专利名称：碘异酞醇的结晶方法
技术领域：
本发明涉及碘异酞醇的结晶方法，特别是本发明涉及用丁醇作溶剂的碘异酞醇结晶方法。
术语碘异酞醇是化合物L—5—α—羟基丙酰氨基—2，4，6—三碘代—间苯二酸二—(1，3—二羟基异丙酰胺)的国际非专利药名(1NN)。
该化合物由瑞士公司Savac A.G.例如在英国专利1,472,050中首次描述。
碘异酞醇在诊断中用作非离子造影剂。
在物理上，它是白色高熔点固体。
文献中描述的碘异酞醇的合成预见了该产物最终在水溶液中纯化。
因此，为了得到固体形式的产物，必需将其结晶。
在上述英国专利中，报道了通过蒸发含有产物的水溶液并从乙醇中结晶粗产物将该产物分离的方法。
在Bracco lndustria Chimica S.P.A.的国际专利申请WO 88/09328中还报道了将通过蒸发含水溶剂得到的粗品碘异酞醇从无水乙醇中结晶。
在有关碘异酞醇的专论("Analytical Profiles of DrugSubstances"，vol.17，第115—154页，Academic Press，San Diego，(1988))中还报道了碘异酞醇可以以很慢的动力学速度从水中结晶，得到一水合或五水合结晶产物。
因此，为了制备具有满足药典(例如美国药典X XII，第712页)要求的特征的结晶形式的碘异酞醇，我们已经尝试了按照文献所述从乙醇或水中结晶碘异酞醇。
从乙醇中结晶的产物含有4000—8000ppm的乙醇，这些乙醇无法通过高温加热或真空法除去。因此，由于乙醇含量太高，所得产物是不适用的。事实上，美国药典要求杂质含量不超过5000ppm。
相似地，从水中结晶的碘异酞醇也是不适用的，因为结晶水需要很长时间地在超过100℃的高温下加热才能除去。
此外，从水中结晶的产率非常低，因此该方法对于工业化生产来说也是不适用的。
文献中有关碘异酞醇溶解度的数据相互差异很大，因此没有提出解决该产物结晶问题的实际解决方法。
事实上，例如在上述英国专利中，报道了碘异酞醇非常易溶于水，在甲醇中儿乎具有无限的溶解度，并且在室温下在乙醇中的溶解度约为10％。
但是，该专利的发明人之一在随后公开于Bull.Chim.Farm.，120,639，(1981)上的文章中报道了碘异酞醇非常易溶于水，但是微溶于甲醇，几乎不溶于乙醇、乙醚、苯和氯仿。
现在我们意外地发现碘异酞醇可以从正丁醇、仲丁醇、异丁醇或叔丁醇中结晶，得到高产率的具有上述药典所要求的合适特性的产物，这是本发明的目的。
我们还发现，不一定由固体粗产物开始，也可以通过用正丁醇、仲丁醇、异丁醇或叔丁醇直接处理该产物的溶液得到所需的产物。
因此，本发明的第二个目的是获得高产率结晶碘异酞醇的方法，该方法包括用正丁醇、仲丁醇、异丁醇或叔丁醇处理碘异酞醇的水溶液。
术语正丁醇、仲丁醇、异丁醇和叔丁醇是表示具有式C4H10O的丁醇的四种异构体所用的常用名称；更严格地说，正丁醇是1—羟基丁烷的常用名，仲丁醇产2—羟基丁烷的常用名，异丁醇是1—羟基—2—甲基丙烷的常用名，叔丁醇是1，1—二甲基—1—羟基乙烷的常用名。为了简化起见，除非另外指明，下文中我们将用术语丁醇—般表示正丁醇、仲丁醇、异丁醇或叔丁醇。
在本发明的方法中，优选的是通过蒸馏除去一部分，直到碘异酞醇开始结晶。
结晶混合物中残余的水量，例如即使是与碘异酞醇的重量相应的水量对于产物本身的质量的产率也不是关键的。
相对于水溶液中碘异酞醇的含量来说，丁醇的用量为3—20倍(体积/重量)。
优选的是，丁醇的用量为碘异酞醇含量的3—12倍(体积/重量)。
更优选的是丁醇的用量为碘异酞醇含量的3—10倍(体积/重量)。
显然，当通过蒸馏、分离各成分得到共沸混合物时，丁醇可以回收和循环。在这种情况下可以使用较低量的丁醇。
或者，还可以向水、碘异酞醇和丁醇的混合物中加入少量第三种溶剂，例如甲苯，以形成与水的三元共沸物。
实际上，优选直接使用碘异酞醇的水溶液，因为不除去所有的水在实际操作中和在经济上更为有利，并所得产物含有非常低含量的残余溶剂具有更好的性质。
在对于工业生产特别有利的具体实施例中，向碘异酞醇水溶液中加入为碘异酞醇的3—20倍(体积/重量)用量的丁醇。将反应混合物在煮沸的温度下加热，以共沸除去部分水。碘异酞醇沉淀出现。
继续蒸馏，直到水的重量减少至等于或低于碘异酞醇的重量。
然后停止加热，式温度恢复到10—30℃，优选约25℃，过滤分离出碘异酞醇。
在另一个具体实施例中，向水、碘异酞醇和丁醇的原料混合物中加入第三种能与水形成共沸物的溶剂，例如甲苯。
在该实施例中，碘异酞醇的沉淀在蒸馏步骤开始形成。
用本发明方法获得的产物特性满足药典的要求，因为剩余在产物中的丁醇量明显低于药典所要求的界限，并且当其从水溶液中直接得到时，残余的溶剂甚至等于或低于200ppm。
所得产物具有很高的色谱纯度，其纯度高于水相中的原料产物。
因此，通过本发明的纯化方法得到的碘异酞醇特别适用于按照常规技术制备非离子型造影剂。
再者，结晶的产率非常高，至少大于80％，多数情况下还大于95％。
就该方法来说，丁醇混合物显然以和单一成分基本同样的方式起作用，因此丁醇混合物不背离本发明的精神。
为了更好地说明本发明，现在给出下列实施例。
通过Karl—Fisher方法测定共沸物和终产物中水的含量，通过气相色谱法测定终产物中丁醇的含量。
实施例1在85℃和搅拌下，向碘异酞醇(200g；0.257摩尔)的水(200ml)溶液中加入仲丁醇(1600ml)。
将溶液加热至回流温度，同时以10ml/分钟的速度、在常压下蒸馏仲丁醇/水混合物。在蒸馏过程中碘异酞醇开始沉淀。
总共蒸馏出853g仲丁醇/水混合物(水＝23.1％)。
将悬浮液冷却至25℃1小时，在25℃再保持1小时，将沉淀过滤并用仲丁醇(2×100ml)洗涤。
在60℃真空干燥至恒重后，得到碘异酞醇(192g；0.247摩尔；产率96％)；水含量＝0.15％，残余的溶剂仲丁醇为200ppm。
实施例2在80℃±2℃和搅拌下，向碘异酞醇(200g；0.257摩尔)的水(270ml)溶液中加入仲丁醇(1800ml)。
将溶液加热至回流温度，同时以10ml/分钟的速度、在常压下蒸馏仲丁醇/水混合物。在蒸馏过程中碘异酞醇开始沉淀。
总共蒸馏出700g仲丁醇/水混合物(水＝22％)。还剩约116g水。
将悬浮液冷却至25℃1小时，在25℃再保持1小时，将沉淀过滤并用仲丁醇(2×100ml)洗涤。
在60℃真空干燥至恒重后，得到碘异酞醇(190g；0.244摩尔；产率95％)；水含量＝0.2％，残余的溶剂仲丁醇为180ppm。
实施例3
在80—85℃和搅拌下，向碘异酞醇(20g；0.0257摩尔)的水(30ml)溶液中加入仲丁醇(150ml)和甲苯(20ml)。
将混合物加热至回流温度，共沸除去部分水。在蒸馏过程中碘异酞醇开始沉淀。
总共蒸馏出12ml水。
将悬浮液冷却至25℃1小时，在25℃再保持1小时，将沉淀过滤并用仲丁醇(2×10ml)洗涤。
在60℃真空干燥至恒重后，得到碘异酞醇(19.2g；0.0247摩尔；产率96％)；水含量＝0.2％，残余的溶剂仲丁醇为100ppm，甲苯为2ppm。
实施例4在80℃±2℃和搅拌下，向碘异酞醇(20g；0.0257摩尔)的水(20ml)溶液中加入正丁醇(200ml)。
将溶液加热至回流温度，同时用florentine瓶蒸馏水(8.5g)。在蒸馏过程中碘异酞醇开始沉淀。
再蒸馏出54g正丁醇/水混合物(水＝21％)完成蒸馏过程。
将悬浮液冷却至25℃，将沉淀过滤并用正丁醇(2×10ml)洗涤。
在60℃真空干燥至恒重后，得到碘异酞醇(19.4g；0.025摩尔；产率97％)；水含量＝0.2％，残余的溶剂正丁醇为70ppm。
实施例5在80℃±2℃和搅拌下，向碘异酞醇(20g；0.0257摩尔)的水(80ml)溶液中加入正丁醇(200ml)。
将溶液加热至沸腾，同时用florentine瓶蒸馏水(72g)。在蒸馏过程中碘异酞醇开始沉淀。
再蒸馏出50g正丁醇/水混合物(水＝21％)完成蒸馏过程。
将悬浮液冷却至25℃，将沉淀过滤并用正丁醇(2×10ml)洗涤。
在60℃真空干燥至恒重后，得到碘异酞醇(19.3g；0.0248摩尔；产率96.5％)；水含量＝0.2％，残余的溶剂正丁醇为80ppm。
实施例6将碘异酞醇(20g；0.0257摩尔)的水(20ml)溶液真空干燥(70℃—30mmHg)得到残余物。
向含水(2.3％)的残余物中加入仲丁醇(150ml)，在搅拌下使含不同成分的混合物回流，并在回流温度下保持30分钟。
将悬浮液冷却至25℃，将沉淀过滤并用仲丁醇(2×10ml)洗涤。
在70℃真空干燥至恒重后，得到碘异酞醇(19.4g；0.025摩尔；产率97％)；水含量＝0.2％，残余的溶剂正丁醇为1300ppm。
实施例7将碘异酞醇(20g；0.0257摩尔)、水(20ml)和异丁醇(150ml)的混合物加热至回流，同时蒸馏出水(9ml)。
在蒸馏过程中碘异酞醇开始沉淀。
总共蒸馏出47g异丁醇/水混合物(水＝18.3％)。
将悬浮液冷却至25℃，等沉淀过滤并用异丁醇(2×10ml)洗涤。
在60℃真空干燥至恒重后，得到碘异酞醇(19.7g；0.0254摩尔；产率98.5％)；水含量＝0.17％，残余的溶剂异丁醇为100ppm。
实施例8在70℃和搅拌下，向碘异酞醇(20g；0.0257摩尔)的水(20ml)溶液中加入叔丁醇(150ml)。
将悬浮液加热至回流温度，同时在常压下蒸馏57g叔丁醇/水混合物(水＝13.3％)。在蒸馏过程中碘异酞醇开始沉淀。
将悬浮液冷却至25℃，将沉淀过滤并用叔丁醇(2×10ml)洗涤。
在60℃真空干燥至恒重后，得到碘异酞醇(16g；0.0206摩尔；产率80％)；水含量＝0.25％，残余的溶剂叔丁醇为150ppm。
实施例9向含有碘异酞醇(约290Kg)的水溶液(2500l)中加入活性炭(8Kg)。
搅拌30分钟后过滤活性炭，真空浓缩所得溶液至最终浓度为70—75％(w/w)。
将浓缩的溶液加热至85℃，同时保持温度在80—85℃，加入仲丁醇(1300Kg)。加完后，将所得悬浮液在80—85℃保持30分钟，然后冷却至25℃。
在25℃搅拌2小时并过滤，固体残余物用仲丁醇(190Kg)洗涤，并在50—55℃真空干燥。得到醇的碘异酞醇(257Kg)。
权利要求
1.碘异酞醇结晶方法，该方法使用正丁醇、仲丁醇、异丁醇或叔丁醇。
2.按照权利要求1的方法，该方法使用正丁醇。
3.按照权利要求1的方法，该方法使用仲丁醇。
4.按照权利要求1的方法，该方法使用异丁醇。
5.按照权利要求1的方法，该方法使用叔丁醇。
6.按照权利要求1的方法，该方法包括从正丁醇、仲丁醇、异丁醇或叔丁醇中结晶固体粗品碘异酞醇。
7.按照权利要求6的方法，其中用正丁醇进行结晶。
8.按照权利要求6的方法，其中用仲丁醇进行结晶。
9.按照权利要求6的方法，其中用异丁醇进行结晶。
10.按照权利要求6的方法，其中用叔丁醇进行结晶。
11.按照权利要求1的方法，该方法包括用正丁醇、仲丁醇、异丁醇或叔丁醇处理碘异酞醇的水溶液。
12.按照权利要求11的方法，其中使用正丁醇。
13.按照权利要求11的方法，其中使用仲丁醇。
14.按照权利要求11的方法，其中使用异丁醇。
15.按照权利要求11的方法，其中使用叔丁醇。
16.按照权利要求11的方法，其中碘异酞醇水溶液由前面该产物的合成或纯化步骤得到。
17.按照权利要求11的方法，其中正丁醇、仲丁醇、异丁醇或叔丁醇的用量为水溶液中碘异酞醇含量的3—20倍(体积/重量)。
18.按照权利要求11的方法，其中将水、碘异酞醇和正丁醇或仲丁醇或异丁醇或叔丁醇的混合物加热至沸腾，以部分或完全除去所含的水。
19.按照权利要求11的方法，其中向水、碘异酞醇和正丁醇或仲丁醇或异丁醇或叔丁醇混合物中加入能够形成三元共沸物溶剂。
20.按照权利要求19的方法，其中能够形成三元共沸物的溶剂是甲苯。
21.用正丁醇结晶碘异酞醇。
22.用仲丁醇结晶碘异酞醇。
23.用异丁醇结晶碘异酞醇。
24.用叔丁醇结晶碘异酞醇。
25.用正丁醇得到具有符合药典要求的性质的碘异酞醇。
26.用仲丁醇得到具有符合药典要求的性质的碘异酞醇。
27.用异丁醇得到具有符合药典要求的性质的碘异酞醇。
28.用叔丁醇得到具有符合药典要求的性质的碘异酞醇。
29.具有符合药典要求的性质的结晶碘异酞醇，它是用正丁醇得到的。
30.具有符合药典要求的性质的结晶碘异酞醇，它是用仲丁醇得到的。
31.具有符合药典要求的性质的结晶碘异酞醇，它是用异丁醇得到的。
32.具有符合药典要求的性质的结晶碘异酞醇，它是用叔丁醇得到的。
33.含有碘异酞醇的非离子型造影剂，它是用权利要求29的结晶碘异酞醇制备的。
34.含有碘异酞醇的非离子型造影剂，它是用权利要求30的结晶碘异酞醇制备的。
35.含有碘异酞醇的非离子型造影剂，它是用权利要求31的结晶碘异酞醇制备的。
36.含有碘异酞醇的非离子型造影剂，它是用权利要求32的结晶碘异酞醇制备的。
全文摘要
用丁醇作为所述溶剂结晶碘异酞醇方法。所得碘异酞醇以高产率从其水溶液中获得，并且具有符合药典规定的性质。
文档编号C07C231/24GK1128020SQ94192930
公开日1996年7月31日 申请日期1994年7月22日 优先权日1993年7月30日
发明者M·维拉, M·帕奥奇 申请人:萨宝集团公司