1.本发明涉及一种非达司他中间体的制备方法，属于医药领域。


背景技术：

2.醛糖还原酶抑制剂（ari）通过抑制醛糖还原酶活性，使得葡萄糖代谢途径恢复良性进而控制或治疗糖尿病并发症，成为糖尿病并发症新药研发热点，并相继有多种药物进入临床研究以及上市。非达司他（fidarestar）是由日本sanwa化学研究所和sankyo制药公司联合研制得一类新型醛糖还原酶抑制剂，主要用于糖尿病并发神经病变的临床治疗，与同类药物相比，其具有抑酶活性强、毒副作用小、半衰期长等优势。其结构式为：（s）-6-氟-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-羧酸（i）为关键中间体，现有制备方法主要有以下两种：1. 先制备得到外消旋体6-氟-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-羧酸，再拆分得到光学纯的i，该方法拆分步骤繁琐、收率低，且“三废”问题严重（邓勇等.非达司他的合成新方法，有机化学，2011, 31(08): 1262）。
3.2. 通过铜配合物催化的硅氢化反应得到，虽然可达到99% ee的产物，但是所用催化剂用量高达20 mmol%，且需要两个当量的硅烷试剂，原子经济性差，不适合于大规模生产（wang j. et al., a highly enantioselective access to chiral chromanones and thiochromanones by copper-catalyzed asymmetric conjugated reduction of chromones and thiochromones, chem. commun., 2017, 53, 6844）。
4.分析现有非达司他的制备方法可知，手性中间体i是关键，目前合成工艺多采用拆分方法，步骤繁琐、效率低下，因此，开发不对称催化方法具有较大的经济和环保效益。过渡金属催化的不对称催化氢化反应具有原子经济性高、绿色环保、操作简便等优势，在学术界和工业界占据着重要的地位，开发合成中间体i的高效、实用的不对称催化氢化催化体系具有重要意义和潜在应用价值。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供一种非达司他中间体的制备方法，以克服现有技术的主要不足。
6.为了实现上述目的，本发明实现过程如下：一种非达司他中间体的制备方法：以6-氟-4-氧代-4h-色烯-2-羧酸为原料，手性
双膦配体金属络合物为催化剂，无需任何添加剂，在温和条件下进行不对称氢化反应制得非达司他关键中间体（i），所述手性双膦配体金属络合物为手性双膦配体（iii）和金属前体原位络合生成得催化剂溶液。
7.所述手性双膦配体为含有下列骨架的二茂铁类手性配体。
8.其中：r1为c1~c6的烷基或环烷基，或苯基，或取代苯基，或苄基，或c8~c
20
的烷基取代的苄基。
9.r2为c1~c6的烷基或环烷基，或苯基，或取代苯基，或苄基，或c8~c
20
的烷基取代的苄基。
10.所述金属前体为钌（ru）、铑（rh）、铱（ir）、钯（pd）或铂（pt）制备的前体。
11.所述不对称催化氢化反应的氢气压力为1~100 atm。
12.所述不对称催化氢化反应的温度为-20~100 o
c。
13.所述不对称催化氢化的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、六氟异丙醇等极性质子性溶剂及乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、苯等非质子性溶剂。
14.中间体i的具体制备步骤如下：1. 在溶剂中，将金属前体和手性双膦配体按摩尔比1:1~3在室温下络合得金属络合物，催化反应可用原位络合得到的催化剂溶液，溶剂可用极性质子性的醇类溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、六氟异丙醇等，也可用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯及乙酸乙酯等非质子性溶剂。
15.2. 按手性双膦配体金属络合物催化剂与底物摩尔比为1:100~10000将催化剂和底物在反应溶剂中混合。
16.3. 不对称催化氢化反应所用得溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、六氟异丙醇等极性质子性溶剂及乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、苯等非质子性溶剂。
17.4. 用5~20 atm氢气将高压反应釜中得空气置换三次后，不对称加氢反应在1~100 atm h2，-20~200 o
c的温度下进行，加氢时间1~48小时。
18.5. 氢化反应结束后，缓慢释放反应釜中的氢气，蒸干溶剂，剩余物用有机溶剂溶解后，依次用水和饱和食盐水洗涤、干燥，蒸干溶剂后即得非达司他中间体i，溶解残留物所
用有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷等。
19.本发明的有益效果是：本发明制备方法简单、高效、实用，所使用的催化剂效率高，适宜于工业化生产。
具体实施方式
20.本发明的技术特征已在发明内容部分作了较充分的说明，下面的实施实例是用来对本发明作进一步描述，但不是对本发明的限定。
21.实施例1在氮气保护下，[rh(nbd)2]bf
4 (0.74 mg, 0.002 mmol)、上述双膦配体（1.41 mg, 0.0022 mmol）和1 ml甲醇置于schlenk反应管中，搅拌30 min，将催化剂溶液用注射器小心转移至氢化反应瓶中，加入38 mg反应底物，再加入1 ml甲醇，氢气置换三次，在20 atm h2下室温反应18h，反应结束后，小心释放反应釜中的氢气后，打开反应釜，取出氢化反应瓶，旋蒸除去溶剂，用短硅胶柱柱层析得非达司他中间体i，1h nmr检测反应转化率》99%，手性hplc检测对映体过量值为99%ee，1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 13.50 (s, 1h)，7.52-7.47 (m, 1h)，7.45-7.42 (m, 1h)，7.20-7.17 (m, 1h)，5.36-5.33 (m, 1h)，3.15-3.10 (m, 1h), 3.03-2.96 (m, 1h); 19
f nmr (400 mhz, dmso-d6) δ
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114.38.实施例2在氮气保护下，[rh(nbd)2]bf
4 (0.74 mg, 0.002 mmol)、上述双膦配体（1.41 mg, 0.0022 mmol）和1 ml甲醇置于schlenk反应管中，搅拌30 min，将催化剂溶液用注射器小心转移至氢化反应瓶中，加入38 mg反应底物，再加入1 ml甲醇，氢气置换三次，在20 atm h2下室温反应18h，反应结束后，小心释放反应釜中的氢气后，打开反应釜，取出氢化反应瓶，旋蒸除去溶剂，用短硅胶柱柱层析得非达司他中间体i，1h nmr检测反应转化率》99%，手性hplc检测对映体过量值为84%ee.申请人声明，本发明通过上述实施例说明本发明的详细方法，但并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围内。