专利名称：氨烷基胍的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种生产胍基受保护的氨烷基胍，尤其是烷氧羰基或芳烷氧羰基保护的ω-氨烷基胍，如N-叔-丁氧羰基-N′-(ω-氨烷基)胍和N-苄氧羰基-N′-(ω-氨烷基)胍的方法。这类化合物的典型可以或者有可能用作肽链节作为精氨酸残基的仿制物。尤其是，本发明涉及一种包含选择性地使二胺的一个氨基与烷氧羰基或芳烷氧羰基保护的亲电子脒基化试剂进行反应的新颖的一步法。更具体地说，本发明涉及一种使对称的1，n-二氨基链烷烃与烷氧羰基或芳烷氧羰基异脲或异硫脲进行反应而得到胍基受保护的ω-氨烷基胍的方法。本发明还涉及一些本身是新颖化合物的化合物。这些新颖化合物采用本发明方法制备。此外本发明还涉及可用于本发明方法中的某些新颖化合物。
背景技术：
受保护的胍在合成含有精氨酸残基的肽的过程中具有重要的作用。各种精氨酸仿制物已被用来作为肽链节。从合成和商业角度的观点来看，与精氨酸相比，具有简化结构的精氨酸仿制物尤其令人感兴趣。也许最吸引人注意的精氨酸的结构简化是用氢原子替代精氨酸中的羧基基团而得到非手性的分子。在这一方面，最重要的精氨酸衍生物是降胍基丁胺(N-(3-氨丙基)-胍)和胍基丁胺(N-(4-氨丁基)胍)。更一般地说，不同链长的ω-氨烷基胍用作为肽链节，尤其是在肽中作为精氨酸端基的替代物是令人感兴趣的。
例如，通式为-NH-C(＝NH)-NH-(CH2)n-NH-的肽链节的已知应用实例可参见US-A4,387,049的公开实例，其中n＝3(降胍基丁胺)，和US-A4,346,078的公开实例，其中n＝4(胍基丁胺)。
游离的胍基基团[-NH-C(＝NH)-NH2]使合成变得复杂，在合成时用作链节时需要一个保护的基团(PG)，该保护基团可在合成中某一适当的步骤中从胍基基团中脱除。
PG-NH-C(＝NH)-NH-(CH2)n-NH2例如，精氨酸中常用的胍基保护基是诸如叔-丁氧羰基(Boc)之类的烷氧羰基和诸如苄氧羰基(Z)之类的芳烷氧羰基，例如可参见Wünsch E.“Methoden der Organischen Chemie(HoubenWeyl)，Syntheses von Peptiden”，1974，15/1，506ff.和Rzeszotarska Masiukiewicz Org.Prep.Proc.Int.1988，20，427ff.。符号Boc和Z在下面叙述中分别用作为叔-丁氧羰基和苄氧羰基的缩写。
胍基受保护的ω-氨烷基胍，PG2-NH-C(＝NH)-NH-(CH2)n-NH2(3)，通常以单保护的二氨基链烷烃(1)为起始原料来制备，其中游离的氨基基团与亲电子的脒基化试剂，HN＝C(L)-NH2进行反应(其中L是离去基团)，这种试剂通常用于胍的合成。在用第二个保护基团(PG2)来保护胍基基团后，反应生产了一个氨基受保护的ω-氨烷基胍(2)，然后脱除氨基保护基团(PG1)就得到所希望的PG2-NH-C(＝NH)-NH-(CH2)n-NH2(3)。在这种方法中，保护基团必须是正交的。可以使用的脒基化试剂的实例是L＝OMe，SMe，吡唑-1-基，3，5-二甲基-吡唑-1-基和SO3H。近来的发展已经提出了在脒基化试剂中引入第二个保护基团PG2。此种方法简化了线性合成，并且使合成缩短到一步，(1→3)，见流程1。
流程1 上面提到的脒基化试剂[PG2-NH-C(L)＝NH]带有一个用于胍合成的保护基团，即用于生成胍基基团，这类试剂公开于如下列文献中对于L/PG23，5-二甲基-吡唑-1-基/NO2和3，5-二甲基-吡唑-1-基/甲苯磺酰基；MeS/NO2；MeS/甲苯磺酰基(例如见Int.J.PeptideRes.1991，37，425)；MeO/苄氧羰基(例如见DE3222342A1)；MeS/苄氧羰基(例如见GB2085444A)。
单保护的二胺一般由相应的氨基醇，按照示于流程2的四步法方案来制备(例如见Mattingly Synthesis 1990，366)。
流程2 因此，为了制备胍基受保护的ω-氨烷基胍PG2-NH-C(＝NH)-NH-(CH2)n-NH2(3)，按先有技术的已知方法总共需要六—七步合成步骤。结合流程2一起参见流程1。对于保护基团(PG)是烷氧羰基或芳烷氧羰基，例如叔丁氧羰基或苄氧羰基等的此类化合物，现在就可以采用本发明的方法以一步法合成而更有效地制得。
本发明的简述可以认为本发明是对先有技术中用来制备氨烷基胍的已知方法的改进。而且本发明的方法提供了使对称基质物去对称的技术，更具体地说，提供了对称二胺去对称的技术。本发明提供一种生产通式为RO-C(O)-NH-C(＝NH)-NH-CnH2n-NH2(III)的胍基受保护的ω-氨烷基胍或其互变异构体R-O-C(O)-N＝C(NH2)-NH-CnH2n-NH2或它们的一种盐的新颖和有效的方法，其中R是烷基或芳烷基，而n是2～18的整数。R较好地是一种可促进结晶产物的基团。更具体地说，该方法包括在一个步骤中使对称的一级1，n-二氨基链烷烃(I)与带有一个保护基团的脒基化试剂(II)进行反应而得到受保护的ω-氨烷基胍(III)。见流程3。
流程3 本发明的详述下面详细地说明本发明，特别是用所附实例进行说明。在本发明方法的优选方案中，二胺(I)可以选自通式为NH2-CnH2n-NH2的1，n-二胺，其中-CnH2n-是一个直链的或支链的烷基基团，而n是一个2～18的整数，较好是其中n为2～12，特别是其中n为2～5，8或12的直链烷基。脒基化试剂可以选自通式为ROC(O)-N＝C(L)-NH2(II)的化合物或其互变异构体ROC(O)-NH-C(L)＝NH或它们的一种盐。R选自直链或支链的C1～C12烷基，较好是含有1～4个碳原子的烷基基团，如甲基、乙基、直链或支链的丙基和丁基，更好是叔-丁基，和诸如苄基或取代的苄基之类的芳基，较好是苄基。L是在脒基化反应时所用的离去基团，例如是R2O，R2S，吡唑基，和取代的吡唑基，较好是3，5-二甲基吡唑基，其中R2是低级烷基，较好是含有1～4个碳原子的直链烷基链，甲基和乙基是优选的。
反应可以在有溶剂存在下或没有溶剂存在下进行，较好是反应在没有溶剂存在下进行。如果使用溶剂，所说的溶剂可以是一种芳族烃，如烷基苯，而更具体地说是甲苯或二甲苯；一种直链或支链的，环状的或无环的烷烃，如己烷、庚烷或环己烷；一种诸如乙腈之类的烷基腈；一种诸如异丙醇之类的醇；或水。
在二胺中有两个氨基基团，它们都可以被脒基化。为了抑制其中两个氨基基团都被脒基化的副反应，采用相对于脒基化试剂为约至少当量数量的二胺反应物来实施该方法，较好地采用过量的二胺反应物。采用相对于脒基化试剂为约1～10摩尔当量，或较好为1.5～6当量，或更好为2～4当量的二胺反应物来进行反应。
按照本发明的方法，反应物和溶剂可以按任意的次序，在适当的温度下加入到反应容器中，较好地是使反应物和任选的溶剂在室温下混合。反应可以在约20～80℃进行，较好地在40～60℃进行。反应时间是约1～60小时，较好是2～48小时。如果延长反应时间，由其中n＝2，3，和4的二胺，例如乙二胺，丙二胺或丁二胺制得的胍基受保护的氨烷基胍可以进行分子内环化而生成5元，6元，和7元环的胍副产物。因此，与这些胺的反应应该在当脒基化试剂消耗至约80～98％，或较好是约85～95％，或更好是约90～95％时终止。反应由TLC或HPLC很容易地检测，见所附实例。
本发明方法的一个重要优点是通过结晶(沉淀)来分离胍基受保护的氨烷基胍。按照本发明，当产物生成时就可产生结晶或在反应完成后用合适的溶剂或溶剂混合物，较好是诸如庚烷的烃类研制作为随后的步骤来进行结晶。在未反应的胺存在下或不存在下，最好是在未反应的二胺存在下进行结晶。可以在结晶之前，通过真空蒸馏将未反应的胺脱除。
本发明方法的另一个重要优点是能以高容积效率生产出产品，尤其是当采用无溶剂的方案时，300毫升的反应混合物能生产出约100克产品。
可以采用已知方法或其改进方法，由氧-烷基异脲或硫-烷基异脲或3，5-二甲基吡唑基甲脒硝酸盐的酰化反应来制备脒基化试剂，参见上面引用的参考文献。本发明方法中所用的某些脒基化试剂本身是新颖的化合物。
按照本发明的方法，胍基受保护的氨烷基胍以游离碱的形式结晶，通过例如过滤或离心分离可得到纯净的粗产物。如果需要的话，通过将产物溶解在诸如醇，例如甲醇之类的极性溶剂中，然后用一种烷烃或一种诸如甲苯或二甲苯等烷基苯之类的非极性溶剂进行研制，由重结晶而精制产物。该产物也可以与一种适当的酸，如盐酸生成盐，从而生成沉淀，得到提纯。
为了解释而不是限制本发明的特征和实施方式，提供了下列实例。反应由TLC检测[硅胶，二氯甲烷/乙醇/氢氧化铵(25％水溶液)＝85/15/14]，由紫外线(254纳米)或碘来显色；或由HPLC检测(紫外线，210纳米)，采用硅胶柱(Merck，RP select B)，用30％乙腈，70％NH4H2PO4水溶液(50mM，pH＝3)进行洗脱。核磁共振谱由200兆赫Bruker FT-光谱仪记录，化学位移在四甲基硅烷(TMS)的低场以ppm表示。
实例N-(3-氨丙基)-N’-苄氧羰基胍(IIIa)的制备实例1向1000毫升圆底烧瓶中加入N-苄氧羰基-O-甲基异脲(II-OMe)(150克，0.72摩尔)，甲苯(450毫升，0.62毫升/毫摩尔)和1，3-二氨基丙烷(Ia)(150毫升，1.8摩尔)。将反应混合物加热到30～40℃并搅拌7小时，然后在室温下搅拌过夜。加入甲苯(200毫升)，在室温下搅拌20分钟后，过滤收集结晶物。白色结晶产物用甲苯(4×200毫升)进行洗涤并干燥(真空，30～35℃，8小时)。N-(3-氨丙基)-N’-苄氧羰基胍(IIIa)的产量是118克(理论产率的65％)。1H NMR(1M DCl/D2O)7.28(5H，Ph)，5.11(2H，s，OCH2Ph)，3.28(2H，t，CH2N-C)，2.92(2H，s，CH2NH2)，1.86(2H，q，C-CH2-C).Mp103～105℃实例2向10毫升圆底烧瓶中加入N-苄氧羰基-S-甲基异硫脲(II-SMe)(0.45克，2.0毫摩尔)，甲苯(3.5毫升)和1，3-二氨基丙烷(Ia)(0.22克，3.0毫摩尔)。将反应混合物加热到40℃并搅拌9小时，然后在室温下搅拌过夜。过滤收集白色结晶产物，用甲苯(2×1毫升)洗涤，并干燥(真空，30～35℃，4小时)。N-(3-氨丙基)-N’-苄氧羰基胍(IIIa)的产量是0.37克(理论产率的74％)。
实例3
N-苄氧羰基-1-[3，5-二甲基吡唑]甲脒(II-pyr)(0.55克，2.0毫摩尔)和1，3-二氨基丙烷(Ia)(0.37克，5.0毫摩尔)在甲苯(3.5毫升)中，在40℃搅拌5小时，然后在室温下搅拌1小时。过滤，用甲苯(2×1毫升)洗涤，并干燥(35℃，15毫巴，2小时)，得到0.31克(62％)白色结晶产物IIIa。
实例4应用实例2的方法，只是用二甲苯(3.5毫升/2毫摩尔II-SMe)代替甲苯，且使用了1.5当量二氨基丙烷(Ia)。将反应混合物在60℃搅拌8小时，然后在25℃搅拌过夜。过滤，洗涤(二甲苯)，并干燥得到0.35克(70％)IIIa。
实例5应用实例1的方法，只是用二甲苯(3.5毫升/2毫摩尔II-OMe)代替甲苯，且使用了4当量二氨基丙烷(Ia)。将反应混合物在40℃搅拌12小时，然后在25℃搅拌3小时。过滤，洗涤(甲苯)，并干燥得到0.31克(62％)IIIa。
实例6应用实例1的方法，只是用正己烷(3.5毫升/2毫摩尔II-OMe)代替甲苯，且使用了2.0当量二氨基丙烷(Ia)。将反应混合物在40℃搅拌2小时，并在25℃搅拌1小时。过滤，洗涤(己烷)，并干燥得到0.45克(85％)IIIa。
实例7应用实例1的方法，只是用环己烷(3.5毫升/2毫摩尔II-OMe)代替甲苯，且使用了2.0当量二氨基丙烷(Ia)。将反应混合物在40℃搅拌3小时，并在25℃搅拌0.5小时。过滤，洗涤(环己烷)，并干燥得到0.45克(85％)IIIa。
实例8应用实例1的方法，只是用乙腈(3.5毫升/2毫摩尔II-OMe)代替甲苯，且使用了2.0当量二氨基丙烷(Ia)。将反应混合物在40℃搅拌2小时，在25℃搅拌1小时，和在0℃搅拌0.5小时。过滤，洗涤(乙腈)，并干燥得到0.09克(18％)IIIa。
实例9让N’-苄氧羰基-O-甲基-异脲(0.42克，2.0毫摩尔)和1，3-氨基丙烷(Ia)(0.37克，5.0毫摩尔)在异丙醇(1毫升)中，在40℃下进行反应。搅拌7小时后，加入正己烷(3.5毫升)，并将反应混合物在25℃搅拌0.5小时，然后过滤。结晶物用己烷(2×1毫升)洗涤，经干燥后得到0.35克(70％)IIIa。
实例10将N-苄氧羰基-O-甲基-异脲(II-OMe)(10.0克，0.048摩尔)和1，3-二氨基丙烷(Ia)(17.8克，0.240摩尔)的混合物在20℃搅拌18小时，然后在0℃搅拌0.5小时。过滤收集结晶产物，用甲苯(4×15毫升)洗涤后进行真空干燥(35℃，3小时)，得到8.2克(68％)白色结晶产物IIIa。
实例11将II-OMe(0.42克，2.0毫摩尔)和Ia(0.88克，12毫摩尔)的混合物在40℃搅拌2.5小时，然后在25℃搅拌1小时，接着加入甲苯(3.5毫升)。当反应混合物已经搅拌1小时后，过滤收集结晶产物，用甲苯(2×1毫升)洗涤后进行干燥(35℃，15毫米汞柱，16小时)。产量是0.21克(42％)IIIa。
实例12将N-苄氧羰基-O-乙基异脲(II-OEt)(0.16克，0.7毫摩尔)和甲苯(1.3毫升)及1，3-二氨基丙烷(Ia)(0.13克，1.7毫摩尔)的混合物在40℃搅拌8小时，然后在室温下搅拌48小时。过滤收集结晶产物，用甲苯(2×1毫升)洗涤后进行真空干燥(35℃，2小时)，得到0.09克(51％)白色结晶物IIIa。
N-(3-氨丙基)-N’-苄氧羰基胍的精制实例13将N-(3-氨丙基)-N’-苄氧羰基胍(IIIa)(1.0克)溶解在MeOH(3毫升)中，并加入甲苯(10毫升)。在真空下把反应混合物减少(到约50％)，并冷却1小时。结晶物由过滤收集并进行真空干燥。IIIa的产量是0.89克(89％)。
实例14在室温下，在30分钟时间内，向搅拌着的N-(3-氨丙基)-N’-苄氧羰基胍(IIIa)(4.0克，16.0毫摩尔)，2-丙醇(22毫升)和甲醇(9毫升)的溶液中加入HCl/2-丙醇，5M，(13毫升，64毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入二盐酸N-(3-氨丙基)-N’-苄氧羰基胍(约2毫克)，由此马上发生沉淀。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在5℃搅拌1.5小时。过滤收集结晶产物，用2-丙醇/甲醇＝6/1(2×10毫升)洗涤，然后真空干燥(35℃，2小时)，得到4.26克(82％)白色的二盐酸N-(3-氨丙基)-N’-苄氧羰基胍(IIIa×2HCl)结晶物。
N-(4-氨丁基)-N’-苄氧羰基胍(IIIb)的制备实例15将N-苄氧羰基-0-甲基-异脲(II-OMe)(0.42克，2.0毫摩尔)，甲苯(3.5毫升)及1，4-二氨基丁烷(Ib)(0.26克，3.0毫摩尔)的混合物在60℃搅拌20小时，在25℃搅拌1.5小时，然后在0℃搅拌2小时。过滤出白色结晶产物，用甲苯(2×1毫升)洗涤，并干燥(真空，30～35℃，2.5小时)。N-(4-氨丁基)-N’-苄氧羰基胍(IIIb)的产量是0.36克(理论产率的68％)。1H NMR(1M DCl/D2O)7.28(5H，Ph)，5.10(OCH2Ph)，3.20(2H，t，CH2N-C)，2.87(2H，t，CH2-NH2)，1.4～1.6(4H，C-CH2CH2-C).Mp110～111℃实例16将N-苄氧羰基-S-甲基-异硫脲(II-SMe)(0.45克，2.0毫摩尔)，甲苯(3.5毫升)和1，4-二氨基丁烷(Ib)(0.26克，3.0毫摩尔)的混合物在40℃搅拌20小时，然后在25℃搅拌12小时。过滤出白色结晶产物，用甲苯(2×1毫升)洗涤，并干燥(真空，30～35℃，2小时)。N-(4-氨丁基)-N’-苄氧羰基胍(IIIb)的产量是0.24克(理论产率的45％)。
实例17使用实例15的方法，只是用二甲苯代替甲苯，并将反应混合物在40℃搅拌26小时，并在25℃搅拌5小时。过滤，洗涤(二甲苯)，并干燥得到0.36克(68％)IIIb。
实例18
使用实例15的方法，只是反应在纯净(没有溶剂)情况下进行，并使用了6当量的二氨基丁烷(Ib)。将反应混合物在40℃搅拌2小时，并在0℃搅拌1小时。过滤，洗涤(4×1毫升甲苯)，并干燥得到0.18克(68％)IIIb。
通式III各种化合物的制备实例19.N-(2-氨乙基)-N’-苄氧羰基胍将N-苄氧羰基-O-甲基-异脲(II-OMe)(0.42克，2.0毫摩尔)和1，2-二氨基乙烷(Ic)(0.72克，12毫摩尔)的混合物在40℃搅拌3小时，然后在25℃搅拌1小时。过滤收集结晶物。将白色结晶物用甲苯(4×1毫升)洗涤，并干燥(真空，30～35℃，2小时)。N-(2-氨乙基)-N’-苄氧羰基胍(IIIc)的产量是0.28克(理论产率的60％)。1H NMR(1M DCl/D2O)7.28(5H，Ph)，5.11(2H，s，OCH2Ph)，3.54(2H，t，CH2N-C)，3.13(2H，t，CH2NH2).Mp106～113℃实例20.N-(2-氨乙基)-N’-苄氧羰基胍使用实例19的方法，只是使用了2.5当量的二氨基乙烷，并且反应在甲苯(3.5毫升/2毫摩尔II-OMe)中进行。将反应混合物在40℃搅拌23小时，并在25℃搅拌1小时，然后过滤。经洗涤和干燥后得到0.32克(68％)IIIc。
实例21.N-(5-氨戊基)-N’-苄氧羰基胍将N-苄氧羰基-O-甲基-异脲(II-OMe)(0.42克，2.0毫摩尔)，甲苯(3.5毫升)和1，5-二氨基戊烷(0.50克，5.0毫摩尔)的混合物在40℃搅拌48小时，反应混合物在真空(35℃，0.3毫巴)下浓缩得到粗产物，加入甲苯，然后加入庚烷使其结晶。N-(5-氨戊基)-N’-苄氧羰基胍(IIId)的产量是0.3克(理论产率的60％)。1H NMR(CDCl3)7.3(5H，Ph)，5.04(2H，s，OCH2Ph)，3.16(2H，t，CH2N-C)，2.62(2H，t，CH2NH2)，1.3～1.4(6H，m).
实例22.N-(8-氨辛基)-N’-苄氧羰基胍将N-苄氧羰基-O-甲基-异脲(II-OMe)(0.42克，2.0毫摩尔)和1，8-二氨基辛烷(Ie)(0.72克，12.0毫摩尔)在甲苯(3.5毫升)中的混合物在40℃搅拌24小时，然后在6℃搅拌1小时。过滤收集结晶物。白色结晶物用甲苯(3×1毫升)洗涤，并干燥(真空，30～35℃，2小时)。N-(8-氨辛基)-N’-苄氧羰基胍(IIIe)的产量是0.32克(理论产率的50％)。1H NMR(CDCl3)7.33(5H，Ph)，5.06(2H，s，OCH2Ph)，3.03(2H，t，CH2-N-C)，2.64(2H，t，CH2-NH2)，1.2～1.4(12H).Mp108～112℃实例23.N-(12-氨十二烷基)-N’-苄氧羰基胍将N-苄氧羰基-O-甲基-异脲(II-OMe)(0.42克，2.0毫摩尔)，甲苯(3.5毫升)和1，12-二氨基十二烷(If)(1.02克，5.0毫摩尔)的混合物在40℃搅拌12小时，然后在20℃搅拌1小时。过滤收集结晶物，用甲苯(3×1毫升)洗涤，并真空干燥(35℃，1.5小时)，得到0.55克(73％)的N-(12-氨十二烷基)-N’-苄氧羰基胍(IIIf)白色结晶物。1H NMR(CDCl3)7.36～7.28(5H，Ph)，5.08(2H，s，OCH2Ph)，3.07(2H，t，J＝7.0，H-1)，2.66(2H，t，J＝7.0，H-12)，1.42～1.26(16H，m，CH2).
实例24.N-(3-氨丙基)-N’-叔丁氧羰基胍将叔丁氧羰基-1-(3，5-二甲基吡唑基)-甲脒(0.38克，1.5毫摩尔)和1，3-二氨基丙烷(0.56克，7.5毫摩尔)的混合物在室温下搅拌17小时。过滤收集结晶物，用甲苯(2×0.7毫升)洗涤，并进行真空干燥(35℃，1.5小时)，得到0.15克(47％)的N-(3-氨丙基)-N’-叔丁氧羰基胍(IIIg)白色结晶物。1H NMR(CDCl3)3.33(2H，t，J＝5.8，H-1)，2.80(2H，t，J＝6.0，H-3)，1.63(2H，q，J＝6.0，H-2)，1.44(9H，s，在Boc中的CH3).
脒基化试剂的制备实例25.N-苄氧羰基-1-(3，5-二甲基吡唑基)甲脒(II-pyr)在10分钟时间内，将氯甲酸苄酯(4.35克，23.0毫摩尔)加入到搅拌着的氢氧化钠(2.5克，62毫摩尔)和3，5-二甲基吡唑基-1-甲脒硝酸盐(5.0克，24.1毫摩尔)在0℃水(60毫升)中的溶液中。移去冷却浴，并让反应混合物在室温下搅拌4.5小时。过滤收集结晶物，用冷水(2×20毫升)洗涤后进行真空干燥(35℃，26小时)，得到4.34克(69％)的II-pyr白色结晶物。NMR(CDCl3)7.4～7.3(5H，Ph)，5.95(1H，s，C＝CH-C)，5.2(2H，s，OCH2Ph)，2.64(3H，s，CH3)，2.21(3H，s，CH3)。
实例26.N-苄氧羰基-O-乙基-异脲(II-OEt)将N-苄氧羰基-O-甲基-异脲(II-OMe)(0.42克，2.0毫摩尔)，乙醇(10毫升)和95％的硫酸(0.33克，5.8毫摩尔)的混合物在40℃搅拌14小时。将反应混合物过滤，蒸发并用0，1.25，2.5，5，10，20，40，80和100％乙酸乙酯/正己烷，通过硅胶柱洗脱，得到0.49克(15％)的II-OEt透明油。1H NMR(CDCl3)7.40-7.30(5H，Ph)，5.15(2H，s，OCH2Ph)，4.32(2H，kv，J＝7.2，OCH2Me)，1.27(3H，tr，J＝7.1，CH3).
实例27.叔丁氧羰基-1-(3，5-二甲基吡唑基)甲脒用1分钟时间，将碳酸二叔丁酯(4.78克，21.9毫摩尔)加入到搅拌着的氢氧化钠(2.5克，62毫摩尔)和3，5-二甲基吡唑基-1-甲脒硝酸盐(5.0克，24.1毫摩尔)在5℃水(60毫升)中的溶液中。将反应混合物在5℃搅拌4小时，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(2×25毫升)萃取，蒸发后用0，1.25，2.5，5，10，20，40，80和100％乙酸乙酯/正己烷，通过硅胶柱洗脱，得到3.31克(62％)的叔丁氧羰基-1-(3，5-二甲基吡唑基)甲脒透明油。1H NMR(CDCl3)2.62(3H，s，CH3)，2.19(3H，s，CH3)，1.50(9H，s，CH3)。
目前已知实施本发明最好的方式是用实例10所述的方法。
本发明的方法是通用的，并且可以用一步法有效地进行，制得具有高纯度和有效产率的产品。
权利要求
1，通式III的受保护的ω-氨烷基胍、其互变异构体或其盐的生产方法，H2N-CnH2n-NH-C(＝NH)-NH-C(O)-O-R(III)其特征在于使通式I的二胺与通式II的脒基化试剂、其互变异构体或其盐进行反应，NH2-CnH2n-NH2(I)ROC(O)-N＝C(L)-NH2(II)其中式子-CnH2n-是直链的或支链的烷基基团，n是一个2～18的整数；R选自直链或支链的C1～C12-烷基基团，如低级烷基基团，和诸如苄基或取代的苄基之类的芳基基团；和L是一个离去基团，可选自通式R2O、R2S、吡唑基或取代的吡唑基，其中R2是低级烷基基团。
2.按照权利要求1的方法，其特征在于-CnH2n-是一个直链烷基基团，其中n是2～12。
3.按照权利要求1的方法，其特征在于-CnH2n-是一个直链烷基基团，其中n是2～5，8或12，而R是叔丁基或苄基。
4.按照权利要求3的方法，其特征在于n是3，而R是苄基。
5.按照权利要求1的方法，其特征在于所说的反应是在溶剂存在下或不存在溶剂的条件下进行的，较好是不存在溶剂或如果使用溶剂，则较好是一种芳香烃，如烷基苯，而更具体说是甲苯或二甲苯；一种直链或支链的、环状的或无环的烃，如己烷、庚烷、或环己烷；一种诸如乙腈之类的烷基腈；一种诸如异丙醇之类的醇；或水。
6.按照权利要求1的方法，其特征在于采用相对于脒基化试剂为约至少当量数量的二胺反应物，较好是1～10摩尔当量的二胺反应物来进行所说的反应。
7.按照权利要求6的方法，其特征在于使用相对于脒基化试剂为1.5～6摩尔当量数量，较好是2～4摩尔当量数量的二胺反应物。
8.按照权利要求1的方法，其特征在于所说的反应在约20-80℃，较好是约40～60℃的反应温度下进行。
9.按照权利要求1的方法，其特征在于化合物III是通过沉淀方法从反应混合物中以结晶产物的形式分离出来的。
10.按照权利要求9的方法，其特征在于化合物III是用一种酸，较好是盐酸进行沉淀的。
11.通式III的化合物，其互变异构体或其盐H2N-CnH2n-NH-C(＝NH)-NH-C(O)-O-R(III)其中-CnH2n-是直链或支链的烷基基团，n是一个2～18的整数；而R选自直链或支链的C1～C12-烷基基团，如低级烷基基团和诸如苄基或取代的苄基之类的芳基基团，其条件是当n＝3时，R不能是苄基，而且当n＝4时，R不能是叔丁基或苄基。
12.按照权利要求11的化合物，其特征在于-CnH2n-是一个直链烷基基团，其中n是2～12。
13.按照权利要求11的化合物，其特征在于-CnH2n-是一个直链烷基基团，其中n是2～5，8或12，而R是叔丁基或苄基。
14.N-(3-氨丙基)-N’-叔丁氧羰基胍，N-(2-氨乙基)-N’-苄氧羰基胍，N-(5-氨戊基)-N’-苄氧羰基胍，N-(8-氨辛基)-N’-苄氧羰基胍，和N-(12-氨十二烷基)-N’-苄氧羰基胍。
15.N-苄氧羰基-1-(3，5-二甲基吡唑基)甲脒和叔丁氧羰基-1-(3，5-二甲基吡唑基)-甲脒。
16.由权利要求1～9中任何一项定义的方法生产的通式III的化合物，其互变异构体或其盐H2N-CnH2n-NH-C(＝NH)-NH-C(O)-O-R(III)其中-CnH2n-是直链或支链的烷基基团，n是一个2～18的整数，而R选自直链或支链的C1～C12-烷基基团，如低级烷基基团，和诸如苄基或取代的苄基之类的芳基基团。
全文摘要
包括选择性地使二胺的一个氨基与烷氧羰基或芳烷氧羰基保护的亲电子的脒基化试剂进行反应来生产胍基受保护的ω-氨烷基胍的方法。本发明的方法是通用的，并且可以有效地以一步法进行，而制得高纯度的，有效产率的产物。本发明还涉及一些本身是新颖化合物的化合物并涉及一些用于本发明方法中的新颖化合物。
文档编号C07C279/24GK1124956SQ9419232
公开日1996年6月19日 申请日期1994年6月1日 优先权日1993年6月3日
发明者J·E·奈斯特龙姆, H·F·施约波姆 申请人:阿斯特拉公司