专利名称：哒嗪酮衍生物或其盐、制备方法及其抗休克药的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的哒嗪酮衍生物或其盐、它们的制备方法及其将这种化合物作为活性组份的药物配合物。更具体地说，本发明涉及抗休克药。
日本未审查的专利申请267560/1986揭示，在2位上带C2-5烷基、在4位上带H、C1-3烷基、Cl或Br及在5位上带取代的苯甲氨基的3-哒嗪酮化合物可用作抗过敏药。
WO91/16314揭示，在4位上带Cl、Br、H或CN、在5位上有-N(R3)CH(R4)Ar及在6位上带OR2的哒嗪酮衍生物可用作血栓病、充血性衰竭、高血压、气喘病或速发过敏性疾病的预防或治疗药，其中R2为A1-Y1(式中A1为亚烷基，Y1为CO2R5、CN、OR6、噻吩基、吡啶基等)或A2-Y2(式中A2为亚烷基，Y2为苯基)。
日本未审查的专利申请201994/1993揭示，在2位上被二苯甲基取代的哒嗪酮衍生物可用作高血压、充血性衰竭或慢性肾病的治疗药。
杂环化学杂志(J.Heterocycl.Chem.)(1990)27(3)471-477在475页、左栏、第19-20行中揭示了5-苄氨基-6-甲氧羰基-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮。
药理学杂志(Yakugaku Zasshi)(1978)98(10)1421-1427在第1425页第3-7行揭示5-[N-苄基-N-(2-三苯甲氧乙基)氨基]-4-乙氧基-2-甲基-3(2H)哒嗪酮(XIII)可用作合成具有抗炎作用的4-乙氧基-2-甲基-5-吗啉基-3(2H)-哒嗪酮尿代谢物(methabolites)的中间体。
然而，本发明的化合物在化学结构上不同于上述日本未审查的专利申请267560/1986、WO91/16314、日本未审查的专利申请201994/1993、杂环化学杂志(J.Heterocycl.Chem.)(1990)27(3)471-477和药理学杂志(Yakugaku Zasshi)(1978)98(10)1421-1427中揭示的化合物。
广义上讲，休克可看作一种局部缺血的疾病，但它由各种疾病引起，如脓毒性休克、出血性休克和心原性休克。脓毒性休克发生于被革兰氏阴性细菌严重感染的病人，它是重病之一，当症状很严重时，病人可能会死去。特别在紧急药物治疗领域中有大量病人。甾类或Miraclid曾被用作抗休克药，甾类或Miraclid是蛋白酶抑制剂。然而，即使在现在这种疾病的死亡率仍很高，因此需要开发更有效的药物。
本发明的目的是提供可用作抗休克药的新颖哒嗪酮衍生物或其盐、它们的制备方法和将它们用作活性组份的药物配合物。
本发明人制作了小动物如鼠的休克模型并进行了广泛研究，以提高挽救率。结果发现，某些有特定化学结构的哒嗪酮衍生物显示了极好的抗休克作用。在这个发现的基础上完成了本发明。
也就是说，本发明提供了通式(I)表示的哒嗪酮衍生物或其在药学上可接受的盐 (I)式中Q为-CH2-或-CO-，A为可取代的呋喃基、可取代的噻吩基、可取代的吡啶基、可取代的N-氧化吡啶基、可取代的噻唑基或可取代的苯基，R1为氢原子、可取代的烷基、可取代的链烯基、可取代的炔基或可取代的苯基，R2为氢原子、氰基、可取代的烷基、羟基、烷氧基、可被烷基取代的二噁烷基、-CH＝N-R5、-S(O)nR6、-N(R7)R8或-COR9，R3为氢原子、氰基、硝基、烷氧基、羧基或烷氧羰基，R4为氢原子或可取代的烷基，R5为烷氧基或吡啶甲基，R6为可取代的烷基或链烯基，R7和R8分别为氢原子、烷基、烷基磺酰基、可取代的苯基磺酰基、甲酰基、可被卤素取代的烷羰基、环烷羰基或可取代的苯甲酰基，R9为氢原子、烷氧基、羟基或可取代的氨基，n为0、1或2，条件是当R2为氢原子、烷基或烷氧基，Q为-CH2-，A为可取代的呋喃基、可取代的噻吩基、可取代的吡啶基、可取代的N-氧化吡啶基或可取代的噻唑基。本发明也提供了这类化合物的制备方法和将其作为活性组份的抗休克药。
现在将参照优选的实施方案详细地描述本发明。
在通式(I)中，对于A所定义的可取代的呋喃基、可取代的噻吩基、可取代的吡啶基、可取代的N-氧化吡啶基或可取代的噻唑基，A或R1所定义的可取代的苯基，R7和R8所定义的可取代的苯基磺酰基或可取代的苯甲酰基，上述每个基团上的取代基可以是卤原子、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氨基或一或二C1-3烷氨基。取代基的数目可以一或多个。在二个或多个取代基的情况下，取代基可以相同或不相同。
对于R1所定义的可取代的烷基、可取代的链烯基或可取代的炔基或R2或R4所定义的可取代的烷基上的取代基可以是，例如，卤原子、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷酰氧基、C1-3烷氧酰氧基、苯基、氨基、一或二C1-3烷氨基、C1-3烷基磺酰氨基、氰基、羧基或C1-3烷氧羰基。取代基的数目可以一或多个。在二个或多个取代基的情况下，取代基可以相同或不相同。
对于R2所定义的可被烷基取代的二噁烷基是指可被C1-3烷基取代的1，3-二噁烷-2-基。
对于R6所定义的可取代烷基中的取代基可以是，例如，C1-3烷氧羰基。
对于R9所定义的可取代氨基中取代基可以是，例如，C1-3烷基或C1-3烷氧羰基。
在本说明书中，卤原子是指F、Cl、Br或I。
R1所定义的可取代烷基、R2所定义的可取代烷基和烷氧基中的烷基部分、R3所定义的烷氧基和烷氧羰基中的烷基部分、R4所定义的可取代烷基、R5所定义的烷氧基中的烷基部分、R6所定义的可取代烷基部分、R7和R8所定义的烷基磺酰基或可被卤原子取代的烷羰基中的烷基部分或R9所定义的烷氧基中的烷基部分可以是C1-8直链或支链烷基。例如可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基和戊基。
R1或R6所定义的可取代链烯基可以是C2-8直链或支链链烯基。例如可以列举乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、丁烯基和戊烯基。
R1所定义的可取代链炔基可以是C2-8直链或支链链炔基。例如可以列举乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基和戊炔基。
R7或R8所定义的环烷羰基可以是包括C3-8环烷基部分的环烷羰基。
通式(I)化合物可以形成盐。只要药学上可接受，这种盐可以是任何盐。例如可以列举钠盐或钾盐之类的碱金属盐、钙盐之类的碱土金属盐、三乙醇胺盐或三(羟甲基)甲胺盐之类的有机胺盐、盐酸盐、硫酸盐或硝酸盐之类的无机酸盐或乙酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐或柠檬盐之类的有机酸盐。
如下的化合物优选为本发明哒嗪酮衍生物或其药学上可接受的盐。
(1)通式(I)中Q为-CH2-的化合物或其药学上可接受的盐。
(2)通式(I)中的A为可取代吡啶基的化合物或其药学上可接受的盐。
(3)通式(I)中的R1为烷基的化合物或其药学上可接受的盐。
(4)通式(I)中的R3为氢原子的化合物或其药学上可接受的盐。
通式(I)中的Q为-CH2-，A为可取代吡啶基的化合物或其药学上可接受的盐是更优选的。
另外，当R1为烷基，R2为可被选自卤原子、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷酰氧基、C1-3烷氧酰氧基、苯基、氨基、一或二C1-3烷氨基、C1-3烷基磺酰氨基、氰基、羧基或C1-3烷氧羰基的基团取代的烷基、氰基或-N(R7)R8取代的烷基，且R7和R8分别为氢原子、烷基、烷基磺酰基、可取代的苯基磺酰基、甲酰基、可被卤素取代的烷羰基、环烷羰基或可取代的苯甲酰基时，通式(I)的化合物或其盐是最优选的。
最优选的化合物或其盐可以是，例如，4-羟甲基-2-甲基-5-(4-吡啶甲氨基)哒嗪-3-(2H)-酮、4-羟甲基-2-叔丁基-5-(4-吡啶甲氨基)哒嗪-3-(2H)-酮、4-甲氧甲基-2-甲基-5-(N-甲基-3-吡啶甲氨基)哒嗪-3-(2H)-酮、4-甲氧甲基-2-甲基-5-(N-甲基-4-吡啶甲氨基)哒嗪-3-(2H)-酮或4-甲氧甲基-2-甲基-5-(4-吡啶甲氨基)哒嗪-3-(2H)-酮，或它们的盐。
通式(I)的化合物例如可以用如下(A)、(B)或(C)方法制备
式中A、R1、R3和R4与上述定义相同，R2’为氢原子、氰基、可取代的烷基、可被烷基取代的二噁烷基、-CH＝N-R5或-COR9，X是卤原子或氰基，R2″是氢原子、羟基、烷氧基、-S(O)nR6或-N(R7)R8，且R2′″是氢原子、氰基、可取代烷基、羟基、烷氧基、-S(O)nR6或-N(R7)R8。方法(A)通式(I-1)化合物可通过使通式(II-1)化合物与通式(III-1)化合物反应而制备。
用于反应的溶剂可以是，例如，醇如甲醇或乙醇；醚如二噁烷或四氢呋喃；酮如丙酮或甲乙酮；腈如乙腈或丙腈；非质子传递极性溶剂如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或环丁砜或吡啶。该反应在常规溶于水的有机溶剂中进行。然而，只要对反应不产生负作用，其它任何溶于水的有机溶剂都可用于反应。另外，在有些情况下，反应可在与水的溶剂混合物中或无溶剂下进行。
在该反应中，每摩尔通式(II-1)化合物可用2-100摩尔通式(III-1)化合物，无机碱或有机碱都可用作加入的碱。无机碱可以是，例如，碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属或碱土金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸钙；碱金属氢化物如氢化钠或碱金属如金属钠。有机碱可以是，例如，吡啶或三乙胺。
反应温度一般在—20℃～+150℃，最好在0℃～80℃之间。反应时间一般在0.5～48小时，最好在0.5～18小时之间。方法(B)通式(I-2)化合物可通过使通式(II-2)化合物与通式(III-2)化合物反应，随后用还原剂还原而制得。
乙醇或丙醇之类的醇或苯或甲苯之类的芳香族化合物可用作通式(II-2)化合物与通式(III-2)化合物反应的溶剂。该反应可用迪安-斯达克分水器进行1～18小时，最好2～8小时，反应在加热回流下进行。
对于还原反应，只要能将通式(IV)化合物中亚氨基氢化且不使化合物分解，可以用任何还原方法。例如，为得到所需产物，在反应过程中每摩尔通式(IV)化合物使用0.5～2摩尔硼氢化钠为还原剂，将甲醇、乙醇或丙醇之类的醇用作溶剂，反应温度为0～40℃，最好为10～30℃，反应时间为0.1～10小时，最好为0.5～3小时。方法(C)通式(I-3)化合物可通过通式(II-3)化合物与通式(III-3)化合物或其活性衍生物反应而制得。酰卤、酯或酸酐可称作通式(III-3)化合物的活性衍生物。
在通式(III-3)化合物的情况下，如果将卤代烃如二氯甲烷或二氯乙烷用作溶剂且使用二环己基碳化二亚胺盐酸盐或1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳化二亚胺盐酸盐之类的缩合剂，可一步制得所需产物。反应温度在—10℃～+40℃，最好在10～25℃，反应时间在0.5～48小时，最好在1～18小时之间。在通式(III-3)化合物活性衍生物的情况下，溶剂可用醇如甲醇或乙醇；醚如二噁烷或四氢呋喃；酮如丙酮或甲乙酮；腈如乙腈或丙腈；非质子传递极性溶剂如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或环丁砜。无机碱或有机碱都可用作碱。无机碱可以是，例如，碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属或碱土金属碳酸盐如无水碳酸钾或无水碳酸钙；碱金属氢化物如氢化钠或碱金属如金属钠。有机碱可以是，例如，吡啶或三乙胺。反应温度一般在20℃～150℃，最好在30℃～80℃之间。反应时间一般在0.5～72小时，最好在1～18小时之间。
在方法(A)中，当通式(III-1)化合物中R4为H时，方法(A)的反应可按如下方法进行。
式中R4是可取代的烷基。
该反应可在上述方法(A)反应的相同条件下进行。
在本发明通式(II-1)化合物中，如下通式(II-4)化合物或其盐优选为中间体。 (Ⅱ-4)式中X是卤原子或氰基，R2””是氰基、取代烷基、可被烷基取代的二噁烷基、-CH＝N-R5或-COR9，R1、R3、R5和R9与上述定义相同。
本发明通式(I)化合物可用作抗休克药的活性组份。这种抗休克药对病菌内毒素休克或由此引起的多种器官衰竭以及心脏、肾脏、肝、胃肠、脑等的局部缺血病的预防或治疗有用。
为将本发明化合物用作抗休克药，可将其单独或与药学上可接受的载体一起配制成适于口服、非肠道服用、局部使用、肠道服用的药物配合物，如片剂、粉末、胶囊、粒剂、注射药、软膏、吸入药或栓剂，本发明的组合物以这种药物配合物的形式服用。
对于适于口服的药物配合物，可以提及固体组合物如片剂、胶囊、粉末、粒剂、或锭剂；或液体组合物如糖浆悬浮液。固体组合物如片剂、胶囊、粉末、粒剂、或锭剂可以含有粘合剂如细晶纤维素、阿拉伯树胶、黄蓍胶、明胶或聚氯乙烯；赋形剂如淀粉、乳糖或羧甲基纤维素；崩解剂如精氨酸、玉米淀粉或羧甲基纤维素；润滑剂如硬脂酸镁、轻质硅酸酐或胶态二氧化硅；甜味剂如蔗糖；香味剂如薄荷或水杨酸甲酯。视情况而异，液体组合物如糖浆或悬浮液可以含有山梨醇、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、植物油如花生油、乳化剂如卵磷酯、甜味剂、防腐剂、着色剂或香味剂。这种组合物可以以干燥配合物的形式供应。这些配合物最好含有1～95％(重量)活性化合物。
适于非肠道服用的药物配合物可以是，例如，注射药。注射药可通过将盐型的化合物溶解于通常用于注射的水而制得，或可配制成适于注射的配合物如混悬液或乳化液(与药学上可接受的油或液体的混合物)。在这种情况下，它可含有苄醇为抗菌剂、抗坏血酸为抗氧化剂、药学上可接受的缓冲溶液或用于调节渗透压的试剂。这种注射药最好含有0.1～8％(重量)的活性化合物。
适于局部或肠道服用的药物配合物可以是，例如，吸入药、软膏或栓剂。吸入药可通过将本发明化合物单独或与药学上可接受的惰性载体一起溶成气溶胶或雾化剂溶液而制得，或以吸入细粉吸入呼吸道(resiratory airway)。在吸入细粉的情况下，粒径一般不大于50μm，最好不大于10μm。如有必要，这种吸入药可与其它平喘药或支气管扩张药如舒喘灵、麻黄碱、茶碱、皮质类固醇激素或肾上皮质激素类。
软膏可用常规方法制得，即加入常用的基质或其类似物。软膏最好含有0.1～30％(重量)活性化合物。
栓药可含有在本技术领域中熟知的配制载体，如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂或甘油三脂肪酸酯。栓药最好含有1～95％(重量)活性化合物。
上述适于口服、非肠道服用、局部使用、肠道服用的药物组合物可用习用方法配制，使得病人服用后活性化合物能快速释放、逐渐释放或延迟释放。
用作抗休克药的本发明化合物的剂量视化合物的类型、服用方法、所治疗病人或动物的情况而异。在特定情况下，服用的最佳剂量和次数必须根据主管医生的判断而定。然而，成人的日剂量一般为约0.01克～10克，最好在0.05-5克。本发明化合物每次服有的剂量最好在0.01～100mg。
接下来给出本发明抗休克药的具体配合物实例。配合物实例1(片剂)(1)化合物16200毫克(2)乳糖150毫克(3)淀粉30毫克(4)硬脂酸镁6毫克将上述组合物制成片，使得组份(1)-(4)构成一个片剂。配合物实例2(粉末或微粒)(1)化合物21200毫克(2)糖酯(DK酯F-160，Daiichi Kogy-180毫克o制造)(3)表面活性剂(Dekagreen 1-L，15毫克Nikko化学公司制造)(4)轻质硅酸酐25毫克将组份(1)在含有5％组份(3)的水溶液湿粉化。然后加入180毫克的组份(2)，将所得混合物冻干。将冻干后的产物粉末化并与组份(4)混合。
将混合物制成粉末或微粒。这种粉末或微粒可密封在胶囊中，以得到胶囊药物。配合物实例3(硬明胶胶囊)(1)化合物33 250毫克(2)淀粉 200毫克(3)硬脂酸镁 10毫克将组份(1)-(3)装在硬明胶胶囊中，以制得硬明胶胶囊药物。配合物实例4(注射药)(1)化合物57 1克(2)葡萄糖10克(3)注射用蒸馏水 200毫升按照制备注射药的习用方法将化合物(1)-(3)配制成注射药。配合物实例5(皮肤外用软膏)(1)化合物44 5克(2)白凡士林 25克(3)十八烷醇 22克(4)丙二醇12克(5)十二烷基硫酸钠1.5克(6)对羟基苯甲酸乙酯 0.025克(7)对羟基苯甲酸丙酯 0.015克(8)纯化水100克按照制备软膏的习用方法将化合物(1)～(8)配制成皮肤外用软膏。
接下来描述制备本发明化合物的具体实施例。制备实施例12-叔丁基-4-氰基-5-(4-吡啶甲氨基)哒嗪-3-(2H)酮(化合物21)的制备(1)在300毫升四氯化碳中加入22克2-叔丁基-5-氯-4-甲基哒嗪-3-(2H)酮、78克N-溴丁二酰亚胺和4克过氧化苯甲酰，并在光辐射和加热回流下反应8小时。然后加入78克N-溴丁二酰亚胺和3克过氧化苯甲酰。10小时后再加入78克N-溴丁二酰亚胺和4克过氧化苯甲酰。并在相同条件下使混合物反应14小时，然后令其冷却。将不溶物质过滤掉并浓缩滤液。剩余的油用洗脱剂(正己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)进行柱层析，得到27.4克2-叔丁基-5-氯-4-二溴甲基哒嗪-3-(2H)酮，其熔点为98～99℃。
(2)在300亳升含27.4克2-叔丁基-5-氯-4-二溴甲基哒嗪-3-(2H)酮的2-甲氧基乙醇溶液中滴加入200毫升含39克硝酸银的水溶液，滴加温度为10℃，滴加时间为10分钟。在加热回流下使混合物反应1小时。冷却后过滤掉不溶物质，并在滤液中加入500毫升苯。该混合物用水洗涤，萃取层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去苯后得到12.2克2-叔丁基-5-氯-4-甲酰基哒嗪-3-(2H)酮，其熔点为61-66℃。
(3)在室温下将25毫升含2.5克盐酸羟胺和2.5克碳酸钾的水溶液搅拌10分钟。然后加入60毫升甲醇，在室温下滴加15亳升含6.44克2-叔丁基-5-氯-4-甲酰基哒嗪-3-(2H)酮的甲醇溶液，历时10分钟。将混合物搅拌20分钟，然后用冰冷却，并过滤收沉淀物。在减压下从滤液中蒸去甲醇，过滤收集沉淀物，并与以前收集的沉淀物合并。将合并的沉淀物用水彻底洗涤，减压干燥得到6.43克2-叔丁基-5-氯-4-(羟亚胺次甲基)哒嗪-3-(2H)酮，其熔点为168-171℃。
(4)用冰冷却下将10毫升亚硫酰氯滴加入100毫升含3.2克2-叔丁基-5-氯-4-(羟亚胺次甲基)哒嗪-3-(2H)酮的乙醚溶液，混合物在室温下搅拌40分钟。用冰冷却下逐渐加入100毫升饱和氯化钠水溶液，然后将混合物搅拌10分钟。将混合物转移到分液漏斗中，加入冰块和100毫升乙醚，然后摇动。萃取层再用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸去乙醚。将所得粉末用洗脱剂(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)进行柱层析，得到2.5克2-叔丁基-5-氯-4-氰基哒嗪-3-(2H)酮，其熔点为85～87℃。
(5)在冰冷却下将1.1克吡啶甲胺滴加入30毫升含2.1克2-叔丁基-5-氯-4-氰基哒嗪-3-(2H)酮和1.0克三乙胺的乙醇溶液，历时5分钟。然后将混合物在室温下搅拌2小时，并进行浓缩。该混合物用乙酸乙酯进行萃取，萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤二次，然后进行干燥。减压蒸去乙酸乙酯，所得残余物用洗脱剂(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)进行柱层析，得到2.5克所需产物(化合物21)，其熔点为174～175℃。制备实施例22-叔丁基-5-(4-吡啶甲氨基)-4-(甲氧亚胺次甲基)哒嗪-3-(2H)-酮(化合物16)的制备(1)在室温下将7毫升含0.5克盐酸O-甲胲和0.41克无水碳酸钾的水溶液搅拌5分钟。然后加入20毫升甲醇，在室温下逐渐滴加5亳升含1.07克制备实施例1(2)中制得的2-叔丁基-5-氯-4-甲酰基哒嗪-3-(2H)酮的甲醇溶液。加完后，在室温下继续搅拌20分钟，然后用冰冷却，并过滤收集沉淀物。从滤液中蒸去甲醇，残余物用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤一次。萃取层用无水硫酸钠干燥，将1.3克浓缩残余油用洗脱剂(正己烷∶乙酸乙酯＝13∶1)进行柱层析，得到0.89克2-叔丁基-5-氯-4-(甲氧亚胺次甲基)哒嗪-3-(2H)-酮，熔点为74-76℃。
(2)在冰冷却下将0.33克三乙胺逐渐滴加入20毫升含0.73克2-叔丁基-5-氯-4-(甲氧亚胺次甲基)哒嗪-3-(2H)-酮和0.33克4-吡啶甲胺的无水乙醇溶液，加热回流下使混合物反应6小时。冷却后加入100毫升乙酸乙酯，混合物用水洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。然后萃取层用无水硫酸钠干燥。将减压浓缩后得到的1.1克油溶解于少量的热丙酮中，溶液用洗脱剂(乙酸乙酯)进行柱层析，得到0.35克所需产物(化合物16)，其熔点为152～154℃。制备实施例32-叔丁基-4-甲氧羰基-5-(4-吡啶甲氨基)哒嗪-3-(2H)-酮(化合物22)的制备(1)在室温和搅拌下将2毫升30％过氧化氢水溶液滴加入30毫升含1.15克制备实施例1(3)中制得的2-叔丁基-5-氯-4-(羟亚胺次甲基)哒嗪-3-(2H)酮和15毫克二氧化硒(95％产物)的甲醇溶液。然后在回流加热下使混合物反应1小时。冷却后减压蒸去甲醇，加入100毫升二氯甲烷和100毫升水，并加以摇动。萃取层用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏。残余物用洗脱剂(正己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)进行柱层析，得到0.25克2-叔丁基-5-氯-4-甲氧羰基哒嗪-3-(2H)-酮，其熔点为101～102℃。
(2)加热回流下使7毫升含170毫克2-叔丁基-5-氯-4-甲氧羰基哒嗪-3-(2H)-酮、76毫克吡啶甲胺和80毫克三乙胺的无水乙醇溶液反应4小时，然后令其冷却。减压下蒸去乙醇，0.3克所得油用洗脱剂(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)进行柱层析得到0.13克所需产物(化合物22)，其熔点为99～100℃。制备实施例42-叔丁基-4-(4-甲基-1，3-二噁烷-2-基)-5-(4-吡啶甲氨基)哒嗪-3-(2H)-酮(化合物44)的制备(1)用迪安-斯达克分水器使50毫升含4.3克制备实施例1(2)中制得的2-叔丁基-5-氯-4-甲酰基哒嗪-3-(2H)酮、18克1，3-丁二醇和0.2克对甲苯磺酸的无水苯溶液在加热回流下反应2小时。冷却后加入200毫升苯，该混合物用水洗涤二次，然后用无水硫酸钠干燥，并进行减压蒸馏。所得的7克残余物用洗脱剂(正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)进行柱层析，得到4.6克油状2-叔丁基-5-氯-4-(4-甲基-1，3-二噁烷-2-基)哒嗪-3-(2H)-酮。
(2)在室温下将20毫升含3.4克2-叔丁基-5-氯-4-(4-甲基-1，3-二噁烷-2-基)哒嗪-3-(2H)-酮的无水乙醇溶液滴加入20毫升含2.7克4-吡啶甲胺的无水乙醇溶液。将混合物加热回流过夜，然后令其冷却。减压下蒸去乙醇。然后将150毫升乙酸乙酯加入残余物中。混合物用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。再蒸去溶剂。所得残余物用洗脱剂(乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1-12∶1)进行柱层析，得到熔点为150-1 53℃的所需产物(化合物44)和0.18克无定形2-叔丁基-5-(4-吡啶甲氨基)-4-(4-吡啶甲亚氨次甲基)哒嗪-3-(2H)-酮(化合物2)副产物。制备实施例52-叔丁基-4-甲酰基-5-(4-吡啶甲氨基)哒嗪-3-(2H)-酮(化合物24)的制备(1)在室温下将0.5毫升去离子水完全滴入3毫升含0.22克制备实施例4(2)中制得的2-叔丁基-5-氯-4-(4-甲基-1，3-二噁烷-2-基)哒嗪-3-(2H)-酮的三氟乙酸溶液中。混合物在室温下搅拌1小时。然后加入80毫升乙酸乙酯，该混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，并蒸去溶剂。残余物用洗脱剂(乙酸乙酯∶甲醇＝40∶1)进行柱层析，得到0.15克所需产物(化合物24)，其熔点为90～93℃。制备实施例62-叔丁基-4-二氟甲基-5-(4-吡啶甲氨基)哒嗪-3-(2H)-酮(化合物12)的制备(1)在冰冷却下将3.5克DAST试剂(三氟化二乙氨基硫)(Di-ethylaminosulfur trifluoride)滴加入30毫升含2.1克制备实施例1(2)中制得的2-叔丁基-5-氯-4-甲酰基哒嗪-3-(2H)酮的无水苯溶液中。将混合物搅拌1小时。蒸去溶剂，残余物用洗脱剂(正己烷∶乙酸甲酯＝15∶1)进行柱层析，得到1.8克2-叔丁基-5-氯-4-二氟甲基哒嗪-3-(2H)-酮，其熔点为69～70℃。
(2)在加热回流下使20毫升含0.71克2-叔丁基-5-氯-4-二氟甲基-哒嗪-3-(2H)-酮、0.33克4-吡啶甲胺和0.33克三乙胺的无水乙醇溶液反应5小时，然后令其冷却。混合物用乙酸乙酯萃取，再用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂。残余物用洗脱剂(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)进行柱层析，得到0.32克熔点为142～143℃的所需产物(化合物12)和0.04克无定形2-叔丁基-5-(4-吡啶甲氨基)-4-(4-吡啶甲亚氨次甲基)哒嗪-3-(2H)-酮(化合物2)副产物。制备实施例74-氰基-2-乙基-5-(4-吡啶甲氨基)哒嗪-3-(2H)-酮(化合物47)的制备(1)在90-100℃将8.5克4，5-二溴-2-乙基哒嗪-3-(2H)-酮、1.6克氰化钠、2.7克氰化铜和100毫升无水二甲基甲酰胺加热搅拌3小时，再在110℃加热搅拌3小时，然后令其冷却。将混合物冷却至室温后，在搅拌下加入300毫升水和400毫升乙酸乙酯。10分钟后，用硅藻土(celite)过滤去不溶粉末，加入200毫升苯，在分液漏斗中将混合物彻底摇动，然后让其静止过夜。有机层用无水硫酸钠干燥，并蒸去溶剂。残余物用洗脱剂(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶1-4∶1)进行柱层析，得到0.2克熔点为77-80℃的5-溴-4-氰基-2-乙基哒嗪-3-(2H)-酮和1.9克熔点为93.5-94℃的4，5-二氰基-2-乙基哒嗪-3-(2H)-酮。
(2)在冰冷却下将5毫升含0.11克5-溴-4-氰基-2-乙基哒嗪-3-(2H)-酮的无水乙醇悬浮液滴加入5毫升含0.16克4-吡啶甲胺的无水乙醇溶液，历时20分钟。滴加完后，混合物在室温下搅拌1小时。然后减压蒸去乙醇，残余物用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤1次，用无水硫酸钠干燥，然后进行浓缩。在残余物中加入少量正己烷和乙醚，以便产生结晶。过滤收集结晶，干燥后得到77毫克所需产物(化合物47)，其熔点为193～195℃。
(3)在冰冷却下将30毫升含1.4克4，5-二氰基-2-乙基哒嗪-3-(2H)-酮的无水乙醇悬浮液滴加入305毫升含1.9克4-吡啶甲胺的无水乙醇溶液中，历时30分钟。滴加完后，将混合物在室温下搅拌过夜。然后减压蒸去乙醇。残余物中加入250毫升乙酸乙酯和100毫升水，然后摇动。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，然后进行减压蒸馏。残余物用洗脱剂(乙酸乙酯∶甲醇＝40∶1)进行柱层析，得到0.3克所需产物(化合物47)。制备实施例82-叔丁基-4-羟基-5-(4-吡啶甲氨基)哒嗪-3-(2H)-酮(化合物45)的制备(1)在室温和搅拌下将0.5克钯-碳(含5％Pd)分几次加入40毫升含5.3克2-叔丁基-4-羟基-5-硝基的哒嗪-3-(2H)-酮的无水甲醇溶液中。然后在氢气压力下进行催化还原反应过夜。反应完成后，用硅藻土过滤分离钯-碳，并用无水甲醇洗涤几次。将甲醇与滤液合并，然后进行减压蒸馏，得到4.4克粉末状5-氨基-2-叔丁基-4-羟基哒嗪-3-(2H)-酮。
(2)用迪安-斯达克分水器将50毫升含3.1克5-氨基-2-叔丁基-4-羟基哒嗪-3-(2H)-酮、1.9克γ-吡啶甲醛和0.17克对甲苯磺酸的无水苯溶液加热回流反应1.5小时。冷却后在反应混合物加入100毫升乙酸乙酯，混合物先用水，后用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂后得到3.3克2-叔丁基-4-羟基-5-(4-吡啶甲亚氨基)哒嗪-3-(2H)-酮粉末。
(3)在冰冷却下将0.11克硼氢化钠分多次加入10毫升含1.36克2-叔丁基-4-羟基-5-(4-吡啶甲亚氨基)哒嗪-3-(2H)-酮的无水甲醇溶液中。然后混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸去甲醇后加入100毫升水和150毫升乙酸乙酯，然后摇动。过滤收集不溶粉末，用去离子水洗涤，再用乙醚(含少量乙酸乙酯)洗涤，减压干燥后得到0.71克所需产物(化合物45)，其熔点为243～245℃。制备实施例92-叔丁基-4-甲硫基-5-(4-吡啶基甲基氨基)哒嗪-3-(2H)-酮(化合物No.7)的制备(1)冰冷却条件下，用四分钟时间向20ml含2.31g2-叔丁基-4-氯-5-硝基哒嗪-3-(2H)-酮的二噁烷溶液中滴加5ml含0.7g甲硫醇钠的水溶液。常温下搅拌混合物10分钟后用乙酸乙酯萃取。萃取液以水洗涤后再以饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。对油状残留物进行柱层析，(洗脱液为正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，由此可得1.5g油状的2-叔丁基-4-甲硫基-5-硝基哒嗪-3-(2H)-酮。
(2)在65℃，边搅拌，边用10分钟时间将1.33g还原铁分几次逐步加入10ml含1.45g2-叔丁基-4-甲硫基-5-硝基哒嗪-3-(2H)-酮的乙酸溶液中。在加入过程中，系统温度维持于65至75℃。加完后，在65至75℃搅拌混合物1小时，然后自然冷却。加入100ml乙酸乙酯，用硅藻土过滤。滤液以水洗涤两次后以稀碳酸钾水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩，可得1.0g5-氨基-2-叔丁基-4-甲硫基哒嗪-3-(2H)-酮的粉状残留。
(3)利用一台迪安-斯达克榻分水器(Dean Stark trap)，在加热并回流的条件下，令40ml含1.5g5-氨基-2-叔丁基-4-甲硫基哒嗪-3-(2H)-酮的无水苯溶液，0.75g异烟醛(isonicotinaldehyde)和0.08g对甲苯磺酸反应6小时。以乙酸乙酯萃取混合物，萃取液以水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得2.1g2-叔丁基-4-甲硫基-5-(4-吡啶基亚氨基)哒嗪-3-(2H)-酮的粗制粉状残留物。
(4)冰冷却条件下，将0.07g硼氢化钠分几次加入7ml含0.91g2-叔丁基-4-甲硫基-5-(4-吡啶基亚氨基)哒嗪-3-(2H)-酮纯甲醇溶液中。搅拌混合物20分钟。减压蒸去甲醇，以乙酸乙酯萃取残留物。萃取液以水洗涤两次并用无水硫酸钠干燥。然后，减压蒸去乙酸乙酯，对残留物进行柱层析。使用的洗脱液为正己烷∶乙酸乙酯＝1∶9，得到0.58g的所需产物(化合物No.7)，熔点为107～110℃。制备实施例102-叔丁基-4-甲基亚磺酰基-5-(4-吡啶基甲基氨基)哒嗪-3-(2H)-酮(化合物No.8)的制备常温下将0.27g间氯过苯甲酸逐步加入10ml含0.38g制备实施例9中制得的2-叔丁基-4-甲硫基-5-(4-吡啶基甲基氨基)哒嗪-3-(2H)-酮的二氯甲烷溶液中，混合物常温反应3小时。加入二氯甲烷将总体积调至100ml。混合物以水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并减压蒸馏。对残留物进行柱层析，(洗脱液为乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)，由此可得0.22g的所需产物(化合物No.8)，熔点为131～137℃。制备实施例112-叔丁基-4-甲基磺酰基-5-(4-吡啶基甲基氨基)哒嗪-3-(2H)-酮(化合物No.9)的制备常温下将0.08g间氯过苯甲酸逐步加入5ml含0.09g制备实施例10中制得的2-叔丁基-4-甲基亚磺酰基-5-(4-吡啶基甲基氨基)哒嗪-3-(2H)-酮的二氯甲烷溶液中。混合物常温反应3小时。以总体积为50ml的二氯甲烷萃取混合物，萃取液以水洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。对残留物进行柱层析，(洗脱液为乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)，由此可得0.04g的所需产物(化合物No.9)，熔点为206～209℃。制备实施例124-氨基-2-叔丁基-5-(4-吡啶基甲基氨基)哒嗪-3-(2H)-酮(化合物No.10)的制备(1)混合6.95g2-叔丁基-4-氯-5-硝基哒嗪-3-(2H)-酮和50ml28％的氨水溶液，将其密封并在110℃的油浴中反应5小时。冷却后，过滤收集沉淀并以水洗涤数次，干燥后得5.97g4-氨基-2-叔丁基-5-硝基哒嗪-3-(2H)-酮。
(2)常温下伴以搅拌，将1.1g钯-碳(含5％的Pd)分几次加入150ml含10.8g4-氨基-2-叔丁基-5-硝基哒嗪-3-(2H)-酮的纯甲醇溶液中。然后，在氢气压下将催化还原反应进行过夜。反应完成后，用硅藻土滤出钯-碳并以无水甲醇洗涤数次。然后，将甲醇洗液与滤液混合，减压蒸馏该混合物得9.3g粉状4，5-二氨基-2-叔丁基哒嗪-3-(2H)-酮。
(3)利用一台迪安-斯达克榻分水器(Dean Stark trap)，在加热并回流的条件下，令30ml含1.8g 4，5-二氨基-2-叔丁基哒嗪-3-(2H)-酮的无水苯溶液，1.1g异烟醛(isonicotinaldehyde)和0.1g对甲苯磺酸反应8小时。冷却后，向反应混合物中加入100ml乙酸乙酯。混合物以水洗涤后再以饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并减压蒸馏，得2.3g粉状4-氨基-2-叔丁基-5-(4-吡啶基亚氨基)哒嗪-3-(2H)-酮残留物。
(4)冰冷却条件下，将0.76g硼氢化钠分几次加入150ml含10.8g4-氨基-2-叔丁基-5-(4-吡啶基亚氨基)哒嗪-3-(2H)-酮的无水甲醇溶液中。然后，常温下搅拌混合物40分钟，再加入0.76g硼氢化钠。搅拌混合物0.5小时。减压蒸去甲醇，向残留物中加入200ml水和400ml乙酸乙酯，然后振荡。过滤收集不溶性粉末。用无水硫酸钠干燥滤液中的有机层并减压蒸馏得4.7g的残留物。将该残留物与先前得到的粉末混合，用由150ml正己烷和50ml二氯甲烷组成的溶剂混合物彻底洗涤混合物，然后干燥得8.7g所需化合物(化合物No.10)，熔点为219～225℃。制备实施例132-叔丁基-4-N，N-二(甲基磺酰基)氨基-5-(4-吡啶基甲基氨基)哒嗪-3-(2H)-酮(化合物No.30)的制备冰冷却条件下，向20ml含0.55g4-氨基-2-叔丁基-5-(4-吡啶基甲基氨基)哒嗪-3-(2H)-酮和0.46g甲基磺酰氯的无水苯溶液中缓慢滴加三乙胺。混合物在常温下反应过夜。然后，加入乙酸乙酯进行萃取。萃取液以水洗涤后再以饱和的氯化钠水溶液洗涤。然后用无水硫酸钠干燥并浓缩，对残留物进行柱层析，(洗脱液为正己烷∶乙酸乙酯＝1∶5)，由此可得0.17g的所需产物(化合物No.30)，熔点为227～230℃。制备实施例142-叔丁基-4-丙酰胺-5-(4-吡啶基甲基氨基)哒嗪-3-(2H)-酮(化合物No.28)的制备常温下伴以搅拌，将0.15g丙酰基氯滴加入10ml含0.41g4-氨基-2-叔丁基-5-(4-吡啶基甲基氨基)哒嗪-3-(2H)-酮的四氢呋喃溶液中，令混合物反应过夜。然后，在40℃反应1小时，然后加入20ml二氯甲烷。滤出不溶性粉末等物质。将过滤产物和滤液一同加入0.2N的KOH水溶液(约10℃)。彻底浆化混合物后，以90ml二氯甲烷萃取混合物并用无水硫酸钠干燥。对浓缩的残留物进行柱层析。使用的洗脱液为乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1，得到0.24g所需产物(化合物No.28)，熔点为119～122℃。制备实施例154-苯基磺酰基氨基-2-叔丁基-5-(4-吡啶基甲基氨基)哒嗪-3-(2H)-酮(化合物No.32)的制备常温下向6ml含0.55g4-氨基-2-叔丁基-5-(4-吡啶基甲基氨基)哒嗪-3-(2H)-酮的吡啶溶液中滴加0.36g苯基磺酰氯。令混合物反应过夜，然后加入80ml水和100ml二氯甲烷。冰冷却条件下用稀盐酸将混合物调至pH4，然后搅拌20分钟。用无水硫酸钠干燥并浓缩有机层。向残留物中加入4ml乙酸乙酯，然后浆化混合物，随即过滤收集晶体。对得到的晶体进行柱层析，(洗脱液为正己烷∶乙酸乙酯＝1∶5)，由此可得0.30g的所需产物(化合物No.32)，熔点为189～190℃。制备实施例162-叔丁基-4-甲基-5-(4-吡啶基羰基氨基)哒嗪-3-(2H)-酮(化合物No.1)的制备混合0.72g5-氨基-2-叔丁基-4-甲基哒嗪-3-(2H)-酮、0.57g4-吡啶基羰酰氯、0.55g无水碳酸钾和30ml无水丙酮，并在常温下剧烈搅拌40分钟。减压蒸去丙酮，以150ml二氯甲烷萃取残留物并用水洗涤两次。然后，用无水硫酸钠干燥并浓缩。对由此得到的残留物进行柱层析，(洗脱液为正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，由此可得0.56g的所需产物(化合物No.1)，熔点为206～207℃。制备实施例174-羟甲基-2-甲基-5-(4-吡啶基甲基氨基)哒嗪-3-(2H)-酮的制备(化合物No.70)(1)向200ml无水乙醚中加入100ml3.0M甲基溴化镁的乙醚溶液，并在0至10℃的冰冷却条件下滴加92ml含38.25g4，5-二溴-2-甲基哒嗪-3-(2H)-酮的无水乙醚溶液。滴加完后，在5至10℃搅拌混合物40分钟。然后，向反应液中加入65ml6N的盐酸。然后，加入300ml乙醚，液相分离混合物。乙醚层以饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，对残留物进行硅胶柱层析，由正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1的一份洗出液中得到7.0g5-溴-2，4-二甲基哒嗪-3-(2H)-酮4，5-二溴-2-甲基哒嗪-3-(2H)-酮＝7∶3的混合物。
(2)向40ml四氯甲烷、7.0g以上步骤(1)制得的5-溴-2，4-二甲基哒嗪-3-(2H)-酮和4，5-二溴-2-甲基哒嗪-3-(2H)-酮中加入3.50gN-溴丁二酰亚胺和0.19g过氧化苯甲酰，令混合物在加热、回流并光照条件下反应3小时。冷却后，滤去沉淀的丁二酰亚胺，滤液以水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，对残留物进行硅胶柱层析。由正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1的一份洗出液中得到6.76g5-溴-4-溴甲基-2-甲基哒嗪-3-(2H)-酮4，5-二溴-2-甲基哒嗪-3-(2H)-酮＝1∶1的混合物。
(3)将6.76g以上步骤(2)制得的5-溴-4-溴甲基-2-甲基哒嗪-3-(2H)-酮和4，5-二溴-2-甲基哒嗪-3-(2H)-酮的混合物和6.24g碳酸钙加入67ml二噁烷和67ml水组成的混合物中，将混合物加热并回流5小时。反应结束后，减压蒸去二噁烷，并向残留物中加入44ml3N的盐酸。以120ml的二氯甲烷萃取混合物。用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，然后蒸去溶剂。对残留物进行硅胶柱层析，由正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的一份洗出液中得到2.05g5-溴-4-羟甲基2-甲基哒嗪-3-(2H)-酮，熔点为79～80℃。
(4)将1.0g以上步骤(3)制得的5-溴-4-羟甲基-2-甲基哒嗪-3-(2H)-酮和1.48g4-吡啶甲基胺加入10ml二噁烷中，将混合物加热回流18小时。滤去沉淀，浓缩滤液。对残留物进行硅胶柱层析，由乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1的一份洗出液中可得0.50g的所需产物(化合物No.70)，熔点为135～137℃。制备实施例182-甲基-4-(N-甲基)乙酰氨基-5-(4-吡啶基甲基氨基)哒嗪-3-(2H)-酮(化合物No.69)的制备(1)在—20℃，用5分钟时间向50ml含5.88g5-氯-4-甲基氨基-2-甲基哒嗪-3-(2H)-酮和6.1g六甲基磷酸三酰胺的无水四氢呋喃溶液中滴加24.8ml 1.64mol/l的正丁基锂的己烷溶液。然后，在—20℃～5℃(主要在—10℃～0℃)搅拌混合物1.5小时。在0℃，用5分钟时间逐步加入4.0g乙酰氯，然后在常温下将混合物搅拌过夜。蒸去四氢呋喃以进行浓缩，向残留物中加入200ml乙酸乙酯。萃取液以水洗涤两次然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。对残留物进行柱层析，洗脱液为正己烷∶乙酸乙酯≈2∶1～纯乙酸乙酯，得到2.2g5-氯-2-甲基-4-(N-甲基)乙酰氨基哒嗪-3-(2H)-酮，熔点为126～134℃。
(2)常温下向30ml含1.72g5-氯-2-甲基-4-(N-甲基)乙酰氨基哒嗪-3-(2H)-酮的无水甲氧基乙醇溶液中滴加2.6g4-吡啶甲基胺。然后，在加热回流条件下令混合物反应过夜。冷却后，减压蒸去溶剂，向残留物中加入100ml乙酸乙酯。萃取液以水洗涤并用无水硫酸钠干燥。然后，蒸去溶剂，对残留物进行柱层析。使用的洗脱液为乙酸乙酯∶甲醇≈4∶1～3∶1，得到1.0g所需产物(化合物No.69)，熔点为177～1 79℃。制备实施例194-甲氧基甲基-2-甲基-5-(N-甲基-4-吡啶基甲基氨基)哒嗪-3-(2H)-酮(化合物No.73)的制备(1)在5至10℃的冰冷却条件下，将170ml含74.40g4，5-二氯-2-叔丁基-哒嗪-3-(2H)-酮的无水乙醚溶液滴加入225ml3.0M的甲基溴化镁的乙醚溶液。滴加完毕后，在5至10℃搅拌混合物2小时。然后，向反应液中加入158ml6N的盐酸，然后加入600ml乙醚以进行液相分离。乙醚层以饱和氯化钠水溶液洗涤后以无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，对残留物进行硅胶柱层析。由正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1的一份洗出液中得到24.45g油状的2-叔丁基-5-氯-4-甲基哒嗪-3-(2H)-酮。
(2)将12.02g以上步骤(1)制得的2-叔丁基-5-氯-4-甲基哒嗪-3-(2H)-酮溶于21.9ml浓硫酸中。在不高于30℃的温度下，向该溶液中滴加7.9ml发烟浓硝酸。滴加完毕后，将混合物于室温下搅拌1小时，反应完成之后将反应液倒入180ml冰水中，随即过滤收集产生的晶体，以水洗涤并真空干燥，得到5.42g5-氯-4-甲基哒嗪-3-(2H)-酮，熔点为118～119℃。
(3)常温下在79ml含7.85g以上步骤(2)制得的5-氯-4-甲基哒嗪-3-(2H)-酮的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入2.4g氢化钠(含40％的矿物油)。加完后，搅拌混合物30分钟。然后，在不高于20℃的温度下滴加9.25g碘代甲烷。滴加完毕后，常温搅拌混合物2小时。反应完成后，向反应混合物中加入200ml水和16ml10％的盐酸，用200ml苯对混合物进行萃取。用无水硫酸钠干燥苯层，然后蒸去溶剂。对残留物进行硅胶柱层析，由正甲烷∶乙酸乙酯＝4∶1的一份洗出液中得到5.41g5-氯-2，4-二甲基哒嗪-3-(2H)-酮，熔点为59～60℃。
(4)向54ml含5.41g以上步骤(3)制得的5-氯-2，4-二甲基哒嗪-3-(2H)-酮的四氯甲烷溶液中加入6.07gN-溴丁二酰亚胺和0.33g过氧化苯甲酰，加热、回流并光照条件下令混合物反应6小时。冷却后，滤去丁二酰亚胺沉淀，滤液以水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，对残留物进行硅胶柱层析。由正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1的一份洗出液中得到7.07g4-溴甲基-5-氯-2-甲基哒嗪-3-(2H)-酮，熔点为49～51℃。
(5)将7.07g以上步骤(4)制得的4-溴甲基-5-氯-2-甲基哒嗪-3-(2H)-酮和14.9g碳酸钙加入70ml二噁烷和70ml水组成的混合溶液中，加热回流混合物6.5小时。反应完成后，减压蒸去二噁烷，向残留物中加入100ml3N盐酸。用300ml二氯甲烷萃取混合物。用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，然后减压蒸去溶剂。硅胶柱层析残留物，由正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的一份洗出液中得到4.31g5-氯-4-羟甲基-2-甲基哒嗪-3-(2H)-酮，熔点为60～61℃。
(6)将4.31g以上步骤(5)制得的5-氯-4-羟甲基-2-甲基哒嗪-3-(2H)-酮和8.0g4-吡啶甲基胺加入43ml二噁烷中，将混合物加热回流1 7小时。冷却后，滤去沉淀并浓缩滤液。硅胶柱层析残留物，由乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1的一份洗出液中得到1.83g4-羟甲基-2-甲基-5-(4-吡啶基甲基氨基)哒嗪-3-(2H)-酮(化合物No.70)，熔点为135～137℃。
(7)将1.58g以上步骤(6)制得的4-羟甲基-2-甲基-5-(4-吡啶基甲基氨基)哒嗪-3-(2H)-酮和2.18g碘代甲烷溶于32ml四氢呋喃和8mlN，N-二甲基甲酰胺组成的混合溶液中。然后，冰冷却条件下加入0.56g氢化钠(含40％矿物油)，在5至10℃温度下将混合物搅拌1小时。反应完成后，加入50ml水，并用180ml乙酸乙酯萃取混合物。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层。然后，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析残留物。由乙酸乙酯∶甲醇＝17∶3的一份洗出液中得到0.83g所需产物(化合物No.73)，熔点为93～94℃。制备实施例204-甲氧基甲基-2-甲基-5-(4-吡啶基甲基氨基)哒嗪-3-(2H)-酮(化合物No.105)的制备(1)向120ml四氯甲烷、14.26g2-叔丁基-5-氯-4-甲基哒嗪-3-(2H)-酮中加入12.6g N-溴丁二酰亚胺和0.69g过氧化苯甲酰，在加热、回流并光照的条件下令混合物反应6小时。冷却后，滤去沉淀的丁二酰亚胺，滤液以水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，硅胶柱层析残留物，由正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1的洗出液中得到19.27g2-叔丁基-4-溴甲基-5-氯哒嗪-3-(2H)-酮，熔点为99至100℃。
(2)将0.41g金属钠溶于75ml甲醇，然后加入5.00g以上步骤(1)制得的2-叔丁基-4-溴甲基5-氯哒嗪-3-(2H)-酮。常温下搅拌混合物1.5小时，然后再加热至60℃并反应1.5小时。冷却后，减压蒸去甲醇，用180ml乙酸乙酯萃取残留物。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，然后减压蒸去溶剂。硅胶柱层析残留物，由正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1的一份洗出液中得到2.55g油状2-叔丁基-5-氯-4-甲氧基甲基哒嗪-3-(2H)-酮。
(3)将4.4g以上步骤(2)制得的2-叔丁基-5-氯-4-甲氧基甲基哒嗪-3-(2H)-酮溶于13.6ml浓硫酸。在不高于30℃的温度下向溶液中滴加2.4ml发烟浓硝酸。滴加完毕后，常温搅拌混合物2小时。反应完成后，将反应液倒入60ml冰水，用180ml乙酸乙酯萃取混合物。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，并减压蒸去溶剂。硅胶柱层析残留物，由正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的一份洗出液中得到2.17g5-氯-4-甲氧基甲基哒嗪-3-(2H)-酮，熔点为118～119℃。
(4)常温下向22ml含2.17g以上步骤(3)制得的5-氯-4-甲氧基甲基哒嗪-3-(2H)-酮的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.55g氢化钠(含40％矿物油)。加完后，搅拌混合物30分钟。然后，在不高于20℃的温度下滴加2.12g碘代甲烷。滴加完毕后，常温下搅拌混合物1小时。反应完成后，向反应液中加入70ml水和4ml10％的盐酸，用70ml苯萃取混合物。用无水硫酸钠干燥苯层，然后减压蒸去溶剂。硅胶柱层析残留物，由正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1的一份洗出液中得到1.53g5-氯-2-甲基-4-甲氧基甲基哒嗪-3-(2H)-酮，熔点为47～49℃。
(5)将1.53g以上步骤(4)制得的5-氯-2-甲基-4-甲氧基甲基哒嗪-3-(2H)-酮和2.63g4-吡啶甲基胺加入15ml二噁烷中，将混合物加热回流24小时。冷却后，滤去沉淀，浓缩滤液。硅胶柱层析残留物，由乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1的一份洗出液中得到1.20g油状所需产物(化合物No.105)。
现在，表1将给出本发明结构式(II-4)表示的中间体的典型具体例，表2将给出本发明结构式(I)表示的化合物的典型具体例。
表1
<p>表1(续)
注在表中，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，Bu表示丁基。
表2
<
<p>表2(续)
表2(续 )
表2(续)
<p>表2(续)
表2(续)
注在表中Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，Bu表示丁基，Ph表示苯基，To1表示甲苯基，Py表示吡啶基测试实施例1将某种含有以Na+盐或Cl-盐形式溶于盐水或悬溶于含0.5％(重量)羧甲基纤维素(由Nakalai Tesque K.K.生产，后文简称为CMC)的盐水中的待测化合物的药物腹内膜注射入7周大的SD雄鼠体内。注射后30分钟，将由E.coli产生的脂多糖(由Difco Com-pany生产，产品号为No.0127B8)以10mg/kg的剂量静脉注射入每头鼠的尾静脉。注射脂多糖后1小时，检查每头鼠的肠道出血情况，并将出血情况定级如下0没有出血1轻微出血2轻微的内皮下出血4大面积内皮下充血并粘膜下充血6大面积粘膜下充血，粘膜下组织流血并坏死以相同方式进行对照的测试，所不同的是，没有加入待测试化合物。
由下式得出抑制率。所得结果列于表3。
抑制率(％)＝(A-B)/A×100其中，A对照的级数B使用了待测试化合物的鼠的级数表3
>
表3(续
测试实施例2<
注以上数值表示的是抑制率(％)。
急性毒性使用5周大的DDY雄鼠，5个一组。将待测试化合物悬混于含0.5％(重量)CMC的盐水中，以0.1ml/10g的剂量进行腹膜内注射。注射后24小时，观测存活或死亡情况，由此得到死亡数/受试动物数之比率，并估计出50％致死量LD50，由此可知化合物No.4，9，10，15，21，25，30，33，37，44，47，58，60和67的LD50都至少为100mg/kg。
测试实施例3以50mg/kg的剂量给7周大的SD雄鼠腹膜内注射以含悬混于含0.5％(重量)CMC的盐水中的待测化合物的药物。注射药物后30分钟，将由E.coli产生的脂多糖(由Ddifco Company生产，产品号为No.0127B8)以10mg/kg的剂量静脉注射入每头鼠的尾静脉。注射脂多糖后3小时，再次腹膜内注射以相同量的药物。
脂多糖注射后48小时，观测鼠的存活或死亡情况，由下式得出存活率，由此可知，化合物No.71的存活率为100％，化合物No.73的存活率为75％，化合物No.70的存活率为50％。
而且，除了不加待测化合物，以相同方式对对照进行测试，由此可知，对应于化合物No.70，71和73的测试组的对照组的存活率都为0％。
存活率(％)＝(存活动物数/受试动物数)×100测试实施例4将含有以Na+盐或Cl-盐形式溶于盐水或悬溶于含0.5％(重量)CMC的盐水中的待测化合物的某药物，以100mg/kg的剂量腹内膜注射入5周大的DDY雄鼠体内。注射药物后1小时，将10μg/ml的血小板活化因子(PAF)的盐水溶液(含1％(重量)二甲基亚砜)以15ml/kg的剂量静脉注射入每头鼠的尾静脉。
注射PAF后1小时，观测鼠的存活或死亡情况，由下式得出存活率，由此可知，化合物No.21，47，71和88的存活率为100％，化合物No.22的存活率为80％。
而且，除了不加待测化合物，以相同方式对对照进行测试，由此可知，对应于化合物No.21，71和78的测试组的对照组的存活率为0％，对应于化合物No.22和47的对照组的存活率为14％。
存活率(％)＝(存活动物数/受试动物数)×100测试实施例5将含有以Na+盐或Cl-盐形式溶于盐水或悬混于含0.5％(重量)CMC的盐水中的待测化合物的某药物以12.5mg/kg的剂量腹内膜注射入7周大的SD雄鼠体内。注射药物后30分钟，将10μg/ml的PAF的盐水溶液(含1％(重量)二甲基亚砜)以1mg/kg的剂量静脉注射入每头鼠的尾静脉。注射PAF后1小时，检查每头鼠的肠道出血情况，并将出血情况定级如下0没有出血1轻微出血2轻微的内皮下出血4大面积内皮下充血并粘膜下充血6大面积粘膜下充血，粘膜下组织流血并坏死以相同方式进行对照的测试，所不同的是，没有加入待测化合物，并由下式得出抑制率，由此可知，化合物No.69，71和84的抑制率都为100％，化合物No.73的抑制率为92％，化合物No.72的抑制率为69％。
抑制率(％)＝(A-B)/A×100其中，A对照的级数B使用了待测化合物的鼠的级数根据本发明，有可能提供可用作抗休克剂的结构式(I)所示的哒嗪酮衍生物或其药用盐，它们的生产方法及用于生产它们的中间体。
权利要求
1.一种用通式(I)表示的哒嗪酮衍生物或其药学上可接受的盐 其特征在于式中Q为-CH2-或-CO-，A为可取代的呋喃基、可取代的噻吩基、可取代的吡啶基、可取代的N-氧化吡啶基、可取代的噻唑基或可取代的苯基，R1为氢原子、可取代的烷基、可取代的链烯基、可取代的炔基或可取代的苯基，R2为氢原子、氰基、可取代的烷基、羟基、烷氧基、可被烷基取代的二噁烷基、-CH＝N-R5、-S(O)nR6、-N(R7)R8或-COR9，R3为氢原子、氰基、硝基、烷氧基、羰基或烷氧羰基，R4为氢原子或可取代的烷基，R5为烷氧基或吡啶甲基，R6为可取代的烷基或链烯基，R7和R8分别为氢原子、烷基、烷基磺酰基、可取代的苯基磺酰基、甲酰基、可被卤素取代的烷羰基、环烷羰基或可取代的苯甲酰基，R9为氢原子、烷氧基、羟基或可取代的氨基，n为0、1或2，条件是当R2为氢原子、烷基或烷氧基，Q为-CH2-，A为可取代的呋喃基、可取代的噻吩基、可取代的吡啶基、可取代的N-氧化吡啶基或可取代的噻唑基。
2.如权利要求1所述的哒嗪酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于通式(I)中Q为-CH2-。
3.如权利要求1所述的哒嗪酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于通式(I)中A为可取代的吡啶基。
4.如权利要求1所述的哒嗪酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于通式(I)中R1为烷基。
5.如权利要求1所述的哒嗪酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于通式(I)中R3为氢原子。
6.如权利要求1所述的哒嗪酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于通式(I)中Q为-CH2-，A为可取代的吡啶基。
7.如权利要求6所述的哒嗪酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于通式(I)中R1为烷基，R2为可被选自卤原子、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷酰氧基、C1-3烷氧酰氧基、苯基、氨基、单或双C1-3烷氨基、C1-3烷基磺酰氨基、氰基、羧基和C1-3烷氧羰基等基团组的基团取代的烷基、氰基或-N(R7)R8基，且R7和R8分别为氢原子、烷基、烷基磺酰基、可取代的苯基磺酰基、甲酰基、可被卤素原子取代的烷羰基、环烷羰基或可取代的苯甲酰基。
8.如权利要求7所述的哒嗪酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于通式(I)表示的化合物是4-羟甲基-2-甲基-5-(4-吡啶甲氨基)哒嗪-3-(2H)-酮、4-羟甲基-2-叔丁基-5-(4-吡啶甲氨基)哒嗪-3-(2H)-酮、4-甲氧甲基-2-甲基-5-(N-甲基-3-吡啶甲氨基)哒嗪-3-(2H)-酮、4-甲氧甲基-2-甲基-5-(N-甲基-4-吡啶甲氨基)哒嗪-3-(2H)-酮或4-甲氧甲基-2-甲基-5-(4-吡啶甲氨基)哒嗪-3-(2H)-酮。
9.一种通式(I-1)表示的哒嗪酮衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法， (I-1)式中A为可取代的呋喃基、可取代的噻吩基、可取代的吡啶基、可取代的N-氧化吡啶基、可取代的噻唑基或可取代的苯基，R1为氢原子、可取代的烷基、可取代的链烯基、可取代的炔基或可取代的苯基，R2’为氢原子、氰基、可取代的烷基、可被烷基取代的二噁烷基、-CH＝N-R5或-COR9，R3为氢原子、氰基、硝基、烷氧基、羧基或烷氧羰基，R4为氢原子或可取代的烷基，R5为烷氧基或吡啶甲基，R9为氢原子或烷氧基、羟基或可取代的氨基，n为0，1或2，条件是当R2’为氢原子或烷基，A为可取代的呋喃基、可取代的噻吩基、可取代的吡啶基、可取代的N-氧化吡啶基或可取代的噻唑基，其特征在于它包括使通式(II-1)表示的化合物 (II-1)式中X是卤原子或氰基，R1、R2’和R3与上述定义相同，与通式(III-1)的化合物反应 (III-1)式中A和R4与上述定义相同。
10.一种通式(I-2)表示的哒嗪酮衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法， (I-2)式中A为可取代的呋喃基、可取代的噻吩基、可取代的吡啶基、可取代的N-氧化吡啶基、可取代的噻唑基或可取代的苯基，R1为氢原子、可取代的烷基、可取代的链烯基、可取代的炔基或可取代的苯基，R2”为氢原子、羟基、烷氧基、-S(O)nR6或-N(R7)R8，R3为氢原子、氰基、硝基、烷氧基、羧基或烷氧羰基，R6为可取代的烷基或链烯基，R7和R8分别为氢原子、烷基、烷基磺酰基、可取代的苯基磺酰基、甲酰基、可被卤素原子取代的烷羰基、环烷羰基或可取代的苯甲酰基，n为0，1或2，条件是当R2”为氢原子、烷氧基，A为可取代的呋喃基、可取代的噻吩基、可取代的吡啶基、可取代的N-氧化吡啶基或可取代的噻唑基，其特征在于它包括使通式(II-2)表示的化合物 (II-2)式中R1、R2”和R3与上述定义相同，与通式(III-2)表示的化合物反应 式中A与上述定义相同，然后用还原剂还原。
11.一种通式(I-3)表示的哒嗪酮衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法， (I-3)式中A为可取代的呋喃基、可取代的噻吩基、可取代的吡啶基、可取代的N-氧化吡啶基、可取代的噻唑基或可取代的苯基，R1为氢原子、可取代的烷基、可取代的链烯基、可取代的链炔基或可取代的苯基，R2”’为氢原子、氰基、可取代烷基、羟基、烷氧基、-S(O)nR6或-N(R7)R8，R3为氢原子、氰基、硝基、烷氧基、羧基或烷氧羰基，R6为可取代的烷基或链烯基，R7和R8分别为氢原子、烷基、烷基磺酰基、可取代的苯基磺酰基、甲酰基、可被卤素取代的烷羰基、环烷羰基或可取代的苯甲酰基，n为0，1或2，其特征在于它包括使通式(II-3)表示的化合物 (II-3)式中R1、R2”’和R3与上述定义相同，与通式(III-3)表示的化合物反应 (III-3)式中A与上述定义相同。
12.一种抗休克药，其特征在于它以通式(I)表示的哒嗪酮衍生物或其药学上可接受的盐为活性组份 其特征在于式(I)中Q为-CH2-或-CO-，A为可取代的呋喃基、可取代的噻吩基、可取代的吡啶基、可取代的N-氧化吡啶基、可取代的噻唑基或可取代的苯基，R1为氢原子、可取代的烷基、可取代的链烯基、可取代的炔基或可取代的苯基，R2为氢原子、氰基、可取代的烷基、羟基、烷氧基、可被烷基取代的二噁烷基、-CH＝N-R5、-S(O)nR6、-N(R7)R8或-COR9，R3为氢原子、氰基、硝基、烷氧基、羧基或烷氧羰基，R4为氢原子或可取代的烷基，R5为烷氧基或吡啶甲基，R6为可取代的烷基或链烯基，R7和R8分别为氢原子、烷基、烷基磺酰基、可取代的苯基磺酰基、甲酰基、可被卤素取代的烷羰基、环烷羰基或可取代的苯甲酰基，R9为氢原子、烷氧基、羟基或可取代的氨基，n为0、1或2，条件是当R2为氢原子、烷基或烷氧基，Q为-CH2-，A为可取代的呋喃基、可取代的噻吩基、可取代的吡啶基、可取代的N-氧化吡啶基或可取代的噻唑基时。
13.一种通式(II-4)表示的哒嗪酮衍生物或其盐 (II-4)式中R1为氢原子、可取代的烷基、可取代的链烯基、取代炔基或可取代的苯基，R2””为氰基、取代烷基、可被烷基取代的二噁烷基、-CH＝N-R5或-COR9，R3为氢原子、氰基、硝基、烷氧基、羧基或烷氧羰基，R5为烷氧基或吡啶甲基，R9为氢原子、烷氧基、羟基或可取代的氨基以及X是卤原子或氰基。
全文摘要
一种用通式(I)表示的哒嗪酮衍生物或其药学上可接受的盐，(I)式中Q为-CH
文档编号C07D401/12GK1130378SQ9419326
公开日1996年9月4日 申请日期1994年8月22日 优先权日1993年9月6日
发明者重原格, 小田原新二, 冈田宏, 木村博彦, 尾松正人, 中山仁志, 樋口理惠, 武南多纪 申请人:石原产业株式会社