1.本发明属于医药领域，具体地说，涉及一种萘喹酯的纯化方法。


背景技术：

2.在现代畜禽的饲养过程中，家畜和家禽很容易受到球虫感染而受到球虫病的侵害，抗球虫药物近年来受到了越来越多的关注。抗球虫兽药广泛应用于畜牧业，而喹啉类抗球虫药是一类重要的兽药原料药，其中主要有丁羟喹啉、乙羟喹啉、萘喹酯三种，其中奈喹酯的药效最佳，并且不会产生抗药性。萘喹酯主要通过破坏球虫线粒体内细胞色素体系的电子运输，从而抑制球虫无性繁殖期孢子体的生长繁殖。在球虫病防治上，萘喹酯具有广阔的应用前景。
3.萘喹酯，化学名4-羟基-6-丁基-7-苄氧基喹啉-3-羧酸甲酯 (6-butyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(phenylmethoxy)-3-quinolinecarboxylicacidmethylester)，分子式c
22h23
no4。奈喹酯的结构式，如下所示：
[0004][0005]
目前萘喹酯的主要制备方法是通过甲氧甲叉丙二酸二甲酯作为缩合剂，在高温条件下进行关环，从而得到产品(意大利专利it1320189和世界专利wo9911602)。
[0006][0007]
该方法在250～260℃高温下环合，产生杂质较高，质量较差。
[0008]
此外，公开号为cn102086194b的中国发明公开了一种萘喹酯的制备方法：
[0009][0010]
该专利文献报道的技术方案为：
[0011]
采用化合物2作为原料，依次与化合物5进行取代反应，再进行关环反应、最后在酸性条件下进行水解和酯化反应制得萘喹酯。
[0012]
该方法步骤2中化合物7在高温下不稳定；步骤3中化合物7反应不完全。此路线成本高，收率低，纯度不高，不适合工业化大生产。
[0013]
在现有技术中，奈喹酯的常见杂质主要有以下几种：
[0014][0015]
在现有的合成路线中，奈喹酯成品的杂质构成可能有以上杂质的任意一种或是任意组合。
[0016]
针对现有技术中萘喹酯质量不高的问题，本发明提供了一种萘喹酯的纯化方法，该纯化方法可以明显提高奈喹酯的纯度和质量。其中的色谱纯度(hplc)可达99％以上，羧酸杂质小于0.5％，乙酯杂质小于0.1％，氰基杂质小于0.1％，其他单个杂质小于0.2％。


技术实现要素：

[0017]
本发明目的是提供一种萘喹酯的纯化方法，可以得到高纯度及高质量的奈喹酯原料药，具有操作简单、易于商业化生产的优点。
[0018]
本发明是以下技术方案实现的：
[0019]
本发明公开了一种萘喹酯的纯化方法，包括以下步骤：
[0020]
取萘喹酯粗品，按一定的质量比加入有机溶剂，搅拌升温，保温至固体溶清，溶清搅拌后停止加热，缓慢降温析晶，至一定温度保温搅拌30min～5hrs，过滤，用有机溶剂洗涤，干燥得精制产品。
[0021]
作为进一步地改进，本发明所述的有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜的一种或两种。
[0022]
作为进一步地改进，本发明所述的质量比为1:15～60。
[0023]
作为进一步地改进，本发明所述的质量比优选为1:30～50。
[0024]
作为进一步地改进，本发明所述的溶清温度为120～200℃，所述的降温析晶速率为20～ 100℃/h。
[0025]
作为进一步地改进，本发明所述的溶清温度优选为140～160℃，所述的降温析晶速率优选为40～80℃/h。
[0026]
作为进一步地改进，本发明所述的洗涤有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、石油醚、丙酮、水的一种或两种。
[0027]
作为进一步地改进，本发明所述的洗涤有机溶剂为甲醇。
[0028]
作为进一步地改进，本发明所述的干燥方法为真空干燥或鼓风干燥，40～120℃干燥2～ 8h。
[0029]
作为进一步地改进，本发明所述的干燥方法为真空干燥或鼓风干燥，优选为60～100℃干燥4～8h。
[0030]
本发明的有益效果如下：
[0031]
提供了一种纯化奈喹酯的方法，利用该方法可以将奈喹酯纯化至99％以上，高纯度的奈喹酯将有利于药物制剂的运用。该方法不仅可以将特定杂质纯化至一定限度之下，还提供了一种高效的纯化方式，操作简单、可靠、环保，有利于商业化生产的实施。
附图说明
[0032]
图1是萘喹酯粗品hplc图谱；
[0033]
图2是萘喹酯精制后hplc图谱。
具体实施方式
[0034]
本发明公开了一种萘喹酯的纯化方法，按一定的质量比加入有机溶剂，搅拌升温，保温至固体溶清，溶清后搅拌30min后停止加热，缓慢降温析晶，至一定温度保温搅拌30min～ 5hrs，过滤，用有机溶剂洗涤，干燥得精制产品。
[0035]
精制方法中：
[0036]
有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜的一种或两种，优选为 n,n-二甲基甲酰胺；
[0037]
质量比为1:15～60，优选1:30～50；
[0038]
溶清温度为120～200℃，优选140～160℃；
[0039]
降温析晶速率为20～100℃/h，优选40～80℃/h；
[0040]
洗涤有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、石油醚、丙酮、水的一种或两种，优选甲醇、丙酮、水，进一步优选为甲醇。
[0041]
干燥方法为真空干燥或鼓风干燥，40～120℃干燥2～8h，优选为60～100℃真空干燥4～ 8h。
[0042]
下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步地说明：
[0043]
实施例
[0044]
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本
发明。
[0045]
以下萘喹酯粗品为自制，有机溶剂为ar，水为纯化水。
[0046]
实施例1：
[0047]
图1是萘喹酯粗品hplc图谱；
[0048]
图2是萘喹酯精制后hplc图谱；
[0049]
取50g萘喹酯粗品(色谱纯度97.12％，见附图1)，投入反应瓶中，加入1750gn，n-二甲基甲酰胺(质量比1:35)，搅拌，升温至140～145℃，保温溶清后搅拌30min，再以75℃/h 的降温速率降温至20～30℃后保温1h，过滤，滤饼用100g甲醇洗涤，60℃真空干燥4h得产品47.85g，收率95.5％，hplc色谱纯度99.58％(见附图2)。
[0050]
实施例2：
[0051]
取50g萘喹酯粗品，投入反应瓶中，加入2000gn-甲基吡咯烷酮(质量比1:40)，搅拌，升温至150～165℃，保温溶清后搅拌30min，再以80℃/h的降温速率降温至20～30℃后保温 1h，过滤，滤饼用100g丙酮洗涤，60℃真空干燥4h得产品47.55g，收率95.1％。
[0052]
实施例3：
[0053]
取50g萘喹酯粗品，投入反应瓶中，加入2500gn-甲基吡咯烷酮(质量比1:50)，搅拌，升温至130～140℃，保温溶清后搅拌30min，再以60℃/h的降温速率降温至20～30℃后保温 1h，过滤，滤饼用100g水洗涤，80℃真空干燥8h得产品48g，收率96％。
[0054]
本领域普通技术人员可以理解，以上所述仅为发明的优选实例而已，并不用于限制发明，尽管参照前述实例对发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实例记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在发明的精神和原则之内，所做的修改、等同替换等均应包含在发明的保护范围之内。