1表示一种或多种，相同或不同的取代基，它们包括氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，C3-C7环烷基，卤原子，硝基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，芳香基，以及由式-OR3，-NR6R7，-SO2NR6R7或-S(O)nR40表示的基团；R2表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，羟基，C1-C6烷氧基，芳香基或由式-CH2R20表示的基团；R3表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，芳香基或由式-CH2R30表示的基团，其R30表示链烯基或链炔基；R6和R7每个独立地表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，或由式-CH2R60表示的基团，其中R60表示C2-C6链烯基或C2-C6链炔基；或R6和R7结合在一起形成饱和的5-到7-员环氨基，在其环中可以含有其它杂原子；R40表示C1-C8烷基，取代C1-C8烷基或芳香基；n表示0，1或2；且R20表示C2-C6链烯基或C2-C6链炔基；其中取代的C1-C8烷基的取代基指卤原子，羟基，C1-C6烷氧基，氰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，芳香基，或由式-CONR4R5或-NR6R7表示的基团，其中R4和R5每个独立表示氢原子或C1-C8烷基，或R4和R5结合在一起形成可能在其环中含有其它杂原子的饱和5-到7-员环氨基，或由下式表示的基团 其中E表示氮原子或CH基团，R”表示氢原子，C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基，取代基为羟基，C1-C6烷氧基，氰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，芳香基和-CONR4R5或-NR6R7表示的基团，其中R4和R5每个独立表示氢原子或C1-C8烷基或R4和R5结合在一起形成在其中可含其它杂原子的饱和5-7员环氨基；该 环为3-8员饱和脂肪环或含一个氮原子的饱和杂环；上面所有芳香基指含至多10个碳原子的芳基，含1-4个氮原子的5-或6-员杂芳基，含1-2个氮原子和一个氧原子或一个硫原子的5-或6-员杂芳基，或呋喃基；上面所有芳香基可由选自下面的取代基取代C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，卤原子，硝基，C2-C6烷氧基羰基，羧基，和选自式-OR3，-NR6R7，-CONR6R7，-SO2NR6R7和-S(O)nR40的基团，条件是R1和胍基羰基可取代在吲哚核的5-和6-员环的任一个上。
3.按权利要求1的吲哚酰基胍衍生物及其可药用酸加成盐，其中R2表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，羟基，C1-C6烷氧基，或由式-CH2R20表示的基团；R3表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，或由式-CH2R30表示的基团，其中R30表示C2-C6链烯基或C2-C6链炔基；R6和R7每个独立地表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，或由式-CH2R60表示的基团，或R6和R7结合在一起形成饱和的5-到7-员环氨基，在其环中可以含有其它杂原子；及R40表示C1-C8烷基或取代C1-C8烷基。
4.按权利要求3的吲哚酰基胍衍生物及其可药用酸加成盐，其中R1表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C2-C6链烯基，C3-C7环烷基，卤原子，硝基，C2-C8烷酰基，羧基，含至多10个碳原子的芳基，C1-C8烷基磺酰基，或由式-OR3或-NR6R7表示的基团；R3表示氢原子，C1-C8烷基或取代C1-C8烷基；R6和R7每个独立地表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C2-C8烷酰基或含至多11个碳原子的芳酰基；或R6和R7结合在一起形成饱和的5-到7-员环氨基，在其环中可以含有其它杂原子。
5.按权利要求3的吲哚酰基胍衍生物及其可药用酸加成盐，其中R1表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基(其中取代基为羟基或-NR6R7)，C1-C8多卤代烷基，C2-C6链烯基，C3-C7环烷基，卤原子，硝基，C2-C8烷酰基，羧基，苯基，C1-C8烷基磺酰基，或由式-OR31表示的基团(其中R31表示氢原子，C1-C8烷基，或被羟基，羧基，苯基，氨基甲酰基，单-或双-C1-C8烷基氨基甲酰基取代的C1-C8烷基，或由式-NR6R7表示的基团)。
6.按权利要求3的吲哚酰基胍衍生物及其可药用酸加成盐，其中R1表示C1-C8烷基，C1-C8多卤代烷基，C2-C6链烯基，卤原子，硝基，或由式-OR32表示的基团，其中R32表示氢原子或C1-C8烷基，或被羟基，氨基甲酰基，单-或双-C1-C8烷基氨基甲酰基取代的C1-C8烷基，或由式-NR6R7表示的基团。
7.按权利要求3，4，5和6中任一个的吲哚酰基胍衍生物及其可药用酸加成盐，其中R2表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，羟基或烷氧基。
8.按权利要求3，4，5，6和7中任一个的吲哚酰基胍衍生物及其可药用酸加成盐，其为2-吲哚酰基胍化合物。
9.按权利要求1的吲哚酰基胍衍生物及其可药用酸加成盐，其中所述吲哚酰基胍由通式(2)表示 其中R8，R9，R10，R11和R12每个独立地表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，卤原子，硝基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，芳香基，以及由式-OR3，-NR6R7，-SO2NR6R7或-S(O)nR4表示的基团，和由下式表示的基团 其中A表示氧原子，或式-S(O)n-或-N(R50)-(其中R50为氢原子或C1-C8烷基；R’表示氢原子，C1-C8烷基或取代C1-C8烷基)表示的基团；该环表示含一个氮原子的饱和3-8员杂环；R2表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，羟基，C1-C6烷氧基，芳香基或由式-CH2R20表示的基团；R3表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，芳香基或由式-CH2R30表示的基团，其R30表示C2-C6链烯基或链炔基；R6和R7每个独立地表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，芳香基或由式-CH2R60表示的基团，其中R60表示C2-C6链烯基或C2-C6链炔基；或R6和R7结合在一起形成饱和的5-到7-员环氨基，在其环中可以含有其它杂原子；R40表示烷基或取代烷基；n表示0，1或2；且R20表示C2-C6链烯基或C2-C6链炔基；其中取代的C1-C8烷基的取代基指卤原子，羟基，C1-C6烷氧基，氰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，芳香基，或由式-CONR4R5或-NR6R7表示的基团，其中R4和R5每个独立表示氢原子或C1-C8烷基，或R4和R5结合在一起形成可能在其环中含有其它杂原子的饱和5-到7-员环氨基，或由下式表示的基团 其中E表示氮原子或CH基团，R”表示氢原子，C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基，取代基为羟基，C1-C6烷氧基，氰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，芳香基和-CONR4R5或-NR6R7表示的基团，其中R4和R5每个独立表示氢原子或C1-C8烷基或R4和R5结合在一起形成在其中可含其它杂原子的饱和5-7员环氨基；该-CH E-环为3-8员饱和脂肪环或含一个氮原子的饱和杂环；上面所有芳香基指含至多10个碳原子的芳基，含1-4个氮原子的5-或6-员杂芳基，含1-2个氮原子和一个氧原子或一个硫原子的5-或6-员杂芳基，或呋喃基；上面所有芳香基可由选自下面的取代基取代C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，卤原子，硝基，C2-C6烷氧基羰基，羧基，和选自式-OR3，-NR6R7，-CONR6R7，-SO2NR6R7和-S(O)nR40的基团。
10.按权利要求9的吲哚酰基胍衍生物及其可药用酸加成盐，其中R8表示氢原子，R10表示氢原子或卤原子。
11.按权利要求9和10中任一个的吲哚酰基胍衍生物及其可药用酸加成盐，其中R9表示氢原子，C1-C8烷基，C1-C8多卤代烷基，C3-C7环烷基，C2-C8链烯基，卤原子，硝基，C1-C8烷基磺酰基，或式-OR33表示的基团，其中R33表示氢原子或C1-C8烷基或芳烷基。
12.按权利要求9，10和11中任一个的吲哚酰基胍衍生物及其可药用酸加成盐，其中R11和R12每个独立表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，其中取代基为羟基或-NR6R7，C1-C8多卤代烷基，C2-C6链烯基，C3-C7环烷基，卤原子，硝基，或式-OR3或-NR6R7表示的基团。
13.按权利要求9，10，11和12中任一个的吲哚酰基胍衍生物及其可药用酸加成盐，其中R2表示氢原子，C1-C8烷基，取代的C1-C8烷基，羟基或C1-C6烷氧基。
14.由通式(3)表示的吲哚酰基胍衍生物及其可药用酸加成盐 其中R1表示一种或多种，相同或不同的取代基，它们包括氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，C3-C7环烷基，卤原子，硝基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，芳香基，以及由式-OR3，-NR6R7，-SO2NR6R7或-S(O)nR40表示的基团，和下式表示的基团 其中A表示氧原子或由式-S(O)n-或-N(R50)-(其中R50为氢原子或C1-C8烷基；R1表示氢原子，C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基)表示的基团；该环表示含一个氮原子的饱和3-8员杂环；R2表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，羟基，C1-C6烷氧基，芳香基或由式-CH2R20表示的基团；当R2为芳香基时，Ra表示R1；当R2为氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，羟基，C1-C6烷氧基或-CH2R20时，Ra可以是一个或多个取代基，它们相同或不同且表示芳基C1-C8烷基或杂芳基C1-C8烷基，其中这些基团中的芳基部分含选自下面的取代基C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C2-C6烷氧基羰基，羧基，-CONR6R7，-SO2NR6R7和-S(O)nR40；或Ra表示式-A-Rb所示基团，其中A表示氧原子或式-S(O)n-或-N(R50)-表示的基团(其中R50为氢原子或C1-C8烷基)；Rb表示芳基或杂芳基，其中芳基部分或杂芳基部分可含选自下面的取代基C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，卤原子，硝基，C2-C6烷氧基羰基，羧基，-OR3，-NR6R7，-CONR6R7，-SO2NR6R7和-S(O)nR40；或Ra表示下式的基团 其中A表示氧原子，或式-S(O)n-或-N(R50)-(其中R50为氢原子或C1-C8烷基)表示的基团；R’表示氢原子，C1-C8烷基或取代C1-C8烷基；该环表示含一个氮原子的饱和3-8员杂环；或Ra表示下式的基团-A-(CH2)m-Rc其中A表示氧原子或式-S(O)n-或-N(R50)-表示的基团(其中R50为氢原子或C1-C8烷基)；Rc表示芳基或杂芳基，其中芳基部分和杂芳基部分含选自下面的取代基C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C2-C6烷氧基羰基，羧基，-CONR6R7-，-OR31，-SO2NR6R7和-S(O)nR40；m表示1-8，及R31表示取代的C1-C8烷基，C3-C7环烷基或-CH2R30(其中R30表示C2-C6链烯基或C2-C6链炔基)；R3表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，芳香基或由式-CH2R30表示的基团，其中R30表示C2-C6链烯基或C2-C6链炔基；R6和R7每个独立地表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，芳香基，或由式-CH2R60表示的基团，其中R60表示C2-C6链烯基或C2-C6链炔基；或R6和R2结合在一起形成饱和的5-到7-员环氨基，在其环中可以含有其它杂原子；R40表示C1-C8烷基，或取代C1-C8烷基；n表示0，1或2；且R20表示C2-C6链烯基或C2-C6链炔基；其中取代的C1-C8烷基的取代基指卤原子，羟基，C1-C6烷氧基，氰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，芳香基，或由式-CONR4R5或-NR6R7表示的基团，其中R4和R5每个独立表示氢原子或C1-C8烷基，或R4和R5结合在一起形成可能在其环中含有其它杂原子的饱和5-到7-员环氨基，或由下式表示的基团 其中E表示氮原子或CH基团，R”表示氢原子，C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基，取代基为羟基，C1-C6烷氧基，氰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，芳香基和-CONR4R5或-NR6R7表示的基团，其中R4和R5每个独立表示氢原子或C1-C8烷基或R4和R5结合在一起形成在其中可含其它杂原子的饱和5-7员环氨基；该-CH E-环为3-8员饱和脂肪环或含一个氮原子的饱和杂环；上面所有芳香基指含至多10个碳原子的芳基，含1-4个氮原子的5-或6-员杂芳基，含1-2个氮原子和一个氧原子或一个硫原子的5-或6-员杂芳基，或呋喃基；上面所有芳香基可由选自下面的取代基取代C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，卤原子，硝基，C2-C6烷氧基羰基，羧基，和选自式-OR3，-NR6R7，-CONR6R7，-SO2NR6R7和-S(O)nR40的基团；条件是R1和胍基羰基可取代在吲哚核的5-和6-员环的任一个上。
15.按权利要求14的吲哚酰基胍衍生物及其可药用酸加成盐，其中R1表示一种或多种，相同或不同的取代基，它们包括氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，C3-C7环烷基，卤原子，硝基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，芳香基，以及由式-OR3，-NR6R7，-SO2NR6R7或-S(O)nR40表示的基团，R2表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，羟基，C1-C6烷氧基，芳香基或由式-CH2R20表示的基团；当R2为芳香基时，Ra表示R1；当R2为氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，羟基，C1-C6烷氧基或-CH2R20时，Ra可以是一个或多个取代基，它们相同或不同且表示芳基C1-C8烷基或杂芳基C1-C8烷基，其中这些基团中的芳基部分含选自下面的取代基C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C2-C6烷氧基羰基，羧基，-CONR6R7，-SO2NR6R7和-S(O)nR40；或Ra表示式-A-Rb所示基团，其中A表示氧原子或式-S(O)n-或-N(R50)-表示的基团(其中R50为氢原子或C1-C8烷基)；Rb表示芳基或杂芳基，其中芳基部分或杂芳基部分可含选自下面的取代基C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，卤原子，硝基，C2-C6烷氧基羰基，羧基，-OR3，-NR6R7，-CONR6R7，-SO2NR6R7和-S(O)nR40；或Ra表示下式的基团-A-(CH2)m-Rc其中A表示氧原子或式-S(O)n-或-N(R50)-表示的基团(其中R50为氢原子或C1-C8烷基)；Rc表示芳基或杂芳基，其中芳基部分和杂芳基部分含选自下面的取代基C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C2-C6烷氧基羰基，羧基，-CONR6R7-，-OR3，-SO2NR6R7和-S(O)nR40；m表示1-8，及R31表示取代的C1-C8烷基，C3-C7环烷基或-CH2R30(其中R30表示C2-C6链烯基或C2-C6链炔基)；R3表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，芳香基或由式-CH2R30表示的基团，其中R30表示C2-C6链烯基或C2-C6链炔基；R6和R7每个独立地表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，芳香基，或由式-CH2R60表示的基团，其中R60表示C2-C6链烯基或C2-C6链炔基；或R6和R7结合在一起形成饱和的5-到7-员环氨基，在其环中可以含有其它杂原子；R40表示C1-C8烷基或取代C1-C8烷基；n表示0，1或2；且R20表示C2-C6链烯基或C2-C6链炔基；其中取代的C1-C8烷基的取代基指卤原子，羟基，C1-C6烷氧基，氰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，芳香基，或由式-CONR4R5或-NR6R7表示的基团，其中R4和R5每个独立表示氢原子或C1-C8烷基，或R4和R5结合在一起形成可能在其环中含有其它杂原子的饱和5-到7-员环氨基，或由下式表示的基团 其中E表示氮原子或CH基团，R”表示氢原子，C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基，取代基为羟基，C1-C6烷氧基，氰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，芳香基和-CONR4R5或-NR6R7表示的基团，其中R4和R5每个独立表示氢原子或C1-C8烷基或R4和R5结合在一起形成在其中可含其它杂原子的饱和5-7员环氨基；该 环为3-8员饱和脂肪环或含一个氮原子的饱和杂环；上面所有芳香基指含至多10个碳原子的芳基，含1-4个氮原子的5-或6-员杂芳基，含1-2个氮原子和一个氧原子或一个硫原子的5-或6-员杂芳基，或呋喃基；上面所有芳香基可由选自下面的取代基取代C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，卤原子，硝基，C2-C6烷氧基羰基，羧基，和选自式-OR3，-NR6R7，-CONR6R7，-SO2NR6R7和-S(O)nR40的基团；条件是R1，Ra和胍基羰基可取代在吲哚核的5-和6-员环的任一个上。
16.按权利要求14的吲哚酰基胍衍生物及其可药用酸加成盐，其中R1表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，C3-C7环烷基，卤原子，硝基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，芳香基，以及由式-OR3，-NR6R7，-SO2NR6R7或-S(O)nR40表示的基团；R2表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，羟基，C1-C6烷氧基，或由式-CH2R20表示的基团；Ra可以是一个或多个取代基，它们相同或不同且表示芳烷基或杂芳烷基，其中这些基团中的芳基部分含选自下面的取代基C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C2-C6烷氧基羰基，羧基，-CONR6R7，-SO2NR6R7和-S(O)nR40；或Ra表示式-A-Rb所示基团，其中A表示氧原子或式-S(O)n-或-N(R50)-表示的基团(其中R50为氢原子或C1-C8烷基)；Rb表示芳基或杂芳基，其中芳基部分或杂芳基部分可含选自下面的取代基C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，卤原子，硝基，C2-C6烷氧基羰基，羧基，-OR3，-NR6R7，-CONR6R7，-SO2NR6R7和-S(O)nR40；或R3表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，或由式-CH2R30表示的基团，其中R30表示C2-C6链烯基或C2-C6链炔基；R6和R7每个独立地表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，或由式-CH2R60表示的基团，其中R60表示C2-C6链烯基或C2-C6链炔基；或R6和R7结合在一起形成饱和的5-到7-员环氨基，在其环中可以含有其它杂原子；R40表示C1-C8烷基，或取代C1-C8烷基；n表示0，1或2；且R20表示C2-C6链烯基或C2-C6链炔基。
17.按权利要求14的吲哚酰基胍衍生物及其可药用酸加成盐，其中所述吲哚酰基胍衍生物由通式(2)表示 其中R2表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，羟基，C1-C6烷氧基，或由式-CH2R20表示的基团；R8，R9，R10，R11和R12每个独立地表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基；C3-C7环烷基，卤原子，硝基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，芳香基，以及由式-OR1，-NR6R7，-SO2NR6R7，-S(O)nR40或Ra表示的基团，但至少R8，R9，R10，R11和R12之一为由Ra表示的基团。
18.按权利要求17的吲哚酰基胍衍生物及其可药用酸加成盐，其中R8表示氢原子，R9表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，C3-C7环烷基，卤原子，硝基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，或由式-OR3，-NR6R7，-SO2NR6R7或-S(O)nR40表示的基团；且R10，R11和R12每个独立表示氢原子或由Ra表示的基团。
19.按权利要求18的吲哚酰基胍衍生物及其可药用酸加成盐，其中R10表示氢原子，R11和R12表每个独立表示氢原子或由Ra表示的基团。
20.按权利要求19的吲哚酰基胍衍生物及其可药用酸加成盐，其中R9表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，卤原子，硝基，由式-OR3表示的基团。
21.按权利要求20的吲哚酰基胍衍生物及其可药用酸加成盐，其中Ra表示可含选自下面取代基的芳烷基C1-C8烷基，卤原子，硝基，取代C1-C8烷基，C2-C6烷氧基羰基，羧基，-NR6R7，-CONR6R7，-OR3，-SO2NR6R7和-S(O)nR40；或Ra表示-A-Rb表示的基团，其中A表示氧原子或由式-S(O)n)或-N(R50)-表示的基团；Rb表示可含下面取代基的芳基C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C2-C6烷氧基羰基，羧基，-CONR6R7，-SO2NR6R7和-S(O)nR40。
22.按权利要求1的吲哚酰基胍衍生物及其可药用酸加成盐，其为下面1-8中任一个化合物(1)7-[4-(氨基甲基)苯氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍(2)7-[4-(氨基甲基)苄氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍(3)6-[4-(氨基甲基)苄氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍(4)6-[4-(氨基甲基)苯氧基]-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍(5)4-氯-6-[4-(二甲基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍(6)4-氯-7-[4-(二甲基氨基甲基)苯氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍(7)4-氯-7-[4-(二甲基氨基甲基)苄氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍(8)4-氯-6-[4-(二甲基氨基甲基)苄氧基]-1-甲基-2-吲哚酰基胍
23.按权利要求14的吲哚酰基胍衍生物及其可药用酸加成盐，其由通式(3)表示 其中R1表示一种或多种，相同或不同的取代基，它们包括氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，C3-C7环烷基，卤原子，硝基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，芳香基，以及由式-OR3，-NR6R7，-SO2NR6R7或-S(O)nR40表示的基团，R2表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，羟基，C1-C6烷氧基，芳香基或由式-CH2R20表示的基团；Ra可以是一个或多个取代基，它们相同或不同且表示芳基C1-C8烷基或杂芳基C1-C8烷基，其中这些基团中的芳基部分含选自下面的取代基C1-C8烷基，取代的C1-C8烷基，C2-C6烷氧基羰基，羧基，-CONR6R7和-SO2NR6R7；或Ra表示式-A-Rb基团，其中A表示氧原子，或式-S(O)n-或-N(R50)-(其中R50为氢原子或C1-C8烷基)表示的基团；Rb代表芳基或杂芳基，其中芳香和杂芳基部分含有选自下列的取代基C1-C8烷基、被-NR6R7取代的C1-C8烷基、卤原子、硝基、C2-6烷氧羰基、羧基，-OR3，-NR6R7，-CONR6R7和-SO2NR6R7，或Ra表示下式的基团-A-(CH2)m-Rc其中A表示氧原子或式-S(O)n-或-N(R50)-表示的基团(其中R50为氢原子或C1-C8烷基)；Rc表示芳基或杂芳基，其中芳基部分和杂芳基部分含选自下面的取代基C1-C8烷基，-NR6R7取代的C1-C8烷基，C2-C6烷氧基羰基，羧基，-CONR6R7-，-OR31，和-SO2NR6R7；m表示1-8，及R31表示取代的C1-C8烷基，C3-C7环烷基或-CH2R30(其中R30表示C2-C6链烯基或C2-C6链炔基)；R3表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，或由式-CH2R30表示的基团，其中R30表示C2-C6链烯基或C2-C6链炔基；R6和R7每个独立地表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，或由式-CH2R60表示的基团，其中R60表示C2-C6链烯基或C2-C6链炔基；或R6和R7结合在一起形成饱和的5-到7-员环氨基，在其环中可以含有其它杂原子；R40表示C1-C8烷基，取代C1-C8烷基；n表示0，1或2；且R20表示C2-C6链烯基或C2-C6链炔基。
24.用作由增大的Na+/H+交换泵活性引起的疾病的治疗剂的药物组合物，其包括有效量的权利要求1-23中任一个的吲哚酰基胍衍生物或其可药用酸加成盐作为活性成分及可药用载体。
25.按照权利要求24的药物组合物，其用于预防和治疗高血压，心律不齐，心绞痛，心肥大，糖尿病，与局部缺血或局部缺血再输注有关的疾病，脑局部缺血疾病；或由细胞过量增殖引起的疾病。
26.按照权利要求1-23中任一个的吲哚酰基胍衍生物或其可药用酸加成盐，其用作药物。
27.按照权利要求1-23中任一个的吲哚酰基胍衍生物或其可药用盐在制备用于治疗由增大的Na+/H+交换泵活性引起的疾病的药物的用途。
全文摘要
公开了新的式(I)吲哚酰基胍衍生物，其中，RR
文档编号C07D209/42GK1136038SQ95116169
公开日1996年11月20日 申请日期1995年10月17日 优先权日1994年10月18日
发明者北野正史, 中野和弘, 八木秀树, 大桥尚仁, 小岛淳之, 野口毅, 宫岸明 申请人:住友制药株式会社