专利名称：苯基吲哚化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及与非典型精神安定sertindole(1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-2-咪唑啉酮)有关的、但在2-咪唑啉酮环的4-和/或5-位被取代的一类新型苯基吲哚化合物。该化合物或其盐或其药物前体可用作抑制精神病的药，抗抑郁的药，抑制高血压的药，和/或用来治疗由抑制精神病的药物所诱发的锥体束外副作用和精神分裂抗拒症。
背景技术：
对应于EP200，322B的US专利No4,710,500公开了在哌啶基，哌嗪基或四氢吡啶基的氮原子上有氢或烷基，链烯基或某些杂环低级烷基取代基的且一般任意性地在5-位取代的1-芳基-3-(4-哌啶基)-，1-芳基-3-(1-哌嗪基)-或1-芳基-3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)吲哚衍生物。
绝大多数化合物表明是体内潜在的和长期的中枢作用多巴胺拮抗剂，因而，可用来治疗精神病，而且，所有的化合物被证明是体内强烈的中枢作用5-HT2受体拮抗剂，在治疗抑郁症、由抑制精神病的药物所诱发的锥体束外副作用和精神分裂抗拒症方面显示效果。有抑制精神病作用的一种化合物，即，非典型的精神安定化合物sertindole(建议名称INN)，1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-2-咪唑啉酮，在对应于EP392，959A的US专利No.5,112,838中有叙述。
在我们的国际专利申请No.WO92/00070中，一小类的3-(4-哌啶基)化合物，包括sertindole，被发现具有抑制焦虑的作用。此外，据报道该3-(4-哌啶基)化合物可用来治疗高血压、药物滥用引起的不适和精神紊乱(国际专利公开No.WO92/15301，WO92/15302和WO92/15303).
代谢研究表明，抑制精神病的化合物sertindole的主要循环代谢物存在于体内。据信，防止形成该主要代谢物是有好处的。
所以，本发明的目的是提供一种具有与sertindole的药理作用相类似的药理作用的新型药物，然而，在这一药物中，该代谢物的形成或者被延迟或者被阻止。
发明概要现已发现，sertindole的主要的循环代谢物是化合物1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-1，3-二氢咪唑啉-2-酮，它在结构上等同于sertindole，只是在1，3-二氢咪唑啉-2-酮环上有双键。此外，与sertindole有关的一类新型苯基吲哚化合物(其中从2-咪唑啉酮环至1，3-二氢咪唑啉-2-酮的代谢转化被延迟或阻断)已发现显示与sertindole类似的药理作用。
所以，本发明涉及具有通式I的新型化合物 其中，R1-R4独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、环烷基、环烷基C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、芳基、羟基、C1-6烷氧基、环烷氧基、环烷基-C1-6烷氧基、芳基-C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷基硫基、环烷硫基、环烷基C1-6烷基硫基、芳基C1-6烷基硫基和芳硫基，前提是全部4个取代基不可能是氢；或者至少一对取代基(R1，R2或R3，R4)构成氧代基或硫代基，和如果只有一个氧代基或硫代基存在，其它两个取代基选自以上为R1-R4所定义的基团，前提是它们不能同时是氢；或R1和R2和/或R3和R4分别连接在一起形成3-8元螺环，在环上任意性地含有或不含有一个氧原子或硫原子；或其药物前体或其酸加合盐。
本发明另一方面涉及制备通式I的新型化合物的方法。
本发明再一方面涉及包含通式I的新型化合物和合适的药理上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明还有一方面涉及通式I的化合物用来制备药物组合物的用途，该组合物用来治疗精神病，抑郁症，精神分裂抗拒症，高血压或由抑制精神病的药物所诱发的锥体束外副作用。
已发现本发明的化合物显示出类似于sertindole的药理作用，而它们不易或不太容易使2-咪唑啉酮环转变成1，3-二氢咪唑啉-2-酮环，但对于sertindole来说会发生转变。本发明的化合物的约理作用表明，它们能够用来治疗上述疾病。
一些通式I的化合物能够作为其光学异构体存在，此类光学异构体也包括在本发明范围内。
在通式I中卤素是指氟、氯、溴或碘。
术语环烷基表示具有3-8个碳原子、优选3-6个碳原子的单独一个碳环，或双环或三环如金刚烷基。
术语C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基等表示具有1-6个碳原子、优选具有1-4个碳原子的单独的支化或未支化基团。此类基团的例子是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、甲基硫基、乙基硫基、1-丙基硫基、2-丙基硫基、甲基磺酰基、乙基磺酰基或类似基团。
术语芳基是指任意性包含或不包含一个或多个取代基的碳环或杂环芳基，取代基独立地选自氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷硫基、低级烷基或二烷基胺基、氰基、三氟甲基、和三氟甲基硫基。此类芳基的例子是苯基、噻吩基和呋喃基。
在本发明中使用的化合物的药理上可接受的酸加合盐是与非毒性有机或无机酸形成的盐。此类有机盐的例子是与马来酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，双羟萘酸，琥珀酸，草酸，双亚甲基水杨酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，水杨酸，柠檬酸，葡糖酸，乳酸，苹果酸，扁桃酸，肉桂酸，柠康酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕榈酸，衣康酸，乙醇酸，对-氨基苯甲酸，谷氨酸，苯磺酸和茶碱乙酸以及8-卤代茶碱例如8-溴代茶碱形成的那些盐。无机盐的例子是与氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的那些盐。
本发明的化合物的药物前体类似于在我们的国际专利申请WO92/06089中公开的sertindole的药物前体，或者它们是与2-咪唑啉酮环上可能的羟基形成的C1-18羧酸的酯。
在本发明优选的实施方案中，R1-R4各自选自氢，氘，C1- 6烷基，羟基和C1-6烷氧基；或者一对或两对(R1，R2或R3，R4)构成氧代基或R1和R2和/或R3和R4分别连接在一起形成3-8元螺环。
优选的是，至少一对取代基(R1，R2或R3，R4)的两个取代基不同于氢或一起构成氧代基。
根据本发明，通式I的新型化合物由包括以下步骤的方法制备a)让通式II的1-未取代哌啶与通式III的化合物反应 其中R1-R4如前所定义，“hal”是氯、溴或碘；b)将通式IV或V的氧代化合物还原成相应的羟基或亚甲基衍 c)让脲衍生物VI与双官能度基团VII反应，这样插入这一基团形成化合物I的亚乙基桥 其中R1-R4如前所定义，和X和Y是氯，溴，碘，C1-6烷氧基或羟基；d)让通式VIII的化合物与结构式R1OH的醇反应 其中R2-R4如前所定义，R1是C1-6烷基，环烷基，环烷基-C1 -6烷基，芳基-C1-6烷基，或芳基；e)将结构式IX，X或XI的化合物去保护 其中R1-R4如前所定义，保护基Z是三烷基硅基，苄基，酰基，或在非酸性条件下可除去的另一种保护基；或
f)通式XII的乙二胺衍生物的闭环反应 其中R1-R4如前所定义，通过使用脲，光气，碳酸二烷基酯或氨基甲酸酯引入羰基，形成通式I的杂环。
中间体II的制备报道于Perregaard等人，J.Med.Chem.，1992，35，1092-1101，中间体III的制备在实施例中体现出来。II与III的烷基化一般在碱如碳酸钾存在下，在惰性溶剂如丙酮、甲基异丁基酮或N-甲基-2-砒咯烷酮中于提高的温度下进行。
在温和条件下，例如在惰性溶剂如乙醚或干燥四氢呋喃中冷却，使用LiAlH4，AlH3，B2H6或BH3复合物，氧代化合物IV和V可以方便地还原成相应的羟基化合物。氧代化合物的制备在实施例中描述。
有双官能度基团VII的化合物例如是草酸衍生物如草酰氯或草酸酯或二羟乙酸衍生物。这些衍生物与VI的反应可以方便地在酸性或中性条件下进行。
通式VIII的化合物与醇R1OH的反应可以方便地在惰性溶剂中进行，或与作为溶剂的醇于室温下或于提高的温度下进行反应。
通式IX-XI中的保护基Z通过诸如在惰性溶剂中用氟化四烷基铵去除三烷基硅基保护基的方法或通过温和水解来除去。通过使用例如Pd作为催化剂进行催化氢化来除去苄基。在对于本技术领域的熟练化学人员来说众所周知的温和中性或碱性条件下将羧酸酯水解。由现有技术中常用的方法获得通式IX-XI的中间体。
根据国际申请No.WO92/15302，Chem.Abstr.117(1992)247029中所描述的方法或根据在实验部分所给出的方法制备通式XII的化合物。XII与脲、碳酸二烷基酯或氨基甲酸酯的反应一般在高温(100-200℃)下进行，或者以纯净组分的方式进行或者在诸如N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基-2-砒咯烷酮或六甲基磷酰胺的惰性非质子传递溶剂中进行。在惰性溶剂如甲苯、四氢呋喃、乙醚中于低温下使用作为羰基前体的光气，任意性地在碱如三乙胺或碳酸钾存在下。
本发明的化合物的酸加合盐能够由本技术领域中众所周知的方法制备。碱或者与计算量的有机或无机酸在水混溶性溶剂如丙酮或乙醇中反应，通过浓缩和冷却分离盐，或者与过量的酸在水不混溶性溶剂如乙醚或氯仿中反应，直接分离所需要的盐。这些盐还可以由合适的盐复分解的经典方法制备。
通式I的化合物、其药物前体和其药理学上可接受的酸加合盐可以任何合适的方式(例如口服或胃肠外施药)给药，该化合物以适合于这类给药方式的形式存在，例如以片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆或注射用的溶液剂或分散剂形式。药物前体可以方便地以注射用的储存制剂形式施用，溶于合适的油中。
通式I的化合物或其药理学上可接受的盐的每日有效剂量是10μg/kg-10mg/kg体重。
实施例下面通过实施例进一步说明本发明，决不能认为它们限制了本发明。
所有的熔点在Buchi SMP-20装置上测量，且未加以校正。在Bruker AC 250光谱仪上在250MHz下记录1H NMR谱。氘代氯仿(99.8％D)或二甲亚砜(99.9％D)用作溶剂。TMS用作内参考标准。化学位移值以ppm值表示。以下缩写用来表示NMR信号的多重性s＝单重峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，h＝七重峰，dd＝双倍双重峰，dt＝双倍三重峰，dq＝双倍四重峰，tt＝三倍三重峰，m＝多重峰。
实施例1(方法b)1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-5-羟基-咪唑啉-2-酮，11-(2-氯乙基)咪唑啉-2，5-二酮，1a向甘氨酸(49g)在水(750ml)中的悬浮液添加氢氧化钠(39g)，然后，混合物冷却至0℃。在0-10℃下经1/2小时滴加2-氯乙基异氰酸酯(75g)。混合物在10℃下再搅拌1小时。通过添加浓盐酸将PH调节1。过滤出沉淀的甘氨酸衍生物，用水洗涤，最后在真空下干燥。产率106g，mp146-149℃。如此获得的所有的甘氨酸衍生物被悬浮在浓盐酸(520ml)中并加热回流20分钟。真空下蒸除酸性溶剂。将剩下的粗产物溶于二氯甲烷并干燥(无水MgSO4)。蒸发二氯甲烷，结晶产物从乙酸乙酯重结晶，获得62g标题产物1a。Mp112-114℃。
1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-5-羟基-咪唑啉-2-酮，15-氯-1-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚(45g)(按照在J.Med.Chem.1992，35，1092-1101中的描述制备的)，1-(2-氯乙基)咪唑啉-2，5-二酮，1a(45g)，碳酸钾(40g)，和碘化钾(10g)的悬浮液在甲基异丁基酮(MIBK)(400ml)中回流5小时。趁热过滤混合物，然后真空蒸除MIBK。剩下的粗产物通过柱色谱方法在硅胶上使用乙酸乙酯/乙醇/三乙胺混合物(90∶10∶4)作为洗脱液加以提纯。所得到的纯乙内酰脲衍生物从乙酸乙酯重结晶。产率21g，mp1656-166℃。将如此获得的乙内酰脲衍生物(7g)溶于干燥THF(250ml)中。在5-10℃下滴加LiAlH4(0.7g)在干燥THF(50ml)中的溶液。混合物最终在室温下搅拌5小时。在冷却至0℃之后，小心添加NaOH水溶液(1.2ml)和水(3ml)。过滤出无机盐，真空下蒸除溶剂，剩下的粗固体从乙酸乙酯重结晶。产率5.3g标题化合物1，mp174-175℃。1H NMR(δ，CDCl3)8.45(broad s，1H)，7.60(d，1H)，7.40-7.30(m，3H)，7.25-7.10(m，3H)，7.05(s，1H)，5.25(broad s，1H)，5.15(d，1H)，3.95(broad d，1H)，3.60-3.50(m，1H)，3.25(broad d，2H)，3.05(t，2H)，2.85(tt，1H)，2.75(broad t，1H)，2.55-2.35(m，2H)，2.20-2.05(m，3H)，1.90-1.75(m，2H).
实施例2(方法e)1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-4-羟基-咪唑啉-2-酮，21-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-咪唑啉-2，4-二酮，2a将氰酸钾(30g)悬浮于二氯甲烷(400ml)中，在5-8℃下滴加三氟乙酸(50ml)。5-氯-3-[1-(N-氰基甲基-2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚(50g)(国际专利申请NoWO92/15302，Chem.Abstr.117(1992)247029)在二氯甲烷(200ml)中的溶液在冷却的情况下添加，混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用冷的稀氢氧化钠溶液洗涤两次，有机相被干燥(无水MgSO4)，真空下蒸除溶剂获得53g粗脲衍生物，它在乙醇(700ml)和浓盐酸(50ml)中回流1小时。在被冷却至室温后，过滤混合物，得到33g标题化合物2a的盐酸盐。将该盐溶于甲醇(150ml)和三乙胺(33ml)的混合物中，几分钟后，自由基质结晶，获得24g标题化合物2a，Mp208-210℃。
1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]-乙基]-3-[N-(叔丁基二甲基硅基)]-咪唑啉-2，4-二酮，2b将2a(8.24g)在二氯甲烷(500ml)、四氢呋喃(150ml)和三乙胺(10ml)中的溶液加热回流。在15分钟内添加叔丁基二甲基硅氯化物(3.35g)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。2小时后，添加在二氯甲烷(50ml)和三乙胺(10ml)中的另一部分叔丁基二甲基硅氯化物(3g)，2小时后添加类似部分的叔丁基二甲基硅氯化物。混合物回流过夜，然后真空蒸发。将残余物溶于二氯甲烷，并用水和饱和盐水洗涤。干燥有机相(无水MgSO4)，真空蒸发得到12.6g的油状粗标题化合物2b。
1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-4-羟基-3-[N-(叔丁基二甲基硅基)]-咪唑啉-2-酮，2c在室温下在40分钟内向2b(16.2g)在乙醚(1升)中的溶液分几部分添加氢化锂铝(1.62g)。混合物再搅拌20分钟。用水和浓氢氧化钠溶液快速停止反应，过滤混合物，真空蒸发。由柱色谱(硅胶，洗脱液三乙胺/乙醇/乙酸乙酯4∶4∶100)提纯得到10.1g标题化合物2c。MP154-155℃。
1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-4-羟基-咪唑啉-2-酮，2将氟化四丁基铵三水合物(1.5g)在四氢呋喃(600ml)中的溶液冷却至-53℃。在-53℃下在15分钟内添加2c(1.5g)在四氢呋喃(300ml)中的溶液。混合物在-53℃下再搅拌90分钟，然后冷却至-70℃，并倾倒在10℃的饱和氯化钠溶液上。混合物用二氯甲烷萃取，有机相用饱和盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)和在室温下真空干燥。将残余物溶于乙酸乙酯，并用盐水振荡，然后添加浓氨水至PH12为止。干燥有机相(无水MgSO4)和在室温下真空干燥。由柱色谱(硅胶，洗脱液三乙胺/乙醇/乙酸乙酯15∶15∶70)提纯得到标题化合物，从乙酸乙酯结晶获得0.294g的化合物2。MP176-178℃。1H NMR(δ，DMSO-d6)7.70(d，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.47(s，1H)，7.47-7.34(m，3H)，7.16(dd，1H)，7.00(s，1H)，5.82(d，1H)，5.02(t，1H)，3.56(dd，1H)，3.28-3.17(m，2H)，3.13(dd，1H)2.99(broad d，2H)，2.80(tt，1H)，2.42(t，2H)，2.11(broad t，2H)，1.95(broad d，2H)，1.69(broad q，2H).
实施例3(方法d)1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-5-甲氧基-咪唑啉-2-酮，富马酸盐31-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-5-羟基-咪唑啉-2-酮(化合物1)(3g)在甲醇(1000ml)中的溶液回流24小时。真空下蒸除多余的甲醇。剩下的粗产物被溶于丙酮，添加富马酸(0.75g)。经加热，标题化合物3结晶为富马酸盐。产率2.7g，mp126-127℃。1H NMR(δ，DMSO-d6)7.75(d，1H)，7.65-7.55(m，2H)，7.50(s，1H)，7.50-7.30(m，3H)，7.15(dd，1H)，6.65(broad s，1H)，6.60(s，2H)，5.10(d，1H)，3.60-3.45(m，1H)，3.40-3.15(m，5H)，3.15(s，3H)，2.95(broad t，1H)，2.80(t，2H)，2.55(t，2H)，2.05(broad d，2H)，2.00-1.80(m，2H).
实施例4(方法a)1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-4，4，5，5-四氘代-咪唑啉-2-酮，4N-(2-苄氧基乙基)草酰胺，4a2-苄氧基乙基胺(25g)和碳酸钾(50g)在二氯甲烷(500ml)中的溶液通过在0℃下滴加氯氧代乙酸甲酯(25g)进行处理。在室温下搅拌3小时后，混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤和用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到油状的(2-苄氧基乙基)胺基氧代乙酸甲酯。产率40g。将该油溶于四氢呋喃，添加浓氨水(500ml)，随后回流1/2小时。冷却后，将两相分离，水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相经硫酸镁干燥。除去溶剂得到晶体物质4a。产率32g。
2-(2-苄氧基乙基胺基)-1，1，2，2-四氘代乙基胺，4b分几部分用4a(22g)处理氘化锂铝(20g)在四氢呋喃(600ml)中的悬浮液。在回流16小时后，冷却混合物，随后用水(40ml)、15％氢氧化钠(20ml)和水(100ml)处理。过滤混合物，用二氯甲烷(1000ml)萃取沉淀物。真空浓缩滤液，剩下的油与二氯甲烷相混合。用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到黄色油状的4b。产率19g。
1-(2-氯乙基)-4，4，5，5-四氘代咪唑啉-2-酮，4c4b(19g)和脲(7.5g)的混合物经1小时加热至180℃。由柱色谱(硅胶，洗脱液甲醇/乙酸乙酯1∶4)提纯得到油状的1-(2-苄氧基乙基)-4，4，5，5-四氘代咪唑啉-2-酮。产率13.2g。将该油溶于乙醇(200ml)，添加5％Pd/C(3.5g)。混合物用4大气压的氢气处理16小时。过滤和除去溶剂，得到油状的1-(2-羟乙基)-4，4，5，5-四氘代咪唑啉-2-酮。产率7.8g。
将该油悬浮于干燥甲苯(50ml)中。添加亚硫酰氯(7ml)和二甲基甲酰胺(0.5ml)，随后经2小时升温至70℃。真空浓缩混合物，添加盐水，然后用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥，用活性炭处理，在真空除去溶剂之后得到结晶固体形式的标题化合物。产率7.4g。
1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-4，4，5，5-四氘代-咪唑啉-2-酮，45-氯-1-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚(12.5g)，4c(4.5g)，碳酸钾(10g)和碘化钾(1g)的混合物在异丁基甲基酮中于95℃保持16小时。混合物被冷却，过滤和真空浓缩。由柱色谱(硅胶，洗脱液三乙胺/甲醇/乙酸乙酯1∶2∶17)提纯得到固体形式的标题化合物。从乙醇重结晶获得7.8g结晶4。Mp159-162℃。1H NMR(δ，CDCl3)7.64(d，1H)，7.45-7.28(m，3H)，7.24-7.09(m，3H)，7.08(s，1H)，5.13(s，1H)，3.38(t，2H)，3.12-3.01(m，2H)，2.89-2.72(m，1H)，2.57(t，2H)，2.28-2.13(m，2H)，2.11-1.98(m，2H)，1.90-1.69(m，2H).
实施例5(方法a)1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-4，4-二氘代-咪唑啉-2-酮，5(2-苄氧基乙基)胺基乙腈，5a2-苄氧基乙基胺(40g)和三乙胺(50ml)在四氢呋喃(500ml)中的混合物通过在室温下滴加氯代乙腈(23g)进行处理。在回流2小时后，混合物被冷却和过滤，添加水(400ml)，然后混合物用二氯甲烷萃取。真空除去溶剂，添加乙醚(400ml)，醚溶液用硫酸镁和活性炭处理。过滤和真空除去溶剂得到黄色油状的5a。产率39g。
2-(2-苄氧基乙基胺基)-1，1-二氘代乙基胺，5b在氮气气氛中于室温下分几部分用氯化铝(23g)处理氘化锂铝(15g)在干燥四氢呋喃(400ml)中的悬浮液。在搅拌1/2小时后，滴加5a(29g)在四氢呋喃(50ml)中的溶液，然后回流1小时。冷却后，缓慢添加15％氢氧化钠溶液(80ml)，然后添加水(40ml)。过滤混合物，沉淀物用二氯甲烷(800ml)萃取。来自过滤的滤液真空浓缩，剩下的油与二氯甲烷相混合。经硫酸镁干燥和真空除去溶剂得到5b和2-苄氧基乙基甲基胺的混合物，22g。混合物在下一步中直接使用。
1-(2-氯乙基)-4，4-二氘代咪唑啉-2-酮，5c5b和2-苄氧基乙基甲基胺的混合物(22g)和脲(7.5g)经1小时加热至180℃。由柱色谱(硅胶，洗脱液三乙胺/甲醇/乙酸乙酯5∶2∶93)提纯得到油状的1-(2-苄氧基乙基)-4，4-二氘代咪唑啉-2-酮。产率6.4g。将该油溶于乙醇(100ml)和添加5％Pd/C(1.5g)。混合物用4大气压的氢气处理16小时。过滤和除去溶剂，得到油状的1-(2-羟乙基)-4，4-二氘代咪唑啉-2-酮。产率3.8g。将油悬浮于干燥甲苯(25ml)中。添加亚硫酰氯(3.5ml)和二甲基甲酰胺(0.1ml)，随后经2小时加热至70℃。混合物真空浓缩，添加盐水，然后用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥，用活性炭处理和真空除去溶剂，得到结晶固体形式的标题化合物。产率4.1g。
1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-4，4-二氘代-咪唑啉-2-酮，5通过与关于化合物4的合成所描述的操作过程相类似的操作过程，使用5c作为原料制备这一化合物。Mp159-162℃。1H NMR(δ，CDCl3)7.64(d，1H)，7.45-7.28(m，3H)，7.24-7.09(m，3H)，7.08(s，1H)，4.45(s，1H)，3.56(s，2H)，3.38(t，2H)，3.12-3.01(m，2H)，2.89-2.72(m，1H)，2.57(t，2H)，2.28-2.13(m，2H)，2.11-1.98(m，2H)，1.90-1.69(m，2H).
实施例6(方法a)1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-5，5-二氘代-咪唑啉-2-酮，6叠氮基-N-(2-苄氧基乙基)乙酰胺，6a2-苄氧基乙基胺(15g)和碳酸钾(40g)在丙酮(400ml)中的溶液通过在20℃下滴加叠氮基乙酰氯进行处理。在室温下搅拌3小时后，混合物被过滤和真空浓缩。添加二氯甲烷(800ml)，溶液用碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到黄色油，用乙酸乙酯通过硅胶过滤它。真空除去溶剂得到无色油状的6a。产率22g。
2-(2-苄氧基乙基胺基)-2，2-二氘代乙基胺，6b氘化锂铝(10g)在四氢呋喃(300ml)中的悬浮液通过滴加6a(14g)在四氢呋喃(50ml)中的溶液进行处理。回流16小时后，混合物被冷却，和随后用水(20ml)、15％氢氧化钠(10ml)和水(50ml)处理。混合物被过滤和沉淀物用二氯甲烷(600ml)萃取。滤液真空浓缩，剩下的油与二氯甲烷相混合。经过硫酸镁干燥和真空除去溶剂得到黄色油状的6b。产率9.4g。
1-(2-氯乙基)-5，5-二氘代咪唑啉-2-酮，6c通过与关于化合物4c的合成所描述的操作过程相类似的操作过程，使用6b作为起始原料制备这一化合物。
1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-5，5-二氘代-咪唑啉-2-酮，6通过与关于化合物4的合成所描述的操作过程相类似的操作过程，使用6c作为起始原料制备这一化合物。Mp160-162℃。1H NMR(δ，CDCl3)7.64(d，1H)，7.45-7.28(m，3H)，7.24-7.09(m，3H)，7.08(s，1H)，4.78(s，1H)，3.41(s，2H)，3.38(t，2H)，3.1 2-3.01(m，2H)，2.89-2.72(m，1H)，2.57(t，2H)，2.28-2.13(m，2H)，2.11-1.98(m，2H)，1.90-1.69(m，2H).
实施例7(方法c)1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-4-羟基-咪唑啉-2，5-二酮，7a和1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-5-羟基-咪唑啉-2，4-二酮，7b5-氯-1-(4-氟苯基)-3-[1-(2-脲基乙基)哌啶-4-基]-1H-吲哚，7c将氰酸钾(4.9g)悬浮于二氯甲烷(50ml)，然后在0℃下滴加三氟乙酸(4.4ml)。滴加3-[1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基]-5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚(10.8g)(专利申请NoWO9215302，Chem.Abstr.117(1992)247029)在二氯甲烷(100ml)中的溶液，然后在室温下搅拌6小时。添加水(100ml)，反应混合物用浓氨水调节至碱性。分离两相，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到重油，它由快速色谱法(硅胶，洗脱液三乙胺/甲醇/乙酸乙酯5∶20∶75)提纯。分离出结晶物质形式的标题化合物，Mp161-163℃。产率7.9g。
1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-4-羟基-咪唑啉-2，5-二酮，7a和1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-5-羟基-咪唑啉-2，4-二酮，7b7c(1.6g)和二羟乙酸一水合物(0.5g)在80％乙酸(25ml)中的混合物回流1小时。反应混合物真空浓缩，然后添加饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)。用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到重油，它由快速色谱法(硅胶，洗脱液三乙胺/甲醇/乙酸乙酯5∶2∶93)提纯。级分1结晶7a，Mp128-135℃。产率0.2g。1H NMR(δ，CDCl3)7.59(d，1H)，7.45-7.28(m，3H)，7.24-7.08(m，4H)，5.35(s，1H)，3.71-3.56(m，2H)，3.40-3.22(m，2H)，3.00-2.54(m，3H)，2.32-1.71(m，6H).级分2结晶7b，Mp172-180℃。产率0.35g。1H NMR(δ，CDCl3)7.59(d，1H)，7.48-7.29(m，3H)，7.28-7.12(m，3H)，7.09(s，1H)，5.09(s，1H)，4.20-4.06(m，1H)，3.37-3.01(m，3H)，3.00-2.82(m，1H)，2.81-2.63(m，1H)，2.61-2.42(m，2H)，2.32-2.04(m，3H)，1.98-1.74(m，2H).
实施例8(方法a)1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-4，4-二甲基-咪唑啉-2-酮，82-(2-苄氧基乙基胺基)-1，1-二甲基乙基胺，8a在-10℃下向2-溴-2-甲基丙酰溴(76g)，碳酸钾(55g)和二氯甲烷(700ml)的混合物添加2-苄氧基乙基胺(50g)在二氯甲烷(500ml)中的溶液。在室温下搅拌1.5小时后，混合物用水(500ml)洗涤，然后干燥(硫酸镁)。真空蒸发溶剂获得油状的N-(2-苄氧基乙基)-2-溴-2-甲基丙酰胺104g。粗酰胺(104g)，叠氮化钠(23.6g)和N-甲基-2-砒咯烷酮(500ml)的混合物在50℃下加热22小时。在冷却至室温后，添加水，所得混合物用乙醚萃取(2×400ml)。合并的有机相用盐水洗涤(3×500ml)并加以干燥(硫酸钠)。真空蒸发溶剂得到油状的2-叠氮基-N-(2-苄氧基乙基)-2-甲基丙酰胺78g。
2-叠氮基-N-(2-苄氧基乙基)-2-甲基丙酰胺(70g)在四氢呋喃(750ml)中的溶液在1小时内于0℃下被加入到氢化锂铝(20g)在四氢呋喃(500ml)中的悬浮液中。回流4小时后，混合物被冷却至0℃，添加水(20ml)和氢氧化钠水溶液(20ml)，过滤出无机盐，溶剂被干燥掉。真空干燥溶剂得到油状的8a53g。
1-(2-氯乙基)-4，4-二甲基咪唑啉-2-酮，8b通过与关于化合物4c的合成所描述的操作过程相类似的操作过程，使用8a作为起始原料制备这一化合物。
1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-4，4-二甲基-咪唑啉-2-酮，8通过与关于化合物4的合成所描述的操作过程相类似的操作过程，使用8b作为起始原料制备这一化合物。Mp142-144℃；1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，1H)，7.45-7.30(m，3H)，7.25-7.10(m，3H)，7.05(s，1H)，4.40(s，1H)，3.35(t，2H)，3.25(s，2H)，3.15-3.00(m，2H)，2.90-2.70(m，1H)，2.60(t，2H)，2.30-2.15(m，2H)，2.15-2.00，1.90-1.70(m，2H)，1.30(s，6H).
实施例9(方法a)1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-5，5-二甲基-咪唑啉-2-酮，91-(2-苄氧基乙基)-5，5-二甲基咪唑啉-2，4-二酮，9a2-苄氧基乙基胺(50g)，2-溴-2-甲基丙酸乙酯(97.5g)和N-甲基-2-砒咯烷酮(1升)的混合物在100℃下加热7小时。混合物被冷却至室温，添加水，所得混合物用乙酸乙酯(2×500ml)萃取。合并的有机相用水(4×500ml)和盐水(2×500ml)洗涤，干燥(硫酸钠)和真空蒸发溶剂。剩下的油在硅胶上由柱色谱(含有4％三乙胺的乙酸乙酯)提纯得到油状的2-(2-苄氧基乙基胺基)-2-甲基丙酸乙酯30g。
2-(2-苄氧基乙基胺基)-2-甲基丙酸乙酯(29g)和脲(8.5g)的混合物在180℃下加热1小时。在冷却至室温后，添加水(250ml)，所得混合物用乙醚(500ml)萃取。有机相用盐水(400ml)洗涤并加以干燥(硫酸钠)。真空蒸发溶剂获得油状的9a28g。
1-(2-苄氧基乙基)-5，5-二甲基咪唑啉-2-酮，9b
在20-25℃下将9a(28g)在四氢呋喃(250ml)中的溶液加入到氢化锂铝(8g)在四氢呋喃(250ml)中的悬浮液。在室温下搅拌1小时后，混合物被冷却至0℃，添加水(10ml)和氢氧化钠水溶液(10ml)，过滤出无机盐，真空蒸发溶剂。剩下的油在硅胶上由柱色谱(乙酸乙酯)提纯得到油状的9b10g。
1-(2-氯乙基)-5，5-二甲基咪唑啉-2-酮，9c将9b(9g)溶于乙醇(150ml)和添加5％Pd/C(2.0g)。混合物用3大气压的氢气处理36小时。过滤和除去溶剂得到油状的1-(2-羟乙基)-5，5-二甲基咪唑啉-2-酮。产率5.1g。将该油悬浮于干燥甲苯(50ml)。添加亚硫酰氯(5ml)和二甲基甲酰胺(0.5ml)，然后经2小时加热至70℃。混合物被真空浓缩，添加盐水(100ml)然后用二氯甲烷(100ml)萃取。干燥有机相(硫酸镁)真空蒸发溶剂获得油状的标题化合物。产率5g。
1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-5，5-二甲基-咪唑啉-2-酮，9通过与关于化合物4的合成所描述的操作过程相类似的操作过程，使用9c作为起始原料制备这一化合物。Mp146-148℃；1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，1H)，7.45-7.30(m，3H)，7.25-7.10(m，3H)，7.05(s，1H)，4.70(s，1H)，3.25(t，2H)，3.15(s，2H)，3.20-3.05(m，2H)，2.90-2.70(m，1H)，2.60(t，2H)，2.35-2.20(m，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.95-1.70(m，2H)，1.30(s，6H).
实施例10(方法f)1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-5，5-二甲基-咪唑啉-2，4-二酮，10通过与关于化合物9a的合成所描述的操作过程相类似的操作过程，使用2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基胺(按照在J.Med.Chem.1992，35，4813-4822中关于类似化合物所描述的方法制备的)作为起始原料制备这一化合物。化合物以其三乙基铵盐的形式从乙酸乙酯沉淀。mp140-142℃。1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，1H)，7.45-7.30(m，3H)，7.25-7.10(m，3H)，7.05(s，1H)，3.65(q，6H)，3.45(t，2H)，3.20-3.05(m，2H)，2.90-2.80(m，1H)，2.70(t，2H)，2.40-2.20(m，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.95-1.70(m，2H)，1.50(t，9H)，1.45(s，6H).
实施例11(方法b)1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-4，5-二羟基-咪唑啉-2-酮，117a(0.5g)在四氢呋喃(25ml)中的溶液被冷却至0℃，然后，在严格保持温度在0℃下的同时，分几部分用氢化锂铝(15mg)处理。在0℃下搅拌2小时后，分几部分添加额外的氢化锂铝(15mg)，随后在0℃下搅拌2小时。反应用水/4N氢氧化钠水溶液快速停止，然后真空除去溶剂。添加二氯甲烷(25ml)，所得溶液用硫酸镁干燥并真空浓缩。剩下的油由快速色谱法(硅胶，洗脱液乙酸乙酯/甲醇/三乙胺85∶10∶5)提纯。获得结晶物质形式的标题化合物，mp190-192℃。产率74mg。1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(d，1H)，7.65-7.50(m，2H)，7.50-7.30(m，4H)，7.15(t，1H)，4.65(s，1H)，4.60(s，1H)，3.55-3.05(m，3H)，3.00-2.70(m，2H)，2.60-2.20(m，3H)，2.20-1.85(m，3H)，1.85-1.60(m，2H).
实施例123-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-2-酮， 121-叠氮基-N-(2-苄氧基乙基)环戊烷-1-羧基酰胺，12a在0℃下将1-叠氮基环戊烷-1-碳酰氯(16.8g)加入到2-苄氧基乙基胺(14.7g)，碳酸钾(16.6g)和丙酮的混合物中。在室温下搅拌2小时后，过滤混合物，真空浓缩，在添加水(100ml)之后用乙醚(2×100ml)萃取。合并的有机相用盐水洗涤并加以干燥(硫酸钠)。溶剂蒸发得到油状的粗12a22.3g。
1-(2-苄氧基乙基胺基甲基)环戊基胺，12b粗1-叠氮基-N-(2-苄氧基乙基)环戊烷-1-羧基酰胺12a(22.3g)在四氢呋喃(100ml)中的溶液被加入到氢化锂铝(6g)在四氢呋喃(100)中的悬浮液中。回流2小时后，混合物被冷却至0℃，然后用水(6ml)，15％氢氧化钠溶液(6ml)和水(6ml)处理。过滤混合物，沉淀物用二氯甲烷(200ml)萃取。干燥所合并的有机相(硫酸镁)，真空蒸发溶剂获得油状的标题化合物18.7g。
3-(2-氯乙基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-2-酮，12c。
通过与关于化合物4c的合成所描述的操作过程相类似的操作过程，使用12b作为起始原料制备这一化合物。
3-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-2-酮，12d通过与关于化合物4的合成所描述的操作过程相类似的操作过程，使用12c作为起始原料制备这一化合物。mp176-178℃。1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，1H)，7.45-7.30(m，3H)，7.25-7.10(m，3H)，7.05(s，1H)，4.75(s，1H)，3.40-3.30(m，4H)，3.15-3.00(m，2H)，2.90-2.70(m，1H)，2.55(t，2H)，2.30-2.15(m，2H)，2.15-1.95(m，2H)，1.90-1.55(m，10H).实施例131-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-2-酮，131-(2-苄氧基乙酰胺基)-环戊基-1-羧基酰胺，13a在-5-0℃下将苄氧基乙酰氯(16.7g)加入到1-氨基环戊烷-1-羧基酰胺(10.2g)，碳酸钾(13.3g)和丙酮(150ml)的混合物中。在室温下搅拌2小时后，过滤反应混合物。沉淀物用乙醚(50ml)萃取，用水(100ml)洗涤，在50℃下真空干燥18小时后获得结晶物质形式的标题化合物13.8g。
N-(1-氨基甲基环戊基)-N-(2-苄氧基乙基)胺，13b通过与关于化合物12b的合成所描述的操作过程相类似的操作过程，使用13a作为起始原料制备这一化合物。
1-(2-氯乙基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-2-酮，13c通过与关于化合物4c的合成所描述的操作过程相类似的操作过程，使用13b作为起始原料制备这一化合物。
1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]乙基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-2-酮，13通过与关于化合物4的合成所描述的操作过程相类似的操作过程，使用13c作为起始原料制备这一化合物。mp143-145℃；1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，1H)，7.45-7.30(m，3H)，7.25-7.10(m，3H)，7.05(s，1H)，4.65(s，1H)，3.30-3.15(m，4H)，3.15-3.05(m，2H)，2.90-2.75(m，1H)，2.60(t，2H)，2.35-2.20(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.95-1.50(m，10H).
药理学研究根据以下周知的和可靠的试验方法试验用于本发明的化合物。
连接于5-HT2受体的3H-酮色林在体外鼠皮内的抑制作用由这一方法在体外测定连接于5-HT2受体的3H-酮色林(0.5nM)药物在老鼠皮膜内的抑制作用。该方法叙述于Hyttel，Phar macology & Toxicology 61，126-129，1987。结果示于表1。
连接于多巴胺D2受体的3H-螺环哌丁苯在体外鼠纹状体内的抑制作用由这一方法在体外测定连接于多巴胺D2受体的3H-螺环哌丁苯(0.5nM)药物在老鼠纹状体膜内的抑制作用。该方法叙述于Hyttel & Larsen，J.Neurochem，44，1615-1622，1985。结果示于表1。
喹哌嗪抑制作用喹哌嗪是5-HT2兴奋剂，它诱发老鼠的头颤搐。该试验是5-HT2拮抗效果的体内试验，测量抑制喹哌嗪诱发的头颤搐的能力。一些参考物质的方法和试验结果由Arnt等人出版公开(DrugDevelopment Research，16，59-70，1989，附属的)。结果示于表2。
僵住症根据Ar nt(Eur.J.Phar macol.90，47-55(1983))评价僵住症。试验化合物以不同剂量皮下(s.c.)施用。将老鼠(170-240g)放在竖立式金属网筛上(筛目直径12mm)。如果老鼠保持不动达15秒以上则认为老鼠是僵住的。对于每一剂量的组，记录在最初6小时内显示出僵住症的老鼠的最大数目。结果按分数记录，借助对数-概率单位分析方法计算ED50值。结果示于表2。
表1受体连接的数据(IC50值，按nM)化合物No.5-HT2连接[3H]-酮色林多巴胺D2连接[3H]-螺环哌啶酮1 1.45.53 1.5134 1.18.35 0.69 5.96 0.98 7.67a6.6187b9.8238 2.0189 1.7141012 20112.518124.719134.530sertindole0.39 4.1
表2体内活性(ED50值，按μmol/kg)化合物No. 喹哌嗪抑制作用 僵住症2小时(sc) 24小时(po)1-6小时(sc)1 0.099 0.085393 174 0.070＜0.0056 ＞455 0.055 0.0097 ＞456 0.020 0.012307a ＞427b ＞218 0.035 0.013 ＞439 0.13 0.078 ＞4310 0.33 ＞3012 0.076 0.037 ＞4013 0.088 0.45 ＞40sertindole 0.035 0.039 ＞91发现本发明的一些化合物能够在老鼠反复口服治疗21天之后抑制脑的腹盖区(ventral tegmental area)内的自活性DA神经元的发热。根据由Skarsfeldt，T.和Perregaard，J.，Eur.J.Phar macol.1990，182，613-614叙述的方法所进行的这一试验是在人体内抑制精神病效果的有力证据。
结果从表1可以看出，与sertindole一样，本发明的化合物分别对5-羟色胺5-HT2受体和多巴胺D2受体有亲合性。此外，从表2的体内试验数据看出，化合物基本上是体内的非致僵性的、潜在的和长期的5-HT拮抗剂。
配制剂实例能够通过现有技术中的常规方法制备本发明的药物配制剂。例如通过让活性成分与常用的辅助剂和/或稀释剂混合，随后在常规的制片剂机中压制混合物而制得片剂。辅助剂或稀释剂的例子包括玉米淀粉、乳糖、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。可以使用任何其它的辅助剂或添加剂，色料，香料，防腐剂等，只要它们与活性成分相容。
通过将活性成分和可能的添加剂溶于载体(优选无菌水)，将溶液调节至所需要的容积，将溶液消毒和装入合适的安瓿或管形瓶中，最终制得注射用的溶液剂。通常在现有技术使用的任何合适添加剂都可以添加，如强壮剂、防腐剂、抗氧剂等。
本发明配制剂的配方的典型实例如下1)片剂，含有5毫克化合物6(按自由基质计算)化合物65.0mg乳糖 60mg
玉米淀粉 30mg羟丙基纤维素 2.4mg微晶纤维素 19.2mg交联羧甲纤维素钠A型2.4mg硬脂酸镁 0.84mg2)片剂，含有1毫克化合物8(按自由基质计算)化合物81.0mg乳糖 46.9mg玉米淀粉 23.5mg聚乙烯基砒咯烷酮 1.8mg微晶纤维素 14.4mg交联羧甲纤维素钠A型1.8mg硬脂酸镁 0.63mg3)糖浆，每毫升含化合物45.0mg山梨糖醇 500mg羟丙基纤维素 15mg甘油 50mg羟苯甲酸甲酯 1mg羟苯甲酸丙酯 0.1mg乙醇 0.005ml香精 0.05mg糖精钠 0.5mg
水ad(添加至)1ml4)注射液，每毫升含有化合物6 0.5mg山梨糖醇 5.1mg乙酸 0.08mg注射用水 ad(添加至)1ml
权利要求
1.具有通式I的苯基吲哚化合物 其中，R1-R4独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、环烷基、环烷基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、芳基、羟基、C1-6烷氧基、环烷氧基、环烷基-C1-6烷氧基、芳基-C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷基硫基、环烷硫基、环烷-C1-6烷基硫基、芳基-C1- 6烷基硫基和芳硫基，前提是全部4个取代基不可能是氢；或者至少一对取代基(R1，R2或R3，R4)构成氧代基或硫代基，和如果只有一个氧代基或硫代基存在，其它两个取代基选自以上为R1-R4所定义的基团，前提是它们不能同时是氢；或R1和R2和/或R3和R4分别连接在一起形成3-8元螺环，在环上任意性地含有或不含有一个氧原子或硫原子；或其药物前体或其酸加合盐。
2.权利要求1的化合物，其特征在于R1-R4独立地选自氢、氘、低级烷基、羟基和低级烷氧基；或一对或两对取代基(R1，R2或R3，R4)构成氧代基或一起形成3-8元螺环。
3.权利要求1的化合物，其特征在于至少一对取代基(R1，R2或R3，R4)的两个取代基不是氢，或者一起构成氧代基或者连接在一起形成螺环。
4.药物组合物，其特征在于它包括权利要求1-3中任一项的化合物和药理学上可接受的载体或稀释剂。
5.权利要求1-3中任一项的化合物用来制备药物组合物的用途，该组合物用来治疗精神病、抑郁症、精神分裂抗拒症或由抑制精神病的药物所诱发的锥体束外副作用。
全文摘要
具有通式(I)的苯基吲哚化合物，其中R
文档编号C07D401/14GK1134149SQ9419398
公开日1996年10月23日 申请日期1994年10月28日 优先权日1993年11月1日
发明者J·佩里加德, E·K·莫尔森, K·安德森, H·皮德森, K·P·伯格斯, A·皮内特, B·鲍普, D·穆弗德, 板本清志 申请人:H.伦德贝克公司