作为nav1.8抑制剂的2,3-二氢喹唑啉化合物
技术领域
1.本发明涉及式(x)的nav1.8抑制剂2,3-二氢喹唑啉化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体形式、相应的药物组合物或制剂、化合物制备的方法或过程、用于在分别治疗一种或多种疼痛有关或相关的疾病、障碍或病症中使用的方法、化合物、用于治疗这些疾病的用途和/或联合疗法。


背景技术：

2.疼痛是动物避免潜在组织损害的保护机制，然而，存在许多疾病适应症，其中疼痛超越其有用性且成为无效负担。疼痛超越其有用性的适应症可以广泛地分类为神经损害或损伤是诱因的那些(神经性疼痛)、炎症反应或代谢失调使疼痛反应敏化的那些(炎性疼痛)以及损伤或外科手术导致疼痛反应短期升高的那些(术后/自发性疼痛)。
3.电压门控钠通道通过设置阈值和潜在动作电位的上升而构成所有易兴奋组织中电信号转导的基础。电压门控钠通道有九种不同的亚型。命名为nav1.1、nav1.7、nav1.8和nav1.9的那些主要在外周神经上表达，其中它们控制神经元兴奋性。nav1.5是在心肌细胞中表达的主要钠通道亚型，nav1.4在骨骼肌中表达并发挥作用，而nav1.1、nav1.2、nav1.3和nav1.6在中枢神经系统(cns)中广泛表达并且在一定程度上在外周神经系统中表达。这九种电压门控钠通道的主要作用是类似的，因为它们控制钠流入细胞，但它们的生物物理特性不同，这极大地影响它们相应细胞类型的生理特征(catterall,2012)。
4.目前，非选择性钠通道抑制剂在临床上用作抗心律失常和抗癫痫疗法，这些包括利多卡因、卡马西平、阿米替林和美西律。然而，因为这些试剂表现出在不同的钠通道亚型之间缺乏选择性，它们的治疗效用由于主要由cns和心脏中的活性介导的不良副作用而大大降低。这刺激了开发出针对特定钠通道亚型具有选择性以避免cns和心血管系统中的副作用的新型药物的努力。
5.nav1.8通道在背根神经节(drg)的神经元中表达，并且在该组织的小直径神经元中高度表达，所述小直径神经元形成疼痛感觉c-和aδ-神经纤维(abrahamsen,2008；amaya,2000；novakovic,1998)。由于通道在该组织类型和限制性表达谱中的突出生理作用，当该通道最初从大鼠drg克隆时就被提出作为用于镇痛的治疗靶标(akopian,1996)。后续从人drg组织中鉴定、克隆和表征了nav1.8(rabart 1998)。nav1.8的最接近相关分子是nav1.5，其共享约60％的序列同源性。nav1.8先前称为sns(感觉神经元钠通道)、pn3(外周神经钠通道类3型)，并且由于其在对河豚毒素阻断的抗性方面表现出特征性药理特性，其也被描述为ttx抗性钠通道。
6.nav1.8作为疼痛适应症的治疗靶标的支持来自几个来源。nav1.8已经示出在drg神经元中动作电位上升期间传导大部分电流(blair&bean,2002)，并且由于其再激发率而对于这些神经元的重复激发能力也至关重要(blair和bean,2003)。已经报道nav1.8的提高表达和功能是对疼痛刺激如炎症介质(england 1996&gold 1996)、神经损害(roza 2003&ruangsri 2011)和疼痛性神经瘤内(black 2008&coward 2000)的反应。小鼠中编码nav1.8
的基因的敲除导致了减少的疼痛表型，特别是炎症攻击(akopian 1999)。编码nav1.8的mrna的敲除也导致了啮齿动物模型，特别是神经病性模型中疼痛表型的减少(lai 2002)。经由选择性小分子抑制剂的药理学干预已展示出在炎性疼痛以及神经性疼痛的啮齿动物模型中的功效(jarvis 2007&payne 2015)。nav1.8的支持性遗传证据也存在于患有慢性神经性疼痛的患者中，其中已经报道功能突变的多重增加成为阵发性疼痛性神经病变和小纤维神经病变的原因(faber 2012,han 2014&eijkenboom 2018)。
7.因此，需要开发出具有新型作用机制和药理学活性的本发明的新型化合物，特别是nav1.8抑制剂化合物或其药学上可接受的盐。
8.鉴于上述情况，需要开发出：
9.●
本发明的新型化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构形式或其相应的药物组合物，其表现出作为nav1.8抑制剂的药理学活性；
10.●
用于抑制受试者体内的na
v 1.8电压门控钠通道的方法；
11.●
用于分别治疗以下项的方法、用于在治疗以下项中使用的化合物和/或其用途：
12.○
疼痛相关的疾病、障碍或病症，其包括但不限于：多种疾病(如本文所定义)引起的疼痛；创伤引起的疼痛；或医源性(即，如医疗或牙科)手术引起的疼痛，或者
13.○
减少或减轻如本文的疼痛相关的疾病、障碍或病症的严重程度；和/或
14.●
用于治疗疼痛相关的疾病、障碍或病症、由创伤；或医源性医疗或牙科手术引起的疼痛的相关的联合疗法。
15.本发明涉及克服现有技术中遇到的这些及其他问题。


技术实现要素：

16.一般来讲，本发明涉及式(x)的nav1.8抑制剂2,3-二氢喹唑啉化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体形式、相应的药物组合物或制剂、化合物制备的方法或过程、用于在分别治疗一种或多种疼痛有关或相关的疾病、障碍或病症中使用的方法、化合物、用于治疗这些疾病的用途和/或联合疗法。
17.具体地，本发明涉及本发明的本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii))的新型nav1.8抑制剂2,3-二氢喹唑啉化合物、或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式(即，包括如上所定义的亚通式)，以及其相应的药物组合物或制剂。
18.本发明还涉及用于制备本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)的化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式或其相应的药物组合物的过程。
19.本发明还涉及用于治疗疼痛相关的疾病、障碍或病症，如多种疾病引起的疼痛、创伤引起的疼痛；或医源性(即，如医疗或牙科)手术引起的疼痛的方法、用于在这些疾病中使用的化合物、用于这些疾病的用途和/或联合疗法。
具体实施方式
20.本发明涉及式(x)的nav1.8抑制剂2,3-二氢喹唑啉化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体形式、相应的药物组合物或制剂、化合物制备的方法或过程、用于在分别治疗疼痛和/或一种或多种疼痛有关或相关的疾病、障碍或病症中使用的方法、化合物、用于治
疗这些疾病的用途和/或联合疗法。
21.化合物
22.具体地，本发明涉及本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括如本文所定义的亚通式)的新型nav1.8抑制剂2,3-二氢喹唑啉化合物、或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
23.在另一方面，应当理解，如贯穿本技术所定义的本发明的不同方面可适用于或者涵盖如上贯穿本技术所定义的式的化合物。
24.在一个方面，本发明涉及式(x)的化合物：
[0025][0026]
其中：
[0027]
y’选自：ch2、c＝o和c＝s；
[0028]
x’为n或c-r4’
；
[0029]
其中：
[0030]
r4’
选自：氢、卤素、-c≡n、-nrarb、直链或
[0031]
支链-(c
1-6
)-烷基、-orc和-s(o)
p
rd，
[0032]
其中当r4’
为直链或支链-(c
1-6
)-烷基或-orc时，烷基链在存在时任选地被一至六个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-c≡n、氧代基、-nrarb、直链或支链-(c
1-6
)-烷基、直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基和-orc；
[0033]
r1’
、r2’
和r3’
独立地选自：氢、卤素、-c≡n、-nrarb、直链或支链-(c
1-6
)-烷基、碳环、杂环、双环烷基、-orc和-s(o)
p
rd，
[0034]
其中当r1’
、r2’
和r3’
中的任一者为直链或支链-(c
1-6
)-烷基、或-orc时，烷基链在存在时任选地被一至六个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-c≡n、-nrarb、直链或支链-(c
1-6
)-烷基、直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基、氧代基和-orc；
[0035]
r5’
选自：碳环、-ch
2-不饱和碳环、杂环、或双环烷基，
[0036]
其中r5’
任选地被一至四个独立地选自以下的取代基取代：-c≡n、-nrarb、卤素、氧代基、-c(o)nhra、-c(o)nrarb、直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-orc和(c
3-6
)环烷基，
[0037]
其中：直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-orc的烷基链(当存在时)和(c
3-6
)-环烷基中的每一个任选地被一至六个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氧代基、-oh、-nh2、-nhc
1-4
烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-oc
1-4
烷基以及被1至6个独立地选自以下的取代基取代的-oc
1-4
烷基：氟、氧代基、-oh、-nh2、-nhc
1-4
烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-oc
1-3
烷基以及被氟取代1至6次的-oc
1-3
烷基；
[0038]
r6’
为氢、氧代基、直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者直链或
[0039]
支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[0040]
b’选自：芳基、杂环烷基和杂芳基；
[0041]
每个r7’
独立地选自：卤素、氧代基、-c≡n、-nrarb、-orc、-s(o)
p
rd、直链或支链(c
1-6
)烷基、双环烷基和(c
3-6
)-环烷基，
[0042]
其中当r7’
为直链或支链-(c
1-6
)-烷基或-orc时，烷基链在存在时任选地被一至三个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-c≡n、-nrarb、直链或支链-(c
1-6
)-烷基、直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基、氧代基和-orc；
[0043]
rd为氢、-oh、-nrarb、直链或支链-(c
1-6
)-烷基、直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或(c
3-6
)-环烷基；
[0044]
在每次出现时，ra、rb和rc独立地选自：氢、直链或支链-(c
1-6
)-烷基和(c
3-6
)-环烷基，
[0045]
其中：直链或支链-(c
1-6
)-烷基和(c
3-6
)-环烷基中的每一个任选地被一至六个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氧代基、-oh、-nh2、-nhc
1-4
烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-oc
1-4
烷基以及被1至6个独立地选自以下的取代基取代的-oc
1-4
烷基：氟、氧代基、-oh、-nh2、-nhc
1-4
烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-oc
1-3
烷基以及被氟取代1至6次的-oc
1-3
烷基；
[0046]
z1’
为0至5的整数；以及
[0047]
p为0、1或2；
[0048]
或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[0049]
对于式(x)的化合物，合适地y’为ch2。
[0050]
对于式(x)的化合物，合适地y’为c＝o。
[0051]
对于式(x)的化合物，合适地y’为c＝s。
[0052]
对于式(x)的化合物，合适地当y’为c＝o时，r6’
为氢。
[0053]
对于式(x)的化合物，合适地x’为n。
[0054]
对于式(x)的化合物，合适地x’为c-h。
[0055]
对于式(x)的化合物，合适地x’为c-ch3。
[0056]
对于式(x)的化合物，合适地x’为c-f。
[0057]
对于式(x)的化合物，合适地x’为c-cl。
[0058]
对于式(x)的化合物，合适地x’为c-br。
[0059]
对于式(x)的化合物，合适地r1’
、r2’
和r3’
独立地选自：氢、氟、氯、溴、-ch3、-cf3、-chf2、-och3、-och2cf3、-ochf2、-ocf3、-cf2ch2oh、-n(ch3)2、-nhch3、-c≡n、-oh、-s(o)2ch3、环丙基和氧杂环丁烷基。
[0060]
对于式(x)的化合物，合适地r1’
、r2’
和r3’
独立地选自：氢、氟、氯、溴、-c≡n、-ch3、-cf3、-chf2、-och3、-och2cf3、-ochf2、-ocf3和-cf2ch2oh。
[0061]
对于式(x)的化合物，合适地r5’
选自：苯基、环戊基、环己基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、四氢吡喃基和-ch
2-苯基，
[0062]
其中r5’
任选地被一至四个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-ch3、-ch2ch3、-ch2cf3、-ch(ch3)2、-c(ch3)3、-cf3、-cf2ch2oh、-c(o)nh2、-och3、-nh2、-och2ch3、-ochf2、-ocf3、-och2ch2oh、-n(ch3)2、-nhch3、-c≡n、-oh和环丙基。
[0063]
对于式(x)的化合物，合适地r5’
为苯基，其中苯基任选地被一至四个独立地选自以下的取代基取代：-c≡n、-nrarb、卤素、氧代基、-c(o)nhra、-c(o)nrarb、直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-orc和(c
3-6
)环烷基，
[0064]
其中：直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-orc的烷基链(当存在时)和(c
3-6
)-环烷基中的每一个任选地被一至六个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氧代基、-oh、-nh2、-nhc
1-4
烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-oc
1-4
烷基以及被1至6个独立地选自以下的取代基取代的-oc
1-4
烷基：氟、氧代基、-oh、-nh2、-nhc
1-4
烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-oc
1-3
烷基以及被氟取代1至6次的-oc
1-3
烷基。
[0065]
对于式(x)的化合物，合适地r5’
为苯基，
[0066]
其中r5’
被一或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-ch3、-ch2ch3、-ch2cf3、-ch(ch3)2、-c(ch3)3、-cf3、-cf2ch2oh、-c(o)nh2、-och3、-och2ch3、-ochf2、-ocf3和-och2ch2oh。
[0067]
对于式(x)的化合物，合适地r6’
为氢、氧代基或-ch3。
[0068]
对于式(x)的化合物，合适地r6’
为氢。
[0069]
对于式(x)的化合物，合适地b’选自：吡啶基、嘧啶基、苯基、哒嗪基、四氢噻吩基、吡唑基、哌啶基、四氢噻喃基、二氢嘧啶基、四氢吡啶基、吡嗪基、呋喃基和六氢嘧啶基。
[0070]
对于式(x)的化合物，合适地b’为吡啶基。
[0071]
对于式(x)的化合物，合适地b’选自：
[0072]
对于式(x)的化合物，合适地每个r7’
独立地选自：氟、氯、溴、-ch3、-ch2ch3、-ch2cf3、-ch(ch3)2、-c(ch3)3、-cf3、-cf2ch2oh、
[0073]-c(o)nh2、-och3、-nh2、-och2ch3、-ochf2、-ocf3、-och2ch2oh、-n(c
1-4
烷基)2、
[0074]-nh(c
1-4
)烷基、-c≡n、-oh、氧代基、-c(o)oh、-c(o)ch3、-och2c(o)oh、-nc(o)ch3、
[0075]-nhch2ch2oh、-s(o)2ch3、-s(o)2nh2和环丙基。
[0076]
对于式(x)的化合物，合适地每个r7’
独立地选自：氟、氯、-ch3、-ch2ch3、-ch2cf3、-ch(ch3)2、-c(ch3)3、-cf3、-cf2ch2oh、-c(o)nh2、-och3、-och2ch3、-ochf2、-ocf3、氧代基、-c(o)oh、-c(o)ch3和-och2c(o)oh。
[0077]
对于式(x)的化合物，合适地每个r7’
独立地选自：-ch3和氧代基。
[0078]
对于式(x)的化合物，合适地z1’
为1至4的整数，合适地1至3的整数，合适地选自1和2的整数。
[0079]
在一个方面，本发明涉及式(xi)的化合物：
[0080][0081][0082]
其中：
[0083]
y1’
选自：ch2、c＝o和c＝s；
[0084]
x1’
为n或c-r
14’；
[0085]
其中：
[0086]r14’选自：氢、卤素、-c≡n、-nrarb、直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-orc和-s(o)
p
rd，
[0087]
其中当r4’
为直链或支链-(c
1-6
)-烷基或-orc时，烷基链在存在时任选地被一至六个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯和溴；
[0088]r11’、r
12’和r
13’独立地选自：氢、卤素、-c≡n、-nrarb、直链或支链-(c
1-6
)-烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、-orc和-s(o)
p
rd，
[0089]
其中当r
11’、r
12’和r
13’中的任一者为直链或支链-(c
1-6
)-烷基、或-orc时，烷基链在存在时任选地被一至六个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-nrarb、直链或支链-(c
1-6
)-烷基、直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基和-orc；
[0090]r15’选自：苯基、环烷基、-ch
2-苯基、杂环烷基、杂芳基和双环烷基，
[0091]
其中r
15’任选地被一至四个独立地选自以下的取代基取代：-c≡n、-nrarb、卤素、氧代基、-c(o)nhra、-c(o)nrarb、直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-orc和(c
3-6
)环烷基，
[0092]
其中：直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-orc的烷基链(当存在时)和(c
3-6
)-环烷基中的每一个任选地被一至六个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氧代基、-oh、-nh2、-nhc
1-2
烷基和-n(c
1-2
烷基)2；
[0093]r16’为氢、氧代基、直链或支链-(c
1-4
)-烷基或者直链或支链-(c
1-4
)-卤代烷基；
[0094]
b1’
选自：苯基、杂环烷基和杂芳基；
[0095]
每个r
17’独立地选自：卤素、氧代基、-c≡n、-nrarb、-orc、-s(o)
p
rd、直链或支链(c
1-6
)烷基和(c
3-6
)-环烷基，
[0096]
其中当r
17’为直链或支链-(c
1-6
)-烷基或-orc时，烷基链在存在时任选地被一至三个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-nrarb、氧代基和-orc；
[0097]
rd为氢、-oh、-nrarb、直链或支链-(c
1-6
)-烷基、直链
[0098]
或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或(c
3-6
)-环烷基；
[0099]
在每次出现时，ra、rb和rc独立地选自：氢、直链或支链-(c
1-6
)-烷基和(c
3-6
)-环烷基，
[0100]
其中：直链或支链-(c
1-6
)-烷基和(c
3-6
)-环烷基中的每一个任选地被一至六个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氧代基、-oh、-nh2、-nhc
1-4
烷基和-n(c
1-4
烷基)2；
[0101]z11’为0至5的整数；以及
och2c(o)oh、-nc(o)ch3、-nhch2ch2oh、-s(o)2ch3、-s(o)2nh2和环丙基。
[0126]
对于式(xi)的化合物，合适地每个r
17’独立地选自：氟、氯、-ch3、-ch2ch3、-ch2cf3、-ch(ch3)2、-c(ch3)3、-cf3、-cf2ch2oh、-c(o)nh2、-och3、-och2ch3、-ochf2、-ocf3、氧代基、-c(o)oh、-c(o)ch3和-och2c(o)oh。
[0127]
对于式(xi)的化合物，合适地每个r
17’独立地选自：-ch3和氧代基。
[0128]
对于式(xi)的化合物，合适地z
11’为1至4的整数，合适地1至3的整数，合适地选自1和2的整数。
[0129]
在一个方面，本发明涉及式(xii)的化合物：
[0130][0131]
其中：
[0132]
y2’
选自：ch2、c＝o和c＝s；
[0133]
x2’
为n或c-r
24’；
[0134]
其中：
[0135]r24’选自：氢、氟、氯、溴和-ch3；
[0136]r21’、r
22’和r
23’独立地选自：氢、氟、氯、溴、-ch3、-cf3、-chf2、-och3、-och2cf3、-ochf2、-ocf3、-cf2ch2oh、-n(ch3)2、-nhch3、-c≡n、-oh、-s(o)2ch3、环丙基和氧杂环丁烷基；
[0137]r25’选自：苯基、环戊基、环己基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、四氢吡喃基和-ch
2-苯基，
[0138]
其中r
25’任选地被一至四个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-ch3、-ch2ch3、-ch2cf3、-ch(ch3)2、-c(ch3)3、-cf3、-cf2ch2oh、-c(o)nh2、-och3、-nh2、-och2ch3、-ochf2、-ocf3、-och2ch2oh、-n(ch3)2、-nhch3、-c≡n、-oh和环丙基；
[0139]r26’为氢、氧代基、或-ch3；
[0140]
b2’
选自：吡啶基、嘧啶基、苯基、哒嗪基、四氢噻吩基、吡唑基、哌啶基、四氢噻喃基、二氢嘧啶基、四氢吡啶基、吡嗪基、呋喃基和六氢嘧啶基；
[0141]
每个r
27’独立地选自：氟、氯、溴、-ch3、-ch2ch3、-ch2cf3、-ch(ch3)2、-c(ch3)3、-cf3、-cf2ch2oh、-c(o)nh2、-och3、-nh2、-och2ch3、-ochf2、-ocf3、-och2ch2oh、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
)烷基、-c≡n、-oh、-c(o)oh、-c(o)ch3、氧代基、-och2c(o)oh、-nc(o)ch3、-nhch2ch2oh、-s(o)2ch3、-s(o)2nh2和环丙基；以及
[0142]z21’为0至4的整数；
[0143]
或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[0144]
对于式(xii)的化合物，合适地y2’
为ch2。
[0145]
对于式(xii)的化合物，合适地y2’
为c＝o。
[0146]
对于式(xii)的化合物，合适地y2’’为c＝s。
[0147]
对于式(xii)的化合物，合适地当y2’
为c＝o时，r
26’为氢。
[0148]
对于式(xii)的化合物，合适地x2’
为n。
[0149]
对于式(xii)的化合物，合适地x2’
为c-h。
[0150]
对于式(xii)的化合物，合适地x2’
为c-ch3。
[0151]
对于式(xii)的化合物，合适地x2’
为c-f。
[0152]
对于式(xii)的化合物，合适地x2’
为c-cl。
[0153]
对于式(xii)的化合物，合适地x2’
为c-br。
[0154]
对于式(xii)的化合物，合适地r
21’、r
22’和r
23’独立地选自：氢、氟、氯、溴、-ch3、-cf3、-chf2、-och3、-och2cf3、-ochf2、-ocf3、-cf2ch2oh、-n(ch3)2、-nhch3、-c≡n、-oh、-s(o)2ch3、环丙基和氧杂环丁烷基。
[0155]
对于式(xii)的化合物，合适地r
21’、r
22’和r
23’独立地选自：氢、氟、氯、溴、-c≡n、-ch3、-cf3、-chf2、-och3、-och2cf3、-ochf2、-ocf3和-cf2ch2oh。
[0156]
对于式(xii)的化合物，合适地r
25’选自：苯基、环戊基、环己基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、四氢吡喃基和-ch
2-苯基，其中r
25’任选地被一至四个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-ch3、-ch2ch3、-ch2cf3、-ch(ch3)2、-c(ch3)3、-cf3、-cf2ch2oh、-c(o)nh2、-och3、-nh2、-och2ch3、-ochf2、-ocf3、-och2ch2oh、-n(ch3)2、-nhch3、-c≡n、-oh和环丙基。
[0157]
对于式(xii)的化合物，合适地r
25’为苯基，
[0158]
其中r
25’被一或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-ch3、-ch2ch3、-ch2cf3、-ch(ch3)2、-c(ch3)3、-cf3、-cf2ch2oh、-c(o)nh2、-och3、-och2ch3、-ochf2、-ocf3和-och2ch2oh。
[0159]
对于式(xii)的化合物，合适地r
26’为氢、氧代基或-ch3。
[0160]
对于式(xii)的化合物，合适地r
26’为氢。
[0161]
对于式(xii)的化合物，合适地b2’
选自：吡啶基、嘧啶基、苯基、哒嗪基、四氢噻吩基、吡唑基、哌啶基、四氢噻喃基、二氢嘧啶基、四氢吡啶基、吡嗪基、呋喃基和六氢嘧啶基。
[0162]
对于式(xii)的化合物，合适地b2’
为吡啶基。
[0163]
对于式(xii)的化合物，合适地b2’
选自：
[0164]
对于式(xii)的化合物，合适地每个r
27’独立地选自：氟、氯、溴、-ch3、-ch2ch3、-ch2cf3、-ch(ch3)2、-c(ch3)3、-cf3、-cf2ch2oh、-c(o)nh2、-och3、-nh2、-och2ch3、-ochf2、-ocf3、-och2ch2oh、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
)烷基、-c≡n、-oh、氧代基、-c(o)oh、-c(o)ch3、-och2c(o)oh、-nc(o)ch3、-nhch2ch2oh、-s(o)2ch3、-s(o)2nh2和环丙基。
[0165]
对于式(xii)的化合物，合适地每个r
27’独立地选自：氟、氯、-ch3、-ch2ch3、-ch2cf3、-ch(ch3)2、-c(ch3)3、-cf3、-cf2ch2oh、-c(o)nh2、-och3、-och2ch3、-ochf2、-ocf3、氧代
基、-c(o)oh、-c(o)ch3和-och2c(o)oh。
[0166]
对于式(xii)的化合物，合适地每个r
27’独立地选自：
[0167]-ch3和氧代基。
[0168]
对于式(xii)的化合物，合适地z
21’为1至4的整数，合适地1至3的整数，合适地选自1和2的整数。
[0169]
在一个方面，本发明涉及式(xiii)的化合物：
[0170][0171]
其中：
[0172]
y3’
选自：ch2、c＝o和c＝s；
[0173]
x3’
为n或c-r
34’；
[0174]
其中：
[0175]r34’选自：氢、氟、氯、溴和-ch3；
[0176]r31’、r
32’和r
33’独立地选自：氢、氟、氯、溴、
[0177]-ch3、-cf3、-chf2、-och3、-och2cf3、-ochf2、-ocf3、-cf2ch2oh、-n(ch3)2、-nhch3、-c≡n、-oh、-s(o)2ch3、环丙基和氧杂环丁烷基；
[0178]r35’选自：苯基、环戊基、环己基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、四氢吡喃基和-ch
2-苯基，
[0179]
其中r
35’任选地被一至四个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-ch3、-ch2ch3、-ch2cf3、-ch(ch3)2、-c(ch3)3、-cf3、-cf2ch2oh、-c(o)nh2、-och3、-nh2、-och2ch3、-ochf2、-ocf3、-och2ch2oh、-n(ch3)2、-nhch3、-c≡n、-oh和环丙基；
[0180]r36’为氢、氧代基、或-ch3；
[0181]
b3’
选自：吡啶基、嘧啶基、苯基、哒嗪基、四氢噻吩基、吡唑基、哌啶基、四氢噻喃基、二氢嘧啶基、四氢吡啶基、吡嗪基、呋喃基和六氢嘧啶基；
[0182]
每个r
37’独立地选自：氟、氯、溴、-ch3、-ch2ch3、-ch2cf3、-ch(ch3)2、-c(ch3)3、-cf3、-cf2ch2oh、-c(o)nh2、-och3、-nh2、-och2ch3、-ochf2、-ocf3、-och2ch2oh、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
)烷基、-c≡n、-oh、-c(o)oh、
[0183]-c(o)ch3、氧代基、-och2c(o)oh、-nc(o)ch3、-nhch2ch2oh、-s(o)2ch3、-s(o)2nh2和环丙基；以及
[0184]z31’为0至4的整数；
[0185]
前提条件是当y3’
为o时，r
36’为氢；
[0186]
或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
ocf3、-och2ch2oh、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
)烷基、-c≡n、-oh、氧代基、-c(o)oh、-c(o)ch3、-och2c(o)oh、-nc(o)ch3、-nhch2ch2oh、-s(o)2ch3、-s(o)2nh2和环丙基。
[0211]
对于式(xiii)的化合物，合适地每个r
37’独立地选自：氟、氯、-ch3、-ch2ch3、-ch2cf3、-ch(ch3)2、-c(ch3)3、-cf3、-cf2ch2oh、-c(o)nh2、-och3、-och2ch3、-ochf2、-ocf3、氧代基、-c(o)oh、-c(o)ch3和-och2c(o)oh。
[0212]
对于式(xiii)的化合物，合适地每个r
37’独立地选自：-ch3和氧代基。
[0213]
对于式(xiii)的化合物，合适地z
31’为1至4的整数，合适地1至3的整数，合适地选自1和2的整数。
[0214]
在一个方面，本发明涉及式(xiv)的化合物：
[0215][0216]
其中：
[0217]
x4’
为n或c-r
44’；
[0218]
其中：
[0219]r44’选自：氢、氟、氯、溴和-ch3；
[0220]r41’、r
42’和r
43’独立地选自：氢、氟、氯、溴、-ch3、-cf3、-chf2、-och3、-och2cf3、-ochf2、-ocf3、-cf2ch2oh、-n(ch3)2、-nhch3、-c≡n、-oh、-s(o)2ch3、环丙基和氧杂环丁烷基；
[0221]r45’选自：苯基、环戊基、环己基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、四氢吡喃基和-ch
2-苯基，
[0222]
其中r
45’任选地被一至四个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-ch3、-ch2ch3、-ch2cf3、-ch(ch3)2、-c(ch3)3、-cf3、-cf2ch2oh、-c(o)nh2、-och3、-nh2、-och2ch3、-ochf2、-ocf3、-och2ch2oh、-n(ch3)2、-nhch3、-c≡n、-oh和环丙基；以及
[0223]r55’选自：
[0224][0225]
或它们相应的互变异构体形式，
[0226]
其中r
48’、r
49’、r
50’、r
51’和r
52’独立地选自：氢、氟、氯、溴、-ch3、-ch2ch3、-ch2cf3、-ch(ch3)2、-c(ch3)3、-cf3、-cf2ch2oh、-c(o)nh2、-och3、-nh2、-och2ch3、-ochf2、-ocf3、-och2ch2oh、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
)烷基、-c≡n、-oh、-c(o)oh、-c(o)ch3、-och2c(o)oh、-nc(o)ch3、-nhch2ch2oh、-s(o)2ch3、-s(o)2nh2和环丙基；
[0227]
或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[0228]
对于式(xiv)的化合物，合适地x4’
为n。
[0229]
对于式(xiv)的化合物，合适地x4’
为c-h。
[0230]
对于式(xiv)的化合物，合适地x4’
为c-ch3。
[0231]
对于式(xiv)的化合物，合适地x4’
为c-f。
[0232]
对于式(xiv)的化合物，合适地x4’
为c-cl。
[0233]
对于式(xiv)的化合物，合适地x4’
为c-br。
[0234]
对于式(xiv)的化合物，合适地r
41’、r
42’和r
43’独立地选自：氢、氟、氯、溴、-ch3、-cf3、-chf2、-och3、-och2cf3、-ochf2、-ocf3、-cf2ch2oh、-n(ch3)2、-nhch3、-c≡n、-oh、-s(o)2ch3、环丙基和氧杂环丁烷基。
[0235]
对于式(xiv)的化合物，合适地r
41’、r
42’和r
43’独立地选自：氢、氟、氯、溴、-c≡n、-ch3、-cf3、-chf2、-och3、-och2cf3、-ochf2、-ocf3和-cf2ch2oh。
[0236]
对于式(xiv)的化合物，合适地r
41’和r
43’为氢，并且r
42’选自：氢、-ch3、氟、氯、溴、-c≡n、-cf3、-chf2、-och3、-och2cf3、-ochf2、-ocf3和-cf2ch2oh。
[0237]
对于式(xiv)的化合物，合适地r
45’选自：苯基、环戊基、环己基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、四氢吡喃基和-ch
2-苯基，
[0238]
其中r
45’任选地被一至四个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-ch3、-ch2ch3、-ch2cf3、-ch(ch3)2、-c(ch3)3、-cf3、-cf2ch2oh、-c(o)nh2、-och3、-nh2、-och2ch3、-ochf2、-ocf3、-och2ch2oh、-n(ch3)2、-nhch3、-c≡n、-oh和环丙基。
[0239]
对于式(xiv)的化合物，合适地r
45’为苯基，
[0240]
其中r
45’被一或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-ch3、-ch2ch3、-ch2cf3、-ch(ch3)2、-c(ch3)3、-cf3、-cf2ch2oh、-c(o)nh2、-och3、-och2ch3、-ochf2、-ocf3和-och2ch2oh。
[0241]
对于式(xiv)的化合物，合适地r
55’选自：
[0242][0243]
或它们相应的互变异构体形式，
[0244]
其中r
48’、r
49’、r
51’和r
52’独立地选自：氢、氟、氯、溴、-ch3、-ch2ch3、-ch2cf3、-ch(ch3)2、-c(ch3)3、-cf3、-cf2ch2oh、-c(o)nh2、-och3、-nh2、-och2ch3、-ochf2、-ocf3、-och2ch2oh、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
)烷基、-c≡n、-oh、-c(o)oh、-c(o)ch3、-och2c(o)oh、-nc(o)ch3、-nhch2ch2oh、-s(o)2ch3、-s(o)2nh2和环丙基；
[0245]
对于式(xiv)的化合物，合适地r
55’选自：
[0246][0247]
或它们相应的互变异构体形式，
[0248]
其中r
48’、r
49’、r
51’和r
52’独立地选自：氢、氟、氯、-ch3、-ch2ch3、-ch2cf3、-ch(ch3)2、-c(ch3)3、-cf3、-cf2ch2oh、-c(o)nh2、-och3、-och2ch3、-ochf2、-ocf3、-c(o)oh、-c(o)ch3和-och2c(o)oh。
[0249]
在一个方面，本发明涉及式(i)的化合物：
[0250][0251]
其中：
[0252]
x为n或c-r4；
[0253]
r1、r2或r3为-氢、-卤素、-c≡n、-oh、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基、-(cf2)n(ch2)ooh、-orc或-s(o)
p
rd；
[0254]
其中：
[0255]
r4为
‑‑
氢、-卤素、-c≡n、-oh、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基、-(cf2)n(ch2)ooh、-orc或-s(o)
p
rd；
[0256]
其中：
[0257]
r4任选地被-氢、-卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-orc取代；
[0258]
r1、r2或r3任选地被-氢、-卤素、-c≡n、nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-orc取代；
[0259]
r5为不饱和或饱和碳环、-ch
2-不饱和碳环、不饱和或饱和杂环或杂芳基环；
[0260]
其中：
[0261]
r5的不饱和或饱和杂环或者r5的杂芳基环分别含有至少一个选自氮、氧或硫的杂原子；
[0262]
其中：
[0263]
r5任选地被氢、卤素、-c≡n、nhra、nrarb、-o(ch2)noh、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基、-orc或-(c
3-6
)-环烷基取代；
[0264]
r6为-氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[0265]
r7为
[0266]
或
[0267]
它们相应的互变异构体形式；
[0268]
其中：
[0269]
a1、a2或a3为n或c；
[0270]
r8、r9或r
12
为-氢、-卤素、-c≡n、nhra、nrarb、-orc、-直链或支链(c
1-6
)烷基、-直链或支链(c
1-6
)卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0271]r10
或r
11
为-氢或者-直链或支链(c
1-6
)烷基；
[0272]
其中：
[0273]
如上所定义的r1、r2、r3、r4、r8、r9、r
10
、r
11
或r
12
的每个ra、rb或rc为氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0274]
其中：
[0275]
ra任选地进一步被-oh取代；
[0276]
rd为-氢、-oh、nhra、nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0277]
其中：
[0278]
如rd中所定义的nhra或nrarb的每个ra或rb为-氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0279]
n、o或p为0或1至5的整数；或
[0280]
其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[0281]
在另一方面，本发明涉及式(ia)的化合物：
[0282][0283]
其中：
[0284]
x为n或c-r4；
[0285]
r1为-氢、-卤素、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[0286]
r2或r3为-氢、-卤素、-c≡n、-oh、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-(cf2)n(ch2)ooh、-orc或-s(o)
p
rd；
[0287]
其中：
[0288]
r4为-氢、-卤素、-c≡n、-oh、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基、-(cf2)n(ch2)ooh、-orc或-s(o)
p
rd；
[0289]
其中：
[0290]
r4任选地被-氢、-卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-orc取代；
[0291]
r1、r2或r3任选地被-氢、-卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-orc取代；
[0292]
r5为不饱和或饱和碳环、-ch
2-不饱和碳环、不饱和或饱和杂环或杂芳基环；
[0293]
其中：
[0294]
r5的不饱和或饱和杂环或者r5的杂芳基环分别含有至少一个选自氮、氧或硫的杂
原子；
[0295]
其中：
[0296]
r5任选地被-氢、卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-o(ch2)noh、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基、-orc或-(c
3-6
)-环烷基取代；
[0297]
r6为-氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[0298]
r7为
[0299]
或
[0300]
它们相应的互变异构体形式，
[0301]
其中：
[0302]
a1、a2或a3为n或c；
[0303]
r8、r9或r
12
为-氢、-卤素、-c≡n、nhra、nrarb、-orc、-直链或支链(c
1-6
)烷基、-直链或支链(c
1-6
)卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0304]r10
或r
11
为-氢、-直链或支链(c
1-6
)烷基；
[0305]
其中：
[0306]
如上所定义的r1、r2、r3、r4、r8、r9、r
10
、r
11
或r
12
的ra、rb或rc为氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0307]
其中：
[0308]
ra任选地进一步被-oh取代；
[0309]
rd为-氢、-oh、nhra、nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0310]
其中：
[0311]
如对rd所定义的nhra或nrarb的每个ra或rb分别为-氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0312]
n、o或p为0或1至5的整数；或
[0313]
其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[0314]
在另一方面，本发明一种化合物或其药学上可接受的盐，其中x为n，或者x为c-r4。
[0315]
在另一方面，本发明涉及根据式(i)或式(ia)的化合物，其中x为c-r4。
[0316]
其中：
[0317]
r4为-氢、-卤素、-c≡n、-oh、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基、-(cf2)n(ch2)ooh、-orc或-s(o)
p
rd；
[0318]
其中：
[0319]
r4任选地被-氢、-卤素、-c≡n、nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-orc取代；
[0320]
其中：
[0321]
ra、rb或rc为-氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0322]
其中：
[0323]
ra任选地进一步被-oh取代；
[0324]
rd为-氢、-oh、nhra、nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0325]
其中：
[0326]
如对rd所定义的nhra或nrarb的ra或rb分别为-氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基。
[0327]
在另一方面，本发明涉及本发明的任何化合物或其药学上可接受的盐，其中卤素选自溴、氯、氟或碘。
[0328]
在另一方面，本发明涉及以下化合物：
[0329]
[0330]
[0331]
[0332]
[0333]
[0334]
[0335]
[0336][0337]
或它们的药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[0338]
在另一方面，本发明涉及以下化合物：
[0339]
[0340][0341]
或它们的药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[0342]
在另一方面，本发明涉及式(ib)的化合物：
[0343][0344]
其中：
[0345]
x为n或c-r4；
[0346]
r1为-氢、-卤素、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[0347]
r2或r3为-氢、-卤素、-c≡n、-oh、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-(cf2)n(ch2)ooh、-orc或-s(o)
p
rd；
[0348]
其中：
[0349]
r4为-氢、-卤素、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[0350]
r1、r2或r3任选地被-氢、-卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-orc取代；
[0351]
其中：
[0352]
r4任选地被-氢、-卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-orc取代；
[0353]
r5为不饱和或饱和碳环、不饱和或饱和杂环或杂芳基环；
[0354]
其中：
[0355]
r5的不饱和或饱和杂环或者r5的杂芳基环分别含有至少一个选自氮、氧或硫的杂原子；
[0356]
其中：
[0357]
r5任选地被-氢、卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-o(ch2)noh、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基、-orc或-(c
3-6
)-环烷基取代；
[0358]
r6为-氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[0359]
r7为：
[0360][0361]
或它们相应的互变异构体形式；
[0362]
其中：
[0363]
r8、r9或r
12
为-氢、-卤素、-c≡n、nhra、nrarb、-orc、-直链或支链(c
1-6
)烷基、-直链或支链(c
1-6
)卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0364]r10
或r
11
为-氢或者-直链或支链(c
1-6
)烷基；
[0365]
其中：
[0366]
如上所定义的r1、r2、r3、r4、r8、r9、r
10
、r
11
或r
12
的每个ra、rb或rc为氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0367]
其中：
[0368]
ra任选地进一步被-oh取代；
[0369]
rd为-氢、-oh、nhra、nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0370]
其中：
[0371]
如rd中所定义的nhra或nrarb的每个ra或rb分别为-氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0372]
n、o或p为0或1至5的整数；或
[0373]
其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[0374]
在另一方面，本发明涉及式(ii)的化合物：
[0375][0376]
其中：
[0377]
r1或r4为-氢、-卤素、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[0378]
r2或r3为-氢、-卤素、-c≡n、-oh、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-(cf2)n(ch2)ooh、-orc或-s(o)
p
rd；
[0379]
其中：
[0380]
每个r1、r2、r3或r4任选地被-氢、-卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-orc取代；
[0381]
r5为不饱和或饱和碳环、不饱和或饱和杂环或杂芳基环；
[0382]
其中：
[0383]
r5的不饱和或饱和杂环或者r5的杂芳基环分别含有至少一个选自氮、氧或硫的杂原子；
[0384]
其中：
[0385]
每个r5任选地被氢、卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-o(ch2)noh、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基、-orc或-(c
3-6
)-环烷基取代；
[0386]
r6为-氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[0387]
r7为
[0388][0389]
或它们相应的互变异构体形式；
[0390]
其中：
[0391]
每个r8、r9或r
12
为-氢、-卤素、-c≡n、nhra、nrarb、-orc、-直链或支链(c
1-6
)烷基、-直链或支链(c
1-6
)卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0392]
每个r
10
或r
11
为-氢、-直链或支链(c
1-6
)烷基；
[0393]
其中：
[0394]
对于以上取代基r1、r2、r3、r4、r6、r8、r9、r
11
、r
13
、r
14
、r
15
、r
16
或r
17
中所定义的每个相应的ra、rb或rc为氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0395]
其中：
[0396]
ra任选地进一步被-oh取代；
[0397]
rd为-氢、-oh、nhra、nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷
基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0398]
其中：
[0399]
与如rd中所定义的nhra或nrarb相关的每个相应的ra或rb为-氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0400]
n、o或p为0或1至5的整数；或
[0401]
其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[0402]
在另一方面，本发明涉及式(ii)的化合物：
[0403][0404]
其中：
[0405]
r1或r4为-氢、-卤素、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[0406]
r2或r3为-氢、-卤素、-c≡n、-oh、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-(cf2)n(ch2)ooh、-orc或-s(o)
p
rd；
[0407]
其中：
[0408]
r1、r2、r3或r4任选地被-氢、-卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-orc取代；
[0409]
r5为不饱和或饱和碳环、不饱和或饱和杂环或杂芳基环；
[0410]
其中：
[0411]
r5的不饱和或饱和杂环或者r5的杂芳基环分别含有至少一个选自氮、氧或硫的杂原子；
[0412]
其中：
[0413]
r5任选地被氢、卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-o(ch2)noh、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基、-orc或-(c
3-6
)-环烷基取代；
[0414]
r6为-氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[0415]
r7为
[0416][0417]
或它们相应的互变异构体形式；
[0418]
其中：
[0419]
r8、r9或r
12
为-氢、-卤素、-c≡n、nhra、nrarb、-orc、-直链或支链(c
1-6
)烷基、-直链或支链(c
1-6
)卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0420]
每个r
10
或r
11
为-氢、-直链或支链(c
1-6
)烷基；
(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0447]
其中：
[0448]
ra任选地进一步被-oh取代；
[0449]
rd为-氢、-oh、nhra、nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0450]
其中：
[0451]
如对rd所定义的nhra或nrarb的ra或rb为-氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0452]
n、o或p为0或1至5的整数；或
[0453]
其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[0454]
在另一方面，本发明涉及式(iib)的化合物：
[0455][0456]
其中：
[0457]
r1为-氢、-卤素、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[0458]
r2或r3为-氢、-卤素、-c≡n、-oh、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-(cf2)n(ch2)ooh、-orc或-s(o)
p
rd；
[0459]
其中：
[0460]
r1、r2或r3任选地被-氢、-卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-orc取代；
[0461]
r6为-氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[0462]
r8、r9或r
12
为-氢、-卤素、-c≡n、nhra、nrarb、-orc、-直链或支链(c
1-6
)烷基、-直链或支链(c
1-6
)卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0463]r13
、r
14
、r
15
、r
16
或r
17
为-氢、-卤素、-c≡n、-orc、-直链或支链(c
1-6
)烷基、-直链或支链(c
1-6
)卤代烷基、-(c
3-6
)-环烷基、芳基或杂芳基；
[0464]
其中：
[0465]r13
、r
14
、r
15
、r
16
或r
17
任选地被氢、卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-o(ch2)noh、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基、-orc或-(c
3-6
)-环烷基取代；
[0466]
其中：
[0467]
如上所定义的r1、r2、r3、r4、r8、r9、r
11
、r
13
、r
14
、r
15
、r
16
或r
17
的每个ra、rb或rc为氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基，
[0468]
其中：
[0469]
ra任选地进一步被-oh取代；
[0470]
rd为氢、-oh、nhra、nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0471]
其中：
[0472]
如rd中所定义的nhra或nrarb的每个ra或rb为氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0473]
n、o或p为0或1至5的整数；或
[0474]
其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[0475]
在另一方面，本发明涉及化合物即1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1h)-酮：
[0476]
或
[0477]
其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[0478]
在另一方面，本发明涉及式(iii)的化合物：
[0479][0480]
其中：
[0481]
r1或r4为-氢、-卤素、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[0482]
r2或r3为-氢、-卤素、-c≡n、-oh、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-(cf2)n(ch2)ooh、-orc或-s(o)
p
rd；
[0483]
其中：
[0484]
r1、r2、r3或r4任选地被-氢、-卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-orc取代；
[0485]
r5为不饱和或饱和碳环、-ch
2-不饱和碳环、不饱和或饱和杂环或杂芳基环；
[0486]
其中：
[0487]
r5的不饱和或饱和杂环或者r5的杂芳基环分别含有至少一个选自氮、氧或硫的杂原子；
[0488]
其中：
[0489]
r5任选地被氢、卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-o(ch2)noh、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基、-orc或-(c
3-6
)-环烷基取代；
[0490]
r6为-氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
2-甲酰胺；
[0515]
1-(2-溴-4-氟苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0516]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0517]
6-氯-7-氟-1-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(3-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0518]
6-氯-1-(2-乙基-4-氟苯基)-7-氟-3-(3-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0519]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0520]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0521]
3-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0522]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(3-甲基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0523]
3-(1,1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0524]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(1h-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0525]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0526]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(4-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0527]
1-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(3-甲基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0528]
3-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0529]
6-氯-7-(二氟甲基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(3-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0530]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2，3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0531]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(4-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0532]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(3-甲基哒嗪-4-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0533]
7-氯-6-氟-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0534]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0535]
3-(1-乙酰哌啶-4-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0536]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(哒嗪-4-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0537]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(5-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0538]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0539]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-((2r,3s)-2-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0540]
3-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)哌啶-2,6-二酮；
[0541]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0542]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0543]
1-环己基-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0544]
1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0545]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0546]
1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0547]
1-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0548]
1-(2,4-二氟苯基)-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0549]
1-(2-乙基-4-氟苯基)-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0550]
8-氯-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0551]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-8-甲基-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0552]
3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0553]
1-(4-氟-2-异丙基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲
基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0554]
6-氯-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0555]
1-(4-氟苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0556]
3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(邻甲苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0557]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0558]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0559]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0560]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0561]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0562]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲氧基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0563]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0564]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0565]
6-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-7-(三氟甲基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)嘧啶-2，4(1h,3h)-二酮；
[0566]
1-(2-乙基-4-氟苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0567]
6-氯-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-5-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0568]
3-(2,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-异丙基苯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0569]
1-(4-氟-2-异丙基苯基)-3-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0570]
3-(2-乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0571]
7-(二甲基氨基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0572]
7-氯-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0573]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(甲基氨基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0574]
6-氯-1-(2-乙氧基-4-氟苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0575]
1-(4-氟-2-异丙基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0576]
7-(二氟甲基)-6-氟-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0577]
6-氟-1-(4-氟-2-甲基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1h)-酮；
[0578]
6-氯-1-(4-氟-2-甲基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1h)-酮；
[0579]
6,7-二氯-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1h)-酮；
[0580]
6-氯-5-氟-1-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0581]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-甲腈；
[0582]
6-氯-1-(4-氟-2-异丙基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0583]
1-(4-氟-3-羟基-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0584]
6-氯-5-氟-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2，3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0585]
6-氯-5-氟-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2，3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0586]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(甲磺酰基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0587]
6-氯-1-(2-乙基-4-氟苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0588]
6-氯-3-(2,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-异丙基苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0589]
3-(2-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-异丙基苯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0590]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0591]
6-氟-1-(4-氟-2-甲基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0592]
3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-苯基-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑
啉-4(1h)-酮；
[0593]
3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(邻甲苯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0594]
5-氯-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0595]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-甲基-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0596]
3-(2-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0597]
6-氯-1-(4-氟-2-甲氧苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0598]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0599]
7-氟-1-(4-氟-2-异丙基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0600]
3-(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0601]
1-(2-(叔丁基)-4-氟苯基)-6-氯-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0602]
1-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0603]
6-氯-1-(4-氟-2-异丙基苯基)-5-甲基-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0604]
6-氯-7-氟-1-(4-氟-2-异丙基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0605]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-7-甲氧基-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0606]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-羟基-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0607]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0608]
6-氯-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1h)-酮；
[0609]
1-(4-氟-2-异丙基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲氧基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0610]
6-氯-7-氟-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0611]
6-氯-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲腈；
[0612]
6-氯-3-(2-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0613]
7-氟-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0614]
5-氟-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0615]
7-氯-6-氟-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2，3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0616]
6-氟-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0617]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲腈；
[0618]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-7-(三氟甲氧基)-1，2,3，4-四氢喹唑啉-6-甲腈；
[0619]
1-(4,5-二氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0620]
1-(2-(叔丁基)-4-氟苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0621]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0622]
1-(2-乙基-4-氟苯基)-6-氟-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0623]
4-(6-氯-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2h)-基)-3-甲基苯甲腈；
[0624]
1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0625]
1-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1h)-酮；
[0626]
1-(3-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0627]
1-(2,4-二氟-6-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0628]
7-(二氟甲基)-1-(4-氟-2-异丙基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1h)-酮；
[0629]
3-甲基-4-(3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-6-(三氟甲氧基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2h)-基)苯甲腈；
[0630]
8-氯-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0631]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-8-甲基-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二
氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0632]
1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0633]
1-(4-羟基-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0634]
3-(6-氯-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2h)-基)-2-甲基苯甲腈；
[0635]
6-氟-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲氧基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0636]
5-(二氟甲基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0637]
3-(5-氟-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0638]
6,7-二氟-1-(4-氟-2-甲氧苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0639]
6-氯-1-(2-羟基-4-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0640]
6-氯-1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0641]
1-(2-氟-6-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0642]
6-氯-5-氟-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0643]
7-(二氟甲基)-1-(4-氟-2-异丙基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0644]
7-(二氟甲基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0645]
6-氯-3-(2-乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-异丙基苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0646]
6-氟-2-甲基-3-(3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2h)-基)苯甲腈；
[0647]
6-氟-1-(4-氟-2-异丙基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1h)-酮；
[0648]
1-(2-溴-4-氟苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0649]
6-氟-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0650]
1-(4-氟苯基)-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0651]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0652]
1-(4-溴-2-甲基苯基)-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0653]
1-(4-氟苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0654]
3-甲基-4-(3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-7-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2h)-基)苯甲腈；
[0655]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1h)-酮；
[0656]
3-(2-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0657]
3-(2-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0658]
7-溴-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0659]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲腈；
[0660]
3-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-7-(三氟甲基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲腈；
[0661]
1-(2,4-二氟苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0662]
1-(4-乙氧基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0663]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0664]
6,7-二氟-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0665]
6,7-二氟-1-(4-氟-2-异丙基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0666]
3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((1s,2r)-2-甲基环己基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0667]
1-(4-氟-2-异丙基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲腈；
[0668]
3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((1r,2s)-2-甲基环己基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0669]
n-(3-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)乙酰胺；
[0670]
3-(2-溴-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)-2,
3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0671]
6-氟-1-(4-氟-2-甲基苯基)-7-甲氧基-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1h)-酮；
[0672]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-7-(三氟甲基)-1,2,3，4-四氢喹唑啉-6-甲腈；
[0673]
6-氯-7-(二氟甲氧基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0674]
6-氯-7-(二氟甲基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0675]
3-(4-氨基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0676]
6-氯-1-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-甲腈；
[0677]
6-氯-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-甲腈；
[0678]
6-氯-1-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲腈；
[0679]
6-氯-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲腈；
[0680]
1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1h)-酮；
[0681]
1-(3-氯-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1h)-酮；
[0682]
1-(2-乙基-4-氟苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1h)-酮；
[0683]
1-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1h)-酮；
[0684]
1-(4-氟-2-异丙基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0685]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0686]
6-氟-1-(4-氟-2-异丙基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0687]
1-(2-环丙基-4-氟苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0688]
1-(2-环丙基-4-氟苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0689]
5-氟-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0710]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0711]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)-7-(三氟甲氧基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0712]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1h)-酮；
[0713]
6-氯-1-(2-乙基-4-氟苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-甲腈；
[0714]
1-((1s,3s)-3-氟环戊基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0715]
1-((1r,3r)-3-氟环戊基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0716]
3-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0717]
3-(2-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0718]
3-(2-溴-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0719]
1-(4-氟-2-异丙基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1h)-酮；
[0720]
6-氯-1-(4-氟-2-异丙基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1h)-酮；
[0721]
5-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-硫代-7-(三氟甲基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)-6-甲基吡啶-2(1h)-酮；
[0722]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0723]
1-(4-氟-2-甲氧苯基)-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0724]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0725]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0726]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0727]
1-(4-氟苄基)-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0728]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1h)-酮；
[0749]
6-氟-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲腈；
[0750]
6-氯-1-(2-乙基-4-氟苯基)-3-(3-甲基吡啶-4-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲腈；
[0751]
4-(6-氯-7-(二氟甲基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)-3-甲基吡啶1-氧化物；
[0752]
4-(6-氯-1-(2-乙基-4-氟苯基)-7-氟-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)-3-甲基吡啶1-氧化物；
[0753]
4-(6-氯-7-氟-1-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)-3-甲基吡啶1-氧化物；
[0754]
4-(6-氯-7-氰基-1-(2-乙基-4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)-3-甲基吡啶1-氧化物；
[0755]
2-氨基甲酰基-5-(6-氯-5-氟-1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)吡啶1-氧化物；
[0756]
3-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)吡啶1-氧化物；
[0757]
3-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)-4-甲基吡啶1-氧化物；
[0758]
5-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)哒嗪1-氧化物；
[0759]
4-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)哒嗪1-氧化物；
[0760]
3-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)-2-甲基吡啶1-氧化物；
[0761]
4-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)-3-甲基吡啶1-氧化物；
[0762]
3-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)-5-甲基吡啶1-氧化物；
[0763]
3-甲基-4-(1-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)吡啶1-氧化物；
[0764]
3-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0765]
3-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0766]
2-((5-(6-氯-1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)-6-甲基吡啶-2-基)氧基)乙酸；
[0767]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0788]
3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((3r,4r)-3-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0789]
3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((3r,4s)-3-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0790]
3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((3s,4r)-3-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0791]
rel-(r)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0792]
rel-(r)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0793]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-((2s,3s)-2-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0794]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-((2r,3r)-2-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0795]
3-(2,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-异丙基苯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0796]
3-(2,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-异丙基苯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0797]
6-氯-3-(2,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-异丙基苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0798]
6-氯-3-(2,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-异丙基苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0799]
1-(2-(叔丁基)-4-氟苯基)-6-氯-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0800]
1-(2-(叔丁基)-4-氟苯基)-6-氯-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0801]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0802]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0803]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0804]
1-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1h)-酮；和
[0805]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1h)-酮；
[0806]
或它们的药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[0807]
在另一方面，本发明涉及选自以下的化合物：
[0808]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1h)-酮；
[0809]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0810]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0811]
1-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1h)-酮；
[0812]
1-(4-溴-2-甲基苯基)-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0813]
1-(4-氟苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；
[0814]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮；和
[0815]
3-甲基-4-(3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-7-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2h)-基)苯甲腈；
[0816]
或它们的药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[0817]
在另一方面，本发明涉及以下化合物：
[0818]
[0819]
[0820]
[0821]
[0822]
[0823]
[0824][0825]
或它们的药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[0826]
在另一方面，本发明涉及式(iiia)的化合物：
[0827][0828]
其中：
[0829]
r1或r4为-氢、-卤素、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[0830]
r2或r3为-氢、-卤素、-c≡n、-oh、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-(cf2)n(ch2)ooh、-orc或-s(o)
p
rd；
[0831]
其中：
[0832]
r1、r2、r3或r4任选地被-氢、-卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-orc取代；
[0833]
r5为不饱和或饱和碳环、-ch
2-不饱和碳环、不饱和或饱和杂环或杂芳基环；
[0834]
其中：
[0835]
r5的不饱和或饱和杂环或者r5的杂芳基环分别含有至少一个选自氮、氧或硫的杂原子；
[0836]
其中：
[0837]
r5任选地被氢、卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-o(ch2)noh、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基、-orc或-(c
3-6
)-环烷基取代；
[0838]
r6为-氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[0839]
r8、r9或r
12
为-氢、-卤素、-c≡n、nhra、nrarb、-orc、-直链或支链(c
1-6
)烷基、-直链或支链(c
1-6
)卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0840]r11
为-氢或者-直链或支链(c
1-6
)烷基；
[0841]
其中：
[0842]
如上所定义的r1、r2、r3、r4、r8、r9、r
10
、r
11
或r
12
的每个ra、rb或rc为氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0843]
其中：
[0844]
ra任选地进一步被-oh取代；
[0845]
rd为-氢、-oh、nhra、nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0846]
其中：
[0847]
如rd中所定义的nhra或nrarb的每个ra或rb分别为-氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0848]
n、o或p为0或1至5的整数；或
[0849]
其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[0850]
在另一方面，本发明涉及以下化合物：
[0851]
[0852]
[0853]
[0854]
[0855]
[0856][0857]
或它们的药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[0858]
在另一方面，本发明涉及式(iiia’)的化合物：
[0859][0860]
其中：
[0861]
r1或r4为-氢、-卤素、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[0862]
r2或r3为-氢、-卤素、-c≡n、-oh、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-(cf2)n(ch2)ooh、-orc或-s(o)
p
rd；
[0863]
其中：
[0864]
r1、r2、r3或r4任选地被-氢、-卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-orc取代；
[0865]
r6为-氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[0866]
r8、r9或r
12
为-氢、-卤素、-c≡n、nhra、nrarb、-orc、-直链或支链(c
1-6
)烷基、-直链或支链(c
1-6
)卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0867]r11
为-氢或者-直链或支链(c
1-6
)烷基；
[0868]r13
、r
14
、r
15
、r
16
或r
17
为-氢、-卤素、-c≡n、-orc、-直链或支链(c
1-6
)烷基、-直链或支链(c
1-6
)卤代烷基、-(c
3-6
)-环烷基、芳基或杂芳基；
[0869]
其中：
[0870]r13
、r
14
、r
15
、r
16
或r
17
任选地被氢、卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-o(ch2)noh、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基、-orc或-(c
3-6
)-环烷基取代；
[0871]
其中：
[0872]
如上所定义的r1、r2、r3、r4、r8、r9、r
11
、r
13
、r
14
、r
15
、r
16
或r
17
的每个ra、rb或rc为氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0873]
其中：
[0874]
ra任选地进一步被-oh取代；
[0875]
rd为氢、-oh、nhra、nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0876]
其中：
[0877]
如对rd所定义的nhra或nrarb的每个ra或rb为氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0878]
n、o或p为0或1至5的整数；或
[0879]
其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[0880]
在另一方面，本发明涉及以下化合物：
[0881]
[0882]
[0883]
[0884]
[0885]
[0886][0887]
或它们的药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[0888]
在另一方面，本发明涉及化合物即1-环己基-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮：
[0889]
或
[0890]
其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[0891]
在另一方面，本发明涉及式(iiia”)的化合物：
(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮：或
[0914]
其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[0915]
在另一方面，本发明涉及式(iiib)的化合物：
[0916][0917]
其中：
[0918]
r1或r4为-氢、-卤素、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[0919]
r2或r3为-氢、-卤素、-c≡n、-oh、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-(cf2)n(ch2)ooh、-orc或-s(o)
p
rd；
[0920]
其中：
[0921]
r1、r2、r3或r4任选地被-氢、-卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-orc取代；
[0922]
r5为
–
(ch2)
n-未取代的环己基或
–
(ch2)
n-取代的环己基；
–
(ch2)
n-未取代的苯基或
–
(ch2)
n-取代的苯基；
–
(ch2)
n-未取代的吡啶基或
–
(ch2)
n-取代的吡啶基；
[0923]
其中：
[0924]
r5任选地进一步被氢、卤素、-c≡n、nrarb、-o(ch2)noh、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基、-orc或-(c
3-6
)-环烷基取代；
[0925]
r6为-氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[0926]
r8、r9或r
12
为-氢、-卤素、-c≡n、nhra、nrarb、-orc、-直链或支链(c
1-6
)烷基、-直链或支链(c
1-6
)卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0927]r10
为-氢、-直链或支链(c
1-6
)烷基；
[0928]
其中：
[0929]
以上r1、r2、r3、r4、r8、r9、r
10
或r
12
的每个ra、rb或rc为氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0930]
其中：
[0931]
ra任选地进一步被-oh取代；
[0932]
rd为-氢、-oh、nhra、nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0933]
其中：
[0934]
如rd中所定义的nhra或nrarb的每个ra或rb分别为-氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0935]
n、o或p为0或1至5的整数；或
[0936]
其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[0937]
在另一方面，本发明涉及式(iiib’)的化合物：
[0938][0939]
其中：
[0940]
r1或r4为-氢、-卤素、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[0941]
r2或r3为-氢、-卤素、-c≡n、-oh、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-(cf2)n(ch2)ooh、-orc或-s(o)
p
rd；
[0942]
其中：
[0943]
r1、r2、r3或r4任选地被-氢、-卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-orc取代；
[0944]
r6为-氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[0945]
r8、r9或r
12
为-氢、-卤素、-c≡n、nhra、nrarb、-orc、-直链或支链(c
1-6
)烷基、-直链或支链(c
1-6
)卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0946]r10
为-氢或者-直链或支链(c
1-6
)烷基；
[0947]r13
、r
14
、r
15
、r
16
或r
17
为-氢、-卤素、-c≡n、-orc、-直链或支链(c
1-6
)烷基、-直链或支链(c
1-6
)卤代烷基、-(c
3-6
)-环烷基、芳基或杂芳基；
[0948]
其中：
[0949]r13
、r
14
、r
15
、r
16
或r
17
任选地被氢、卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-o(ch2)noh、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基、-orc或-(c
3-6
)-环烷基取代；
[0950]
其中：
[0951]
如上所定义的r1、r2、r3、r4、r8、r9、r
10
、r
12
、r
13
、r
14
、r
15
、r
16
或r
17
的每个ra、rb或rc为氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0952]
其中：
[0953]
ra任选地进一步被-oh取代；
[0954]
rd为氢、-oh、nhra、nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0955]
其中：
[0956]
如对rd所定义的nhra或nrarb的每个ra或rb为氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0957]
n、o或p为0或1至5的整数；或
[0958]
其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[0959]
在另一方面，本发明涉及以下化合物：
[0960][0961][0962]
或它们的药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[0963]
在另一方面，本发明涉及式(iiic)的化合物：
[0964][0965]
其中：
[0966]
r1或r4为-氢、-卤素、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[0967]
r2或r3为-氢、-卤素、-c≡n、-oh、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-(cf2)n(ch2)ooh、-orc或-s(o)
p
rd；
[0968]
其中：
[0969]
r1、r2、r3或r4任选地被-氢、-卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-orc取代；
[0970]
r5为
–
(ch2)
n-未取代的环己基或
–
(ch2)
n-取代的环己基；
–
(ch2)
n-未取代的苯基或
–
(ch2)
n-取代的苯基；
–
(ch2)
n-未取代的吡啶基或-(ch2)
n-取代的吡啶基；
[0971]
其中：
[0972]
r5任选地进一步被氢、卤素、-c≡n、nrarb、-o(ch2)noh、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基、-orc或-(c
3-6
)-环烷基取代；
[0973]
r6为-氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[0974]
r8或r
12
为-氢、-卤素、-c≡n、nhra、nrarb、-orc、-直链或支链(c
1-6
)烷基、-直链或支链(c
1-6
)卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0975]r11
为-氢或者-直链或支链(c
1-6
)烷基；
[0976]
其中：
[0977]
如上所定义的r1、r2、r3、r4、r5、r6、r8、r
11
或r
12
的每个ra、rb或rc为氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0978]
其中：
[0979]
ra任选地进一步被-oh取代；
[0980]
rd为氢、-oh、nhra、nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0981]
其中：
[0982]
如对rd所定义的nhra或nrarb的每个ra或rb为氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0983]
n、o或p为0或1至5的整数；或
[0984]
其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[0985]
在另一方面，本发明涉及式(iiic’)的化合物：
[0986][0987]
其中：
[0988]
r1或r4为-氢、-卤素、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[0989]
r2或r3为-氢、-卤素、-c≡n、-oh、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-(cf2)n(ch2)ooh、-orc或-s(o)
p
rd；
[0990]
其中：
[0991]
r1、r2、r3或r4任选地被-氢、-卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-orc取代；
[0992]
r6为-氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[0993]
r8或r
12
为-氢、-卤素、-c≡n、nhra、nrarb、-orc、-直链或支链(c
1-6
)烷基、-直链或支链(c
1-6
)卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[0994]r11
为-氢、-直链或支链(c
1-6
)烷基；
[0995]r13
、r
14
、r
15
、r
16
或r
17
为-氢、-卤素、-c≡n、-orc、-直链或支链(c
1-6
)烷基、-直链或支链(c
1-6
)卤代烷基、-(c
3-6
)-环烷基、芳基或杂芳基；
[0996]
其中：
[0997]r13
、r
14
、r
15
、r
16
或r
17
任选地被氢、卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-o(ch2)noh、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基、-orc或-(c
3-6
)-环烷基取代；
[0998]
其中：
[0999]
如上所定义的r1、r2、r3、r4、r8、r
11
、r
12
、r
13
、r
14
、r
15
、r
16
或r
17
的每个ra、rb或rc为氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[1000]
其中：
[1001]
ra任选地进一步被-oh取代；
[1002]
rd为氢、-oh、nhra、nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[1003]
其中：
[1004]
如对rd所定义的nhra或nrarb的每个ra或rb为氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[1005]
n、o或p为0或1至5的整数；或
[1006]
其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[1007]
在另一方面，本发明涉及化合物即1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-氧代-1，2-二氢嘧啶-5-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮：
[1008]
或
[1009]
其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[1010]
在另一方面，本发明涉及式(iiid)的化合物：
[1011][1012]
其中：
[1013]
r1或r4为-氢、-卤素、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[1014]
r2或r3为-氢、-卤素、-c≡n、-oh、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-(cf2)n(ch2)ooh、-orc或-s(o)
p
rd；
[1015]
其中：
[1016]
r1、r2、r3或r4任选地被-氢、-卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-orc取代；
[1017]
r6为-氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[1018]
r9或r
12
为-氢、-卤素、-c≡n、nhra、nrarb、-orc、-直链或支链(c
1-6
)烷基、-直链或支链(c
1-6
)卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[1019]r11
为-氢或者-直链或支链(c
1-6
)烷基；
[1020]r13
、r
14
、r
15
、r
16
或r
17
为-氢、-卤素、-c≡n、-orc、-直链或支链(c
1-6
)烷基、-直链或支链(c
1-6
)卤代烷基、-(c
3-6
)-环烷基、芳基或杂芳基；
[1021]
其中：
[1022]r13
、r
14
、r
15
、r
16
或r
17
任选地被氢、卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-o(ch2)noh、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基、-orc或-(c
3-6
)-环烷基取代；
[1023]
其中：
[1024]
如上所定义的r1、r2、r3、r4、r9、r
11
、r
12
、r
13
、r
14
、r
15
、r
16
或r
17
的每个ra、rb或rc为氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[1025]
其中：
[1026]
ra任选地进一步被-oh取代；
[1027]
rd为-氢、-oh、nhra、nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[1028]
其中：
[1029]
如对rd所定义的nhra或nrarb的每个ra或rb为-氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[1030]
n、o或p为0或1至5的整数；或
[1031]
其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[1032]
在另一方面，本发明涉及化合物即1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(3-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮)：
[1033]
或
[1034]
其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[1035]
在另一方面，本发明涉及式(iiie)的化合物
[1036][1037]
其中：
[1038]
r1或r4为-氢、-卤素、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[1039]
r2或r3为-氢、-卤素、-c≡n、-oh、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-(cf2)n(ch2)ooh、-orc或-s(o)
p
rd；
[1040]
其中：
[1041]
r1、r2、r3或r4任选地被-氢、-卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-orc取代；
[1042]
r5为不饱和或饱和碳环、不饱和或饱和杂环或杂芳基环；
[1043]
其中：
[1044]
r5的不饱和或饱和杂环或者r5的杂芳基环分别含有至少一个选自氮、氧或硫的杂原子；
[1045]
其中：
[1046]
r5任选地被氢、卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-o(ch2)noh、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基、-orc或-(c
3-6
)-环烷基取代；
[1047]
r6为-氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[1048]
r8或r9为-氢、-卤素、-c≡n、nhra、nrarb、-orc、-直链或支链(c
1-6
)烷基、-直链或支链(c
1-6
)卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[1049]r11
为-氢或者-直链或支链(c
1-6
)烷基；
[1050]
其中：
[1051]
如上所定义的r1、r2、r3、r4、r5、r8、r9、或r
11
的每个ra、rb或rc为氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[1052]
其中：
[1053]
ra任选地进一步被-oh取代；
[1054]
rd为氢、-oh、nhra、nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[1055]
其中：
[1056]
如对rd所定义的nhra或nrarb的每个ra或rb分别为-氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[1057]
n、o或p为0或1至5的整数；或
[1058]
其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[1059]
在另一方面，本发明涉及式(iiie’)的化合物：
[1060][1061]
其中：
[1062]
r1或r4为-氢、-卤素、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[1063]
r2或r3为-氢、-卤素、-c≡n、-oh、-nhra、
[1064]-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-(cf2)n(ch2)ooh、-orc或-s(o)
p
rd；
[1065]
其中：
[1066]
r1、r2、r3或r4任选地被-氢、-卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-orc取代；
[1067]
r6为-氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基或者-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基；
[1068]
r8或r9为-氢、-卤素、-c≡n、nhra、nrarb、-orc、-直链或支链(c
1-6
)烷基、-直链或支链(c
1-6
)卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[1069]r11
为-氢或者-直链或支链(c
1-6
)烷基；
[1070]r13
、r
14
、r
15
、r
16
或r
17
为-氢、-卤素、-c≡n、-orc、-直链或支链(c
1-6
)烷基、-直链或支链(c
1-6
)卤代烷基、-(c
3-6
)-环烷基、芳基或杂芳基；
[1071]
其中：
[1072]r13
、r
14
、r
15
、r
16
或r
17
任选地被氢、卤素、-c≡n、-nhra、-nrarb、-o(ch2)noh、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基、-orc或-(c
3-6
)-环烷基取代；
[1073]
其中：
[1074]
如上所定义的r1、r2、r3、r4、r8、r9、r
11
、r
13
、r
14
、r
15
、r
16
或r
17
的每个ra、rb或rc为氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[1075]
其中：
[1076]
ra任选地进一步被-oh取代；
[1077]
rd为氢、-oh、nhra、nrarb、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[1078]
其中：
[1079]
如对rd所定义的nhra或nrarb的每个ra或rb为氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基；
[1080]
n、o或p为0或1至5的整数；或
[1081]
其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[1082]
在另一方面，本发明涉及化合物即1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮：
[1083]
或
[1084]
其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式。
[1085]
应认识到，本发明的本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)的化合物或其药学上可接受的盐(即如上和贯穿本技术所定义)可以以立体异构体、位置异构体或非对映体的形式存在。
[1086]
本发明的这些化合物可含有一个或多个不对称碳原子，并且可以以外消旋和光学活性形式存在。例如，本发明的化合物可作为r(+)和s(-)对映体的外消旋混合物存在，或者分别以单独的光学形式存在，即分别以r(+)对映体形式或s(+)对映体形式存在。所有这些单独的化合物、异构体以及它们的混合物都包括在本发明的范围之内。
[1087]
此外，本发明的化合物可作为互变异构体或互变异构形式存在。化学领域中常规理解的是互变异构体是易于互变的化合物的结构或构造异构体。该反应通常导致质子的再定位。结构异构体或构造异构体(根据iupac
[1]
)是这样一种类型的异构体，其中具有相同分子式的分子具有不同的键合模式和原子组织，与其中分子键总是处于相同顺序并且仅空间布置不同的立体异构体形成对照。互变异构化的概念称为互变异构现象。使二者相互转化的化学反应称为互变异构化。应注意不要将互变异构体与化学共振中的“贡献结构”的描述混淆。互变异构体是不同的化学物类，并且本身可通过它们不同的光谱数据来鉴定，而共振结构仅仅是方便的描述且在物理上并不存在。
[1088]
取代基定义
[1089]
一般来讲，本发明涉及本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)的化合物或其药学上可接受的盐，以及相应的相关取代基或官能团。
[1090]
在贯穿说明书所提供的本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式(即包括如上所定义的亚通式)的各种基团和取代基的定义旨在单独地特别描述本文所公开的每种化合物物类以及一种或多种化合物物类的基团。
[1091]
如本文所用，术语碱金属旨在意指i族元素，其包括但不限于锂(li)、钠(na)或钾(k)等。术语碱土金属可包括但不限于钙(ca)或镁(mg)等。
[1092]
如本文所用，术语“烷基”或
“‑
直链或支链(c
1-6
)烷基”等表示饱和或不饱和的直链或支链烃部分，其可以未被取代或者被一个或多个本文所定义的取代基取代。示例性烷基包括但不限于甲基(me)、乙基(et)、亚乙基、丙基、异丙基、丁基、亚丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。以举例的方式，术语“c
1-c
6”或“c
1-6”是指含有1至6个碳原子的烷基，并且术语“c
1-c
4”或“c
1-4”是指含有1至4个碳原子的烷基。
[1093]
合适地，术语“烷基”或
“‑
直链或支链(c
1-6
)烷基”表示饱和的直链或支链烃部分，其可以未被取代或者被一个或多个本文所定义的取代基取代。示例性烷基包括但不限于甲
基(me)、乙基(et)、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。以举例的方式，术语“c
1-c
6”或“c
1-6”是指含有1至6个碳原子的烷基，并且术语“c
1-c
4”或“c
1-4”是指含有1至4个碳原子的烷基。
[1094]
当术语“烷基”与其他取代基如“卤代烷基”或“羟烷基”、“芳烷基”组合使用时，术语“烷基”旨在涵盖二价直链或支链烃基。
[1095]
术语“卤素”和“卤代”表示氯、氟、溴或碘取代基。
[1096]“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”旨在意指基团
–
oh。
[1097]
例如，术语“卤代烷基”或
“‑
直链或支链(c
1-6
)卤代烷基”旨在意指被一个或多个卤素基团取代的饱和或不饱和的直链或支链烃部分，其中卤素独立地选自：氟、氯、溴和碘。代表性的卤代烷基可包括但不限于三氟甲基(-cf3)、四氟乙基(-cf2chf2)、五氟乙基(-cf2cf3)等。
[1098]
例如，羟烷基旨在意指被一个或多个羟基取代的饱和或不饱和的直链或支链烃部分。
[1099]
如本文所用，除非另有定义，否则术语“环烷基”是指具有三至七个碳原子的饱和或不饱和非芳族烃环。环烷基是单环环系。例如，c3-c7环烷基是指具有3至7个成员原子的环烷基。如本文所用，环烷基的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚基。合适地环烷基选自：环丙基、环丁基和环己基。合适地“环烷基”为环丙基。合适地“环烷基”为环丁基。合适地“环烷基”为环戊烯基。合适地“环烷基”为环己基。
[1100]
合适地，“环烷基”是指非芳族的饱和环状烃环。术语
“‑c3-6
环烷基”是指具有三至六个环碳原子的非芳族环状烃环。可用于本发明的示例性
“‑
(c
3-c6)环烷基”或
“‑c3-6
环烷基”基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。合适地“环烷基”为环丙基。合适地“环烷基”为环丁基。合适地“环烷基”为环戊烯基。合适地“环烷基”为环己基。
[1101]
如本文所用，除非另有定义，否则术语“双环烷基”是指桥联环烷基，其中环烷基如本文所定义。合适地，桥是单碳桥。合适地，桥是双碳桥。合适地，桥是三碳桥。合适地，“双环烷基”选自：合适地，“双环烷基”为：
[1102]“烷氧基”或
“‑
or
c”是指含有通过氧连接原子连接的基团(如所定义的“r”烷基取代基的列表)的基团。特别地，术语
“‑
or
c”被定义为其中取代基变量“r
c”选自但不限于氢、-直链或支链-(c
1-6
)-烷基、-直链或支链-(c
1-6
)-卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基等。在替代形式中，术语“(c
1-c6)烷氧基”是指通过氧连接原子连接的具有至少1个且多至6个碳原子的直链或支链烃基。可用于本发明的示例性“(c
1-c4)-烷氧基”包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。代表性的卤代烷氧基可包括但不限于二氟甲氧基(-ochcf2)、三氟甲氧基(-ocf3)、四氟乙氧基(-ocf2chf2)等。
[1103]“碳环”是指其中所有环原子均为碳原子的环，其可为不饱和或饱和的、芳族或非芳族的、稠合或非稠合的等。碳环的实例可包括但不限于环烷基，如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等；芳族或芳基环，其包括但不限于环如苯基等。
[1104]
如上所定义的“碳环”可任选地进一步被取代或者定义为-ch
2-不饱和碳环。ch
2-不饱和碳环的实例可包括但不限于苄基(即-ch
2-苯基)等。
[1105]“芳基”表示芳族烃环。芳基是具有总共五至十四个环成员原子的单环、双环和三环环系，其中至少一个环系为芳族并且其中该体系中的每个环含有3至7个成员原子，如苯基、萘和四氢化萘。合适地，芳基为苯基。
[1106]
合适地，“芳基”表示含有至少6个碳环原子的芳族、单价单环或双环烃基的基团或部分，其可以未被取代或者被一个或多个本文所定义的取代基取代，并且一个或多个环烷基环可以与其稠合，所述环烷基环可以未被取代或者被一个或多个本文所定义的取代基取代。适用于本发明的代表性芳基可包括但不限于苯基、苄基等。
[1107]“杂原子”定义为氧、氮、硫等。合适地，“杂原子”是指氮、硫或氧原子。
[1108]“杂环”表示包括杂芳基或杂环烷基。杂环基团可为不饱和或饱和的。
[1109]
本发明的每个单环杂环具有3至7个环原子并含有多至四个杂原子。单环杂环或稠合杂环包括取代的芳族和非芳族化合物。
[1110]
本发明的每个稠合杂环任选地包括碳环或杂环。
[1111]“杂环烷基”是指含有4至12个成员原子的饱和或不饱和非芳族环，其中1至11个为碳原子且1至6个为独立地选自氧、氮和硫的杂原子。含有多于一个杂原子的杂环烷基可以含有不同的杂原子。杂环烷基是单环环系或者与芳基环或与具有3至6个成员原子的杂芳基环稠合的单环。杂环烷基包括：吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、噁唑烷基、咪唑烷基、氧杂环丁烷基、噻唑烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1,3-二氧戊环基、1,3-二氧己环基、1,4-二氧己环基、1,3-氧硫杂环戊烷基、1,3-氧硫杂环己烷基、1,3-二硫杂环己烷基、1,3-噁唑烷-2-酮、六氢-1h-氮杂环庚三烯、4,5,6,7,四氢-1h-苯并咪唑、哌啶基、1,2,3,6-四氢-吡啶基和氮杂环丁烷基。合适地，“杂环烷基”包括：哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、咪唑烷基、氧杂环丁烷基和吡咯烷基。合适地，“杂环烷基”选自：咪唑烷基、四氢吡喃基和吡咯烷基。
[1112]
合适地，“杂环烷基”选自：咪唑烷基、四氢吡喃基、吡咯烷基、1,4-二氧己环基、1,4-噁嗪基和氧杂环丁烷基。
[1113]
合适地，“杂环烷基”表示包含非芳族的单价单环或双环基团的基团或部分，其为饱和或部分不饱和的，含有3至10个环原子，其包括1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且其可以未被取代或者被一个或多个本文所定义的取代基取代。通常，在本发明的化合物中，杂环烷基是5元和/或6元杂环烷基。
[1114]
在一个实施方案中，杂环烷基形成吡啶酮环部分，其可包括但不限于：-3-吡啶酮基、-4-吡啶酮基、-5-吡啶酮基、四氢哒嗪-3(2h)-酮、2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1h)-酮-基环或吡啶酮基取代基的衍生物，如以下所示的那些，其可以任选地被取代：
[1115]
等。
[1116]“杂芳基”表示包含芳族的单价单环或双环基团的基团或部分，其含有4至10个环原子，合适地含有5至10个环原子，包括1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其可以未被取代或者被一个或多个本文所定义的取代基取代。该术语还涵盖这样的双环杂环芳基化合物：其含有与杂环烷基环部分稠合的芳基环部分，含有4至10个环原子，含有5至10个环原
子，包括1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其可以未被取代或者被一个或多个本文所定义的取代基取代。杂芳基包括但不限于：苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并吡嗪基、苯并三唑基、苯并三嗪基、苯并[1,4]二氧己环基、苯并呋喃基、9h-a-咔啉基、噌啉基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吲哚嗪基、萘啶基、噁唑基、氧代噻二唑基、噁二唑基、酞嗪基、吡啶基、吡咯基、嘌呤基、蝶啶基、吩嗪基、吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡咯烷嗪基、嘧啶基、异噻唑基、呋咱基、嘧啶基、四嗪基、异噁唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、三嗪基、四唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、四唑基、噻唑基和噻唑烷基。合适地，杂芳基选自：吡唑基、咪唑基、噁唑基和噻吩基。合适地，杂芳基为吡啶基或咪唑基。合适地，杂芳基为吡啶基或吡嗪基。合适地，杂芳基为吡啶基。
[1117]
在一个实施方案中，杂芳基包括但不限于吡啶基(pyridyl)(或吡啶基(pyridinyl))、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基(furyl)(或呋喃基(furanyl))、异噻唑基、呋咱基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三嗪基、四嗪基、三唑基、四唑基等。
[1118]
合适地，杂芳基选自：吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、呋喃基、噻吩基和噻唑基。
[1119]
通常，本发明的化合物中存在的杂芳基为5元和/或6元单环杂芳基。所选择的5元杂芳基含有一个氮、氧或硫环杂原子，并且任选地含有至少1、2或3个额外的氮环原子。所选择的6元杂芳基含有至少1、2、3或4个氮环杂原子。所选择的5元或6元杂芳基可包括但不限于吡啶基(pyridyl)(或吡啶基(pyridinyl))、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、吡咯基、咪唑并噻吩基(imidazthienyl)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、呋咱基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基等。
[1120]“氧代基”表示双键氧部分；例如，如果直接与碳原子连接形成羰基部分(c＝o)，或者与n或s连接形成氧化物、n-氧化物、砜或亚砜。
[1121]
如本文所用，术语“一种或多种本发明的化合物”意指本文所公开的任何式的化合物，其为任何形式，即，其任何盐或非盐形式(例如，作为游离酸或碱形式、或作为其药学上可接受的盐)和任何物理形式(例如，包括非固体形式(例如，液体或半固体形式)以及固体形式(例如，无定形或结晶形式、特定多晶型形式、溶剂化物，包括水合物(例如，单水合物、二水合物和半水合物))，以及各种形式的混合物。
[1122]
如本文所用，术语“任选取代的”意指基团(如其可包括但不限于烷基、芳基、杂芳基等)可以未被取代，或者基团可以被一个或多个如本文贯穿本说明书所定义的取代基取代。在基团可选自许多替代基团的情况下，所选基团可以相同或不同。例如，如本发明中所定义的化合物式的各种取代基可以任选地被取代，但不限于如-氢、-卤素、-c≡n、氨基、取代的氨基、烷氧基、直链或支链(c
1-6
)烷基、-直链或支链(c
1-6
)卤代烷基或-(c
3-6
)-环烷基等取代基。
[1123]
术语“独立地”意指在多于一个取代基选自许多可能的取代基的情况下，那些取代基可以相同或不同。
[1124]
对映体、非对映体和多晶型物
[1125]
如本文所定义的本发明的根据本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)的化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式(即包括如上所定义的亚通式)可以含有一个或多个不对称中心(即也称为
手性中心)，并因此可以作为单独的对映体、非对映体或其他立体异构形式，或者作为它们的混合物存在。
[1126]
手性中心如手性碳原子也可存在于取代基如烷基中。在本发明的本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式(即包括如上所定义的亚通式)中，或者本文所示的任何化学结构中存在的手性中心的立体化学未指定的情况下，该结构旨在涵盖所有单独的立体异构体及其所有混合物。因此，含有一个或多个手性中心的本发明的化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式可以作为外消旋混合物、对映体富集的混合物、或者作为对映体纯的单独立体异构体使用。
[1127]
含有一个或多个不对称中心的本发明的根据本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)的化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式(即包括如上所定义的亚通式)的单独的立体异构体可以通过本领域的技术人员已知的方法进行拆分。例如，这样的拆分可以如下执行：
[1128]
(1)通过形成非对映盐、复合物或其他衍生物；
[1129]
(2)通过与立体异构体特异性试剂的选择性反应，例如，通过酶促氧化或还原；或者
[1130]
(3)通过气-液或液相色谱法在手性环境中，例如在手性载体如具有结合的手性配体的二氧化硅上或者在手性溶剂的存在下进行。技术人员将理解，在期望的立体异构体通过上述分离程序之一转化为另一种化学实体的情况下，需要另外的步骤来释放期望的形式。
[1131]
可选择地，特定立体异构体可通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或者通过不对称转化使一种对映体转化为另一种对映体来合成。
[1132]
当所公开的化合物或其盐通过结构命名或描绘时，应理解化合物或盐，包括其溶剂化物(特别是水合物)，可以以结晶形式、非结晶形式或它们的混合物存在。化合物或其盐或溶剂化物(特别是水合物)也可表现出多晶型现象(即，以不同结晶形式存在的能力)。这些不同的结晶形式通常称为“多晶型物”。
[1133]
应理解，当以结构命名或描绘时，所公开的化合物或其溶剂化物(特别是水合物)也包括其所有多晶型物。
[1134]
多晶型物具有相同的化学组成，但在结晶固态的堆积、几何布置和其他描述性特性上有所不同。因此，多晶型物可具有不同的物理特性，如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解特性。多晶型物通常表现出不同的熔点、ir光谱和x射线粉末衍射图，其可用于鉴定。本领域的普通技术人员将理解，可例如通过改变或调整用于使化合物结晶/重结晶的条件来产生不同的多晶型物。
[1135]
盐
[1136]
由于它们在药物中的潜在用途，本发明的本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)的化合物的盐(即包括如上所定义的亚通式)优选地为药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的盐包括berge,bighley和monkhouse j.pharm.sci(1977)66,第1-19页描述的那些。
[1137]
当本发明的化合物是碱(含有碱性部分)时，期望的盐形式可以通过本领域已知的
任何合适的方法来制备，包括用无机酸或有机酸处理游离碱，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷基酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等。药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔1,4二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐和磺酸盐，如二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐和萘-2-磺酸盐。
[1138]
如果本发明的碱性化合物作为盐分离，则该化合物的相应游离碱形式可以通过本领域已知的任何合适的方法来制备，包括用无机或有机碱，合适地具有比化合物的游离碱形式更高的pka的无机或有机碱来处理该盐。
[1139]
当本发明的化合物是酸(含有酸性部分)时，期望的盐可以通过本领域已知的任何合适的方法来制备，包括用无机或有机碱如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。合适的盐的例示性实例包括衍生自氨基酸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺，以及环胺如乙二胺、二环己胺、乙醇胺、哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
[1140]
本发明的某些化合物可以与一个或多个当量的酸(如果化合物含有碱性部分)或碱(如果化合物含有酸性部分)形成盐。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量的盐形式。
[1141]
因为本发明的化合物可以含有酸和碱部分两者，可以通过分别用碱性试剂或酸性试剂处理这些化合物来制备药学上可接受的盐。因此，本发明还提供将本发明的化合物的一种药学上可接受的盐(例如盐酸盐)转化为本发明的化合物的另一种药学上可接受的盐(例如钠盐)。
[1142]
溶剂化物
[1143]
对于呈结晶形式的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化物，技术人员将理解，可以形成药学上可接受的溶剂化物，其中溶剂分子在结晶期间引入晶格中。溶剂化物可涉及非水溶剂，如乙醇、异丙醇、dmso、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或者它们可涉及水作为引入晶格中的溶剂。其中水是引入晶格中的溶剂的溶剂化物通常称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量水的组合物。本发明包括所有这样的溶剂化物。
[1144]
氘代化合物
[1145]
本发明还包括本发明的本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)的化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式(即包括如上所定义的亚通式)的各种氘代形式。与碳原子连接的每个可用氢原子可独立地被氘原子替代。
[1146]
本领域的普通技术人员将知道如何合成本发明的本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)的化合物或其药学上可接受的
盐和/或相应的互变异构体形式(即包括如上所定义的亚通式)的氘代形式。例如，氘代材料如烷基可以通过常规技术来制备(参见例如：甲基-d
3-胺，购自aldrich chemical co.,milwaukee,wi,cat.no.489,689-2)。
[1147]
同位素
[1148]
本发明还包括同位素标记的化合物，其与本发明的本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式(即包括如上所定义的亚通式)中所述的那些相同，但实际上一个或多个原子被具有与自然界中最常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。
[1149]
可引入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素，如3h、
11
c、
14
c、
18
f、
123
i或
125
i。
[1150]
含有前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物和所述化合物的药学上可接受的盐在本发明的范围之内。同位素标记的本发明的化合物，例如其中引入放射性同位素如3h或
14
c的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。由于其易于制备和可检测性，氚化的，即3h，和碳-14，即
14
c同位素是特别优选的。
11
c和
18
f同位素在pet(正电子发射断层显像)中特别有用。
[1151]
纯度
[1152]
因为本发明的化合物旨在用于在药物组合物中使用，将容易理解，它们各自优选地以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯，更适合地至少75％纯并且优选地至少85％，尤其地至少98％纯(％基于重量/重量计)。化合物的不纯制备物可用于制备药物组合物中使用的更纯形式。
[1153]
合成方案和一般制备方法
[1154]
本发明的本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)的化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式(即包括如上所定义的亚通式)可以通过制备前述化合物或其药学上可接受的盐的过程或方法来制备，所述前述化合物或其药学上可接受的盐通过使用以下方案所示的合成程序或者通过利用熟练的有机化学家的知识来获得。
[1155]
这些方案中所提供的合成适用于采用适当的前体产生具有多种不同r1和r2基团的本发明的化合物，该前体根据需要被合适地保护，以实现与本文所概述的反应的相容性。随后根据需要脱保护，得到一般公开的性质的化合物。虽然方案以本发明的仅本文所公开的式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)的化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式(即包括如上所定义的亚通式)示出，但它们是可用于制备本发明的化合物的例示性过程。
[1156]
中间体(在制备本发明的化合物中使用的化合物)也可作为盐存在。因此，提及到中间体时的短语“式(编号)的化合物”意指具有该结构式的化合物或其药学上可接受的盐。
[1157]
本发明还涉及用于制备本发明的本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)的化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式(即包括如上所定义的亚通式)的过程。
[1158]
本发明的化合物可以通过使用以下方案所示的合成程序或者通过利用熟练的有
机化学家的知识来获得。
[1159]
这些方案中所提供的合成适用于采用适当的前体来产生具有如所定义的多种不同官能团的如由本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)定义的本发明的化合物、或分别本发明的其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式(即包括如上所定义的亚通式)，该前体根据需要被适当地保护，以实现与本文所概述的反应的相容性。随后根据需要脱保护，得到一般公开的性质的化合物。尽管方案仅以如其中所定义的化合物示出，它们是可用于制备本发明的化合物的例示性过程。
[1160]
中间体(在制备本发明的化合物中使用的化合物)也可作为盐存在。因此，提及到中间体时的短语“式(编号)的化合物”意指具有该结构式的化合物或其药学上可接受的盐。
[1161]
本发明的根据本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)的化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式(即包括如上所定义的亚通式)使用常规有机合成进行制备。合适的合成路线在下文描绘于以下一般反应方案中。
[1162]
技术人员将理解，如果本文所述的取代基与本文所述的合成方法不相容，则可以用针对反应条件稳定的合适的保护基来保护取代基。可以在反应顺序中合适的点移除保护基以提供期望的中间体或目标化合物。合适的保护基和使用这样的合适的保护基保护和脱保护不同取代基的方法是本领域的技术人员公知的；其实例可见于t.greene和p.wuts,protecting groups in chemical synthesis(第3版),john wiley&sons,ny(1999)。在一些情况下，取代基可被特别地选择成在所用反应条件下具反应性。在这些情况下，反应条件使所选择的取代基转化为另一取代基，该另一取代基可用作中间体化合物或者为目标化合物中的期望取代基。
[1163]
合成方案
[1164]
为了方便读者，应注意方案中所述的化合物的以下取代基表示对应于和/或等同于针对本技术中所定义的本文所公开的任何式(包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)的化合物所定义的取代基：
[1165]
1.一般制备方法
[1166][1167]
本发明的化合物可通过使用以下方案中所示的程序，或者通过应用本领域的技术人员已知的适当合成有机化学程序和方法来获得。这些方案中提供的方法可用于采用适当的前体来制备含有多种不同的x’、r
1'
、r
2'
、r
3'
、r
4'
、r
5'
、r
6'
、r7’
和b’基团(以上对式x至xiv的化合物所示的描述)的本发明的化合物。本领域的技术人员将理解，在本发明的化合物(例如，式(x)的化合物、其互变异构体、其盐和/或其溶剂化物)的制备中，可能需要和/或期望保护分子或适当中间体中的一个或多个敏感基团以防止不期望的副反应。根据本发明使用的合适的保护基是本领域的技术人员公知的，并且可以以常规方式使用。参见例如“protective groups in organic synthesis”,t.w.green和p.g.m wets(wiley&sons,
1991)或“protecting groups”,p.j.kocienski(georg thieme verlag,1994)。随后根据需要脱保护，得到一般公开的性质的化合物。虽然以下所示的方案是用于制备式(x)的化合物的代表性方法，但它们仅旨在例示可用于制备本发明的化合物的过程。
[1168]
使用软件命名程序chemdraw ultra v12.0(购自perkin elmer,940winter street,waltham,massachusetts,02451,usa)(http://www.perkinelmer.com/)生成化合物名称。
[1169]
方案i’[1170][1171]
本发明的化合物的制备通常始于n-取代的-2-氨基芳族酸衍生物i-4的合成(方案i’)。适当取代的2-卤代芳族酸在标准条件下的酯化可提供相应的酯i-2。通常，酯化反应可以在酸性条件和醇的存在下，或者在碱性条件和合适的烷基卤的存在下执行。2-卤代芳族酯i-2(x1＝cl、br或i)与适当的苯胺或胺(r
5'-nh2)的反应提供相应的n-取代的-2-氨基芳族酯i-3。通常，该反应可在高温下，使用标准加热或微波辐射，在催化剂(例如pd2(dba)3或cu/cuo)、合适的配体(例如binap或xantphos)和无机碱(通常为cs2co3或k2co3)的存在下，在适当的溶剂(如1,4-二氧杂环己烷、甲苯或2-乙氧基乙醇)中执行。在x1＝f的一些情况下，该转化可在碱(例如dipea)的存在下在适当的溶剂(如dmf)中通过snar反应来实现。
[1172]
中间体i-3也可以通过与上述类似的合成步骤和反应条件由2-氨基芳族酸i-5制备。在酯化之后，所得的氨基-芳族酯i-6可以与适当的芳基卤(r
5'-x)在类似的偶联条件下反应，并且提供相应的i-3，其中x可为cl、br或i。这样的反应是本领域的技术人员公知的。
[1173]
酯i-3皂化为相应的n-取代的-2-氨基芳族酸衍生物(i-4)通常在标准碱性条件
下，使用碱如lioh、koh或naoh，在合适的溶剂或溶剂体系，例如甲醇/h2o、乙醇/h2o、或thf/h2o中实现。这样的条件是本领域的技术人员公知的。
[1174]
对于本领域的技术人员容易显而易见的替代方法是使2-溴芳族酸i-1与适当的苯胺或胺(r
5'-nh2)反应以直接提供化合物i-4。反应条件类似于以上对i-2向i-3转化所描述的那些，但配体的使用可以是或者可以不是必需的。
[1175]
在x'＝n的一些情况下，在采用或不采用碱如吡啶的情况下，适当取代的2-氯烟酸i-7可以与适当的苯胺或胺(r
5'-nh2)在酸性条件(如对甲苯磺酸或乙酸)和高温下反应，以提供2-氨基芳族酸i-5。该反应也能够在碱性条件下(如在lihmds的存在下)在适当的溶剂如thf中，在环境温度下执行。
[1176]
在另一种替代方法中，中间体n-取代的-2-氨基芳族酸衍生物i-4可以使用snar反应由合适取代的2-氟-芳族腈i-8开始制备。例如，化合物i-7可以与适当的苯胺或胺(r
5'-nh2)反应，以实现期望的snar反应，得到取代产物i-9。该反应通常在碱(通常是nah或k2co3)的存在下，在适当极性的溶剂如dmf中进行。该反应可以在室温或加热下完成，这取决于起始材料的相对反应性。i-9的腈基然后通过在合适的溶剂或溶剂体系(例如甲醇/h2o、乙醇/h2o、或thf/h2o)中与羟基碱(通常为lioh、koh、或naoh)反应而水解成相应的甲酸i-4。i-9也可以由合适取代的2-卤代-芳族腈i-10(x2＝cl或br)通过传统的交叉偶联反应获得。反应条件类似于以上对i-2向i-3转化所描述的那些。这样的反应是本领域的技术人员公知的。
[1177]
方案ii’[1178][1179]
如方案i’中所示制备的中间体n-取代的-2-氨基芳族酸衍生物i-4可如方案ii'中所概述转化成ii-2。在本领域的技术人员已知的各种酰胺偶联条件下，将i-5与合适的2-烷氧基-含氮杂环b'-nh2(例如2-甲氧基-4-氨基吡啶)偶联，提供相应的酰胺ii-1。例如，可以采用标准偶联试剂，如edc/hobt、hatu、hbtu或t3p，在胺碱如三乙胺或许尼希碱(二异丙基乙胺)存在下，在合适的溶剂(通常为dmf、dma或乙腈)中。可选择地，可以使用试剂如亚硫酰氯或草酰氯将酸转化为相应的酰氯，然后使酰氯与合适的2-烷氧基-含氮杂环b'-nh2(如2-甲氧基-4-氨基吡啶)在酸清除剂或碱(如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺或许尼希碱)的存在下在适当的溶剂(如二氯甲烷或吡啶)中反应，以得到期望的偶联产物ii-1。可选择地，可以直接通过在适当的溶剂如thf中高温下用dabal-me3处理i-3和相应的b'-nh2的混合物，由n-取代的-2-氨基芳族酯i-3形成ii-1。
[1180]
如在ii-2中，二氢喹唑啉酮环系的形成涉及ii-1与甲醛或合适的等同物的反应。例如，该反应可以在酸(优选地ptsa或硫酸)的存在下使用甲醛(作为气态甲醛、多聚甲醛或三聚甲醛)来实现。对于r6’是羰基氧的情况，可以使用cdi和dbu。该反应可以使用氯仿、甲苯或2,2,2-三氟乙醇作为溶剂在高温下进行。可选择地，可以使用二碘甲烷或氯碘甲烷作为甲醛等同物，经由ii-1的反应形成二氢喹唑啉酮环系。在该环化反应的变体中，可在合适的溶剂(通常为乙腈或dmf)中使用碱(通常为cs2co3或nah)。使用甲醛或二碘甲烷的选择取决于底物ii-1的特定反应性特征。
[1181]
在一些实例中，化合物ii-2可以作为最终产物获得，其也可通过方案iii’和方案iv’中所述的方法获得。
[1182]
方案iii’[1183][1184]
在方案i’和ii’中所述的方法的变体中，本发明的化合物可以如方案iii’中所示制备。在本领域的技术人员已知的各种酰胺偶联条件下，将iii-1与合适的2-烷氧基-含氮杂环b'-nh2(例如2-甲氧基-4-氨基吡啶)偶联，提供相应的酰胺iii-2。用于形成酰胺的一般条件描述于方案ii’中。随后，化合物iii-2可以与适当的苯胺或胺(r
5'-nh2)反应，以实现snar反应，得到产物ii-1。该反应可以在碱(例如cs2co3、lihmds或nah)的存在下在中性溶剂如thf中进行。该反应可在室温或加热下进行，这取决于2-氟-芳族甲酸起始材料的相对反应性。然后可以根据方案ii’中所示的方法将化合物ii-1转化成化合物ii-2。
[1185]
方案iv’[1186][1187]
用于制备本发明的化合物的替代方法显示在方案ii
’‑
2中。使用与方案i’、ii’和iii’中所述类似的化学反应，可以容易地制备化合物如iv-1。iv-1的n-脱苄基化可以使用催化剂如pd/c和氢源(例如氢气或甲酸铵)经由氢化来实现，以得到相应的n-脱苄基化衍生物iv-2。这些化合物可以经由在适当条件下与芳基卤反应而被n-芳基化。例如，iv-2可以与合适官能化的芳基氯、芳基溴或芳基碘在催化剂(例如pd2(dba)3、cu2o或cu/cuo)和合适配体(例如binap或xantphos)的存在下反应。该反应可以在高温下，在无机碱(通常为naotbu、cs2co3或k3po4)的存在下，在适当的溶剂(如1,4-二氧杂环己烷、甲苯或dmso)中进行。采用
[1215][1216]
在最终化合物中的b’环是氢吡啶酮产物如xii-1或xii-2的情况下，其可以由相应的吡啶酮v-1通过氢化制备。反应可以使用炭载铂作为催化剂在合适的溶剂如乙醇中在室温和atm压力下完成。该程序生成两种产物，即哌啶酮xii-1和二氢吡啶酮xii-2。
[1217][1218]
一般制备方法
[1219][1220]
本发明的化合物可通过使用以下方案中所示的程序，或者通过应用本领域的技术人员已知的适当合成有机化学程序和方法来获得。
[1221]
这些方案中提供的方法可用于采用适当的前体来制备含有多种不同的r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和g基团的本发明的化合物。
[1222]
本领域的技术人员将理解，在本发明的化合物(例如，本文所公开的任何式，分别包括式(x)和式(i)至(iii)(即包括本文所定义的相应的亚通式)、或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式(即包括如上所定义的亚通式)、其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物等)的制备中，可能需要和/或期望保护分子或适当中间体中的一个或多个敏感基团以防止不期望的副反应。
[1223]
根据本发明使用的合适的保护基是本领域的技术人员公知的，并且可以以常规方
式使用。参见例如“protective groups in organic synthesis”,t.w.green和p.g.m wets(wiley&sons,1991)或“protecting groups”,p.j.kocienski(georg thieme verlag，1994)。随后根据需要脱保护，得到一般公开的性质的化合物。虽然以下所示的方案是用于制备本发明的本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)的化合物、或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式(即包括如上所定义的亚通式)的代表性方法，它们仅旨在例示可用于制备本发明的化合物的过程。
[1224]
使用软件命名程序chemdraw ultra v12.0(购自perkin elmer,940winter street,waltham,massachusetts,02451,usa)(http://www.perkinelmer.com/)生成化合物名称。
[1225]
方案i
[1226][1227]
本发明的化合物的制备通常始于n-取代的-2-氨基芳族酸衍生物i-4的合成(方案i)。适当取代的2-溴芳族酸在标准条件下的酯化提供相应的酯i-2。通常，酯化反应在酸性条件和醇的存在下，或者在碱性条件和合适的烷基卤的存在下执行。这样的条件是本领域的技术人员公知的。2-溴芳族酯i-2与适当的苯胺或胺(g-nh2)的反应，提供相应的n-取代的-2-氨基芳族酯i-3。通常，该反应在高温下，使用标准加热或微波辐射，在催化剂(例如pd2(dba)3或cu/cuo)、合适的配体(例如binap或xantphos)和无机碱(通常为cs2co3或k2co3)的存在下，在适当的溶剂(如1,4-二氧杂环己烷、甲苯或2-乙氧基乙醇)中执行。酯i-3皂化为相应的n-取代的-2-氨基芳族酸衍生物(i-4)通常在标准碱性条件下，使用碱如lioh、koh或naoh，在合适的溶剂或溶剂体系，例如甲醇/h2o、乙醇/h2o、或thf/h2o中实现。这样的条件是本领域的技术人员公知的。
[1228]
对于本领域的技术人员容易显而易见的替代方法是使2-溴芳族酸i-1与适当的苯胺或胺(g-nh2)反应以直接提供化合物i-4。反应条件类似于以上对i-2向i-3转化所描述的那些，但配体的使用可以是或者可以不是必需的。
[1229]
在另一种替代方法中，中间体n-取代的-2-氨基芳族酸衍生物i-4可以使用snar反应由合适取代的2-氟-芳族腈i-5开始制备。例如，化合物i-5可以与适当的苯胺或胺(g-nh2)反应，以实现期望的snar反应，得到取代产物i-6。该反应通常在碱(通常是nah或k2co3)的存在下，在适当极性的溶剂如dmf或dmso中进行。该反应可以在室温或加热下完成，这取决于起始材料的相对反应性。i-6的腈基然后通过在合适的溶剂或溶剂体系(例如甲醇/
h2o、乙醇/h2o、或thf/h2o)中与羟基碱(通常为lioh、koh、或naoh)反应而水解成相应的甲酸i-4。该反应可以在室温或加热下完成。这样的条件是本领域的技术人员公知的。
[1230]
方案ii
[1231][1232]
如方案i中所示制备的中间体n-取代的-2-氨基芳族酸衍生物i-4可如方案ii中所概述转化成本发明的化合物。化合物如ii-3的合成是例示性方法。在本领域的技术人员已知的各种酰胺偶联条件下，将i-4与合适的2-烷氧基-含氮杂环(例如2-甲氧基-4-氨基吡啶)偶联，提供相应的酰胺ii-1。例如，可以采用标准偶联试剂，如edc/hobt、hatu或hbtu，在胺碱如三乙胺或许尼希碱(二异丙基乙胺)存在下，在合适的溶剂(通常为dmf、dma或乙腈)中。可选择地，可以使用试剂如亚硫酰氯或草酰氯将酸转化为相应的酰氯，然后使酰氯与合适的2-烷氧基-含氮杂环(如2-甲氧基-4-氨基吡啶)在酸清除剂或碱(如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺或许尼希碱)的存在下在适当的溶剂(如二氯甲烷或吡啶)中反应，以得到期望的偶联产物ii-1。对于本领域的技术人员显而易见的是，如方案ii中所示，使用2-甲氧基-4-氨基吡啶作为偶联配偶体是代表性的一般方法，并且可以使用其他氨基杂环。如在ii-2中所示，2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮环系的形成涉及ii-1与甲醛或合适的等同物的反应。例如，该反应可以在酸(通常是对甲苯磺酸吡啶盐(ppts)或对甲苯磺酸)的存在下使用甲醛(作为气态甲醛、多聚甲醛或三聚甲醛)来实现。该反应通常使用甲苯或2，2，2-三氟乙醇作为溶剂在高温下进行。可选择地，可以使用二碘甲烷作为甲醛等同物，经由ii-1的反应形成2，3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮环系。在该环化反应的变体中，在合适的溶剂(通常为乙腈)中使用碱(通常为cs2co3)。使用甲醛或二碘甲烷的选择取决于底物ii-1的特定反应性特征。为了完成本发明的化合物的合成，可能需要从2-烷氧基-含氮杂环ii-2移除烷氧基(通常为甲氧基)保护基。用于实现该转化的优选方法包括在高温下与tms-氯化物和nai的混合物或tms-碘化物的溶液在中性溶剂如乙腈中反应。可选择地，该转化可以利用对甲苯磺酸和licl的混合物在溶剂如dmf中在高温下实现。
[1233]
方案iii
[1234][1235]
在方案i和ii所述的方法的变体中，本发明化合物可如方案iii中所示制备。在本领域的技术人员已知的各种酰胺偶联条件下，将iii-1与合适的2-烷氧基-含氮杂环(例如2-甲氧基-4-氨基吡啶)偶联，提供相应的酰胺iii-2。用于形成酰胺的一般条件描述于方案ii中。随后，化合物iii-2可以与适当的苯胺或胺(g-nh2)反应，以实现snar反应，得到产物ii-1。该反应通常在碱例如lihmds或nah的存在下，在中性溶剂如thf中进行。该反应可在室温或加热下进行，这取决于2-氟-芳族甲酸起始材料的相对反应性。然后可以根据方案ii中所示的方法将化合物ii-1转化成化合物ii-3。
[1236]
方案iv
[1237][1238]
用于制备本发明的化合物的替代方法显示在方案iv中。使用与方案i、ii和iii中所述类似的化学反应，可以容易地制备化合物如iv-1。iv-1的n-脱苄基化可以使用催化剂如pd/c和氢源(例如氢气或甲酸铵)经由氢化来实现，以得到相应的n-脱苄基化衍生物iv-2。这些化合物可以经由在适当条件下与芳基卤反应而被n-芳基化。例如，iv-2可以与合适官能化的芳基氯、芳基溴或芳基碘在催化剂(例如pd2(dba)3、cu2o或cu/cuo)和合适配体(例如binap或xantphos)的存在下反应。该反应通常在高温下，在无机碱(通常为naotbu、cs2co3或k3po4)的存在下，在适当的溶剂(如1，4-二氧杂环己烷、甲苯或dmso)中进行。采用特定芳基卤，可诱导iv-2参与亲核芳族取代反应，以提供iv-3。例如，iv-2与特定2-卤代杂环在碱
(如cs2co3、nah或lihmds)的存在下在中性溶剂(如thf、nmp或dmf)中并且通常在高温下的反应可以提供n-芳基衍生物iv-3。化合物iv-3可如方案ii中所示转化为最终化合物。
[1239]
方案v
[1240][1241]
在中间体被适当的卤素，特别是氯、溴或碘(x＝cl、br或i)取代的情况下，可以使用另一种方法来制备所选择的本发明的化合物。例如，如方案v中所示，如先前方案中所示制备的化合物v-1(其中x＝cl、br或i)可转化为甲基取代的衍生物如v-2。该转化通常涉及在钯催化剂和合适配体的存在下与合适的硼酸或酯例如ch3b(oh)2反应。通常，pd(oac)2是选择的催化剂，并且配体如cy3p
·
hbf4和xphos是优选的。这样的反应通常在高温下在合适的无机碱如cs2co3或k3po4的存在下在中性溶剂或溶剂混合物如甲苯/h2o中执行。相似地，如先前方案中所示制备的化合物v-4(其中x＝cl、br或i)可转化为氰基取代的衍生物如v-5。例如，v-4可以与zn(cn)2在催化剂如pd(oac)2和合适的配体例如xphos的存在下反应。该反应通常在高温下，在酸如hcl或h2so4的存在下，采用化学计量的量的zn粉，在适当的溶剂如dma中进行。本领域的技术人员将认识到，方案v中所示的程序适用于在任何可用的r1–
r7位置处引入甲基或氰基。化合物v-2和v-5可通过方案ii中所述的一般方法分别转化为最终化合物v-3和v-6。
[1242]
方案vi
[1243][1244]
本发明的化合物(其中r8为烷基)可如方案vi中所示制备。根据方案i中所示的方法制备的化合物i-4可以与1-烷基化氨基吡啶酮(例如5-氨基-1-甲基吡啶-2(1h)-酮)在本领域的技术人员已知的各种酰胺偶联条件下偶联，以得到相应的酰胺vi-1。用于形成酰胺的一般条件描述于方案ii中。对于本领域的技术人员显而易见的是，如方案vi中所示，使用5-氨基-1-甲基吡啶-2(1h)-酮作为偶联配偶体是代表性的一般方法，并且可以使用其他1-烷基化氨基吡啶酮。随后，可根据方案ii中所述的方法使化合物vi-1环化为相应的2,3-二
氢喹唑啉-4(1h)-酮。
[1245]
方案vii
[1246][1247]
本发明的化合物(其中x为n)可如方案vii中所示制备。使用与方案i和ii中所述类似的化学反应，可以容易地制备化合物如vii-7。合适取代的2-溴吡啶酸vii-1在标准条件下的酯化提供相应的酯vii-2。一般酯化条件描述于方案i中。2-溴吡啶酯vii-2与适当的苯胺或胺(g-nh2)反应，提供相应的n-取代的-2-氨基吡啶酯vii-3。用于该反应的条件描述于方案i中。将酯vii-3皂化为相应的n-取代的-2-氨基吡啶酸衍生物(vii-4)描述于方案i中。在本领域的技术人员已知的各种酰胺偶联条件下，使vii-4与合适的2-烷氧基-含氮杂环(例如2-甲氧基-4-氨基吡啶)偶联，提供相应的酰胺vii-5。用于形成酰胺的一般条件描述于方案ii中。随后，可根据方案ii中所述的方法使化合物vii-5环化为相应的二氢喹唑啉酮和最终化合物vii-6。
[1248]
药物组合物、制剂、剂型
[1249]
本发明涉及药物组合物、制剂或剂型等，其由以下构成：
[1250]
[a]本发明的本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)的新型化合物、或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式(即包括如上所定义的亚通式)；以及
[1251]
[b]至少一种药学上可接受的赋形剂。
[1252]
本发明的化合物通常，但并非必须地，在给药于患者之前配制成药物组合物、制剂或剂型等。
[1253]
因此，本发明涉及如本文所定义的药物组合物、制剂、剂型等，其包含本发明的化合物或化合物物类(即，如贯穿本技术所定义)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[1254]
具体地，本发明也可涉及药物组合物或制剂，其包含：
[1255]
[a]本发明的如由本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)所定义的化合物、或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式(即包括如本文所定义的亚通式)；
pharmaceutical additives(gower publishing limited)和the handbook of pharmaceutical excipients(the american pharmaceutical association and the pharmaceutical press)。
[1268]
通常将本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂配制成适于通过期望的给药途径给药于患者的剂型。
[1269]
关于本发明，常规剂型包括适于以下项的那些：
[1270]
(1)口服给药，如片剂、胶囊、囊片、丸剂、糖锭、散剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液、乳剂、小药囊和扁囊剂；
[1271]
(2)肠胃外给药，如无菌溶液、混悬剂和用于重构的粉末；
[1272]
(3)透皮给药，如透皮贴剂；
[1273]
(4)直肠给药，如栓剂；
[1274]
(5)吸入剂，如气雾剂和溶液；
[1275]
(6)局部给药，如霜膏剂、软膏剂、洗剂、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫和凝胶。
[1276]
使用本领域的技术人员已知的技术和方法来制备本发明的药物组合物或制剂。本领域常用的一些方法描述于remington的pharmaceutical sciences(mack publishing company)中。
[1277]
一般来讲，本发明的药物组合物使用常规材料和技术如混合、共混等进行制备。
[1278]
出于本发明的目的，术语“活性剂”定义为本发明的任何化学物质或组合物，其可从装置递送到使用环境中以获得期望的结果。
[1279]
化合物在组合物中的百分比当然可以变化，因为在这样的治疗可用的组合物中活性物质的量使得将获得合适的剂量。
[1280]
在另一方面，本发明涉及包含本文所公开的任何式(包括式(i))的化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式和至少一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[1281]
在另一方面，本发明涉及药物组合物或制剂，其包含：
[1282]-本文所公开的任何式(包括式(i))的化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式；以及
[1283]-至少一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[1284]
在另一方面，本发明涉及药物组合物或制剂，其包含：
[1285]
[a]根据以下标识的式(即，其贯穿本技术定义)中任一者的本发明的化合物：
[1286]
■
式(i)、(ia)或(ib)；
[1287]
■
式(ii)、(iia)或(iib)；
[1288]
■
式(iii)、(iiia)或(iiia”)；
[1289]
■
式(iiib)或(iiib’)；
[1290]
■
式(iiic)或(iiic’)；
[1291]
■
式(iiid)；
[1292]
■
式(iiie)或(iiie’)；或
[1293]
其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式；以及
[1294]
[b]至少一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[1295]
在另一方面，本发明涉及药物组合物或制剂，其包含：
[1296]
[a]本发明的任何化合物，其可包括本技术中所定义的任何化合物中间体、化合物物类或实施例；或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式；以及
[1297]
[b]至少一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[1298]
应当理解，在本发明的组合物中使用的化合物的实际优选剂量将根据所配制的具体组合物、给药模式、给药的具体部位和所治疗的宿主而变化。
[1299]
本发明的活性化合物可以例如与惰性稀释剂或与可同化的可食用载体一起口服给药，或者它们可以包封在硬或软壳胶囊中，或者它们可以压制成片剂，或者它们可以直接引入饮食的食物中等。
[1300]
在一个方面，本发明涉及包含安全且有效量的本发明的化合物和稀释剂或填充剂的固体口服剂型，如片剂或胶囊。合适的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉(例如，玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。口服固体剂型还可包含粘结剂。合适的粘结剂包括淀粉(例如，玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、明胶、阿拉伯树胶、海藻酸钠、海藻酸、黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。口服固体剂型还可包含崩解剂。合适的崩解剂包括交聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素、海藻酸和羧甲基纤维素钠。口服固体剂型还可包含润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。
[1301]
在适当的情况下，用于口服给药的剂量单位制剂可为微胶囊化的。组合物也可被制备成延长或持续释放，如例如通过使颗粒材料包衣在或包埋在聚合物、蜡等中。
[1302]
本发明的化合物也可以与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚、或被棕榈酰基残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以与一类可用于实现药物控制释放的可生物降解聚合物偶联，例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
[1303]
方法、用途、用于在制造和/或治疗疾病中使用的化合物
[1304]
一般来讲，本发明涉及一种或多种方法、一种或多种在疗法中的用途、或者一种或多种用于在制造药物中使用和/或用于治疗以下的化合物：
[1305]
疼痛和/或疼痛相关的疾病、障碍或病症，其分别包括向有此需要的患者或受试者给药治疗有效量的：
[1306]-本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)的化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式(即包括如上所定义的亚通式)或其药学上可接受的盐；或者
[1307]-其相应的药物组合物或制剂。
[1308]
如本文所用，有此需要的“患者”或“受试者”是指人类或哺乳动物。合适地，被治疗的受试者为人类。
[1309]
在另一方面，本发明还涉及用于治疗以下项的方法、在疗法中的用途、用于在制造药物中使用和/或用于治疗以下项的化合物：
[1310]-疼痛相关的疾病、障碍或病症，如本技术中本文所定义的多种疾病引起的疼痛；
[1311]-创伤引起的疼痛；
[1312]-医源性(即，如医疗或牙科)手术引起的疼痛；
[1313]-心房颤动，其本质上为特发性或者由如本技术中本文所定义的多种疾病引起。
[1314]
如本文所用，术语“医源性”是指在医疗或牙科治疗或诊断程序期间由医疗或牙科人员(如外科医生或牙医)无意中诱发的疼痛，其包括但不限于由术前(即“之前”)、围手术期(即“期间”或者在非手术或手术治疗期间医学上诱导疼痛)和术后(即，术后或手术诱导引起的疼痛)医疗或牙科手术引起的疼痛。
[1315]
在另一方面，本发明涉及用于治疗以下项的方法、在疗法中的用途、用于在制造药物中使用和/或用于治疗以下项的化合物：
[1316]-疼痛相关的疾病、障碍或病症；
[1317]-创伤引起的疼痛；
[1318]-医源性、医疗或牙科手术引起的疼痛；或者
[1319]-特发性心房颤动或者由相关的疾病、障碍或病症引起；
[1320]
其包括向有此需要的患者或受试者给药治疗有效量的本发明的任何化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式；或其药物组合物或制剂。
[1321]
在另一方面，本发明涉及一种或多种用于治疗以下项的方法、一种或多种在疗法中的用途、一种或多种用于在制造药物中使用和/或用于治疗以下项的化合物：
[1322]-疼痛相关的疾病、障碍或病症；
[1323]-创伤引起的疼痛；
[1324]-分别由医源性、医疗或牙科手术引起的疼痛；或者
[1325]-特发性心房颤动或者由一种或多种相关的疾病、障碍或病症引起；
[1326]
选自：
[1327]-慢性疼痛；
[1328]-急性疼痛；
[1329]-神经性疼痛；
[1330]-各种各样生理来源的炎性疼痛；
[1331]-伤害性疼痛；
[1332]-疾病引起的神经、神经病变或神经元损伤相关或有关的疼痛障碍；神经痛和相关的急性或慢性疼痛；
[1333]-疱疹后神经痛；
[1334]-肌肉骨骼疼痛；下背痛和颈痛；扭伤和劳损；
[1335]-肌筋膜痛；肌炎或肌肉炎症；
[1336]-反复性动作疼痛；
[1337]-复杂性区域性疼痛综合征；
[1338]-慢性或急性关节炎性疼痛；
[1339]-交感神经维持性疼痛；
[1340]
癌症、毒素和化疗有关的疼痛；
[1341]-术后疼痛综合征和/或相关的幻肢痛；
[1342]-术后医疗或牙科手术或治疗疼痛；
[1343]-hiv相关的疼痛、hiv治疗诱导的疼痛；
[1344]-阵发性心房颤动；
[1345]-持续性心房颤动；
[1346]-长期性心房颤动；
[1347]-心房颤动伴心力衰竭；
[1348]-心房颤动伴心脏瓣膜病；或
[1349]-心房颤动伴慢性肾脏病。
[1350]
在另一方面，本发明涉及如下这些疼痛定义：
[1351]-伤害性疼痛选自术后疼痛、癌症疼痛、背痛和颅面痛、骨关节炎疼痛、牙痛或糖尿病性周围神经病变；
[1352]-炎性疼痛选自与类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎或幼年型关节炎相关的疼痛；
[1353]-肌肉骨骼疼痛选自骨关节疼痛、骨关节炎；下背痛和颈痛；由物理创伤或截肢所致的疼痛；
[1354]-神经或神经元损伤相关或有关的疼痛障碍由选自以下的疾病引起：神经病变、疼痛相关的神经损伤、疼痛相关的根性撕脱伤、疼痛性创伤性单神经病、疼痛性多发性神经病、红斑性肢痛症、阵发性剧痛症(pepd)、灼口综合征；由神经系统水平的损伤引起的中枢性疼痛综合症；创伤性神经损伤、神经压迫或卡压、先天性无痛症(cip)、痛经、原发性红斑性肢痛症；hiv外周感觉神经病变；阴部神经痛、脊髓神经损伤、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(cidp)、腕管综合征或血管炎性神经病变；或者
[1355]-各种各样来源的炎性疼痛选自：
[1356]
骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿病、腱鞘炎和痛风、肩关节肌腱炎或滑囊炎、痛风性关节炎和风湿性多肌痛、原发性痛觉过敏、继发性痛觉过敏、原发性痛觉超敏、继发性痛觉超敏、或中枢敏化引起的其他疼痛；复杂性区域性疼痛综合征、慢性关节炎性疼痛和有关的神经痛、急性疼痛，或者
[1357]
心房颤动，其选自：
[1358]-阵发性心房颤动、持续性心房颤动、长期性心房颤动、心房颤动伴心力衰竭、心房颤动伴心脏瓣膜病、或心房颤动伴慢性肾脏病。
[1359]
在一个方面，本发明涉及：
[1360]-疼痛相关的疾病、障碍或病症；
[1361]-创伤引起的疼痛；或
[1362]-医源性、医疗或牙科手术分别引起的疼痛，
[1363]-特发性心房颤动或者由相关的疾病、障碍或病症引起；
[1364]
其选自：
[1365]
○
慢性、急性或术前相关的疼痛；
[1366]
○
急性、慢性或术后相关的疼痛；或
[1367]
○
阵发性、持续性或长期性心房颤动。
[1368]
在另一方面，本发明涉及用于治疗以下项的方法、在疗法中的用途、用于在制造药物中使用和/或用于治疗以下项的化合物：
[1369]-慢性、急性或术前相关的疼痛，选自神经性疼痛或慢性神经性疼痛、慢性骨关节
炎疼痛、牙痛或炎性疼痛；
[1370]-急性、慢性或术后相关的疼痛，选自拇囊炎切除术疼痛、疝修补术疼痛、乳腺手术疼痛或美容手术疼痛；或者
[1371]-心房颤动，选自阵发性心房颤动、持续性心房颤动或长期性心房颤动。
[1372]
在另一方面，本发明涉及用于治疗以下项的方法、在疗法中的用途、用于在制造药物中使用和/或用于治疗以下项的化合物：
[1373]
■
神经性疼痛或慢性神经性疼痛，选自小纤维介导的糖尿病性神经病变、小纤维神经病变、特发性小纤维神经病变、疼痛性糖尿病性神经病变或多发性神经病；
[1374]
■
炎性疼痛，选自骨关节炎、慢性骨关节炎膝痛或慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病；或者
[1375]
■
心房颤动，选自阵发性心房颤动、持续性心房颤动或长期性心房颤动。
[1376]
在另一方面，本发明涉及用于治疗以下项的方法、在疗法中的用途、用于在制造药物中使用和/或用于治疗以下项的化合物：
[1377]
外周神经性疼痛、中枢神经性疼痛、遗传性红斑肢痛症(iem)、小纤维神经痛(sfn)、阵发性剧痛症(pepd)、疼痛性糖尿病性神经病变、慢性下背痛、神经性背痛、坐骨神经痛、非特异性下背痛、多发性硬化症疼痛、hiv有关的神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、外阴痛、由物理创伤所致的疼痛、截肢后疼痛、神经瘤疼痛、幻肢痛、癌症、毒素、慢性炎症性病症或心房颤动。
[1378]
在另一方面，本发明涉及用于治疗炎症介导的疼痛综合征的方法、在疗法中的用途、用于在制造药物中使用和/或用于治疗炎症介导的疼痛综合征的化合物，其包括向有此需要的患者或受试者给药治疗有效量的：
[1379]-本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)的化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式(即包括如上所定义的亚通式)或其药学上可接受的盐；或者
[1380]-其相应的药物组合物或制剂。
[1381]
在另一方面，本发明涉及用于治疗以下项的方法、在疗法中的用途、用于在制造药物中使用和/或用于治疗以下项或降低其严重程度的化合物：
[1382]-疼痛相关的疾病、障碍或病症；
[1383]-创伤引起的疼痛；
[1384]-医源性(即，如医疗或牙科)手术分别引起的疼痛；或者
[1385]-阵发性、持续性或长期性心房颤动；
[1386]
其包括向有此需要的患者或受试者给药治疗有效量的：
[1387]-本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)的化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式(即包括如上所定义的亚通式)或其药学上可接受的盐；或者
[1388]-其相应的药物组合物或制剂。
[1389]
在另一方面，本发明涉及用于治疗受试者体内的nav1.8电压门控钠通道的方法、在疗法中的用途、用于在制造药物中使用和/或用于治疗或抑制受试者体内的nav1.8电压门控钠通道的化合物，其包括向有此需要的人类给药治疗有效量的：
[1390]-本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)的化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式(即包括如上所定义的亚通式)或其药学上可接受的盐；或者
[1391]-其相应的药物组合物或制剂。
[1392]
在另一方面，本发明涉及用于治疗以下项的方法、在疗法中的用途、用于在制造药物中使用和/或用于治疗以下项的化合物：
[1393]-疼痛和/或疼痛相关的障碍或病症，分别选自：
[1394]
○
慢性、急性或围手术期或术前相关的疼痛；
[1395]
○
急性、慢性或术后相关的疼痛；或
[1396]
○
阵发性、持续性或长期性心房颤动。
[1397]
在另一方面，本发明涉及用于治疗以下项的方法、在疗法中的用途、用于在制造药物中使用和/或用于治疗以下项的化合物：
[1398]-疼痛和/或疼痛相关的疾病、障碍或病症，分别选自：
[1399]
■
神经性疼痛、慢性神经性疼痛、慢性骨关节炎疼痛、牙痛或炎性疼痛；
[1400]
■
急性、慢性或术后相关的疼痛，选自拇囊炎切除术疼痛、疝修补术疼痛、乳腺手术疼痛或美容手术疼痛；或者
[1401]
■
阵发性、持续性或长期性心房颤动。
[1402]
在另一方面，本发明涉及用于治疗慢性、急性或术前相关的疼痛的方法、在疗法中的用途、用于在制造药物中使用和/或用于治疗慢性、急性或术前相关的疼痛的化合物，所述慢性、急性或术前相关的疼痛选自：
[1403]
■
神经性疼痛或慢性神经性疼痛，选自小纤维介导的糖尿病性神经病变、小纤维神经病变、特发性小纤维神经病变、疼痛性糖尿病性神经病变或多发性神经病；
[1404]
■
炎性疼痛，选自骨关节炎疼痛、慢性骨关节炎膝痛或慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病；或者
[1405]
■
心房颤动，选自阵发性心房颤动、持续性心房颤动或长期性心房颤动。
[1406]
在另一方面，本发明涉及用于治疗以下项的方法、在疗法中的用途、用于在制造药物中使用和/或用于治疗以下项的化合物：
[1407]-分别为神经性疼痛和/或疼痛相关的疾病、障碍或病症，其包括向有此需要的患者或受试者给药治疗有效量的：
[1408]
■
本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)的化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式(即包括如上所定义的亚通式)或其药学上可接受的盐；或者
[1409]
■
其相应的药物组合物或制剂。
[1410]
在另一方面，本发明涉及用于治疗以下项的方法、在疗法中的用途、用于在制造药物中使用和/或用于治疗以下项的化合物：
[1411]
外周神经性疼痛、中枢神经性疼痛、遗传性红斑肢痛症(iem)、小纤维神经痛(sfn)、阵发性剧痛症(pepd)、疼痛性糖尿病性神经病变、慢性下背痛、神经性背痛、坐骨神经痛、非特异性下背痛、多发性硬化症疼痛、hiv有关的神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、外阴痛、由物理创伤所致的疼痛、截肢后疼痛、神经瘤疼痛、幻肢痛、癌症、毒素、慢性炎
症性病症或心房颤动。
[1412]
在另一方面，本发明涉及：
[1413]-用于治疗炎性疼痛介导的综合征的方法、在疗法中的用途、用于在制造药物中使用和/或用于治疗炎性疼痛介导的综合征的化合物，或者
[1414]-用于治疗以下项和降低其严重程度的方法：
[1415]-疼痛相关的疾病、障碍或病症，如贯穿本技术中本文所定义的多种疾病引起的疼痛；
[1416]-创伤引起的疼痛；
[1417]-医源性(即，如医疗或牙科)手术分别引起的疼痛；或者
[1418]-特发性心房颤动或者由相关的疾病、障碍或病症引起；
[1419]
其包括给药治疗有效量的：
[1420]-本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)的化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式(即包括如上所定义的亚通式)或其药学上可接受的盐；或者
[1421]-其相应的药物组合物或制剂。
[1422]
在一个方面，本发明还提供了本发明的化合物在制造用于治疗本文所述的障碍的药物中的用途。
[1423]
在另一方面，本发明还提供了用于在如本文所述或如本领域常规理解的疗法中使用的本发明的化合物。
[1424]
如本文所用，提及到病况时的“治疗”意指：
[1425]
(1)改善或预防病症或者病症的一种或多种生物学表现；
[1426]
(2)干扰以下项：
[1427]
(a)导致或负责病症的生物级联中的一个或多个点；或
[1428]
(b)病症的一种或更多种生物学表现，
[1429]
(3)缓解与病症相关的一种或多种症状或效应；或者
[1430]
(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现的进展。
[1431]
如上所指示，病症的“治疗”包括病症的预防。技术人员将理解“预防”不是绝对的术语。
[1432]
在医学中，“预防”应理解为指预防性给药药物，以基本上减少病症或其生物学表现的可能性或严重程度，或者延迟此类病症或其生物学表现的发作。
[1433]
如本文所用，“有效量”和“治疗有效量”可互换使用。提及到本发明的化合物时的有效量意指在合理的医学判断范围内足以治疗患者的病症但足够低以避免严重副作用(在合理的效力/风险比下)的化合物的量。
[1434]
如本文所用，本发明的化合物或药学上可接受的盐或其相应的药物组合物的有效量将随以下项而变化：
[1435]-所选择的具体化合物(例如，考虑化合物的效力、功效和半衰期)；
[1436]-所选择的给药途径；
[1437]-所治疗的病症；所治疗病症的严重程度；所治疗的患者的年龄、体型、体重和身体状况；
[1438]-所治疗的患者的病史；
[1439]-治疗持续时间；同步疗法的性质；
[1440]-期望的治疗效果；
[1441]-类似因素；并且
[1442]
可以由技术人员常规地确定。
[1443]
在另一方面，本发明涉及用作电压门控钠通道的抑制剂的本发明的化合物或药学上可接受的盐或其相应的药物组合物。
[1444]
在一个方面，本发明的化合物或药学上可接受的盐或其相应的药物组合物是nav1.8的抑制剂，并因此不受任何特定理论的束缚，该化合物和组合物尤其可用于治疗疾病、病症、或障碍或减轻其严重程度，其中nav1.8的活化或过度活化涉及疾病、病症、或障碍。当nav1.8的活化或过度活化涉及特定疾病、病症、或障碍时，该疾病、病症、或障碍也可称为“nav1.8介导的疾病、病症或障碍”。
[1445]
因此，在另一方面，本发明提供了用于治疗疾病、病症、或障碍或减轻其严重程度的方法，其中nav1.8的活化或过度活化涉及疾病状态。本发明中用作nav1.8的抑制剂的化合物的活性可根据通常在本文的实施例中描述的方法或者根据本领域的普通技术人员可用的方法进行测定。
[1446]
在另一方面，本发明涉及用于治疗受试者体内的nav1.8电压门控钠通道的方法、在疗法中的用途、用于在制造药物中使用和/或用于治疗或抑制受试者体内的nav1.8电压门控钠通道的化合物，其包括向有此需要的人类给药治疗有效量的：
[1447]-本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)的化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式(即包括如上所定义的亚通式)或其药学上可接受的盐；或者
[1448]-其相应的药物组合物或制剂。
[1449]
在另一方面，本发明提供了本文所述的化合物或药物组合物用于制造药物的用途，该药物用于在治疗受试者体内的慢性疼痛、肠痛、神经性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、特发性疼痛、多发性硬化症、charcot-marie-tooth综合征、失禁或心律失常或减轻其严重程度中使用。
[1450]
在另一方面，本发明提供了本文所述的化合物或药物组合物用于制造药物的用途，该药物用于在治疗受试者体内的肠痛或减轻其严重程度中使用，其中肠痛包括炎性肠病疼痛、克罗恩病疼痛或间质性膀胱炎疼痛。
[1451]
在另一方面，本发明提供了本文所述的化合物或药物组合物用于制造药物的用途，该药物用于在治疗受试者体内的神经性疼痛或减轻其严重程度中使用，其中神经性疼痛包括疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、疼痛性hiv相关的感觉神经病变、三叉神经痛、灼口综合征、截肢后疼痛、幻觉痛、疼痛性神经瘤、创伤性神经瘤、摩顿氏神经瘤；神经卡压损伤、椎管狭窄、腕管综合征、神经根痛、坐骨神经痛；神经撕脱伤、臂丛撕脱伤；复杂性区域性疼痛综合征、药物疗法诱导的神经痛、癌症化疗诱导的神经痛、抗逆转录病毒疗法诱导的神经痛；脊髓损伤后疼痛、特发性小纤维神经病变、特发性感觉神经病变或三叉自主神经性头痛。
[1452]
在另一方面，本发明提供了本文所述的化合物或药物组合物用于制造药物的用
途，该药物用于在治疗受试者体内的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度中使用，其中肌肉骨骼疼痛包括骨关节炎疼痛、背痛、冷痛、烧伤痛或牙痛。
[1453]
在另一方面，本发明提供了本文所述的化合物或药物组合物用于制造药物的用途，该药物用于在治疗受试者体内的炎性疼痛或减轻其严重程度中使用，其中炎性疼痛包括类风湿性关节炎疼痛或外阴痛。
[1454]
在另一方面，本发明提供了本文所述的化合物或药物组合物用于制造药物的用途，该药物用于在治疗受试者体内的特发性疼痛或减轻其严重程度中使用，其中炎性疼痛包括纤维肌痛。
[1455]
在另一个方面，本发明提供了本文所述的化合物或药物组合物用于制造与一种或多种额外的治疗剂组合的药物的用途，该额外的治疗剂在用所述化合物或药物组合物治疗的同时、之前、或之后给药。
[1456]
在另一方面，本发明提供了本文所述的化合物或药物组合物用于制造药物的用途，该药物用于在治疗以下项或减轻其严重程度中使用：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、带状疱疹性神经痛、全身性神经痛、癫痫、癫痫症、神经退行性疾病、精神障碍、焦虑、抑郁、双相情感障碍、肌强直、心律不齐、运动障碍、神经内分泌紊乱、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、带状疱疹后遗神经痛、糖尿病性神经病变、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈痛、剧痛、顽固性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、术后疼痛、癌症疼痛、中风、脑缺血、创伤性脑损伤、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、应激诱导的心绞痛、运动诱导的心绞痛、心悸、高血压或异常胃肠蠕动。
[1457]
在另一方面，本发明提供了本文所述的化合物或药物组合物用于制造药物的用途，该药物用于在治疗以下项或减轻其严重程度中使用：股骨癌疼痛；非恶性慢性骨痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；椎管狭窄；神经性下背痛；肌筋膜痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节疼痛；慢性内脏痛、腹痛；胰腺疼痛；ibs疼痛；慢性和急性头痛；偏头痛；紧张性头痛，包括丛集性头痛；慢性和急性神经性疼痛、疱疹后神经痛；糖尿病性神经病变；hiv相关的神经病变；三叉神经痛；charcot-marie-tooth神经病变；遗传性感觉神经病变；外周神经损伤；疼痛性神经瘤；异位近端和远端放电；神经根病；化疗诱导的神经性疼痛；放疗诱导的神经性疼痛；乳房切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤疼痛；中风后疼痛；丘脑痛；复杂性区域性疼痛综合征；幻觉痛；顽固性疼痛；急性疼痛、急性术后疼痛；急性肌肉骨骼疼痛；关节痛；机械性下背痛；颈痛；肌腱炎；损伤/运动疼痛；急性内脏痛；肾盂肾炎；阑尾炎；胆囊炎；肠梗阻；疝气；胸痛、心痛；骨盆疼痛、肾绞痛、急性分娩痛、产痛；剖腹产术疼痛；急性炎性、烧伤和创伤疼痛；急性间歇性痛、子宫内膜异位症；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞性贫血；急性胰腺炎；爆发性疼痛；颌面疼痛，包括鼻窦炎疼痛、牙痛；多发性硬化症(ms)疼痛；抑郁疼痛；麻风病疼痛；白塞氏病疼痛；痛性肥胖症；静脉炎性疼痛；吉兰-巴雷疼痛；腿疼及动趾综合征；haglaud综合征；红斑性肢痛症疼痛；法布瑞氏症疼痛；膀胱和泌尿生殖疾病，包括尿失禁；活动过度膀胱；疼痛性膀胱综合征；间质性膀胱炎(ic)；前列腺炎；复杂性区域性疼痛综合征(crps)，i型和ii型；广泛疼痛、阵发性极度痛苦、瘙痒、耳鸣或心绞痛诱导的疼痛。
[1458]
在另一方面，本发明提供了本文所述的化合物或药物组合物用于制造药物的用途，该药物用于治疗神经性疼痛或减轻其严重程度。在一个方面，神经性疼痛选自疱疹后神
经痛、糖尿病性神经痛、疼痛性hiv相关的感觉神经病变、三叉神经痛、灼口综合征、截肢后疼痛、幻觉痛、疼痛性神经瘤、创伤性神经瘤、摩顿氏神经瘤、神经卡压损伤、椎管狭窄、腕管综合征、神经根痛、坐骨神经痛、神经撕脱伤、臂神经撕脱伤、复杂性区域性疼痛综合征、药物疗法诱导的神经痛、癌症化疗诱导的神经痛、抗逆转录病毒疗法诱导的神经痛、脊髓损伤后疼痛、特发性小纤维神经病变、特发性感觉神经病变或三叉自主神经性头痛。
[1459]
给药
[1460]
用于给药本发明的本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)的化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式(即包括如上所定义的亚通式)或本发明的相应的药物组合物的治疗方案也可以容易地由本领域的普通技术人员确定。
[1461]
所给药的本发明的化合物、药物组合物或剂型的量可以在宽范围内变化，以基于患者的体重每天以有效量提供单位剂量来实现期望的效应，并且基于给药模式。
[1462]
本发明的范围包括以有效实现其预期目的的量包含的所有化合物、药物组合物、或控释制剂或剂型。虽然个体需求不同，但每种组分的有效量的最佳范围的确定在本领域的技术之内。
[1463]
在一个方面：
[1464]-本发明的本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)的化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式(即包括如上所定义的亚通式)或其药学上可接受的盐；或者
[1465]-其相应的药物组合物或制剂，
[1466]
可以通过任何合适的给药途径进行给药，包括全身给药和局部给药两者。
[1467]
全身给药包括口服给药、肠胃外给药、透皮给药、直肠给药和吸入给药。
[1468]
肠胃外给药是指除肠内、透皮或通过吸入之外的给药途径，并且通常通过注射或输注。肠胃外给药包括静脉内、肌内和皮下注射或输注。
[1469]
吸入是指给药到患者的肺中，无论是通过口部还是通过鼻道吸入。在一个方面，本发明的药物组合物、制剂、剂量、剂型或给予方案适于通过吸入给药。
[1470]
局部给药包括皮肤施用以及眼内、阴道内和鼻内给药。
[1471]
如本文所定义并且贯穿本技术的本发明可以一次给药或者根据给予方案给药，其中在给定的时间段内以不同的时间间隔给药多个剂量。例如，剂量可以每天给药一次、两次、三次、或四次。剂量可以被给药到直至实现期望的治疗效果或者无限期地维持期望的治疗效果。
[1472]
用于本发明的本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)的化合物、或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式(即包括如上所定义的亚通式)或本发明的相应的药物组合物的合适的给予方案取决于该化合物的药代动力学特性，如吸收、分布和半衰期，这可以由技术人员确定。
[1473]
此外，对于本发明的化合物，合适的给予方案(包括给药这样的方案的持续时间)取决于所治疗的病症、所治疗的病症的严重程度、所治疗的患者的年龄和身体状况、所治疗的患者的病史、同步疗法的性质、期望的治疗效果，以及技术人员的知识和专业知识内的类似因素。这样的技术人员还将理解，合适的给予方案可能需要考虑个体患者对给予方案的
反应或者个体患者需求随时间的变化进行调整。
[1474]
在另一方面，本发明涉及液体口服剂型。口服液体如溶液、糖浆和酏剂可以以剂量单位形式制备，使得给定的量含有预定量的本发明的化合物。糖浆可通过将本发明的化合物溶解于适当矫味的水溶液中来制备，而酏剂通过使用无毒醇媒介物来制备。混悬剂可通过将本发明的化合物分散于无毒媒介物中来配制。也可以添加增溶剂和乳化剂如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚、防腐剂、风味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人造甜味剂等。
[1475]
在另一方面，本发明涉及肠胃外给药。适于肠胃外给药的药物组合物包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预期受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬剂，其可包括悬浮剂和增稠剂。组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，从而仅需要在临用前添加无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和混悬剂可以由无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。
[1476]
如贯穿本技术所定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体形式或其相应的药物组合物可以作为注射剂、胶囊、片剂和颗粒剂胃肠外或口服给药，并优选地作为注射剂给药。
[1477]
载体在用作注射剂时为例如蒸馏水、盐水等，并且碱等可用于ph调节。
[1478]
当用作胶囊、颗粒剂或片剂时，载体可为已知的赋形剂(例如，淀粉、乳糖、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙等)、粘结剂(例如，淀粉、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、结晶纤维素等)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石等)等。
[1479]
本领域的技术人员还将认识到，如贯穿本技术所定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体形式或其相应的药物组合物的单独剂量的最佳量和间隔将由所治疗的病症的性质和程度、给药的形式、途径和部位以及所治疗的具体患者来确定，并且这样的最佳条件可通过常规技术来确定。
[1480]
本领域的技术人员还将理解，最佳疗程，即在所定义的天数内每天给予的本发明的本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)的化合物、或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式(即包括如上所定义的亚通式)的剂量数可以使用常规疗程确定测试由本领域的技术人员来确定。
[1481]
实现治疗效果所需的如贯穿本技术所定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体形式或其相应的药物组合物的量将当然随具体化合物、给药途径、所治疗的受试者和所治疗的具体障碍或疾病而变化。
[1482]
用于本发明的化合物的合适的给予方案取决于该化合物的药代动力学特性，如吸收、分布和半衰期，这可以由技术人员确定。
[1483]
此外，对于本发明的化合物，合适的给予方案(包括给药这样的方案的持续时间)取决于所治疗的病症、所治疗的病症的严重程度、所治疗的患者的年龄和身体状况、所治疗的患者的病史、同步疗法的性质、期望的治疗效果，以及技术人员的知识和专业知识内的类似因素。这样的技术人员还将理解，合适的给予方案可能需要考虑个体患者对给予方案的反应或者个体患者需求随时间的变化进行调整。
[1484]
另外，本发明的化合物通常可以作为前药来给药。如本文所用，本发明的化合物的“前药”是化合物的功能性衍生物，其在给药于患者后最终在体内释放本发明的化合物。作为前药给药的本发明的化合物可以使技术人员能够进行以下中的一者或多者：
[1485]
(a)改变化合物在体内的起效；
[1486]
(b)改变化合物在体内的作用持续时间；
[1487]
(c)改变化合物在体内的运送或分布；
[1488]
(d)改变化合物在体内的溶解度；以及
[1489]
(e)克服化合物遇到的副作用或其他困难。
[1490]
用于制备前药的典型官能化衍生物包括在体内被化学或酶裂解的化合物的修饰。包括制备磷酸酯、酰胺、酯、硫酯、碳酸酯和氨基甲酸酯的这样的修饰是本领域的技术人员公知的。
[1491]
本发明还提供了用于在医学疗法，特别是如贯穿本技术所定义的那些疾病中使用的本发明的化合物，所述疾病如：
[1492]-疼痛相关的疾病、障碍或病症，如多种疾病引起的疼痛；
[1493]-创伤引起的疼痛；或
[1494]-医源性(即，如医疗或牙科)手术引起的疼痛等。
[1495]
因此，在另一方面，本发明涉及式i的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗以上所定义和如贯穿本技术所定义的前述疾病。
[1496]
本发明的药物活性化合物在如上所述的药物剂量单位中的剂量将是有效、无毒的量，优选地选自0.001-100mg/kg的活性化合物，优选地0.001-50mg/kg。当治疗需要nav1.8抑制的人类患者时，所选择的剂量优选地每天口服或胃肠外给药1至6次。肠胃外给药的优选形式包括局部、直肠、透皮、注射和连续输注。用于人类给药的口服剂量单位优选地含有0.05至3500mg的活性化合物。使用较低剂量的口服给药是优选的。然而，当对于患者安全且方便时，也可使用高剂量的肠胃外给药。
[1497]
本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包含0.5至1,000mg的式(x)的化合物或其药学上可接受的盐以及0.5至1,000mg的药学上可接受的赋形剂。
[1498]
联合疗法及其用于疗法的用途
[1499]
一般来讲，本发明涉及联合疗法、方法、在其中使用的化合物或用途，其中用一种或多种额外的治疗剂治疗有此需要的患者或受试者，该额外的治疗剂在用有效量的本发明的本文所公开的任何式(分别包括式(x)和式(i)至(iii)，即包括本文所定义的相应的亚通式)的化合物、或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式(即包括如上所定义的亚通式)或其相应的药物组合物治疗的同时、之前、或之后给药。
[1500]
当与本发明的化合物或药物组合物联合使用时，活性药物或治疗剂可例如以医师案头参考(physicians'desk reference，pdr)中所指示的剂量或者如由本领域的普通技术人员以其它方式确定的剂量使用或给药。
[1501]
在本说明书的上下文中，当涉及到相关药物的同时给药时，术语“同时”意指完全相同的时间，如例如在单一制备物中组合药物的实施方案中的情况。在其他方面或实施方案中，“同时”可意指一种药物在另一种药物之后的短持续时间服用，其中“短持续时间”意指允许药物具有它们预期协同效应的持续时间。
[1502]
鉴于前述内容，本发明还涉及联合疗法，其可以由本发明的化合物或药物组合物
与其他活性药物或治疗剂的组合的同时或共同给药、或连续给药组成，所述其他活性药物或治疗剂如包括但不限于：对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、nav1.7抑制剂、nav1.9抑制剂、抗抑郁剂(即如但不限于度洛西汀或阿米替林)、抗惊厥药(即如但不限于普瑞巴林和加巴喷丁)、阿片类(即如但不限于氢可酮；可待因；吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、芬太尼等)等；并且其中上述的给药也分别由本领域的普通技术人员确定。在一个方面，用于在本发明中使用的合适的nav1.7抑制剂或nav1.9抑制剂包括但不限于化学文献中已知的nav1.7抑制剂或nav1.9抑制剂的那些。
[1503]
本发明的联合疗法的另一实例涉及将亚治疗剂量的对乙酰氨基酚或乙酰水杨酸与亚治疗剂量的口服nav1.8抑制剂(如本文所述的本发明的化合物)组合，因此这些试剂的协同作用提供足够的疼痛缓解，但降低与使用治疗剂量的这些试剂作为单一疗法相关的副作用特征和风险。
[1504]
本发明的联合疗法的另一实例涉及将亚治疗剂量的口服阿片受体拮抗剂与亚治疗剂量的口服nav1.8抑制剂组合，因此这些试剂的协同作用提供足够的疼痛缓解，但降低与使用治疗剂量的这些试剂作为单一疗法相关的副作用特征和风险。
[1505]
在又一方面，本发明的联合疗法的实例涉及用静脉内或肠胃外nav1.8抑制剂制剂初始治疗以实现快速疼痛缓解，继之以用口服nav1.8抑制剂制剂治疗以维持长期疼痛缓解。
[1506]
在另一方面，本发明涉及用于治疗以下项的联合疗法：
[1507]-疼痛相关的疾病、障碍或病症；
[1508]-创伤引起的疼痛；或
[1509]-医源性医疗或牙科手术引起的疼痛；
[1510]
其包括向有此需要的患者或受试者同时给药、共同给药、或连续给药治疗有效的以下各组分的组合：
[1511]
●
[a]本文所公开的任何式(包括式(x)，包括式(i))的化合物或其药学上可接受的盐或相应的互变异构体形式；或
[1512]
●
[b]其相应的药物组合物或制剂；以及
[1513]
●
[c]其他活性药物或治疗剂，期选自：
[1514]
●
对乙酰氨基酚；
[1515]
●
乙酰水杨酸；
[1516]
●
na
v 1.7抑制剂；
[1517]
●
na
v 1.9抑制剂；
[1518]
●
抗抑郁剂
[1519]
●
抗惊厥药，或
[1520]
●
阿片类。
[1521]
在另一方面，本发明涉及联合疗法，其中用于治疗目的的这样的组合的每种组分可以口服、静脉内或肠胃外或它们的组合形式给药。
[1522]
其他方面也指示前述组合的每种组分可以以亚治疗剂量给药。
[1523]
在另一方面，本发明涉及联合疗法，其中：
[1524]-治疗组合的每种组分可以但不限于：
[1525]
■
通过同时给药、共同给药、或连续给药来给药；和/或
[1526]
■
通过相同或不同的给药途径或者给药途径的组合；
[1527]
其中：
[1528]
每种相同或不同的给药途径或者给药途径的组合选自口服、静脉内或肠胃外给药。
[1529]
在另一方面，本发明涉及联合疗法，其使用阿片类，该阿片类选自但不限于氢可酮；可待因；吗啡、羟考酮、羟吗啡酮或芬太尼等。
[1530]
另一方面，本发明涉及联合疗法，其使用抗抑郁剂，该抗抑郁剂选自但不限于度洛西汀或阿米替林等。
[1531]
在另一方面，本发明涉及联合疗法，其使用抗惊厥药，选自但不限于普瑞巴林和加巴喷丁等。
[1532]
在另一方面，如本文所定义的每种活性剂或治疗剂以亚治疗剂量给药。例如，可以分别以亚治疗剂量给药活性剂或治疗剂，如但不限于对乙酰氨基酚或乙酰水杨酸。
[1533]
在另一方面，本发明涉及用于如以上和贯穿本说明书所定义的目的的联合疗法，其包括向有此需要的患者或受试者同时给药或共同给药、或连续给药以下项的治疗有效组合：
[1534]
[a]亚治疗剂量的本发明的口服na
v 1.8抑制剂，即，本文所公开的任何式(包括式(i))的化合物或其药学上可接受的盐或相应的互变异构体形式；或其相应的药物组合物；
[1535]
[b]亚治疗剂量的口服阿片受体拮抗剂。
[1536]
在本发明的另一方面，以下项的组合的协同作用：
[1537]
[a]亚治疗剂量的本发明或如本文所定义的na
v 1.8抑制剂或化合物；以及
[1538]
[b]亚治疗剂量的本发明或如本文所定义的阿片受体拮抗剂或化合物，
[1539]
提供疼痛缓解，并且降低与分别单个或单独地作为一种或多种单一疗法使用的治疗剂量的每种以上试剂相关的副作用和风险。
[1540]
在另一方面，本发明涉及用于如以上和贯穿本说明书所定义的目的的联合疗法，其包括连续给药以下项的治疗有效组合：
[1541]
[a]经静脉内或肠胃外给药本发明或如本领域已知的na
v 1.8抑制剂化合物或其药学上可接受的盐、相应的互变异构体形式；或相应的药物组合物或制剂进行初始治疗以实现快速疼痛缓解；以及
[1542]
[b]然后通过用本发明或如本领域已知的相同或不同的口服nav1.8抑制剂化合物或其药学上可接受的盐和/或互变异构体形式或相应的药物组合物或制剂进行治疗以维持长期疼痛缓解。
[1543]
在另一方面，本发明涉及用于如以上和贯穿本说明书所定义的目的的联合疗法，其包括连续给药以下项的治疗有效组合：
[1544]-[a]经静脉内或肠胃外给药以下进行初始治疗以实现快速疼痛缓解：
[1545]
●
本发明的本文所公开的任何式(包括式(i))的化合物或其药学上可接受的盐或相应的互变异构体形式；和/或
[1546]
●
本发明的药物组合物或制剂；以及
[1547]-[b]然后通过口服给药以下进行治疗以维持长期疼痛缓解：
[1548]
●
本文所公开的任何式(包括式(i))的化合物或其药学上可接受的盐或相应的互变异构体形式；和/或
[1549]
●
本发明的药物组合物或制剂。
[1550]
在另一方面，本发明涉及用于如以上和贯穿本说明书所定义的目的的联合疗法，其包括连续给药以下项的治疗有效组合：
[1551]
[a]经静脉内或肠胃外给药本发明的药物组合物或制剂进行初始治疗以实现快速疼痛缓解；以及
[1552]
[b]然后通过口服给药本发明的药物组合物或制剂进行治疗以维持长期疼痛缓解。
[1553]
在另一方面，本发明涉及：
[1554]-本文所公开的任何式(包括式(i))的化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式；或
[1555]-其相应的药物组合物
[1556]
用于在疗法中使用。
[1557]
在另一方面，本发明涉及：
[1558]-本文所公开的任何式(包括式(i))的化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的互变异构体形式；或
[1559]-其相应的药物组合物
[1560]
用于在有此需要的患者或受试者中治疗以下项的联合疗法中使用：
[1561]-疼痛相关的疾病、障碍或病症；
[1562]-创伤引起的疼痛；或
[1563]-医源性医疗或牙科手术引起的疼痛。
[1564]
在又一方面，本发明还涉及如本文所述的联合疗法，其包含由本发明的化合物的协同组合或混合物形成的组合物、剂型或制剂、相应的控释组合物、剂型或制剂，其可包括另一种活性药物或一种或多种治疗剂(如本文所述的那些)且任选地包含药学上可接受的载体、稀释剂或佐剂。此外，在这样的前述组合组合物、剂型或制剂中，每种活性药物组分以治疗有效且协同的剂量包含在内。
[1565]
以下列出的实施例是对本发明的例示，而不旨在以任何方式限制本发明的范围。
[1566]
实施例
[1567]
以下实施例示出了本发明。这些实施例不旨在限制本发明的范围，而是向技术人员提供制备和使用本发明的化合物、组合物和方法的指导。
[1568]
虽然描述了本发明的特定方面或实施方案，但技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种改变和修改。
[1569]
技术人员将理解，纯化方法(使用酸性或碱性调节剂)或化合物后处理程序(使用酸性或碱性条件)可以导致形成标题化合物的盐(例如，标题化合物的氢溴酸、甲酸、盐酸、三氟乙酸、或氨盐)。本发明旨在涵盖这样的盐。
[1570]
生物学和生物测定
[1571]
nav1.8抑制剂2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮化合物或其药学上可接受的盐可用于分别治疗疼痛、疼痛障碍或病症、疼痛有关的障碍或病症或者疾病引起的疼痛，如贯穿本技术
所定义的那些。
[1572]
本发明的化合物的生物活性可以使用合适的测定来测定，如测量这样的抑制的那些以及评价化合物在体外或在感染动物模型中抑制电压门控钠通道na
v 1.8的能力的那些。
[1573]
生物测定实施例1：
[1574]
使表达人nav1.8、人navβ1和人trek1(hek293-nav1.8)的人胚肾2993细胞(hek293)在150cm2烧瓶中于37℃和5％co2下生长。当汇合度达到80-90％时，每2-3天使hek293-nav1.8在t175细胞培养瓶中传代。
[1575]
将hek293-nav1.8与qpatch 48htx电生理系统上开发的测定结合使用来执行本发明的药理学评估。在使用当天通过如下方式制备hek293-nav1.8：移除培养基，用dpbs洗涤，添加细胞消化液(accutase)(2ml以覆盖表面，抽吸1ml，然后在37℃下保持1.5分钟)，随后添加cho-sfm ii以停止酶消化，以便获得3
×
106个细胞/ml的悬浮液。
[1576]
本发明在以下组成(以mm计)的细胞外溶液中制备：nacl 145、kcl 4、cacl
2 2、mgcl 2、hepes 1、葡萄糖10，ph 7.4，naoh渗透度300mosm/l。使用以下组成(以mm计)的细胞内溶液：csf 115、cscl 20、nacl 5、egta 10、hepes 10、蔗糖20，ph 7.2，csoh渗透度310mosm/l。
[1577]
利用qpatch 48htx系统中的电压钳模式，使用半失活状态电压方案(v
1/2
)来测定nav1.8离子通道下本发明的药理学活性。利用v
1/2
方案，电压阶跃如下：建立-100mv的维持电压，继之以20ms电压阶跃至0mv(p1)，继之以-46mv下的失活电压阶跃8秒，继之以20ms内阶跃至-100mv，然后是20ms阶跃至0mv(p2)，然后返回到-100mv的维持电压。以0.07hz的频率重复该电压方案，在整个记录过程中在p2阶跃量化电流强度。通过拟合允许测定百分之五十抑制浓度(ic
50
)的6-8点剂量反应曲线来分析本发明对所测量的电流强度的抑制。在qpatch htx软件内，p2电流根据化合物之后以及阳性参考化合物之后基线处进行的测量来归一化，并且拟合到以下公式：
[1578][1579]
为了评估在实验过程中的电流下降，利用仅媒介物的孔，并且测定仅媒介物(n.i
veh
)的归一化电流。为了校正化合物对下降的响应，根据下式校正电流：
[1580][1581]
在以上测定中测试本发明的化合物针对nav1.8钠通道的活性。
[1582]
通常根据以上nav1.8钠通道测定，测试至少一种示例性盐或游离碱形式的实施例的化合物，并且在至少一个实验运行中表现出pic50，或者在一组两个或更多个实验运行中表现出平均pic50值：针对nav1.8钠通道≥5.1。
[1583]
通常根据以上nav1.8钠通道测定来测试实施例1、2、3、5、6、7、8、9、10、13、14、15、17、18、19、20、22、24至27、29至32、37、38、39、41、42、44、45、46、49、53、54、55、59、62、80、84、86、94、100、124、125、133、135、136、151、163、186、195、197、202、204、208、211、217、219、220、222、223、224、229、232、235、236、237、238、248、249、250至253、255、258至264、266、
267、272至276、282、284、285、286、287、289、291和295的化合物，并且在至少一组实验运行中表现出平均pic50值：针对nav1.8≥5.1且≤6.1。
[1584]
通常根据以上nav1.8钠通道测定来测试实施例4、11、12、16、21、23、28、34、36、40、43、50、58、67、68、71、75、77、78、82、88、92、102、113、118、119、121、127、128、130、132、134、140、141、144、145、146、147、149、154、155、156、157、164、165、169、174、175、179、181、183、196、199、206、209、210、213、215、216、218、221、239、241、243、254、265、268、270、277、280、281、283、288、290、292、293和299的化合物，并且在至少一组实验运行中表现出平均pic50值：针对nav1.8≥6.2且≤6.9。
[1585]
通常根据以上nav1.8钠通道测定来测试实施例33、35、47、48、51、52、56、57、60、61、63、64、65、66、69、70、72、73、74、76、79、81、83、85、87、89、90、91、93、95、96、97、98、99、101、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、114、115、116、117、120、122、123、126、129、131、137、138、139、142、143、148、150、152、153、158、159、160、161、162、166、167、168、170、171、172、173、176、177、178、180、182、184、185、187、188、189、190、191、192、193、194、198、200、201、203、205、207、212、214、225、226、227、230、231、233、234、240、242、244、245、246、247、256、257、269、271、278、279、294、296、297和298的化合物，并且在至少一组实验运行中表现出平均pic50值：针对nav1.8≥7.0。
[1586]
通常根据以上nav1.8钠通道测定，测试至少一种示例性盐或游离碱形式的本发明的化合物，并且在至少一个实验运行中表现出pic50，或者在一组两个或更多个实验运行中表现出以下表1和表2所指示的平均pic50值。
[1587]
表1
[1588]
[1589]
[1590]
[1591]
[1592]
[1593]
[1594]
[1595][1596]
表2
[1597][1598]
化合物实施例
[1599]
以下实施例示出了本发明。这些实施例不旨在限制本发明的范围，而是向技术人员提供制备和使用本发明的化合物、组合物和方法的指导。虽然描述了本发明的实施方案，但技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种改变和修改。
[1600]
技术人员将理解，纯化方法(使用酸性或碱性调节剂)或化合物后处理程序(使用
酸性或碱性条件)可以导致形成标题化合物的盐(例如，标题化合物的氢溴酸、甲酸、盐酸、三氟乙酸、或氨盐)。本发明旨在涵盖这样的盐。
[1601]
最终化合物用lcms(以下列出的条件)和nmr表征。1h nmr或
19
fnmr光谱使用bruker avance iii 500mhz光谱仪、bruker avance 400mhz光谱仪和varian mercury plus-300 mhz光谱仪记录。cdcl3是氘氯仿，dmso-d6是六氘二甲亚砜，并且cd3od是四氘甲醇。化学位移以从内标四甲基硅烷(tms)或nmr溶剂向低磁场以份每一百万份(ppm)报告。nmr数据的缩写如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，app＝表观，br＝宽峰。j指示以赫兹测量的nmr耦合常数。
[1602]
一般原则
[1603]
除非另有说明，否则所有起始材料均获自商业供应商且未经进一步纯化即使用。除非另外指明，否则所有温度以℃(摄氏度)表示。除非另外指明，否则所有反应均在惰性气氛和环境温度下进行。
[1604]
所有温度均以摄氏度给出，所有溶剂均为可获得的最高纯度，并且所有反应均在无水条件下根据需要在氩气(ar)或氮气(n2)气氛中进行。
[1605]
器械
[1606]1h nmr光谱使用bruker avance iii 400mhz光谱仪、bruker avance neo nanobay v4-3 400mhz光谱仪记录。cdcl3是氘氯仿，dmso-d6是六氘二甲亚砜，并且cd3od是四氘甲醇。化学位移以从内标四甲基硅烷(tms)或nmr溶剂向低磁场以份每一百万份(ppm)报告。nmr数据的缩写如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，app＝表观，br＝宽峰。j指示以赫兹测量的nmr耦合常数。
[1607]
质谱在开放获取的lc-ms系统，waters acquity qda质量检测器上运行。使用反相柱，例如xbridge-c18、sunfire-c18、thermo aquasil/aquasil c18、acquity hplc c18、thermo hypersil gold，使用具有低百分比的酸改性剂如0.02％tfa的乙腈和水梯度洗脱来分析化合物。
[1608]
分析方法：
[1609]-lcms方法：具有waters acquity qda质量检测器的acquity uplc，使用电喷雾正离子[es+ve，以给出m+h
+
]，配备有csh c18柱(30mm
×
2.1mm，内径1.7μm填充直径)，在45℃下使用以下洗脱梯度，用含0.1％tfa的水(溶剂a)和含0.1％tfa的乙腈(溶剂b)洗脱：1-100％(溶剂b)，历经1.85分钟，流速为1.3ml/分钟。
[1610]-lcms方法：具有waters acquity qda质量检测器的acquity uplc，使用电喷雾正离子[es+ve，以给出m+h
+
]，配备有csh c18柱(30mm
×
2.1mm，内径1.7μm填充直径)，在45℃下使用以下洗脱梯度，用含甲酸的水(溶剂a)和含甲酸的乙腈(溶剂b)洗脱：1-100％(溶剂b)，历经1.85分钟，流速为1.3ml/分钟。
[1611]-lcms方法：具有waters acquity qda质量检测器的acquity uplc，使用电喷雾正离子[es+ve，以给出m+h
+
]，配备有csh c18柱(30mm
×
2.1mm，内径1.7μm填充直径)，在45℃下使用以下洗脱梯度，用含10mm碳酸氢铵的水(用25％氢氧化铵溶液调节至ph＝10，溶剂a)和乙腈(溶剂b)洗脱：1-100％(溶剂b)，历经1.85分钟，流速为1.3ml/分钟。
[1612]-lcms方法：具有agilent msd 6125b/6130的agilent 1290infinity ii lc系统，使用多模式(esi和apci+ve和
–
ve)，配备有sunfire c18柱(30mm
×
2.1mm，内径3.5μm填充直
径)，在25℃下使用以下洗脱梯度，用含0.1％甲酸的水(溶剂a)和含0.1％甲酸的乙腈(溶剂b)洗脱：0-100％(溶剂b)，历经3.1分钟，并在100％下保持0.8分钟，流速为1.0ml/分钟。
[1613]-lcms方法：具有agilent msd 6125b/6130的agilent 1290infinity ii lc系统，使用多模式(esi和apci+ve和
–
ve)，配备有atlantis dc18柱(50mm
×
4.6mm，内径5.0μm填充直径)，在25℃下使用以下洗脱梯度，用含0.1％tfa的水(溶剂a)和甲醇(溶剂b)洗脱：5-95％(溶剂b)，历经5.0分钟，并在95％下保持1.5分钟，流速为1.0ml/分钟。
[1614]-lcms方法：具有agilent msd 6125b/6130的agilent 1290infinity ii lc系统，使用多模式(esi和apci+ve和-ve)，配备有zorbax xdb c18柱(50mm
×
4.6mm，内径3.5μm填充直径)，在25℃下使用以下洗脱梯度，用含10mm乙酸铵的水(溶剂a)和乙腈(溶剂b)洗脱：溶剂b：10-95％(溶剂b)，历经3.5分钟，并在95％下保持1.0分钟，流速为1.0ml/分钟。
[1615]-lcms方法：具有agilent msd 6125b/6130的agilent 1290infinity ii lc系统，使用多模式(esi和apci+ve和-ve)，配备有xbridge c8柱(50mm
×
4.6mm，内径3.5μm填充直径)，在25℃下使用以下洗脱梯度，用含10mm碳酸氢铵的水(溶剂a)和乙腈(溶剂b)洗脱：10-95％(溶剂b)，历经4.0分钟，并在95％下保持1.0分钟，流速为1.0ml/分钟。
[1616]-lcms方法：具有waters acquity qda质量检测器的acquity uplc，使用电喷雾正离子[es+ve，以给出m+h
+
]，配备有csh c18柱(30mm
×
2.1mm，内径1.7μm填充直径)，在55℃下使用以下洗脱梯度，用含0.1％甲酸的水(溶剂a)和含0.1％甲酸的乙腈(溶剂b)洗脱：1-99％(溶剂b)，历经2.0分钟，流速为1.0ml/分钟。
[1617]
实施例定义和缩写
[1618]
在以下实验描述中，可以使用以下缩写：
[1619]
[1620]
[1621]
[1622]
[1623]
[1624][1625]
中间体化合物实施例
[1626]
中间体1
[1627]
6-氨基-3-氯-2,4-二氟苯甲酸
[1628][1629]
在n2和60℃下，将n-氯代琥珀酰亚胺(3.23g，24.21mmol)滴加到搅拌的2-氨基-4,6-二氟苯甲酸(3.81g，22.01mmol)的混合物中。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。将反应用水(200ml)稀释并用etoac(3
×
100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经
na2so4干燥，过滤并浓缩，以给出呈黄色固体的标题化合物(2.3g，11.17mmol，51％收率)。ms(m/z)208.2(m+h)
+
.
[1630]
通过与针对中间体1所述的那些类似的方法由所指示的芳基苯胺制备中间体2。
[1631][1632]
中间体3
[1633]
2-溴-4-(甲磺酰基)苯甲酸
[1634][1635]
在0℃下，向搅拌的2-氨基-4-(甲磺酰基)苯甲酸(500mg，2.323mmol)在hbr(48％于水中)(8ml，147mmol)中的悬浮液中，在表面下滴加亚硝酸钠(192mg，2.79mmol)的水(0.6ml)溶液。在0℃下搅拌10分钟之后，在相同的温度下分小批添加溴化铜(i)(400mg，2.79mmol)。将反应混合物温热至30℃，并且添加水(5.0ml)以促进搅拌。将所得的反应混合物在30℃下搅拌17小时，并且倾注到饱和na2co3水溶液(50ml)中。在0℃下，将所得的蓝色溶液用12n hcl酸化至ph＝1，并且用etoac(2
×
50ml)萃取。将有机萃取物经na2so4干燥并真空浓缩，以给出呈灰白色固体的标题化合物(650mg，2.214mmol，95％收率)。ms(m/z)276.8(m-h)-中间体4
[1636]
2-溴-5-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸
[1637][1638]
向在室温下搅拌的3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸(2g，9.08mmol)在乙酸(20ml)和水(20ml)的混合物中的溶液中添加溴(0.468ml，9.08mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭。将固体过滤并真空干燥2小时，以给出呈白色固体的标题化合物(2.1g，46％纯度，3.23mmol，35.6％收率)。ms(m/z)296.8(m-h)-.
[1639]
中间体5
[1640]
2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
[1641][1642]
在n2和25℃下，向搅拌的2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸(10.0g，37.2mmol)的dmf
(100ml)溶液中滴加k2co3(5.65g，40.9mmol)，继之以碘乙烷(3.60ml，44.6mmol)。将反应混合物在相同的温度下搅拌3小时。添加水(150ml)并且将反应用etoac(2
×
250ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(150ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(biotage，100g snap柱，10％etoac/石油醚，在40分钟内)纯化残余物，以给出呈无色油状物的标题化合物(9.3g，31.3mmol，84％收率)。gcms(m/z)296.0(m+h)
+
.
[1643]
通过与针对中间体5所述的那些类似的方法由所指示的甲酸制备中间体6-25。
[1644]
[1645]
[1646]
[1647][1648]
中间体26
[1649]
2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
[1650][1651]
向搅拌的2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(750mg，2.79mmol)的甲醇(3ml)溶液中添加硫酸(0.4ml，7.50mmol)，导致放热。将所得的溶液在密封小瓶中于70℃加热2.5小时。将冷却反应混合物用水稀释，然后萃取到2份tbme中。将合并的有机萃取物通过过滤通过疏水玻璃料干燥，并在氮气流下浓缩，以给出呈浅黄色油状物的标题化合物(716mg，2.53mmol，91％收率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:8.06(d,j＝1.7hz,1h),7.81(d,j＝8.3hz,1h),7.59-7.55(m,1h),3.97(s,3h).
[1652]
通过与针对中间体26所述的那些类似的方法由所指示的甲酸制备中间体27-29。
[1653][1654][1655]
中间体30
[1656]
2-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸乙酯
[1657][1658]
步骤1：4-氨基-2-溴苯甲酸乙酯
[1659]
在0℃下，向搅拌的2-溴-4-硝基苯甲酸乙酯(14.6g，53.3mmol)在异丙醇(40ml)和水(160ml)中的溶液中添加氯化铵(3.42g，63.9mmol)和铁(17.85g，320mmol)。在100℃下搅拌2小时之后，允许反应冷却至室温，并且在用etoac(500ml)洗涤下过滤通过硅藻土垫。将滤液用水(200ml)和盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，以给出呈灰白色固体的标题化合物(12.4g，50.2mmol，94％收率)。ms(m/z)244.0(m+h)
+
.
[1660]
步骤2：2-溴-4-羟基苯甲酸乙酯
[1661]
在0℃下5分钟内向搅拌的4-氨基-2-溴苯甲酸乙酯(12.4g，50.8mmol)的水(120ml)溶液中滴加硫酸(12.40ml，233mmol)。在搅拌5分钟之后，在15分钟内滴加亚硝酸钠(3.51g，50.8mmol)的水(30ml)溶液，并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将反应过滤，并用水(100ml)洗涤滤饼。将滤液加热回流1小时，然后在室温下搅拌16小时。将反应用etoac(2
×
150ml)萃取，用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(biotage，100g snap柱，0-50％etoac/石油醚，在40分钟内)纯化粗产物，以给出呈红色固体的标题化合物(7.4g，26.7mmol，52.6％收率)。ms(m/z)245.0(m+h)
+
.
[1662]
步骤3：2-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸乙酯
[1663]
在n2和室温下，向搅拌的2-溴-4-羟基苯甲酸乙酯(2.0g，8.16mmol)的dmso(20ml)溶液中添加k2co3(1.692g，12.24mmol)。在搅拌15分钟之后，滴加1，1,1-三氟-2-碘乙烷(2.413ml，24.48mmol)，并将所得的反应混合物在n2下于100℃搅拌22小时。允许反应混合物冷却至室温，用水(100ml)淬灭并用etoac(3
×
100ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩。通过柱色谱法(isolera，100g snap柱，0-25％etoac/石油醚，在40分钟内)纯化粗产物，以给出呈无色液体的标题化合物(1.5g，4.47mmol，54.8％收率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.82(d,j＝8.40hz,1h)，7.48(d，j＝2.80hz,1h),7.19(dd，j＝8.80，2.40hz，1h)，4.92(q，j＝8.80hz,2h),4.30(q,j＝6.80hz,2h),1.32(t,j＝7.20hz,3h).
[1664]
中间体31
[1665]
6-溴-3-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
[1666][1667]
步骤1：3-氨基-6-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
[1668]
在n2和0℃下，向搅拌的3-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(5g，30.3mmol)在乙酸(100ml)和甲醇(200ml)中的溶液中滴加溴(1.560ml，30.3mmol)。在0℃下搅拌15分钟之后，将反应混合物用水(200ml)淬灭并减压浓缩。将残余物溶解于dcm(200ml)中，用饱和nahco3溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(biotage，100g snap
柱，0-23％etoac/石油醚，在60分钟内)纯化褐色液体残余物，以给出呈橙色胶状物的标题化合物(2.3g，9.23mmol，30.5％收率)。ms(m/z)244.0(m+h)
+
.
[1669]
步骤2：6-溴-3-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
[1670]
在n2和0℃下，向搅拌的氯化铜(ii)(2.53g，18.85mmol)和亚硝酸叔丁酯(3.31ml，28.3mmol)的乙腈(20ml)溶液中滴加3-氨基-6-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(2.3g，9.42mmol)的乙腈(20ml)溶液。将所得的反应混合物缓慢地温热至30℃并在相同的温度下搅拌16小时。将反应用水(50ml)淬灭并用etoac(2
×
25ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(biotage，25g snap柱，0-10％etoac/石油醚，在40分钟内)纯化褐色液体残余物，以给出呈橙色液体的标题化合物(1.75g，6.49mmol，68.8％收率)。gcms(m/z)264.0(m+h)
+
.
[1671]
中间体32
[1672]
6-氨基-3-氯-4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯
[1673][1674]
将6-氨基-4-溴-3-氯-2-氟苯甲酸甲酯(1.10g，3.89mmol)和氰化亚铜(i)(0.698g，7.79mmol)在dmf(20.00ml)中的混合物在140℃下搅拌过夜。使反应冷却至室温并用饱和na2co3水溶液(100ml)稀释。将混合物用etoac(3
×
100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(isco，40g redisep rf gold高效快速柱，0-30％etoac/庚烷，在30分钟内)纯化残余物，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.28mg，1.2mmol，31％收率)。ms(m/z)229.2(m+h)
+
.
[1675]
通过与针对中间体32所述的那些类似的方法由所指示的芳基卤制备中间体33。
[1676][1677]
中间体34
[1678]
2-氯-6-(二氟甲氧基)烟酸乙酯
[1679][1680]
在环境温度下，向搅拌的2-氯-6-羟基烟酸乙酯(200mg，0.992mmol)和硫酸钠(300mg，2.112mmol)在乙腈(10ml)中的悬浮液中添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(0.164ml，1.587mmol)。在2小时之后，添加另外的2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(0.1ml，0.968mmol)，并再继续搅拌45分钟。将反应混合物用nahco3(水溶液)和盐水稀释，然后萃取到2份etoac中。将合并的萃取物用盐水洗涤，并通过过滤通过疏水玻璃料干燥。在减压下部
分浓缩(30℃水浴，以及真空压力》115毫巴)滤液，以得到呈黄色油状物的标题化合物。产率假定为100％。ms(m/z)252(m+h)
+
.
[1681]
中间体35
[1682]
2-溴-5-氰基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
[1683][1684]
向2-溴-5-氰基-4-(三氟甲基)苯甲酸(2000mg，6.80mmol)的甲醇(20ml)溶液中添加亚硫酰氯(1.489ml，20.41mmol)，并将反应混合物在70℃下加热1小时。移除溶剂，并将反应用etoac(3
×
50ml)萃取，经na2so4干燥并浓缩，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(1.96g，6.11mmol，90％收率)。1h nmr(400mhz，氯仿-d)δ:8.26(s,1h),8.13(s,1h),4.03(s,3h).
[1685]
通过与针对中间体35所述的那些类似的方法由所指示的甲酸制备中间体36-38。
[1686][1687][1688]
中间体39
[1689]
2-氯-5-氟-6-甲氧基烟酸甲酯
[1690][1691]
步骤1：2,6-二氯-5-氟烟酸甲酯
[1692]
向2，6-二氯-5-氟烟酸(5.00g，23.81mmol)的甲醇(29.8ml)溶液中添加浓hcl(1.955ml，23.81mmol)。将溶液加热至60℃保持21小时。然后添加h2so4(1.269ml，23.81mmol)并加热20小时。浓缩溶剂，并将残余物用etoac稀释，用水(3
×
)、饱和nahco3、盐水洗涤，并用mgso4干燥并减压浓缩，以提供标题化合物(5.00g，22.10mmol，93％收率)。ms
(m/z)224(m+h)
+
.
[1693]
步骤2：2-氯-5-氟-6-甲氧基烟酸甲酯
[1694]
向2，6-二氯-5-氟烟酸甲酯(1.05g，4.69mmol)的甲醇(7.81ml)溶液中添加甲醇钠(10.31ml，5.16mmol)，并将溶液加热至60℃保持1小时。将反应冷却并用水淬灭。浓缩溶剂，并使残余物悬浮在dcm与水之间。分离各层，并用dcm(3
×
)萃取水层。将合并的有机物用水、盐水洗涤，并用mgso4干燥。减压浓缩溶剂，以提供标题化合物(0.946g，4.31mmol，92％收率)。ms(m/z)220(m+h)
+
.
[1695]
中间体40
[1696]
2-溴-5-氯-4-甲酰基苯甲酸甲酯
[1697][1698]
步骤1：2-溴-4-(溴甲基)-5-氯苯甲酸甲酯
[1699]
向2-溴-5-氯-4-甲基苯甲酸甲酯(1.3g，4.93mmol)的dce(10ml)溶液中添加nbs(1.054g，5.92mmol)，并将反应混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物用dcm(50ml)稀释，用nahco3水溶液、水和盐水洗涤，并经na2so4干燥。移除溶剂，并通过柱色谱法(isco,0-30％etoac/己烷)纯化粗产物，以提供呈黄色固体的标题化合物(1.2g，3.40mmol，68.9％收率)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ:7.87(s,1h),7.76(s,1h),4.53(s,2h)3.96(s,3h).
[1700]
步骤2：2-溴-5-氯-4-甲酰基苯甲酸甲酯
[1701]
在0℃下，向2-溴-4-(溴甲基)-5-氯苯甲酸甲酯(200mg，0.467mmol)的dcm(3ml)溶液中添加氧化三甲胺(140mg，1.869mmol)和dmso(1.1ml，15.50mmol)。将反应混合物在30℃下加热过夜。添加水，并将反应用et2o萃取，经mgso4干燥并浓缩。通过柱色谱法(isco，0-20％etoac/己烷)纯化粗产物，以提供标题化合物(72mg，0.259mmol，55.5％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:10.19-10.31(m,1h)8.09(s,1h)8.01(s,1h)3.91(s,3h).
[1702]
中间体41
[1703]
2-溴-5-氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯
[1704][1705]
通过与针对中间体40所述的那些类似的方法由2-溴-5-氟-4-甲基苯甲酸甲酯制备该中间体。在步骤2中，使用碳酸氢钾替代氧化三甲胺。gcms(m/z)259.9(m)
+
.
[1706]
中间体42
[1707]
2-溴-6-甲酰基苯甲酸乙酯
[1708][1709]
步骤1：2-溴-6-(二溴甲基)苯甲酸乙酯
[1710]
在氮气和室温下，向2-溴-6-甲基苯甲酸乙酯(2g，8.23mmol)和过氧化苯甲酰
(0.598g，2.468mmol)的氯苯(10ml)溶液中添加nbs(4.39g，24.68mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，然后减压浓缩。通过柱色谱法(biotage，50g snap柱，5％etoac/95％己烷，在30分钟内)纯化残余物，以给出呈褐色油状物的标题化合物(2.9g，5.53mmol，67.2％收率)。ms(m/z)400.0(m+h)
+
.
[1711]
步骤2：2-溴-6-甲酰基苯甲酸乙酯
[1712]
在氮气和室温下，向2-溴-6-(二溴甲基)苯甲酸乙酯(2g，4.99mmol)在异丙醇(20ml)和水(4ml)中的溶液中添加硝酸银(1.695g，9.98mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。使反应混合物过滤通过硅藻土床，并用dcm(2
×
50ml)洗涤硅藻土。用水(100ml)洗涤过滤的有机层。将合并的有机物经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(biotage，25g snap柱，30％etoac/70％己烷，在30分钟内)纯化残余物，以给出呈无色油状物的标题化合物(750mg，2.477mmol，49.6％收率)。ms(m/z)257.0(m+h)
+
.
[1713]
中间体43
[1714]
2-溴-5-氯-4-(二氟甲基)苯甲酸甲酯
[1715][1716]
步骤3：2-溴-5-氯-4-(二氟甲基)苯甲酸甲酯
[1717]
在0℃下，向2-溴-5-氯-4-甲酰基苯甲酸甲酯(1200mg，4.32mmol)的dcm(20ml)溶液中滴加dast(1.714ml，12.97mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。移除溶剂，并通过柱色谱法(isco，40g柱，0-20％etoac/己烷)纯化粗产物，以提供标题化合物(1.15g，3.65mmol，84％收率)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:7.94-8.01(m,1h)7.87(t,j＝1.22hz,1h),6.92(t,j＝52.82hz,1h),3.99(s,3h).
[1718]
通过与针对中间体43所述的那些类似的方法由所指示的醛制备中间体44-46。
[1719]
[1720][1721]
中间体47
[1722]
2,5-二氯-6-氰基烟酸甲酯
[1723][1724]
步骤1：2,5-二氯-3-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物
[1725]
向含有2,5-二氯烟酸甲酯(10g，48.5mmol)的tfa(60ml)溶液中添加过氧化氢30％(10ml，98mmol)。将反应温热至70℃保持1小时，此时在硅藻土上浓缩反应。在isco，sio2上通过柱色谱法(120g，0-100％etoac/庚烷作为洗脱液)纯化，得到呈无色固体的标题化合物(5.66g，25.5mmol，52.5％收率)。ms(m/z)222.1(m+h)
+
.
[1726]
步骤2：2,5-二氯-6-氰基烟酸甲酯
[1727]
向含有2,5-二氯-3-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(5.66g，25.5mmol)的乙腈(50ml)溶液中添加三乙胺(5.33ml，38.2mmol)，继之以tms-cn(8.54ml，63.7mmol)。将反应温热至70℃保持20分钟，此时将反应冷却至室温，用etoac稀释，用冷k2co3溶液淬灭，用dcm萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。在isco上的sio2上通过柱色谱法(120g，0-50％etoac/庚烷作为洗脱液)纯化，得到呈无色固体的标题化合物(5.33g，23.07mmol，90％收率)。ms(m/z)231.2(m+h)
+
.
[1728]
中间体48
[1729]
5-氯-4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲腈
[1730][1731]
向5-氯-2-氟-4-羟基苯甲腈(1g，5.83mmol)在dmf(12ml)和水(1.2ml)中的溶液中添加k2co3(1.208g，8.74mmol)和2-氯-2,2-二氟乙酸钠(2.222g，14.57mmol)。在100℃下加热5小时之后，允许反应混合物冷却至室温并用etoac(3
×
20ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(2
×
10ml)和盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(610mg，2.75mmol，47.2％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.38(d,j＝6.8hz,1h),7.73
(d,j＝10.3hz,1h),7.49(t,j＝71.9hz,1h).中间体49
[1732]
2-溴-4-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯
[1733][1734]
向搅拌的2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(5g，21.46mmol)的dmso(50ml)溶液中添加二甲胺盐酸盐(2.099g，25.7mmol)和碳酸钾(6.23g，45.1mmol)。将反应混合物在高压釜中于70℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，并用冰冷水(250ml)稀释并萃取到dcm(2
×
100ml)中。将合并的dcm层用10％nahco3溶液(50ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(3.2g，11.83mmol，55.1％)。ms(m/z)260.0(m+3h)
+
.
[1735]
中间体50
[1736]
2-氯-5-氟-6-甲基烟酸甲酯
[1737][1738]
将2，6-二氯-5-氟烟酸甲酯(1.0g，4.46mmol)、甲基硼酸(0.267g，4.46mmol)和k2co3(1.851g，13.39mmol)在1，4-二氧杂环己烷(10ml)和水(10.00ml)中的溶液用氮气吹扫15分钟，然后在氮气下添加pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(0.365g，0.446mmol)。将所得的反应混合物在100℃下搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温并过滤通过硅藻土床，并用乙酸乙酯(50ml)洗涤硅藻土床。减压浓缩合并的有机层，以得到呈浓稠红色胶状物的标题化合物(1.4g粗制物)。不执行进一步纯化。gcms(m/z)203.1(m)
+
.
[1739]
中间体51
[1740]
2,5-二氯-6-甲基烟酸甲酯
[1741][1742]
在抗拉密封管中，将2,5,6-三氯烟酸甲酯(3.3g，13.72mmol)、甲基硼酸(0.411g，6.86mmol)、三环己基膦四氟硼酸盐(1.512g，4.12mmol)和磷酸三钾(8.74g，41.2mmol)在甲苯(50ml)和水(12.50ml)中的溶液用氮气吹扫15分钟，然后添加pd(oac)2(0.431g，1.921mmol)。将反应用氮气吹扫15分钟，然后在100℃下搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温并过滤通过硅藻土床，并用乙酸乙酯(50ml)洗涤硅藻土床。使合并的有机层减压浓缩。通过柱色谱法(isolera，100g柱，0-20％etoac/石油醚，在1小时内)纯化粗产物，以给出呈浅黄色胶状物的标题化合物(2.6g，5.46mmol，39.8％收率)。gcms(m/z)219.1(m+h)
+
.
[1743]
中间体52
[1744]
6-溴-3-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
[1745][1746]
步骤1：3-氨基-6-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
[1747]
在1分钟内，在氮气和0℃下向搅拌的3-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(5.0g，30.3mmol)在乙酸(100ml)和甲醇(200ml)中的溶液中滴加br2(1.559ml，30.3mmol)。将所得的反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后减压浓缩至褐色液体残余物。将残余物溶解于dcm(200ml)中，用饱和nahco3溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并真空蒸发。通过柱色谱法(isolera，100g snap柱，0-50％etoac/石油醚，在1小时内)纯化粗产物，以给出呈橙色胶状物的标题化合物(2.6g，10.52mmol，34.8％收率)。ms(m/z)243.0(m)
+
.
[1748]
步骤2：6-溴-3-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
[1749]
在氮气和0℃下，向搅拌的氯化铜(ii)(0.220g，1.639mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.288ml，2.458mmol)的乙腈(5ml)溶液中，滴加3-氨基-6-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(0.2g，0.819mmol)的乙腈(1ml)溶液。将所得的反应混合物缓慢地温热至室温，并搅拌2小时。在完成后，将反应混合物用水(10ml)淬灭并用etoac(2
×
15ml)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并真空蒸发。通过柱色谱法(isolera，5g snap柱，0-15％etoac/石油醚，在30分钟内)纯化粗产物，以给出呈橙色胶状物的标题化合物(75mg，0.271mmol，33.1％收率)。gcms(m/z)262.0(m)
+
.
[1750]
中间体53
[1751]
2-氨基-5-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯
[1752][1753]
步骤1：(2-溴-5-(三氟甲氧基)苯基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯
[1754]
在5分钟，向在氮气和室温下搅拌的2-溴-5-(三氟甲氧基)苯胺(5g，19.53mmol)和dmap(0.239g，1.953mmol)的thf(100ml)溶液中滴加boc-酸酐(13.60ml，58.6mmol)。将反应混合物在90℃下回流4小时。将反应浓缩并通过柱色谱法(isolera，100g snap柱，2-3％etoac/石油醚)纯化，以给出呈灰白色固体的期望产物(6g，12.89mmol，66.0％收率)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ:7.85(d，j＝8.8hz,1h),7.67(m,1h),7.38
–
7.35(m,1h),1.34(s,18h).
[1755]
步骤2：2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯
[1756]
将(2-溴-5-(三氟甲氧基)苯基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯(6g，13.15mmol)和三乙胺(3.99g，39.5mmol)的乙醇(50ml)溶液在不锈钢高压釜中用氮气吹扫15分钟。在氮气下添加pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(1.074g，1.315mmol)并将所得的反应混合物在120℃和co气体(50psi)下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。通过柱色谱法(isolera，100g柱，0-2％etoac/石油醚，在1小时内)纯化粗产物，以给出呈浅黄色油状物的标题化合物(1.7g，4.53mmol，34.4％收率)。ms(m/z)250(m-99h)
+
[1757]
步骤3：2-氨基-5-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯
[1758]
在1分钟内，向在氮气和室温下搅拌的2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(1.5g，4.29mmol)的dmf(10ml)溶液中滴加n-溴代琥珀酰亚胺(764mg，4.29mmol)的dmf(3ml)溶液。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。添加冰水(50ml)，并将反应混合物用etoac(2
×
70ml)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空蒸发。通过柱色谱法(isolera，50g snap柱，4％etoac/石油醚)纯化粗产物，以给出呈灰白色固体的标题化合物(560mg，1.417mmol，33.0％)。gcms(m/z)327.2(m+h)
+
/329.2(m+h)
+
.
[1759]
中间体54
[1760]
5-溴-4-氟-2-硝基苯甲酸甲酯
[1761][1762]
在室温下，向搅拌的m-cpba(1.670g，9.68mmol)的dce(60ml)溶液中添加2-氨基-5-溴-4-氟苯甲酸甲酯(0.6g，2.419mmol)，并将反应混合物在90℃下加热16小时。使反应混合物冷却至室温，并与各自以600mg规模进行的两个单独反应获得的材料(溴化物)合并。将混合物缓慢地用饱和硫代硫酸钠溶液(100ml)淬灭并用dcm(200ml)萃取。将有机层用10％碳酸氢钠(100ml)和盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(isolera，25g snap柱，0-1％etoac/石油醚)纯化粗产物，以给出呈灰白色固体的标题化合物(1.2g)。gcms(m/z)＝277(m)
+
/279(m+h)
+
[1763]
中间体55
[1764]
4-氟-2-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
[1765][1766]
向搅拌的5-溴-4-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(1.2g，4.32mmol)的dmf(2ml)溶液中添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(7.46g，38.8mmol)和碘化亚铜(i)(0.740g，3.88mmol)，并将反应混合物在90℃下加热16小时。将反应混合物冷却至30℃，用乙酸乙酯(200ml)稀释并过滤通过硅藻土垫。将滤液用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空蒸发。通过柱色谱法(isolera，25g snap柱，0-1％etoac/石油醚)纯化粗产物，以给出呈灰白色固体的标题化合物(550mg，1.977mmol，45.8％收率)。gcms(m/z)266.9(m)
+
.
[1767]
通过与针对中间体55所述的那些类似的方法由所指示的芳基溴制备中间体56。
[1768][1769]
中间体57
[1770]
2-氨基-4-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
[1771][1772]
在室温下，向搅拌的4-氟-2-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(550mg，2.059mmol)的乙醇(18ml)溶液中，添加氯化铵(551mg，10.29mmol)、水(6ml)和铁(690mg，12.35mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌4小时。使反应混合物冷却至30℃，用乙酸乙酯(50ml)稀释并过滤通过硅藻土垫。将滤液用水(10ml)和盐水溶液(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空蒸发。通过柱色谱法(isolera，25g snap柱，0-1％乙酸乙酯/石油醚)纯化粗产物，以给出呈灰白色固体的标题化合物(300mg，1.202mmol，58.4％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.99(d,j＝8.4hz,1h),7.60-7.40(m,2h),6.74(d,j＝13.6hz,1h),3.82(s,3h).
[1773]
中间体58
[1774]
2-氨基-5-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
[1775][1776]
向搅拌的5-氟-2-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.6g，5.99mmol)的甲醇(8ml)溶液中，添加乙酸(2.70g，44.9mmol)、水(8ml)和铁(1.472g，26.4mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至30℃，用乙酸乙酯(100ml)稀释并过滤通过硅藻土垫。将滤液用水(20ml)和盐水溶液(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空蒸发，以给出呈黄色固体的标题化合物(1.2g，4.60mmol，77％)。ms(m/z)238.0(m+h)
+
.中间体59
[1777]
2-氨基-5-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
[1778][1779]
步骤1：2-溴-4-氟-5-(三氟甲氧基)苯胺
[1780]
在5分钟内，在0℃和氮气下向4-氟-3-(三氟甲氧基)苯胺(2g，10.25mmol)的乙腈(15ml)溶液中滴加nbs(1.916g，10.76mmol)的乙腈(10ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后减压浓缩。通过柱色谱法(biotage，50g snap柱，0-10％etoac/己烷，在30分钟内)纯化残余物，以给出呈褐色液体的标题化合物(2.4g，7.75mmol，76％收率)。ms(m/z)272.9(m+h)
+
.
[1781]
步骤2：2-氨基-5-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
[1782]
在氮气下，向2-溴-4-氟-5-(三氟甲氧基)苯胺(2.4g，8.76mmol)和三乙胺(2.66g，26.3mmol)的甲醇(20ml)溶液中添加pdcl2(xantphos)(0.331g，0.438mmol)。将所得的反应混合物在100℃和co气体(50psi)下搅拌64小时。在64小时之后，使反应减压浓缩。通过柱色谱法(biotage，50g snap柱，0-10％etoac/己烷，在30分钟内)纯化残余物，以给出呈褐色固体的标题化合物(750mg，2.85mmol，32.6％收率)。ms(m/z)254.0(m+h)
+
.
[1783]
中间体60
[1784]
5-氟-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-胺
[1785][1786]
步骤1：3-溴-5-氟-6-甲氧基-2-甲基吡啶
[1787]
向在氮气和室温下搅拌的3-氟-2-甲氧基-6-甲基吡啶(1g，7.08mmol)的dmf(15ml)溶液中添加nbs(1.513g，8.50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用50ml的冰冷水淬灭并用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层用冷水(2
×
50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，以给出呈无色油状物的标题化合物(1.05g，4.74mmol，66.9％收率)。ms(m/z)219.0(m+h)
+
.
[1788]
步骤2：n-(5-氟-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1,1-二苯基甲亚胺
[1789]
在氮气下，向3-溴-5-氟-6-甲氧基-2-甲基吡啶(1.2g，5.45mmol)、二苯甲酮亚胺(1.007ml，6.00mmol)和叔丁醇钠(1.310g，13.63mmol)的甲苯(20ml)溶液中添加pd2(dba)3(0.250g，0.273mmol)和二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)磷烷(0.232g，0.545mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤通过硅藻土并用乙酸乙酯(2
×
50ml)洗涤。使有机层减压浓缩。通过柱色谱法(biotage，25g snap柱，0-20％etoac/石油醚，在30分钟内)纯化残余物，以给出呈褐色胶状物的标题化合物(1.7g，3.36mmol，61.7％收率)。ms(m/z)320.8(m+h)
+
.
[1790]
步骤3：5-氟-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-胺
[1791]
向n-(5-氟-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1,1-二苯基甲亚胺(1.7g，3.36mmol)中添加含1.5n hcl的水(4.49ml，6.73mmol)。将所得的悬浮液在室温下搅拌16小时。用dcm(100ml)稀释反应混合物。分离两个层。通过使用碳酸氢钠(50ml)来调节水层ph(ph＝8)，并用dcm(2
×
50ml)萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥并减压浓缩，以给出呈灰白色固体的标题化合物(500mg，2.344mmol，69.7％收率)。ms(m/z)157.0(m+h)
+
.
[1792]
中间体61
[1793]
4-氨基呋喃-2-甲酸甲酯盐酸盐
[1794][1795]
步骤1：4-((二苯亚甲基)氨基)呋喃-2-甲酸甲酯
[1796]
在氮气下，向4-溴呋喃-2-甲酸甲酯(1.8g，8.78mmol)、二苯基甲亚胺(2.84g，10.54mmol)和cs2co3(8.58g，26.3mmol)在1,4-二氧杂环己烷(20ml)中的悬浮液添加pd2(dba)3(0.402g，0.439mmol)和xantphos(0.508g，0.878mmol)。将反应在100℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤通过硅藻土并将硅藻土床用乙酸乙酯(100ml)洗涤。使过滤的有机层减压浓缩。通过柱色谱法(biotage，5g snap柱，0-30％etoac/石油醚，在40分钟内)纯化残余物，以给出呈褐色胶状物的标题化合物(1.4g，4.47mmol，50.9％收率)。ms(m/z)305.1(m+
h)
+
.
[1797]
步骤2：4-氨基呋喃-2-甲酸甲酯盐酸盐
[1798]
在氮气和0℃下，向4-((二苯亚甲基)氨基)呋喃-2-甲酸甲酯(1.4g，4.59mmol)的(dcm)(20ml)溶液中滴加含盐酸的1，4-二氧杂环己烷(4.59ml，18.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。使反应混合物减压浓缩。将残余物用二乙醚(2
×
10ml)，然后用etoac(2
×
10ml)研磨，以给出呈浅褐色固体的标题化合物。ms(m/z)142.1(m+h)
+
.
[1799]
中间体62
[1800]
1-溴-2-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯
[1801][1802]
在氮气和室温下，向1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯(2g，8.37mmol)和过氧化苯甲酰(0.608g，2.51mmol)的氯苯(10ml)溶液中添加nbs(4.47g，25.1mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，然后减压浓缩。通过柱色谱法(biotage，50g snap柱，5％etoac/己烷，在30分钟内)纯化残余物，以给出褐色油状物(3.1g，81％)。在氮气和室温下，向褐色油状物(3.1g，7.81mmol)和亚磷酸二乙酯(4.03ml，31.2mmol)的thf(30ml)溶液中添加dipea(6.82ml，39.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后减压浓缩。通过柱色谱法(biotage，25g snap柱，5％etoac/己烷，在30分钟内)纯化残余物，以给出呈无色油状物的标题化合物(1.8g，3.16mmol，40.5％收率)。gcms(m/z)318.1(m+h)
+
.
[1803]
中间体63
[1804]
n-(2-溴-5-(三氟甲基)苄基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-胺
[1805][1806]
在氮气和室温下，向1-溴-2-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(1.8g，5.66mmol)和6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-胺(0.939g，6.79mmol)的乙腈(20ml)溶液中添加碳酸铯(5.53g，16.98mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，然后减压浓缩。向残余物中添加etoac(50ml)和水(50ml)。分离两个层并用etoac(2
×
20ml)萃取水层。将合并的有机物经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(biotage，50g snap柱，30％etoac/己烷，在30分钟内)纯化残余物，以给出呈褐色固体的标题化合物(1.1g，2.68mmol，47.4％收率)。ms(m/z)377.0(m+h)
+
.
[1807]
中间体64
[1808]
4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯胺
[1809][1810]
步骤1：4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)-1-硝基苯
[1811]
在n2和0℃下，将1-溴-2-甲氧基乙烷(1.690ml，17.50mmol)滴加到搅拌的5-氟-2-硝基苯酚(2.5g，15.91mmol)和k2co3(6.60g，47.7mmol)在dmf(35ml)中的混合物中。将反应混合物在110℃下搅拌5小时。将反应冷却，过滤通过硅藻土垫，并将硅藻土垫用etoac(3
×
50ml)洗涤。将合并的滤液用水(3
×
50ml)、盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，以给出呈黄色油状物的标题化合物(3.1g，13.88mmol，87％收率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.97(dd,j＝9.1,6.0hz,1h),6.85(dd,j＝10.3,2.5hz,1h),6.80-6.73(m,1h),4.29-4.23(m,2h),3.86-3.82(m,2h),3.49(s,3h).
[1812]
步骤2：4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯胺
[1813]
在600ml高压釜容器中，向4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)-1-硝基苯(3.1g，14.41mmol)的etoac(100ml)溶液中添加pd/c(10重量％)(0.767g，0.720mmol)。将反应混合物在室温和h2(4kg气体压力)下搅拌16小时。将反应过滤通过硅藻土垫，并用etoac(3
×
50ml)洗涤。浓缩滤液，以给出呈黑色油状物的标题化合物(2.65g，13.95mmol，97％收率)。ms(m/z)186.1(m+h)
+
.
[1814]
中间体65
[1815]
4-氟-2-异丙基苯胺
[1816][1817]
步骤1：4-氟-1-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)苯
[1818]
在n2下，将pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(0.371g，0.455mmol)添加到2-溴-4-氟-1-硝基苯(2.00g，9.09mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.833g，10.91mmol)和碳酸钠(1.156g，10.91mmol)在1,4-二氧杂环己烷(32ml)和水(8.00ml)中的混合物中。将反应用n2吹扫20分钟，然后在80℃下搅拌16小时。将反应冷却，并且过滤通过硅藻土垫，并将硅藻土垫用dcm(150ml)洗涤。将滤液用水(3
×
10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(biotage，50g snap柱，2％etoac/石油醚，在20分钟内)纯化残余物，以给出呈黄色油状物的标题化合物(1.36g，7.44mmol，82％收率)。ms(m/z)182.0(m+h)
+
.
[1819]
步骤2：4-氟-2-异丙基苯胺
[1820]
将4-氟-1-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)苯(1.36g，7.51mmol)和pd/c(10重量％)(0.799g，0.751mmol)在etoac(20ml)中的混合物在h2(1atm)和室温下搅拌16小时。将反应混合物过滤通过硅藻土垫，并将垫用etoac(100ml)洗涤。将滤液真空浓缩，并且通过柱色谱法(biotage，25g snap柱，7％etoac/石油醚，在30分钟内)纯化，以给出呈无色油状物的标题化合物(980mg，6.22mmol，83％收率)。ms(m/z)154.2(m+h)
+
.
[1821]
中间体66
[1822]
2-乙基-4-氟苯胺
[1823][1824]
步骤1：2-乙基-4-氟-1-硝基苯
[1825]
向250ml单颈圆底烧瓶中添加2-溴-4-氟-1-硝基苯(8g，36.4mmol)、乙基硼酸(2.96g，40.0mmol)和碳酸钾(15.08g，109mmol)，继之以1，4-二氧杂环己烷(80ml)和水(15.00ml)。将反应混合物用n2吹扫20分钟，然后添加pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(1.485g，1.818mmol)。在100℃下搅拌16小时之后，将反应冷却至室温并过滤通过硅藻土垫，用dcm(300ml)洗涤。将滤液减压浓缩，并且通过柱色谱法(biotage，100g snap柱，7％etoac/石油醚，在40分钟内)纯化残余物，以给出呈浅黄色油状物的标题化合物(3.4g，20.10mmol，55.3％收率)。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ::8.01(dd,j＝9.0,5.5hz,1h),7.12-7.00(m,2h),2.98(q，j＝7.5hz,2h),1.32ppm(t,j＝7.5hz,3h).
[1826]
步骤2：2-乙基-4-氟苯胺
[1827]
在25℃下，向搅拌的2-乙基-4-氟-1-硝基苯(3.4g，20.10mmol)在thf(10ml)、乙醇(10.00ml)和水(2.00ml)中的溶液中添加铁粉(5.64g，101mmol)和氯化铵(1.613g，30.1mmol)。将所得的反应混合物缓慢地加热至90℃并搅拌3小时。将反应冷却，并且过滤通过硅藻土垫，并将硅藻土垫用dcm(100ml)洗涤。将滤液减压浓缩为褐色胶状物残余物，将其用dcm(20ml)稀释，并用饱和nahco3(20ml)洗涤。将有机相经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(biotage，100g snap柱，15-20％etoac/石油醚，在30分钟内)纯化残余物，以给出呈褐色油状物的标题化合物(1.6g，10.96mmol，54.5％收率)。ms(m/z)140.2(m+h)
+
.
[1828]
中间体67
[1829]
2-环丙基-4-氟苯胺
[1830][1831]
步骤1：2-环丙基-4-氟-1-硝基苯
[1832]
在n2下，将pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(0.453g，0.555mmol)添加到2-溴-4-氟-1-硝基苯(0.61g，2.77mmol)、2-环丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.556ml，3.05mmol)和碳酸铯(1.807g，5.55mmol)在1,4-二氧杂环己烷(19ml)和水(3.80ml)中的混合物中。将反应用n2吹扫20分钟，然后在微波下于80℃加热1.5小时。使反应冷却至室温，过滤通过硅藻土垫并用etoac(150ml)洗涤。将滤液用水(150ml)和盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(isco，40g redisep rf gold高效快速柱，0-15％etoac/庚烷，在30分钟内)纯化残余物，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.39g，2.153mmol，78％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.99(dd,j＝5.1,9.0hz,1h),7.26(ddd,j＝2.7,7.8,9.0hz,1h),7.11(dd,j＝2.4,10.3hz,1h),2.32-2.25(m,1h),1.07-1.02(m,2h),0.86-0.82(m,2h).
[1833]
步骤2：2-环丙基-4-氟苯胺
[1834]
将2-环丙基-4-氟-1-硝基苯(0.532g，2.94mmol)和pd/c(10重量％)(0.313g，0.294mmol)在甲醇(10ml)中的混合物在h2(1atm)和室温下搅拌16小时。将反应混合物过滤通过硅藻土垫，并将垫用etoac(100ml)洗涤。使滤液真空浓缩并通过柱色谱法(isco，24g redisep rf gold高效快速柱，0-30％etoac/庚烷，在30分钟内)纯化，以给出呈黄色油状物的标题化合物(253mg，1.67mmol，57％收率)。ms(m/z)152.2(m+h)
+
.
[1835]
中间体68
[1836]
4-氟-3-甲氧基-2-甲基苯胺
[1837][1838]
步骤1：3-溴-4-氟-2-甲基苯胺
[1839]
向在氮气和室温下搅拌的2-溴-1-氟-3-甲基-4-硝基苯(2.0g，8.55mmol)的甲醇(60ml)溶液中添加水(40ml)中溶解的氯化铵(2.286g，42.7mmol)溶液，然后一次性添加铁(2.386g，42.7mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌22小时。将反应混合物冷却至室温，并减压移除溶剂。将粗制材料用水(100ml)和dcm(100ml)稀释。分离各层，用dcm(2
×
50ml)萃取水相。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液(50ml)和水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空蒸发，以给出粗制化合物。通过柱色谱法(biotage，50g柱，0-40％etoac/石油醚，在45分钟内)纯化残余物，以给出呈褐色固体的标题化合物(1.26g，5.82mmol，68％收率)。ms(m/z)203.9(m+h)
+
.
[1840]
步骤2：4-氟-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
[1841]
向3-溴-4-氟-2-甲基苯胺(1.25g，6.13mmol)的1,4-二氧杂环己烷(30ml)溶液中添加双(频那醇合)二硼烷(2.334g，9.19mmol)和乙酸钾(1.804g，18.38mmol)并在氮气和室温下搅拌。将反应混合物用氮气脱气20分钟，然后在室温下添加pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(0.750g，0.919mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。将粗制材料溶解于水(100ml)和乙酸乙酯(80ml)中。分离各层并用乙酸乙酯(2
×
60ml)萃取水层。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液(60ml)和水(50ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并真空蒸发，以给出粗制化合物。通过柱色谱法(biotage，50g柱，0-50％etoac/石油醚，在60分钟内)纯化残余物，以给出标题化合物(1.06g，4.19mmol，69％收率)。ms(m/z)252.1(m+h)
+
.
[1842]
步骤3：3-氨基-6-氟-2-甲基苯酚
[1843]
向在氮气和室温下搅拌的4-氟-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.05g，4.18mmol)的thf(20ml)溶液中一次性添加过硼酸钠四水合物(1.930g，12.54mmol)和水(10ml)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后在真空下浓缩。将粗制材料溶解于水(70ml)和etoac(50ml)中。分离各层并用乙酸乙酯(2
×
40ml)萃取水层。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液(40ml)和水(40ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并真空蒸发，以给出粗制化合物。通过柱色谱法(biotage，25g柱，0-50％etoac/石油醚，在60分钟内)纯化残余物，以给出标题化合物(388mg，2.73mmol，65％收率)。ms(m/z)142.1(m+h)
+
.
[1844]
步骤4：4-氟-3-甲氧基-2-甲基苯胺
[1845]
向3-氨基-6-氟-2-甲基苯酚(330mg，2.321mmol)的碳酸二甲酯(15ml)溶液中添加dbu(0.420ml，2.79mmol)，并将反应在氮气和115℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。将粗制材料溶解于水(40ml)和乙酸乙酯(50ml)中。分离各层并用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取水层。将合并的有机相经na2so4干燥并真空蒸发，以给出粗制化合物。通过柱色谱法(biotage，25g柱，0-50％etoac/石油醚，在60分钟内)纯化残余物，以给出标题化合物(277mg，1.75mmol，75％收率)。ms(m/z)156.1(m+h)
+
.
[1846]
中间体69
[1847]
2-(叔丁基)-4-氟苯胺
[1848][1849]
步骤1：n-(2-(叔丁基)苯基)乙酰胺
[1850]
在30℃下，向搅拌的2-(叔丁基)苯胺(5g，33.5mmol)的thf(350ml)溶液中添加tea(15.43ml，111mmol)和乙酰氯(2.63ml，36.8mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌一小时。在完成后，将反应混合物用水(200ml)淬灭并用etoac(2
×
200ml)萃取。将合并的有机相用水(100ml)和盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空蒸发，以给出呈褐色固体的标题化合物。未对该材料进行纯化。ms(m/z)192.2(m+h)
+
.
[1851]
步骤2：n-(2-(叔丁基)-4-氟苯基)乙酰胺
[1852]
在氮气和0℃下，向搅拌的n-(2-(叔丁基)苯基)乙酰胺(10.0g，52.3mmol)和hf-吡啶(70％)(30.2ml，209mmol)的dcm(100ml)溶液中滴加(dcm)(100ml)中溶解的碘苯二乙酸(25.3g，78mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应物料冷却至0℃并用tea(10ml)淬灭。将反应物料减压浓缩为褐色残余物。通过柱色谱法(isolera，340g snap柱，0-60％etoac/石油醚，在2小时内)纯化粗产物，以给出呈灰白色固体的标题化合物(4.5g，21.24mmol，40.6％收率)。ms(m/z)210.2(m+h)
+
.
[1853]
步骤3：2-(叔丁基)-4-氟苯胺
[1854]
在氮气和0℃下，向搅拌的n-(2-(叔丁基)-4-氟苯基)乙酰胺(4.5g，21.50mmol)的乙醇(200ml)溶液中滴加hc(浓，12.0m)(35.8ml，430mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌24小时，冷却至室温并浓缩。将所得的褐色残余物溶解于etoac(200ml)中并用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤。将有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空蒸发，以给出呈褐色液体的粗产物。通过柱色谱法(isolera，50g snap柱，0-50％etoac/石油醚，在40分钟内)纯化粗产物，以给出呈橙色液体的标题化合物(1.95g，10.95mmol，50.9％收率)。ms(m/z)168.2(m+h)
+
.
[1855]
中间体70
[1856]
4-氨基吡啶-2-甲酰胺
[1857]
[1858]
向在氮气和室温下搅拌的4-氨基吡啶-2-甲腈(800mg，6.72mmol)的乙醇(24ml)溶液中添加koh(942mg，16.79mmol)的水(6ml)溶液。将反应混合物在80℃下搅拌3.5小时。使反应混合物在真空下浓缩。将粗制材料溶解于水(50ml)和含10％meoh的dcm(60ml)中。分离各层，并且用含10％meoh的dcm(2
×
100ml)萃取水层。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液(50ml)和水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空蒸发，以给出粗产物。通过柱色谱法(biotage，50g柱，0-20％meoh/dcm，在60分钟内)纯化残余物，以给出标题化合物。(165mg，1.19mmol，18％收率)。ms(m/z)138(m+h)
+
.
[1859]
中间体71
[1860]
4-氯-2-甲氧基嘧啶-5-胺
[1861][1862]
向4-氯-2-甲氧基-5-硝基嘧啶(1g，5.28mmol)在乙醇(10ml)和乙酸(5ml)中的溶液中添加铁(1.768g，31.7mmol)。在90℃下搅拌20分钟之后，在用etoac(3
×
15ml)洗涤下将反应混合物过滤通过硅藻土。浓缩滤液，以给出呈灰白色固体的标题化合物(0.23g，1.009mmol，19.13％收率)。ms(m/z)160.1(m+h)
+
.
[1863]
中间体72
[1864]
2-甲氧基-6-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)吡啶-3-胺
[1865][1866]
步骤1：2-甲氧基-3-硝基-6-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)吡啶
[1867]
在0℃下，向6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(773mg，4.10mmol)和氢化钠(60重量％于矿物油中)(295mg，7.38mmol)在thf(16.0ml)中的混合物缓慢地添加四氢-2h-吡喃-2-醇(628mg，6.15mmol)。将反应在0℃下搅拌1小时，然后温热至室温。在搅拌1.5小时之后，将反应用饱和nh4cl水溶液淬灭并用etoac(3
×
)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩，以给出呈浅黄色固体的标题化合物(406mg，1.597mmol，39％收率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:8.38(d,j＝8.8hz,1h),6.45(d,j＝8.8hz,1h),6.30(t,j＝2.9hz,1h),4.09(s,3h),3.96-3.90(m,1h)，3.72-3.66(m,1h),2.04-1.88(m，3h)，1.79-1.62(m，3h).
[1868]
步骤2：2-甲氧基-6-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)吡啶-3-胺
[1869]
向2-甲氧基-3-硝基-6-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)吡啶(396mg，1.558mmol)的thf(10ml)溶液中添加pd/c(10重量％)(0.166g，0.156mmol)。将反应混合物在h2(1atm)和室温下搅拌3天。将反应过滤通过硅藻土垫，并用乙腈洗涤。使滤液减压浓缩，以给出呈黑色油状物的标题化合物(310mg，1.381mmol，89％收率)。ms(m/z)225.3(m+h)
+
.
[1870]
中间体73
[1871]
(5s,6r)-5-氨基-6-甲基哌啶-2-酮
[1872][1873]
步骤1：(5s,6r)-6-甲基-5-硝基哌啶-2-酮
[1874]
向4-硝基丁酸甲酯(5g，34.0mmol)的乙醇(60ml)溶液中添加乙醛(1.919ml，34.0mmol)和乙酸铵(5.24g，68.0mmol)，并将反应溶液回流18小时。减压移除溶剂。添加meoh(50ml)并重复浓缩三次。向半固体残余物中添加etoh(约20ml)，过滤剩余的固体并用更多的etoh(10ml)洗涤。将固体在烘箱中干燥1小时，以得到标题化合物(1.8g，11.38mmol，33.5％收率)。ms(m/z)159.0(m+h)
+
.
[1875]
步骤2：6-甲基-5-硝基哌啶-2-酮
[1876]
将6-甲基-5-硝基哌啶-2-酮(50mg，0.316mmol)的乙醇(10ml)溶液添加到pd/c(5％，20mg)中，并将所得的溶液氢化16小时。在氮气下滤出催化剂，并将滤液减压浓缩，以给出标题化合物(30mg，0.154mmol)。产物直接用于下一反应。
[1877]
中间体74
[1878]
2-溴-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺
[1879][1880]
将6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺(2.073g，15mmol)和乙酸钠(1.231g，15.00mmol)添加到乙酸(15ml)中并将反应搅拌30分钟。然后将溴(0.773ml，15.00mmol)添加到反应中，并将反应在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过冰水浴冷却，并通过添加5n naoh溶液中和。用etoac(3
×
60ml)萃取水层。将合并的有机层用水(40ml)和盐水(40ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩。通过柱色谱法(isco，120g硅胶柱，etoac/庚烷0％-30％)纯化粗产物，以给出标题化合物(1.952g，8.99mmol，60.0％收率)。ms(m/z)217.1(m+h)
+
/219.1(m+3h)
+
[1881]
中间体75
[1882]
2-甲氧基-4,6-二甲基嘧啶-5-胺
[1883][1884]
在氮气和室温下，向搅拌的2-甲氧基-4,6-二甲基-5-硝基嘧啶(900mg，4.91mmol)的thf(25ml)溶液中分批添加pd/c(10重量％)(105mg，0.098mmol)。将反应混合物在室温和氢气球压力下搅拌16小时。在完成后，在用thf(2
×
75ml)洗涤下将反应物料过滤通过硅藻土垫。使滤液真空蒸发，以给出呈白色固体的标题化合物(700mg，4.39mmol，89％收率)。ms(m/z)154.1(m+h)
+
.
[1885]
中间体76
[1886]
4-氯-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-胺
[1887]
[1888]
步骤1：4-氯-6-甲基-5-硝基吡啶-2(1h)-酮
[1889]
在装配有杜瓦冷凝器的500ml三颈圆底烧瓶中，在-78℃下使氨(200ml)在thf(100ml)中冷凝。添加叔丁醇钾(6.99g，62.3mmol)并允许所得的反应混合物温热至-35℃。在含有搅拌的4-氯-2-甲基-3-硝基吡啶(4.3g，24.92mmol)的thf(50ml)溶液的单独烧瓶中，在0℃下添加过氧化叔丁醇(5.5m于癸烷中)(4.76ml，26.2mmol)。在-35℃下，将所得的溶液添加到以上反应混合物中(反应混合物的颜色从浅褐色变为深褐色)。在-35℃下搅拌1.5小时之后，将反应混合物用饱和氯化铵溶液(100ml)淬灭，并允许反应混合物温热至室温并搅拌16小时。在完成后，使反应混合物减压浓缩。将所得的褐色残余物用水(100ml)稀释并用etoac(2
×
100ml)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并真空蒸发，以给出呈褐色固体的标题化合物(2.8g，12.45mmol，50.0％收率)。ms(m/z)187.0(m-h)-.
[1890]
步骤2：4-氯-6-甲氧基-2-甲基-3-硝基吡啶
[1891]
在氮气和0℃下，向搅拌的4-氯-6-甲基-5-硝基吡啶-2(1h)-酮(2.5g，13.26mmol)和碳酸银(5.48g，19.89mmol)的thf(50ml)溶液中添加碘甲烷(4.14ml，66.3mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌16小时。在完成后，使反应物料过滤通过硅藻土垫，并将硅藻土垫用etoac(2
×
50ml)洗涤。使滤液减压浓缩为褐色胶状物。通过柱色谱法(isolera，50g snap柱，0-50％etoac/石油醚)纯化粗产物，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.85g，4.16mmol，31.4％收率)。ms(m/z)203.0(m+h)
+
.
[1892]
步骤3：4-氯-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-胺
[1893]
在氮气和室温下，向搅拌的4-氯-6-甲氧基-2-甲基-3-硝基吡啶(0.65g，3.21mmol)的乙醇(30ml)溶液中添加铁(1.075g，19.25mmol)，继之以氯化铵(1.030g，19.25mmol)的水(6ml)溶液。将反应混合物在80℃下搅拌2小时，冷却至室温，并且在用etoh(4
×
50ml)洗涤下过滤通过硅藻土垫。使滤液真空蒸发，以给出呈黄色固体的残余物。将残余物溶解于水(50ml)中并用dcm(2
×
50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空蒸发，以给出呈黄色胶状物的标题化合物(520mg，2.95mmol，92％收率)。ms(m/z)173.2(m+h)
+
.
[1894]
中间体77
[1895]
6-甲氧基-4-甲基哒嗪-3-胺
[1896][1897]
在微波反应容器中，加入6-氯-4-甲基哒嗪-3-胺(0.4g，2.79mmol)和甲醇钠(25％于甲醇中)(9.56ml，41.8mmol)。将反应容器密封，并使用初始高温的biotage initiator加热至130℃保持1小时。在完成后，将反应物料冷却至室温并用dcm(50ml)稀释，用水(25ml)和盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并真空蒸发，以给出呈褐色固体的标题化合物(245mg，1.467mmol，52.7％收率)。ms(m/z)140.1(m+h)
+
.
[1898]
中间体78
[1899]
2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
[1900][1901]
在密封管中，将2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(3.5g，11.78mmol)、4-氟-2-甲基苯胺(2.212g，17.67mmol)和cs2co3(5.76g，17.67mmol)在甲苯(30ml)中的混合物用n2吹扫10分钟，然后添加pd2(dba)3(0.539g，0.589mmol)和binap(0.734g，1.178mmol)。将反应在100℃下搅拌16小时。将反应冷却至室温，用etoac(50ml)稀释并用水(2
×
25ml)洗涤。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(biotage，50g snap柱，0-15％etoac/石油醚，在45分钟内)纯化残余物，以给出呈橙色胶状物的标题化合物(3.35g，9.80mmol，83％收率)。ms(m/z)342.0(m+h)
+
.
[1902]
通过与针对中间体78所述的那些类似的方法由所指示的芳基卤和苯胺制备中间体79-194。
[1903]
[1904]
[1905]
[1906]
[1907][1908]
中间体97
[1909]
2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
[1910][1911]
在氮气和室温下，向2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2g，7.1mmol)和4-氟-2-甲基苯胺(1.06g，8.48mmol)的1,4-二氧杂环己烷(20ml)溶液中一次性添加cs2co3(4.60g，14.13mmol)和binap(0.44g，0.71mmol)。将反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后将pd2(dba)3(0.324g，0.353mmol)添加到反应混合物中。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并过滤通过硅藻土垫，并使滤液在sio2上浓缩。通过快速色谱法在sio2(25g)上用0
→
30％etoac/石油醚作为洗脱液纯化，得到呈无色固体的标题化合物(2.3g，7.0mmol，99％收率)。ms(m/z)328.0(m+h)
+
.
[1912]
[1913]
[1914]
[1915]
[1916]
[1917]
[1918]
[1919]
[1920]
[1921]
[1922]
[1923]
[1924]
[1925]
[1926][1927]
中间体172
[1928]
2-((4-甲基噻唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
[1929][1930]
向装配有磁力搅拌棒的250ml密封管中加入2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1g，4.56mmol)、5-溴-4-甲基噻唑(0.894g，5.02mmol)和碳酸铯(2.97g，9.13mmol)。添加1,4-二氧杂环己烷(20ml)，并将所得的反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后添加xantphos(0.264g，0.456mmol)和pd2(dba)3(0.209g，0.228mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时，然后冷却至室温。将反应用乙酸乙酯(20ml)稀释，并过滤通过硅藻土垫。将硅藻土垫用乙酸乙酯(80ml)洗涤，并使滤液减压浓缩。通过柱色谱法(biotage，50g snap柱，0-40％etoac/石油醚，在30分钟内)纯化粗产物，以给出物呈橙色胶状物的标题化合物(440mg，1.165mmol，25.5％收率)。ms(m/z)317.0(m+h)
+
[1931]
通过与针对中间体172所述的那些类似的方法由所指示的芳基卤和苯胺制备中间体173-194。
[1932]
[1933]
[1934]
[1935]
[1936][1937]
中间体195
[1938]
2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
[1939][1940]
向装配有磁力搅拌棒的100ml密封管中加入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(2.2g，9.32mmol)、双环[1.1.1]戊烷-1-胺,2盐酸盐(1.744g，11.18mmol)、dmf(20ml)和dipea(8.14ml，46.6mmol)。将密封管在80℃下加热20小时，然后冷却至室温。将反应混合物用水(100ml)淬灭并用etoac(2
×
100ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(isolera，100g snap柱，1％etoac/石油醚，在60分钟内)纯化粗产物，以给出呈无色油状物的标题化合物(1.1g，1.662mmol，9.55％收率)。gcms(m/z)298.1(m-h)-[1941]
中间体196
[1942]
2-((4-溴-2-甲基苯基)氨基)-4-(三氟甲基)苯甲腈
[1943][1944]
在5分钟内，在n2下将氢化钠(60重量％于矿物油中)(2.068g，51.7mmol)分批添加到4-溴-2-甲基苯胺(5.90g，31.7mmol)的dmso(23.19ml)溶液中，并将反应在室温下搅拌2小时。将反应混合物在冰浴中冷却，并在5分钟内用2-氟-4-(三氟甲基)苯甲腈(3g，15.86mmol)的dmso(11.60ml)溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后在冰浴中冷却。缓慢地添加饱和nh4cl(约140ml)，继之以etoac。分离各层，并将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于dcm(15ml)中，通过柱色谱法(isco，220g柱，庚烷：3分钟；0-20％etoac/庚烷，在20分钟内)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(3.32g，9.35mmol，58.9％收率)。ms(m/z)355.1(m+h)
+
.
[1945]
通过与针对中间体196所述的那些类似的方法由所指示的苯甲腈和苯胺制备中间体197-211。
[1946]
[1947]
[1948]
[1949][1950]
中间体212
[1951]
2-((2-甲基环己基)氨基)-4-(三氟甲基)苯甲腈
[1952][1953]
将2-氟-4-(三氟甲基)苯甲腈(2.209ml，15.86mmol)和2-甲基环己烷-1-胺(10.45ml，79mmol)溶解于乙腈(50ml)中，并加热至80℃保持18小时。使混合物浓缩，并通过柱色谱法(220g柱，0-5％etoac/庚烷)纯化，以给出呈灰白色固体的标题化合物(3.9g，13.8mmol，87％)。ms(m/z)283.2(m+h)
+
.
[1954]
通过与针对中间体212所述的那些类似的方法由所指示的苯甲腈和苯胺制备中间体213-215。
[1955][1956][1957]
中间体216
[1958]
2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
[1959][1960]
在30℃和氮气下，将lioh.h2o(2.434g，58.0mmol)添加到搅拌的2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(3.3g，9.67mmol)在thf(20ml)和水(6.67ml)中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌3小时。在减压下蒸发溶剂，并使用1.5n hcl将所得的灰白色固体酸化至ph＝2。将固体通过过滤收集，用水洗涤并真空干燥。然后使固体溶解于dcm(10ml)中并浓缩，以给出呈黄色固体的标题化合物(3g，9.43mmol，98％收率)。ms(m/z)311.9(m-h)
‑‑
.
[1961]
通过与针对中间体216所述的那些类似的方法由所指示的酯制备中间体217-326。
[1962]
[1963]
[1964][1965]
中间体229
[1966]
2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
[1967][1968]
在氮气下，向2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.3g，7.03mmol)在thf(20ml)和水(10ml)中的溶液中添加lioh(1.68g，70.3mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。将粗制材料用100ml dcm萃取并用50ml水洗涤。将水层用1.5n hcl 20ml酸化并用dcm(100ml)萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，以得到呈黄色固体的标题化合物(2.1g，6.7mmol，95％收率)。ms(m/z)314.0(m+h)
+
.
[1969]
[1970]
[1971]
[1972]
[1973]
[1974]
[1975]
[1976]
[1977]
[1978]
[1979]
[1980]
[1981]
[1982]
[1983][1984]
中间体306
[1985]
2-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)烟酸
[1986][1987]
向含有2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺(42.4g，222mmol)的水(500ml)溶液中添加2-氯-5-(三氟甲基)烟酸(50g，222mmol)和ptsoh(12.65g，66.5mmol)和吡啶(17.93ml，222mmol)。将反应温热至100℃保持18小时。将反应冷却至室温并用水(1400ml)稀释，过滤并用水(500ml)洗涤，并在50℃的真空烘箱上干燥18小时，以得到粗制固体。将固体吸收在etoac(500ml)中，经mgso4干燥，过滤并浓缩，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(74.6g，196mmol，89％收率)。ms(m/z)381.1(m+h)
+
.
[1988]
[1989]
[1990]
[1991][1992]
中间体327
[1993]
2-((4-溴-2-甲基苯基)氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
[1994][1995]
将2-((4-溴-2-甲基苯基)氨基)-4-(三氟甲基)苯甲腈(1.5g，4.22mmol)和氢氧化钾(0.948g，16.89mmol)在乙醇(11ml)和水(11.00ml)中的悬浮液在97℃下搅拌16小时。反应最终变成黄色溶液。使反应冷却至室温，并在减压下蒸发溶剂。将水残余物用水稀释并使
用6n hcl调节至ph～2。将固体沉淀通过真空过滤收集，用水洗涤，风干，然后置于真空烘箱中过夜，以给出呈灰白色固体的标题产物(1.5771g，4.22mmol，100％收率)。ms(m/z)374.1(m+h)
+
.
[1996]
通过与针对中间体327所述的那些类似的方法由所指示的苯甲腈制备中间体216和328-350。
[1997]
[1998]
[1999]
[2000]
[2001][2002]
中间体351
[2003]
2-(环己基氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
[2004][2005]
在25℃和n2下，将环己胺(1.475g，14.87mmol)、碳酸钾(1.541g，11.15mmol)、铜(0.047g，0.743mmol)和氧化铜(ii)(0.030g，0.372mmol)添加到搅拌的2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸(2.0g，7.43mmol)的乙氧基乙醇(20ml)溶液中。将反应混合物缓慢地加热至130℃，并在该温度下搅拌24小时。使反应混合物冷却至30℃并减压浓缩。所得的深红色胶状物用etoac(50ml)稀释并过滤通过硅藻土垫。用乙酸乙酯(50ml)洗涤硅藻土垫。将滤液用2m hcl(50ml)、饱和nahco3(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(biotage，20g snap柱，5-20％etoac/石油醚，在40分钟内)纯化残余物，以给出呈灰白色固体的标题化合物(500mg，1.735mmol，23.33％收率)。ms(m/z)288.0(m+h)
+
.
[2006]
通过与针对中间体351所述的那些类似的方法由所指示的胺制备中间体352。
[2007]
[2008]
中间体353
[2009]
2-((2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)烟酸
[2010][2011]
向含有2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(1.242g，7.09mmol)的乙酸(5ml)溶液中添加2-氯-5-(三氟甲基)烟酸(1g，4.43mmol)。将反应温热至100℃保持18小时。将反应冷却至室温，并用1n koh和固体koh处理至ph 12。将反应过滤，并将滤液用1n hcl酸化至ph 3。过滤并用水洗涤。将固体吸收在乙酸乙酯中，经mgso4干燥，过滤并浓缩，以得到呈棕褐色固体的标题化合物(590mg，1.620mmol，36.5％收率)。ms(m/z)365.1(m+h)
+
.
[2012]
通过与针对中间体353所述的那些类似的方法由所指示的胺和甲酸制备中间体354-356。
[2013][2014]
中间体357
[2015]
6-氯-5-氟-2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)烟酸
[2016][2017]
在一分钟内，在环境温度下向搅拌的2,6-二氯-5-氟烟酸(250mg，1.191mmol)和4-氟-2-甲基苯胺(0.132ml，1.191mmol)的thf(15ml)溶液中分批添加lihmds(1.0m于thf中)(3.57ml，3.57mmol)。再继续搅拌90分钟。将反应混合物用2m hcl(水溶液)(2ml)稀释，然后在氮气流下浓缩。将残余物溶解于水(2ml)和etoac(8ml)中。分离各层，将水层的ph用2m hcl(水溶液)调节至ph＝2，然后再萃取到etoac(～8ml)中。将合并的有机萃取物通过过滤通过疏水玻璃料干燥，并在氮气流下浓缩。将残余物与以200mg规模进行的单独反应获得的材料(酸)合并。将材料溶解于dmso中，并通过反相柱色谱法(isco，50g redisep c18 gold柱，水(0.1％甲酸):乙腈10-100％，在40分钟内)纯化，以给出标题化合物(221mg，0.74mmol，35％收率)。ms(m/z)299(m+h)
+
.1h nmr(dmso-d6,600mhz):δ(ppm)14.03(br s,1h),10.13(br s,1h),8.21(d,j＝8.4hz,1h),7.91(dd,j＝8.9,5.6hz,1h),7.14(dd,j＝9.5,2.9hz,1h),7.04-7.09(m,1h),2.26(s,3h).
[2018]
中间体358
[2019]
2-(苄氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
[2020][2021]
在氮气和0℃下，向搅拌的2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(9.50g，45.6mmol)的dmso(100ml)溶液中添加k2co3(25.2g，183mmol)和苄胺(9.97ml，91mmol)。将所得的反应混合物在100℃下搅拌24小时。在完成后，将反应混合物冷却至室温，并添加冰冷水(100ml)。将所得的混合物用1.5n hcl酸化直至ph＝4-5。在酸化后，观察到灰白色固体的形成。将所得的悬浮液在室温下搅拌1小时。在1小时之后，将沉淀的固体过滤，用冰冷水(1000ml)洗涤并真空干燥，以获得呈灰白色固体的标题化合物(12.9g，40.8mmol，89％收率)。ms(m/z)296.0(m+h)
+
.
[2022]
中间体359
[2023]
2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-n-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
[2024][2025]
在0℃和n2下，将6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-胺(265mg，1.915mmol)的dmf(0.5ml)溶液滴加到搅拌的2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(500mg，1.596mmol)、hatu(910mg，2.394mmol)和dipea(0.836ml，4.79mmol)的dmf(3.0ml)溶液中。在28℃下搅拌16小时之后，将反应混合物倾注到冰水(100ml)中并在室温下搅拌1小时。将沉淀过滤并真空干燥2小时，以给出呈褐色固体的标题化合物(650mg，1.449mmol，91％收率)。ms(m/z)433.9(m+h)
+
.
[2026]
通过与针对中间体359所述的那些类似的方法由所指示的胺和甲酸制备中间体360-577。
[2027]
[2028]
[2029]
[2030]
[2031]
[2032]
[2033]
[2034]
[2035][2036]
中间体403
[2037]
2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-n-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
[2038][2039]
在1分钟内，在氮气和室温下向2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(2.1g，6.7mmol)、dipea(2.34ml，13.4mmol)和hatu(3.82g，10.1mmol)的dmf(20ml)溶液中滴加6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-胺(1.02g，7.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用冰冷水(100ml)淬灭并将所得的固体过滤并真空干燥，以得到呈褐色固体的标题化合物(2.4g，5.5mmol，82％收率)。ms(m/z)434.0(m+h)
+
.
[2040]
[2041]
[2042]
[2043]
[2044]
[2045]
[2046]
[2047]
[2048]
[2049]
[2050]
[2051]
[2052]
[2053]
[2054]
[2055]
[2056]
[2057]
[2058]
[2059]
[2060]
[2061]
[2062]
[2063]
[2064]
[2065]
[2066]
[2067]
[2068]
[2069]
[2070]
[2071][2072]
中间体578
[2073]
4-氰基-2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺
[2074][2075]
在-78℃下，向4-氟-2-甲基苯胺(1.385g，11.07mmol)的thf(3ml)溶液中添加lihmds(14.76ml，14.76mmol)，并将反应在相同的温度下搅拌20分钟。添加4-氰基-2-氟-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺(2.0016g，7.38mmol)，并将反应混合物在28℃下搅拌16小时。将反应混合物用冰水和meoh(1:1)的混合物淬灭，然后真空浓缩。向残余物中添加水(20ml)，将反应用dcm(2
×
50ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(isolera，50g snap柱，0-25％etoac/石油醚)纯化残余物，以给出呈黄色固体的标题化合物(608mg，1.373mmol，18.61％收率)。ms(m/z)377.0(m+h)
+
.
[2076]
通过与针对中间体578所述的那些类似的方法由所指示的芳基氟和苯胺制备中间体579-580。
[2077][2078]
中间体581
[2079]
n-(2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)-2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
[2080][2081]
在室温下，向装配有磁力搅拌棒的30ml微波小瓶中加入2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(600mg，1.758mmol)、2,6-二甲氧基嘧啶-4-胺(273mg，1.758mmol)和thf(5ml)。在0℃下，将dabal-me3(451mg，1.758mmol)分批添加到反应混合物中。将反应容器密封并在anton parr中于130℃加热1小时。将反应混合物用冰水(20ml)逐滴淬灭，并用etoac(2
×
25ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(25ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩。通过柱色谱法(isolera，100g snap柱，0-30％etoac/石油醚，在30分钟内)纯化粗产物，以给出呈黄色固体的标题产物(610mg，1.183mmol，67.3％收率)。ms(m/z)451.0(m+h)
+
.
[2082]
中间体582
[2083]
顺式-外消旋-n-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(((3r,4r)-3-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
[2084][2085]
在20ml小瓶中，将顺式-外消旋-2-(((3r,4r)-3-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(0.367g，1.210mmol)溶解于亚硫酰氯(0.883ml，12.10mmol)中，并在60℃下搅拌两小时。在单独的烧瓶中，将6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-胺(0.159g，1.150mmol)溶解于dcm(3.03ml)中。添加吡啶(0.098ml，1.210mmol)，然后添加含以上酰氯的dcm(9.08ml)。将反应在室温下搅拌20小时。将反应减压浓缩，并通过用0-10％etoac/dcm的梯度洗脱的柱色谱法纯化残余物，以提供标题化合物(390mg，0.921mmol，76％收率)。ms(m/z)424(m+h)
+
.
[2086]
通过与针对中间体582所述的那些类似的方法由所指示的甲酸和胺制备中间体583-587。
[2087][2088]
中间体588
[2089]
2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-n-(3-甲基哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
[2090][2091]
向2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.115g，0.367mmol)和3-甲基哒嗪-4-胺盐酸盐(0.0996g，0.684mmol)在dcm(4ml)中的悬浮液中添加diea(0.192ml，1.101mmol)，继之以(50％于etoac中)(0.328ml，0.551mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。在40℃下采用氮气使反应浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅(12g)，从100％庚烷至100％etoac运行)纯化残余物，以给出呈黄色油状物的标题化合物(103.5mg，0.256mmol，69.7％收率)。ms(m/z)405.3(m+h)
+
.
[2092]
中间体589
[2093]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1h，3h)-二酮
[2094][2095]
向2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(165mg，0.393mmol)的thf(3.00ml)溶液中添加cdi(159mg，0.984mmol)和dbu(0.148ml，0.984mmol)。将反应加热至60℃并搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。通过柱色谱法(isco，24gredisep rf gold高效快速柱，0-30％etoac/庚烷，在30分钟内)纯化残余物，以给出呈无色油状物的标题化合物(158mg，0.355mmol，90％收率)。ms(m/z)446.3(m+h)
+
.
[2096]
中间体590
[2097]
n-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基苯基)-2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
[2098]
[2099]
将2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-n-(4-羟基-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg，0.239mmol)、tbdms-cl(108mg，0.717mmol)和咪唑(48.8mg，0.717mmol)在dcm(2390μl)中的混合物在室温下搅拌18小时。添加水(5ml)并用dcm萃取反应。将有机层经mgso4干燥并浓缩。经由isco combiflash rf(24g si2o柱，0％-10％etoac/庚烷，在15分钟内)纯化残余物，以给出呈白色固体的标题化合物(42mg，0.079mmol，33.0％)。ms(m/z)533.33(m+h)
+
.
[2100]
中间体591
[2101]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2102][2103]
在0℃和n2下，将二碘甲烷(0.363ml，4.50mmol)滴加到搅拌的2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-n-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(650mg，1.500mmol)和cs2co3(1955mg，6.00mmol)的乙腈(25ml)溶液中。在80℃下搅拌16小时之后,将反应混合物冷却至室温，并过滤通过硅藻土垫，并将垫用etoac(3
×
45ml)洗涤。将滤液减压浓缩，并通过柱色谱法(biotage，50g snap柱，0-30％etoac/石油醚，在45分钟内)纯化所得的橙色液体，以给出呈橙色固体的标题化合物(600mg，1.118mmol，74.5％收率)。ms(m/z)446.0(m+h)
+
.
[2104]
通过与针对中间体591所述的那些类似的方法由所指示的酰胺制备中间体592-755。
[2105]
[2106]
[2107]
[2108]
[2109]
[2110]
[2111]
[2112]
[2113]
[2114]
[2115]
[2116]
[2117]
[2118]
[2119]
[2120]
[2121]
[2122]
[2123]
[2124]
[2125]
[2126]
[2127]
[2128]
[2129]
[2130]
[2131]
[2132][2133]
中间体756
[2134]
1-(4-氟苯基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2135][2136]
将2-((4-氟苯基)氨基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(280mg，0.691mmol)、多聚甲醛(830mg，27.6mmol)和ptsoh(131mg，0.691mmol)在甲苯(5.00ml)中的混合物加热回流，并搅拌45分钟。将反应冷却至室温，用dcm稀释并过滤。使滤液真空浓缩并经由柱色谱法(isco，24g柱，0～30％etoac/庚烷)纯化，以给出呈浅黄色油状物的标题化合物(156mg，0.374mmol，54.1％收率)。ms(m/z)418.3(m+h)
+
.
[2137]
通过与针对中间体756所述的那些类似的方法由所指示的酰胺制备中间体757-778。对于中间体757，使用乙醛代替多聚甲醛。
[2138]
[2139]
[2140]
[2141][2142]
中间体779
[2143]
1-(4-氟-2-异丙基苯基)-5-甲氧基-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2144][2145]
在0℃下，向搅拌的nah(60％于油中)(0.189g，4.72mmol)在dmf(3ml)中的悬浮液中添加2-((4-氟-2-异丙基苯基)氨基)-6-甲氧基-n-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺(1g，2.361mmol)的dmf(7ml)溶液。将反应混合物温热至30℃并搅拌30分钟。将反应冷却至0℃并滴加氯碘甲烷(0.514ml，7.08mmol)。允许所得的反应混合物温热至30℃并搅拌3小时。在完成后，将反应混合物用水(150ml)淬灭并用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(25ml)和盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩。通过柱色谱法(biotage，25g snap柱，0-38％etoac/石油醚，在60分钟内)纯化粗产物，以给出呈浅粉色固体的标题产物(530mg，1.169mmol，49.5％收率)。ms(m/z)436.2(m+h)
+
.
[2146]
中间体780
[2147]
顺式-外消旋-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1-((3r,4r)-3-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2148][2149]
向顺式-外消旋-n-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(((3r,4r)-3-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.390g，0.921mmol)的氯仿(36.8ml)溶液中添加多聚甲醛(0.055g，1.842mmol)，继之以硫酸(0.103ml，1.842mmol)，并在60℃下加热1.5小时。使反应冷却并浓缩溶剂。使残余物悬浮在etoac与水之间。分离各层并用水洗涤有机层。将合并的水层用etoac洗涤。将合并的有机物用水、盐水洗涤，并用mgso4干燥，并浓缩溶剂。经由柱色谱法(isco，40g柱，0-50％etoac/庚烷)纯化残余物，以给出标题化合物(284mg，0.646mmol，70％收率)。ms(m/z)436(m+h)
+
.
[2150]
通过与针对中间体780所述的那些类似的方法由所指示的酰胺制备中间体781-784。
[2151][2152]
中间体785
[2153]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-甲基-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2154][2155]
向3-氯-2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯
甲酰胺(450mg，0.966mmol)、甲基硼酸(121mg，2.029mmol)和磷酸三钾(1312mg，6.18mmol)的混合物中添加甲苯(18ml)和水(2ml)，并将反应混合物用n2吹扫5分钟。然后添加三环己基膦四氟硼酸盐(49.7mg，0.135mmol)和pd(oac)2(15.18mg，0.068mmol)，将所得的深褐色混合物用n2吹扫5分钟，然后在110℃下加热16小时。允许反应冷却至室温，并在用etoac(20ml)洗涤下过滤通过硅藻土垫。将滤液经na2so4干燥，过滤并真空浓缩为褐色胶状物残余物。通过柱色谱法(isolera，25g snap柱，30％etoac/石油醚)纯化粗产物。再次通过制备型hplc(ymc，19x250 mm，c18，5微米柱，thf/mecn)纯化所获得的黄色固体，以给出呈灰白色固体的标题化合物(250mg，0.531mmol，55.0％收率)。ms(m/z)446.0(m+h)
+
.
[2156]
通过与针对中间体785所述的那些类似的方法由所指示的氯化物制备中间体786-788。
[2157][2158]
中间体789
[2159]
4-(3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-7-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2h)-基)-3-甲基苯甲腈
[2160][2161]
向小瓶中添加pd(oac)2(0.044g，0.198mmol)和xphos(0.188g，0.395mmol)。将小瓶用n2吹扫10分钟，然后添加硫酸(50mm于dma中)(3.95ml，0.198mmol)。将混合物再次用n2吹扫，然后在n2下加热至80℃保持10分钟，以给出均匀的咖啡棕色溶液。向另一小瓶中添加1-(4-溴-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.5g，0.988mmol)、二氰基锌(0.1g，0.852mmol)、锌(0.06g，0.918mmol)和dma(4.94ml)，并将反应用n2吹扫10分钟，然后添加以上制备的催化剂溶液。将反应用n2吹扫，然后在120℃下搅拌20分钟。将反应冷却至室温，然后添加水，继之以盐水。将反应过滤，并将滤液用etoac萃取，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(isco，24g柱，0-40％etoac/庚烷)纯化残余物，以给出呈灰白色固体的标题化合物(292mg，0.645mmol，65.4％收率)。ms(m/z)453.3(m+h)
+
.
[2162]
通过与针对中间体789所述的那些类似的方法由所指示的溴化物制备中间体790-791。
[2163][2164]
中间体792
[2165]
n-(3-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺
[2166][2167]
向氮气吹扫的20ml小瓶中添加乙酰胺(0.014g，0.235mmol)、碳酸铯(0.089g，0.274mmol)、pd2(dba)3(8.97mg，9.80μmol)和xantphos(0.017g，0.029mmol)。在单独的氮气吹扫的小瓶中添加3-(2-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.100g，0.196mmol)，并且溶解于1,4-二氧杂环己烷(2.450ml)中。将二氧杂环己烷溶液添加到各组分的混合物中并加热至95℃保持4.5小时。将反应冷却，用dcm稀释并过滤通过硅藻土。将有机层用水(2
×
)、盐水洗涤，用mgso4干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(isco，24g柱，0-40％etoac/dcm)纯化残余物，以提供标题化合物(71mg，0.145mmol，74％收率)。ms(m/z)489(m+h)
+
.
[2168]
通过与针对中间体792所述的那些类似的方法由所指示的溴化物制备中间体793。
[2169][2170]
中间体794
[2171]
3-(4-氨基-2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2172][2173]
将氨(1ml，7.00mmol)(7m于meoh中)添加到3-(4-氯-2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(61mg，0.131mmol)中并将反应混合物在110℃下加热30分钟。在反应冷却之后，移除溶剂，并且粗制材料不经进一步纯化即移至下一步骤。ms(m/z)448.3(m+h)
+
.
[2174]
中间体795
[2175]
6-氯-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲腈
[2176][2177]
向含有6-氯-7-氟-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(.85g，1.714mmol)的dmso(10.08ml)溶液中添加氰化钠(0.101g，2.057mmol)和溴化四丁基铵(0.663g，2.057mmol)。将反应混合物温热至100℃保持18小时。将反应冷却，并用水稀释，用乙酸乙酯萃取，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(isco，40g柱，0-30％etoac/庚烷)纯化粗产物，以得到呈黄色固体的标题化合物(830mg，1.650mmol，96％收率)。ms(m/z)503.1(m+h)
+
.
[2178]
通过与针对中间体795所述的那些类似的方法由所指示的氟化物制备中间体796-799。
[2179][2180]
中间体800
[2181]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-7-(三氟甲氧基)1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-甲腈
[2182][2183]
向在氮气和室温下搅拌的6-溴-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲氧基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(270mg，0.500mmol)的dmf(5ml)溶
液中添加氰化亚铜(i)(270mg，3.01mmol)，并将反应混合物在145℃下搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温，并且在用乙酸乙酯(50ml)洗涤下过滤通过硅藻土垫。将水(10ml)添加到滤液中，并将混合物搅拌5分钟。分离各层并减压浓缩有机层。通过反相柱色谱法(grace reveleris x2，40g c18柱，流动相a：含0.1％hcooh的水，流动相b：乙腈，在0-40分钟内0-67％的b/a，在40-50分钟内67％的b/a)纯化粗产物，以给出呈灰白色固体的标题化合物(75mg，0.149mmol，29.9％收率)。ms(m/z)487.0(m+h)
+
.
[2184]
中间体801
[2185]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲腈
[2186][2187]
在室温下，向搅拌的6-溴-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲腈(440mg，0.914mmol)的dmf(3ml)溶液中添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(1581mg，8.23mmol)和碘化铜(i)(157mg，0.823mmol)，并将反应混合物在90℃下加热16小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯(30ml)稀释并过滤通过硅藻土垫。将滤液用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空蒸发。通过柱色谱法(isolera，25g snap柱，16-18％etoac/石油醚)纯化粗产物，以给出呈黄色固体的标题化合物(125mg，0.218mmol，23.84％收率)。ms(m/z)471.0(m+h)
+
.
[2188]
中间体802
[2189]
7-(1,1-二氟-2-羟乙基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2190][2191]
步骤1：2,2-二氟-2-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基)乙酸乙酯
[2192]
在密封管中，将7-溴-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.5g，1.096mmol)、[pd(pi-cinnamyl)cl]2(0.045g，0.087mmol)、锌(0.215g，3.29mmol)、xantphos(0.095g，0.164mmol)和溴化四丁基铵(0.530g，1.644mmol)在thf(10.96ml)中的悬浮液用n2吹扫15分钟，然后添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙
酯(0.422ml，3.29mmol)。将管密封并在70℃下搅拌2天。将反应冷却，过滤并浓缩。通过柱色谱法(isco，40g柱，0-35％etoac/庚烷)纯化残余物，以给出呈黄色泡沫状物的标题化合物(299mg，0.599mmol，54.6％收率)。ms(m/z)500.3(m+h)
+
.
[2193]
步骤2：7-(1,1-二氟-2-羟乙基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2194]
在0℃和n2下，将硼氢化钠(0.12g，3.17mmol)分批添加到2,2-二氟-2-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基)乙酸乙酯(0.4g，0.801mmol)在乙醇(2ml)和甲醇(2ml)中的悬浮液。将反应在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌1小时。将反应在冰浴中冷却并用饱和nh4cl(10ml)和水(5ml)淬灭。在减压下蒸发溶剂。将固体沉淀通过过滤收集，用水洗涤并真空干燥，以给出呈灰白色固体的标题化合物(300mg，0.656mmol，82％收率)。ms(m/z)458.3(m+h)
+
.
[2195]
中间体803
[2196]
1-(4-(1,1-二氟-2-羟乙基)-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2197][2198]
通过与针对中间体802所述的那些类似的方法由1-(4-溴-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮制备该中间体。ms(m/z)508.2(m+h)
+
.
[2199]
中间体804
[2200]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2201][2202]
步骤1：1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2203]
将3-(2-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.2g，0.392mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧
杂硼杂环戊烷(0.099g，0.588mmol)、碳酸钠(0.125g，1.176mmol)和pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(0.032g，0.039mmol)的悬浮液用n2吹扫，然后添加1,4-二氧杂环己烷(2.488ml)和水(0.124ml)。将反应混合物用n2吹扫10分钟，密封并在80℃下搅拌过夜。在冷却之后，将反应过滤并浓缩。使残余物溶解于dcm(～5ml)中，并通过柱色谱法(isco，24g柱，0-25％etoac/庚烷)纯化，以给出呈灰白色泡沫状物的标题化合物(73mg，0.155mmol，39.5％收率)。ms(m/z)472.4(m+h)
+
.
[2204]
步骤2：1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2205]
在n2下，将pd/c(0.016g，0.015mmol)添加到含有1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.07g，0.148mmol)的烧瓶中。添加乙醇(5ml)并将反应混合物用n2吹扫10分钟。将反应用氢气球氢化1小时。将反应用n2吹扫，然后过滤通过硅藻土垫。浓缩滤液，以给出呈白色固体的标题化合物(65mg，0.137mmol，92％收率)。ms(m/z)474.3(m+h)
+
.
[2206]
中间体805
[2207]
3-(2-环丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2208][2209]
向配备有磁力搅拌棒和氮气入口的50ml圆底烧瓶中加入3-(2-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.35g，0.686mmol)、1,4-二氧杂环己烷(10ml)、碳酸钾(0.114g，0.823mmol)、水(2ml)和环丙基硼酸(0.071g，0.823mmol)。向该混合物中添加pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(0.028g，0.034mmol)。将烧瓶用氮气吹扫5分钟，然后加热至80℃保持12小时。将反应混合物冷却至室温，并过滤通过硅藻土垫，并使滤液在真空下浓缩。通过柱色谱法(isolera，100g snap柱，etoac/石油醚，0-30％，在80分钟内)纯化粗产物，以给出呈黄色液体的标题化合物(0.2g，0.399mmol，58.1％收率)。ms(m/z)472.0(m+h)
+
.
[2210]
中间体806
[2211]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-((2-羟乙基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2212][2213]
在微波小瓶中，将3-(2-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.3g，0.588mmol)、2-氨基乙烷-1-醇(0.142ml，2.352mmol)、binap(0.037g，0.059mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.027g，0.029mmol)和碳酸铯(0.287g，0.882mmol)在甲苯(5ml)中的悬浮液用n2吹扫15分钟。将小瓶密封并在100℃下搅拌过夜。将反应冷却，浓缩并通过柱色谱法(isco，24g柱，0-50％etoac/庚烷)纯化，以给出呈棕褐色固体的标题化合物(221mg，0.451mmol，77％收率)。ms(m/z)491.3(m+h)
+
.
[2214]
中间体807
[2215]
6-氯-1-(4-氟-2-(甲基氨基)苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2216][2217]
在微波小瓶中，将1-(2-溴-4-氟苯基)-6-氯-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.5g，1.049mmol)、甲酰胺(3.15ml，6.29mmol)、binap(0.065g，0.105mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.048g，0.052mmol)和碳酸铯(0.513g，1.573mmol)在1,4-二氧杂环己烷(5ml)中的悬浮液用n2吹扫15分钟。将小瓶密封，然后在100℃下搅拌18小时。在冷却之后，使反应浓缩并通过柱色谱法(isco combiflash rf，24g柱，0-100％etoac/庚烷，在30分钟内)纯化。使用类似的条件再次纯化所获得的产物，以给出呈棕褐色泡沫状物的标题产物(127mg，0.298mmol，28.4％收率)。ms(m/z)427.3(m+h)
+
.
[2218]
中间体808
[2219]
6-氯-1-(2-(二甲基氨基)-4-氟苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2220][2221]
在n2下，将氢化钠(0.019g，0.478mmol)添加到6-氯-1-(4-氟-2-(甲基氨基)苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.034g，0.080mmol)的dmf(0.675ml)溶液中，并将反应搅拌10分钟。添加碘甲烷(0.050ml，0.796mmol)，并将反应混合物搅拌2.5小时。将反应在冰浴中冷却，用饱和nh4cl淬灭，用etoac萃取，经na2so4干燥并浓缩。通过柱色谱法(isco，12g柱，0-100％etoac/庚烷)纯化残余物，以给出呈粘性固体的标题化合物(61mg，0.138mmol，66.8％收率)。ms(m/z)441.3(m+h)
+
.
[2222]
中间体809
[2223]
1-(2,4-二甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2224][2225]
在微波小瓶中，将1-(4-溴-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.16g，0.316mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷(0.048g，0.379mmol)、碳酸铯(0.175g，0.537mmol)和pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(0.026g，0.032mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1.5ml)和水(0.214ml)中的悬浮液用n2吹扫20分钟。将反应小瓶密封并在110℃下加热过夜。将反应冷却并过滤。移除溶剂，并使残余物在etoac与水之间分配。将有机层经na2so4干燥并浓缩。通过柱色谱法(isco，12g柱，0-20％etoac/庚烷，在17分钟内)纯化残余物，以给出呈灰白色固体的标题化合物(79mg，0.179mmol，56.6％收率)。ms(m/z)442.3(m+h)
+
.
[2226]
中间体810
[2227]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-7-(甲基氨基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2228][2229]
在抗拉密封管中，将7-氯-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(600mg，1.457mmol)、碳酸铯(2136mg，6.56mmol)、(t-bu)phcphos预催化剂(226mg，0.291mmol)的1,4-二氧杂环己烷(20ml)溶液用氮气吹扫15分钟，然后在氮气下添加pd2(dba)3(133mg，0.146mmol)，继之以甲胺盐酸盐(197mg，2.91mmol)。将所得的反应混合物在110℃下搅拌48小时。在用etoac洗涤下将反应混合物过滤通过硅藻土床，并且减压浓缩。通过柱色谱法(isolera，50g柱，0-100％etoac/石油醚)纯化粗产物，以给出呈浅黄色固体的标题化合物(0.2g，51.7％纯，0.254mmol，17.5％收率)。ms(m/z)407.2(m+h)
+
.
[2230]
中间体811
[2231]
3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2232][2233]
在室温下，将1-苄基-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(730mg，1.708mmol)的甲醇(15ml)溶液在1atm(气球)压力下经pd-c(10重量％)(182mg，0.171mmol)氢化16小时。将反应混合物用氮气吹扫5分钟，并且将pd-c(10重量％)(145mg，0.137mmol)再次添加到反应混合物中。在室温下，将所得的反应混合物在1atm(气球)压力下氢化额外6小时。将反应混合物过滤通过硅藻土垫，并将硅藻土垫用etoac(100ml)洗涤。使滤液真空浓缩。通过柱色谱法(isolera，25g柱，0-25％etoac/石油醚)纯化残余物，以给出呈白色固体的标题化合物(320mg，0.915mmol，53.5％收率)。ms(m/z)338.2(m+h)
+
.
[2234]
通过与针对中间体811所述的那些类似的方法由所指示的苄基制备中间体812。
[2235][2236]
中间体813
[2237]
3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1-苯基-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2238][2239]
向在n2和室温下搅拌的3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.5g，1.482mmol)和溴苯(0.349g，2.224mmol)的1,4-二氧杂环己烷(5ml)溶液中添加碳酸铯(0.966g，2.96mmol)和2,2'-双(二苯基膦烷酰基)-1,1'-联萘(0.092g，0.148mmol)。将反应混合物用n2吹扫10分钟，然后添加pd2(dba)3(0.068g，0.074mmol)。在100℃下搅拌16小时之后，将反应冷却至室温，过滤通过硅藻土并浓缩。通过柱色谱法(isolera，100g snap柱，0-30％etoac/石油醚，在80分钟内)纯化粗产物，以给出呈黄色固体的标题化合物(500mg，0.798mmol，53.9％收率)。ms(m/z)414.0(m+h)
+
.
[2240]
通过与针对中间体813所述的那些类似的方法由所指示的芳基溴和苯胺制备中间体814-816。对于中间体816，使用brettphos-pd-g3代替2,2'-双(二苯基膦烷酰基)-1,1'-联萘和pd2(dba)3。另外，使用叔丁醇钠代替碳酸铯。
[2241][2242]
中间体817
[2243]
2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-n-(4-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
[2244][2245]
在氮气和0℃下，向搅拌的2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-n-(6-甲氧基-4-甲基哒嗪-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.00g，2.302mmol)的dmf(50ml)溶液中添加氯化锂(0.488g，11.51mmol)和对甲苯磺酸一水合物(2.189g，11.51mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌1.5小时。在完成后，允许反应物料冷却至室温并倾注到水(300ml)中。将混合物在室温下搅拌30分钟。将沉淀过滤并真空干燥，以给出呈灰白色固体的标题化合物(0.94g，2.221mmol，96％收率)。ms(m/z)420.8(m)
+
.
[2246]
中间体818
[2247]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-硫酮
[2248][2249]
向1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(200mg，0.449mmol)在甲苯(4ml)中的混合物添加劳森试剂(109mg，0.269mmol)。将反应在80℃下搅拌2小时。真空移除溶剂，并且通过柱色谱法(isco，24g硅胶柱，etoac/庚烷0％至40％)纯化粗产物，以给出标题化合物(158mg，0.312mmol，69.4％收率)。lcms:462.3(m+h)
+
[2250]
中间体819
[2251]
3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(1h)-酮
[2252][2253]
在室温下，向含有n-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(43.09g，86mmol)和cs2co3(112g，344mmol)的dmf(861ml)溶液中添加二碘甲烷(20.84ml，258mmol)。将反应温热至100℃保持18小时。添加额外的二碘甲烷(6.95ml，86mmol)并将反应再搅拌18小时(总共48小时)。将反应冷却并用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经mgso4干燥，过滤并浓缩。将粗产物分成2批以纯化。通过快速色谱法在sio2(330g)上采用0
→
30％etoac/庚烷，使用10％分步梯度(每步4个柱体积)作为洗脱液纯化，得到呈棕褐色泡沫状物的标题化合物(26.79g，52.3mmol，61％收率)。ms(m/z)513.2(m+h)
+
.
[2254]
中间体820
[2255]
2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)烟酸
[2256][2257]
向含有4-氟-2-甲基苯胺(2.66g，21.3mmol)的乙酸(40ml)溶液中添加2-氯-5-(三氟甲基)烟酸(3g，13.3mmol)。将反应温热至100℃保持18小时。将反应冷却至室温并用1n koh和固体koh处理至ph＝12。将所得的固体过滤，并将滤液用1n hcl酸化至ph＝3。将所得的固体过滤并用水洗涤。将固体吸收在dcm、乙酸乙酯和极少的thf中，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物吸收在己烷中并过滤，用己烷洗涤，以得到呈黄色固体的标题化合物(2.86g，9.1mmol，68％收率)。ms(m/z)315.1(m+h)
+
.
[2258]
中间体821
[2259]
2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-n-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
[2260][2261]
向含有6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-胺(0.66g，4.8mmol)的乙腈(13.3ml)溶液中添加2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)烟酸(1.25g，4.0mmol)，继之以hatu(2.27g，6.0mmol)和dipea(3.47ml，19.9mmol)。将反应在室温下搅拌1小时。将反应用nh4cl水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法在sio2(40g)上用0
→
30％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱液纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(1.17g，2.7mmol，68％收率)。ms(m/z)435.1(m+h)
+
.
[2262]
中间体822
[2263]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1h)-酮
[2264][2265]
在室温下，向含有2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-n-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(1.17g，2.7mmol)和cs2co3(3.51g，10.8mmol)的乙腈(26.9ml)溶
液中添加二碘甲烷(0.65ml，8.1mmol)。将反应温热至80℃保持18小时。将反应混合物过滤通过硅藻土，用乙酸乙酯洗涤并浓缩。通过快速色谱法在sio2(120g)上用0
→
30％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱液纯化，得到呈无色泡沫状物的标题化合物(370mg，0.83mmol，31％收率)。ms(m/z)447.2(m+h)
+
.
[2266]
中间体823
[2267]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2268][2269]
在5分钟内，在氮气和室温下向2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-n-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(2.4g，5.5mmol)和cs2co3(7.22g，22.2mmol)的乙腈(25ml)溶液中滴加二碘甲烷(1.34ml，16.61mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并过滤通过硅藻土垫。使滤液在sio2上浓缩。通过快速色谱法在sio2(50g)上用0
→
100％etoac/石油醚作为洗脱液纯化，得到呈无色固体的标题化合物(2.0g，4.1mmol，74％收率)。ms(m/z)446.0(m+h)
+
.
[2270]
中间体824
[2271]
n-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
[2272][2273]
向含有6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-胺(35.2g，255mmol)的乙腈(654ml)溶液中添加2-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)烟酸(74.6g，196mmol)，继之以hatu(112g，294mmol)和dipea(171ml，981mmol)。将反应在室温下搅拌10分钟。将反应混合物用水(1000ml)稀释，用乙酸乙酯萃取，并将有机相用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。使浓缩的溶液吸收在极少的dcm中并用庚烷稀释——沉淀出淡黄色固体和深褐色固体。小心地滗出淡黄色固体并用庚烷洗涤，以得到产物。使剩余的深色固体吸收在dcm中，并通过快速色谱法在sio2(330g)上用0
→
10％乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱液纯化，得到产物。还将来自以上的滤液浓缩，并通过快速色谱法在sio2(330g)上用含0
→
10％乙酸乙酯的二氯甲烷作为洗脱液分批纯化，得到产物。将所有批次的产物合并，并干燥，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(93g，186mmol，95％收率)。ms(m/z)501.2(m+h)
+
.
[2274]
中间体825
[2275]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2276][2277]
步骤1：1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2278]
将7-溴-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.5g，1.096mmol)、双(频那醇合)二硼烷(0.362g，1.424mmol)、乙酸钾(0.213g，2.170mmol)和pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(0.089g，0.110mmol)在1,4-二氧杂环己烷(7.30ml)中的悬浮液在80℃下搅拌过夜。将反应冷却并过滤通过硅藻土垫。使滤液在水与etoac之间分配，并将有机层经na2so4干燥并浓缩。通过柱色谱法(isco，24g柱，0-23％etoac/庚烷，在20分钟内)纯化残余物，以给出呈灰白色固体的标题化合物(620mg，0.862mmol，79％收率)。ms(m/z)504.4(m+h)
+
.
[2279]
步骤2：1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2280]
向微波小瓶中添加1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.3g，0.596mmol)、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.131g，0.715mmol)、碘化镍(ii)(0.019g，0.060mmol)、(1r，2r)-2-氨基环己烷-1-醇盐酸盐(9.04mg，0.060mmol)和脱气的异丙醇(3ml)。使反应混合物脱气5分钟，然后添加3-碘氧杂环丁烷(0.052ml，0.596mmol)，然后在微波中于120℃加热1小时。将反应冷却，过滤并浓缩。通过柱色谱法(isco，24g柱，0-100％etoac/庚烷)纯化残余物，以给出呈浅黄色固体的标题化合物(29mg，0.067mmol，11.23％收率)。ms(m/z)434.3(m+h)
+
.
[2281]
化合物实施例
[2282]
通过与针对中间体591所述的那些类似的方法由所指示的苯甲酰胺制备实施例1至10。
[2283]
[2284]
[2285][2286]
通过与针对中间体756所述的那些类似的方法由所指示的苯甲酰胺制备实施例11-22。
[2287]
[2288]
[2289]
[2290][2291]
通过与针对中间体780所述的那些类似的方法由所指示的酰胺制备实施例23-34。
[2292]
[2293]
[2294]
[2295][2296]
实施例35
[2297]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2298][2299]
在0℃和n2下，将碘代三甲硅烷(0.367ml，2.69mmol)滴加到搅拌的1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(300mg，0.674mmol)的乙腈(25ml)溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌16小时。将反应冷却至室温，用etoac(20ml)稀释并搅拌15分钟。过滤沉淀并真空干燥。通过柱色谱法(biotage，20g snap柱，0-15％meoh/dcm，在45分钟内)纯化褐色固体粗产物，以给出呈黄色固体的标题化合物(92mg，0.213mmol，31.6％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.79(br.s.,1h),8.07(d,j＝8.0hz，1h),7.44-7.29(m，3h)，7.29-7.14(m，2h)，6.46-6.29(m,1h),6.20(d，j＝9.5hz,1h),5.48(br.s.，0.5h),5.26-5.01(m，1h)，4.79(br.s.，0.5h)，2.23(s，3h),2.11(br.s.,3h).ms(m/z)432.0(m+h)
+
.
[2300]
通过与针对实施例35所述的那些类似的方法由所指示的中间体制备实施例36-143。
[2301]
[2302]
[2303]
[2304]
[2305]
[2306]
[2307]
[2308]
[2309]
[2310]
[2311]
[2312]
[2313]
[2314]
[2315]
[2316]
[2317]
[2318]
[2319]
[2320]
[2321]
[2322]
[2323]
[2324][2325]
实施例144
[2326]
1-(4-氟苯基)-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2327][2328]
向1-(4-氟苯基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(150mg，0.359mmol)和碘化钠(354mg，2.365mmol)在乙腈(1.50ml)中的混合物中添加tms-cl(0.300ml，2.364mmol)，并将反应在55℃下搅拌1.5小时。将反应用盐水稀释并用etoac萃取。将有机层用etoac萃取，用1n hcl和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相柱色谱法(ez prep isco，50g aq c18，20-85％梯度，含有0.1％甲酸的乙腈/含有0.1％甲酸的水，40ml/分钟流速，25分钟总体运行时间)纯化粗产物，以给出呈灰白色固体的标题化合物(96mg，0.226mmol，62.9％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.71(br.s.,1h)，8.09(d，j＝8.11hz,1h),7.50-7.30(m,7h),6.95(s,1h),6.35(d,j＝9.63hz,1h),5.31(s,2h).ms(m/z)404.3(m+h)
+
.
[2329]
通过与针对实施例144所述的那些类似的方法由所指示的中间体制备实施例145-214。
[2330]
[2331]
[2332]
[2333]
[2334]
[2335]
[2336]
[2337]
[2338]
[2339]
[2340]
[2341]
[2342]
[2343]
[2344]
[2345]
[2346][2347]
实施例215
[2348]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2349][2350]
在0℃下，向搅拌的1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(110mg，0.255mmol)的dmf(10ml)溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(340mg，1.785mmol)，继之以氯化锂(76mg，1.785mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌16小时，然后冷却至25℃。将反应用冰水(20ml)淬灭并用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(biotage，10g snap柱，0-5％meoh/dcm)纯化所得的深褐色液体，以给出呈灰白色固体的标题化合物(84mg，0.197mmol，77％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.75(s,1h),8.08(d,j＝
2.00hz,1h),7.64(dd,j＝2.40,8.80hz,1h)，7.54(s,1h),7.50(dd,j＝2.80,9.60hz,1h),7.40-7.41(m,1h),7.33(dd,j＝3.20,9.80hz,1h),7.18-7.19(m,1h),6.32-6.34(m,2h),5.41(d,j＝9.60hz,1h),5.05(d,j＝8.80hz,1h)，2.23(s,1h).ms(m/z)417.9(m+h)
+
.
[2351]
通过与针对实施例215所述的那些类似的方法由所指示的中间体制备实施例216-239。
[2352]
[2353]
[2354]
[2355]
[2356]
[2357][2358][2359]
实施例240
[2360]
3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-6-(三
氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2361][2362]
在密封小瓶中，将搅拌的3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(2，2,2-三氟乙基)苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(11mg，0.022mmol)和吡啶-1-鎓溴化物(35.5mg，0.222mmol)在吡啶(1ml)中的悬浮液在105℃下加热20小时。然后将反应混合物在微波辐射下加热至130℃保持90分钟。将反应混合物在氮气流下部分浓缩，并使残余物在水与etoac之间分配。将有机萃取物通过过滤通过疏水玻璃料干燥，并在氮气流下浓缩。使用甲酸mdap纯化残余物，以给出标题产物4mg(8.41μmol，37％收率)。
[2363]
ms(m/z)482(m+h)
+
.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:8.40(d，j＝2.0hz，1h),8.20-8.02(br s,1h),7.67-7.46(m,4h),7.39-7.30(m,2h),6.50(d,j＝9.8hz,1h),6.32-6.22(m,1h),5.51-5.30(m，1h),4.81-4.58(m，1h),3.70-3.54(m,1h),3.46-3.32(m,1h),2.35(s,3h)
[2364]
通过与针对实施例240所述的那些类似的方法由所指示的中间体制备实施例241。
[2365][2366]
通过与针对中间体795所述的那些类似的方法由所指示的中间体制备实施例242-243。
[2367][2368]
实施例244
[2369]
4-(6-氯-7-(二氟甲基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)-3-甲基吡啶1-氧化物
[2370][2371]
在0℃下，向6-氯-7-(二氟甲基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(3-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(62.8mg，0.145mmol)的dcm(1ml)溶液中添加mcpba(50.2mg，0.291mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌3小时。将反应混合物用dcm稀释，用饱和碳酸氢盐洗涤，经na2so4干燥并浓缩。通过柱色谱法(isco，24g柱，0-10％meoh/dcm)纯化粗制材料，以提供呈白色固体的标题化合物(47.7mg，0.104mmol，71.8％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.30-8.24(m,1h),8.14(dd,j＝6.85,1.96hz,1h),7.96(s,1h),7.43-7.35(m,2h),7.32(dd,j＝9.78,2.93hz,1h),7.19(td,j＝8.56,2.93hz,1h),7.13(t,j＝53.8hz,1h),6.49(s,1h),5.76-4.99(m,2h),2.23(s,3h),2.10(s,3h).ms(m/z)448.3(m+h)
+
.
[2372]
通过与针对实施例244所述的那些类似的方法由所指示的吡啶制备实施例245-256。
[2373]
[2374]
[2375]
[2376][2377]
实施例257
[2378]
3-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2379][2380]
在10ml微波反应容器中，将n-(3-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)乙酰胺(42.32mg，0.089mmol)溶解于含7n氨的meoh(2.00ml，14.00mmol)中。将容器密封并加热至60℃。浓缩溶剂并通过mdap(xselect csh c18(150mm
×
30mm)5μm柱，a ＝0.1％v/v甲酸的水溶液，b＝0.1％v/v甲酸的乙腈溶液，30-99％b，梯度时间3-17分钟)纯化残余物，以提供标题化合物(28.5mg，0.066mmol，74％收率)。ms(m/z)489(m+h)
+
.1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ:10.5-10.7(m,1h),8.07(s,1h),7.61(dd,1h,j＝2.0,8.8hz),7.4-7.5(m,1h),7.31(dd,1h,j＝2.9,9.8hz),7.1-7.2(m,2h),6.28(d,1h,j＝8.8hz),5.9-6.0(m,2h),5.50(br d,1h,j＝7.8hz),5.1-5.3(m,1h),4.7-5.0(m,1h),2.2-2.3(m,3h).
[2381]
实施例258
[2382]
3-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2383][2384]
在10ml密封管下，将n-(5-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)-6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(186mg，0.394mmol)在甲醇(2ml)中的混合物添加到甲醇钠(25％于meoh中，3ml，12.65mmol)中。将管加热至70℃保持2小时。移除溶剂，并且通过mdap(xselect csh c18(150mm
×
30mm)5μm柱，a＝0.1％v/v甲酸的水溶液，b＝0.1％v/v甲酸的乙腈溶液，5-35％b，梯度时间3-12分钟)纯化粗产物，以提供标题化合物(48mg，0.112mmol，28.3％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.14-8.05(m,1h),7.65(dd,j＝8.31,1.96hz,1h),7.42(dd,j＝8.80,5.38hz,1h),7.36-7.25(m,2h),7.20(br s,1h),6.26-6.40(m,2h),6.04(s,2h),5.65-4.65(m,2h),2.24(s,3h),2.18(s,3h).ms(m/z)431.3(m+h)
+
.
[2385]
实施例259
[2386]
2-((5-(6-氯-1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)-6-甲基吡啶-2-基)氧基)乙酸
[2387][2388]
步骤1：2-((5-(6-氯-1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)-6-甲基吡啶-2-基)氧基)乙酸乙酯
[2389]
在0℃下，向6-氯-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(200mg，0.503mmol)的dmf(3.00ml)溶液中添加氢化钠(60重量％于矿物油中)(30.2mg，0.754mmol)。在1小时之后,添加2-溴乙酸乙酯(0.100ml，0.905mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。将混合物用饱和nh4cl水溶液淬灭并用etoac(3
×
)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水mgso4干燥并过滤。使滤液真空浓缩，并且通过柱色谱法(isco，40g redisep rf gold高效快速柱，0-100％etoac/庚烷，在30分钟内)纯化，以给出呈无色油状物的标题化合物(168mg，0.347mmol，69％收率)。ms(m/z)484.3(m+h)
+
.
[2390]
步骤2：2-((5-(6-氯-1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)-6-甲基吡啶-2-基)氧基)乙酸
[2391]
在室温下，将lioh.h2o(149mg，3.55mmol)添加到搅拌的2-((5-(6-氯-1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)-6-甲基吡啶-2-基)氧基)乙酸乙酯(172mg，0.355mmol)在甲醇(2.00ml)和水(2.00ml)中的溶液。将反应混合物搅拌2小时。将混合物用1n hcl酸化并用etoac(3
×
)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水mgso4干燥并过滤。使滤液真空浓缩，以给出呈白色固体的标题化合物(153mg，0.336mmol，94％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.83(br s,1h),7.80(d,j＝2.9hz,1h),7.66(d,j＝1.0hz,1h),7.39(dd,j＝2.4,8.8hz,1h),7.32-7.27(m,2h),7.15(t,j＝1.0hz,1h),6.79(d,j＝8.8hz,1h),6.24(br s,1h),5.52-5.13(m,2h),4.80(s,2h),2.25-2.23(m,6h).ms(m/z)456.3(m+h)
+
.
[2392]
实施例260
[2393]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2394]
[2395]
向1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基-6-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(144mg，0.271mmol)的溶液中添加hcl(4n于1,4-二氧杂环己烷中，0.50ml，2.000mmol)。将反应在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。通过mdap(xselect csh c18(150mm
×
30mm)5μm柱，a＝0.1％v/v甲酸的水溶液，b＝0.1％v/v甲酸的乙腈溶液，50-99％b，17分钟总体运行时间)纯化粗产物，以给出呈白色固体的标题化合物(90.3mg，0.202mmol，74.5％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:10.84(br.s.,1h),8.06(d,j＝8.07hz,1h),7.58(d,j＝8.31hz,1h),7.39(dd,j＝8.68,5.50hz,1h),7.31(dd,j＝9.66，2.81hz，1h)，7.24-7.16(m，2h),6.40(s,1h),6.24(d,j＝8.07hz,1h)，5.30(br.s.,1h),4.82(br.s.,1h),3.76(s,3h),2.25(s,3h).ms(m/z)448.3(m+h)
+
.
[2396]
实施例261
[2397]
3-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2398][2399]
向1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-硝基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(49.5mg，0.111mmol)的甲醇(1.50ml)溶液中添加pd/c(10重量％)(5.90mg，0.055mmol)。将反应在氢气(1atm，气球)下搅拌20小时。将反应混合物过滤通过硅藻土垫并用大量meoh洗涤。浓缩滤液，并且通过mdap(xselect csh c18(150mm
×
30mm)5μm柱，a＝0.1％v/v甲酸的水溶液，b＝0.1％v/v甲酸的乙腈溶液，15-55％b，梯度时间1-10.5分钟)纯化粗产物，以给出呈灰白色固体的标题化合物(25.9mg，0.062mmol，56％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.07(d，j＝8.07hz，1h)7.92(d,j＝2.69hz，1h)7.42-7.38(m，2h)7.31(dd，j＝9.78，2.93hz,1h)，7.25-7.16(m,2h)，6.48(d，j＝8.80hz,1h),6.39(s,1h),6.13(br.s.,2h),5.39(br.s.,1h),5.04(br.s.,1h),2.23(s,3h).ms(m/z)417.3(m+h)
+
.
[2400]
实施例262
[2401]
4-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-7-(三氟甲基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)苯甲酸
[2402]
[2403]
将4-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-7-(三氟甲基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)苯甲酸甲酯(0.13g，0.284mmol)和lioh(0.034g，1.418mmol)在thf(2.000ml)和水(2ml)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。移除溶剂，并将所得水浆液用et2o洗涤并用6n hcl酸化直至ph～2。将固体沉淀通过过滤收集，用水洗涤，并风干，以给出呈白色固体的标题化合物(90mg，0.203mmol，71.4％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.14(d,j＝8.1hz,1h),7.93(dt,j＝8.6,1.8hz,2h),7.4-7.5(m,3h),7.33(dd,j＝9.6,3.0hz,1h),7.28(dd,j＝8.4,1.3hz,1h),7.21(td,j＝8.6,3.3hz,1h),6.4-6.5(m,1h),5.53(br s,1h),5.22(br s,1h),2.23(s,2h).ms(m/z)445.2(m+h)
+
.
[2404]
通过与针对实施例262所述的那些类似的方法由所指示的中间体制备实施例263。
[2405][2406]
实施例264
[2407]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-羟基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2408][2409]
步骤1：3-(2-溴-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2410]
通过与针对实施例26所述的那些类似的方法，由3-(2-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮制备该化合物。ms(m/z)498.1(m+3h)
+
[2411]
步骤2：1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-羟基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟
甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2412]
将3-(2-溴-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.070g，0.141mmol)在1，4-二氧杂环己烷(0.705ml)中的混合物用n2吹扫15分钟，然后添加pd2(dba)3(6.46mg，7.05μmol)、tbuxphos(0.012g，0.028mmol)和koh(0.024g，0.423mmol)(在0.705ml的水中)。将反应用n2吹扫15分钟，密封并在100℃下搅拌过夜。将反应冷却，用1n hcl酸化至ph～2并用etoac萃取。将有机层浓缩并通过mdap(xselect csh prep c18 5um obd柱，30-85％梯度，含有0.1％甲酸的乙腈/含有0.1％甲酸的水，40ml/分钟流速，17分钟运行时间)纯化，以给出呈米色固体的标题化合物(12mg，0.028mmol，19.63％收率)。ms(m/z)434.3(m+h)
+
.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.10-11.10(m,2h),8.05(d,j＝7.8hz,1h),7.48-7.38(m,2h),7.31(dd,j＝2.9,9.8hz,1h),7.24-7.13(m,2h),6.34(s,1h),5.60(br s,1h),5.31(br s,1h),4.78(br s,1h),2.24(s,3h).
[2413]
实施例265
[2414]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2415][2416]
在n2下，将tms-cl(0.044ml，0.346mmol)添加到1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.025g，0.058mmol)和碘化钠(0.052g，0.346mmol)在乙腈(1ml)中的混合物，并将反应在80℃下搅拌1小时。将反应冷却，用meoh(3ml)处理并搅拌30分钟。移除溶剂，并将残余物用水冲洗，并在n2流下干燥。将所得的褐色固体溶解于dmf(约1.5ml)中并用nah(过量)处理。在搅拌1小时之后，将反应在冰浴中冷却并用nh4cl(2ml)淬灭。将反应用etoac(2
×
)和dcm萃取。将合并的有机萃取物浓缩并通过柱色谱法(isco，12g柱，meoh/dcm)纯化残余物，以给出呈灰白色固体的标题化合物(14mg，0.033mmol，57.9％收率)。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ:7.95(d,j＝8.3hz,1h),7.53(d,j＝9.8hz,1h),7.29(dd,j＝5.4,8.8hz,1h),7.18(dd,j＝2.7,9.5hz,1h),7.14-7.03(m,2h),6.48-6.32(m,2h),5.41-5.34(m,2h),4.30(s,2h),3.33(td,j＝1.5,3.3hz,2h),2.33(s,3h),2.26(br s,3h).ms(m/z)420.4(m+h)
+
.
[2417]
实施例266
[2418]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(4-羟基-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2419][2420]
将3-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基苯基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(11mg，0.020mmol)和hcl(15.15μl，0.061mmol，4n于二氧杂环己烷中)的混合物在80℃下加热18小时，然后升高至95℃保持36小时。经由isco combiflash rf硅胶色谱法(25％至100％，于含etoac的庚烷中；24g redi sep柱，在15分钟内)纯化残余物。经由mdap(xselect csh c18柱(150
×
30)mm 5μm，50％至90％，0.1％v/v tfa的水溶液/0.1％v/v tfa的乙腈溶液，在环境温度下，经15分钟梯度)进一步纯化产物。收集纯级分，萃取到etoac中，用饱和nahco3洗涤并浓缩，以给出呈白色固体的标题化合物(8.3mg，0.019mmol，95％收率)。ms(m/z)431.3(m+h)
+
.1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ:8.41(d,j＝1.96hz,1h),7.52(dd,j＝8.80,1.96hz,2h),7.21-7.15(m,1h),7.10(dd,j＝9.05,2.69hz,1h),7.04-6.97(m,1h),6.57(br d,j＝7.83hz,2h)，6.43-6.30(m,1h),5.46(br d,j＝9.78hz,1h),5.14-4.99(m,1h),4.69(br d,j＝9.78hz,1h),2.30(br s,3h),2.20-2.26(m,3h).
[2421]
实施例267
[2422]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(4-羟基-2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2423][2424]
将3-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基苯基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(42mg，0.077mmol)和tbaf(231μl，0.231mmol)的二氯甲烷(771μl)溶液在25℃下搅拌2小时。使材料蒸发至干，并经由柱色谱法(isco combiflash rf，40g redi sep柱，25％至100％含etoac的庚烷，经15分钟梯度)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(25mg，0.058mmol，75％收率)。ms(m/z)431.3(m+h)
+
.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.50(s,1h),8.08(d,j＝8.31hz,1h),7.41(br d,j＝3.42hz,1h),7.32(dd,j＝9.54,2.69hz,1h),7.25(d,j＝7.34hz,1h),7.19(br s,1h),7.08(d,j＝8.31hz,1h),6.69(br s,1h),6.64(dd,j＝8.31,2.93hz,1h),6.46
–
6.30(m,1h),5.59(br s,0.5h),5.20
–
5.00(m,1h),4.67(br s,0.5h),2.24(br s,3h),2.12(s,3h).
[2425]
实施例268
[2426]
1-(4-氟苯基)-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2427][2428]
将1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(20mg，0.048mmol)的乙醇(10ml)溶液添加到pt/c(5％，26mg)中，并将所得的混合物在室温和大气压下氢化过夜。滤出催化剂，并减压移除溶剂。将残余物溶解于dmso(0.9ml)中并使用高ph mdap纯化系统纯化，以得到标题化合物(10.6mg，0.025mmol，52.5％收率)。ms(m/z)422.2(m+h)
+
.1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ:8.05(d,j＝8.1hz,1h),7.41
–
7.27(m,2h),7.24
–
7.12(m,2h),6.33(s,1h),5.20
–
4.77(m,2h),4.70(br s，1h),3.22
–
3.09(m，2h)，2.25(br s，2h),2.23
–
2.17(m，4h),1.78(br d，j＝2.6hz，1h).
[2429]
通过与针对实施例268所述的那些类似的方法由所指示的中间体制备实施例269-271。
[2430][2431][2432]
实施例272
[2433]
3-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-7-(三氟甲基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)苯甲酰胺
[2434][2435]
在30℃和氮气下，向搅拌的3-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-7-(三氟甲基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)苯甲酸(350mg，0.788mmol)的dmf(5ml)溶液中添加dipea(0.481ml，2.76mmol)、hatu(359mg，0.945mmol)和乙酸铵(304mg，3.94mmol)，并将反应在30℃下搅拌16小时。将反应混合物用冰水(15ml)淬灭并用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机相用冰冷水(15ml)、饱和盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并真空蒸发，以给出粗产物。通过柱色谱法(biotage，25g柱，50％etoac/石油醚，在40分钟内)纯化残余物，以给出呈灰白色固体的标题化合物。通过制备型hplc(x-bridge c18，19x150 mm，5微米柱，mecn/含0.1％甲酸的水)再次纯化所获得的固体，以给出呈灰白色固体的标题化合物(133mg，0.297mmol，38％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz):δ:＝8.13(d,j＝7.9hz,1h),8.03(br s,1h),7.84(br s,1h),7.77(d,j＝7.3hz,1h),7.59(d,j＝7.8hz,1h),7.54-7.39(m,3h),7.37-7.25(m,2h),7.24
–
7.16(m,1h),6.42(s,1h),5.56(br s,1h),5.22(br s,1h),2.24(s,3h).ms(m/z)444.0(m+h)
+
.
[2436]
实施例273
[2437]
3-(6-氯-1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)呋喃-2-甲酰胺
[2438][2439]
向密封管中加入含3-(6-氯-1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)呋喃-2-甲酸甲酯(450mg，1.085mmol)的dmf(10ml)并在氮气和0℃下搅拌。一次性添加氨水(4.5ml，25.3mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌20小时。在20小时之后，将反应混合物冷却至室温，并用冰冷水(200ml)淬灭，然后添加etoac(200ml)。分离两个层。用etoac(100ml
×
2)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过制备型hplc(grace reveleris x2,12g grace c18，20-85％梯度，含有0.1％甲酸的乙腈/含有0.1％甲酸的水，20ml/分钟流速,50分钟总体运行时间)纯化粗产物，以给出不纯的白色固体。通过柱色谱法(grace，25g snap柱，100％etoac，在40分钟内)进一步纯化固体，以给出呈白色固体的标题化合物(96mg，0.235mmol，21.69％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.82-7.76(m,2h),7.754(s,1h),7.500(s,1h),7.40-7.32(m,2h),7.26(dd,j＝2.80,9.80hz,1h),7.14(dt,j
＝2.80,12.27hz,1h),6.82(d,j＝2.00hz,1h),6.22(d,j＝8.80hz,1h),5.45-4.35(m,2h),2.21(s,3h).ms(m/z)400.2(m+h)
+
.
[2440]
实施例274
[2441]
4-甲基-3-(3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2h)-基)苯甲酰胺
[2442][2443]
步骤1：4-甲基-3-(3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2h)-基)苯甲腈
[2444]
使用3-(3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-1(2h)-基)-4-甲基苯甲腈替代1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮，通过与针对实施例35所述的那些类似的方法来制备该化合物。ms(m/z)439.2(m+h)
+
.
[2445]
步骤2：4-甲基-3-(3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-1(2h)-基)苯甲酰胺
[2446]
在氮气和室温下，向4-甲基-3-(3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2h)-基)苯甲腈(100mg，0.228mmol)在乙醇(20ml)和水(7ml)中的溶液中添加koh(38.4mg，0.684mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时。使反应混合物减压浓缩。使残余物在etoac(50ml)与水(50ml)之间分配。将有机层用碳酸氢钠(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过制备型hplc(x-bridge c18(10
×
150mm)5μm，20％含有0.1％甲酸的乙腈/80％含有0.1％甲酸的水，8ml/分钟流速，17分钟总体运行时间)纯化粗产物，以给出白色固体(20mg，0.044mmol，19.15％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.79(s,1h),8.10(d,j＝1.60hz,1h),7.98(s,1h),7.87-7.80(m,2h),7.66(dd,j＝2.00,8.80hz,1h),7.52(d,j＝8.00hz,1h),7.45-7.37(m,2h),6.43-6.31(m,1h),6.20(d,j＝8.40hz,1h),5.60-4.82(m,2h),2.25-2.27(m,3h),2.11(s,3h).ms(m/z)457.2(m+h)
+
.
[2447]
实施例275
[2448]
4-(6-氯-1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)呋喃-2-甲酰胺
[2449][2450]
步骤1：4-(6-氯-1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)呋喃-2-甲酸
[2451]
使用4-(6-氯-1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)呋喃-2-甲酸甲酯替代2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯，通过与针对中间体216所述的那些类似的方法来制备该化合物。ms(m/z)401.0(m+h)
+
.
[2452]
步骤2：4-(6-氯-1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)呋喃-2-甲酰胺
[2453]
使用4-(6-氯-1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)呋喃-2-甲酸替代2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酸，通过与针对中间体359所述的那些类似的方法来制备该化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.26(s,1h),7.88-7.75(m,2h),7.50(s,1h),7.46-7.37(m,3h),7.32(dd,j＝2.80,10.00hz,1h),7.20(dt,j＝2.80,12.27hz,1h),6.25(d,j＝8.80hz,1h),5.32(br s,2h),2.20(s,3h).ms(m/z)400.0(m+h)
+
.
[2454]
实施例276
[2455]
3-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-7-(三氟甲基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)苯磺酰胺
[2456][2457]
步骤1：3-((3-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-7-(三氟甲基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)苯基)磺酰基)丙酸甲酯
[2458]
向在氮气和室温下搅拌的3-(3-溴苯基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(900mg，1.878mmol)的dmso(1ml)溶液中一次性添加3-甲氧基-3-氧代丙烷-1-亚磺酸钠(981mg，5.63mmol)，继之以碘化铜(i)(1073mg，5.63mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌12小时。将反应冷却至室温并过滤通过硅藻土。将滤液溶解于乙酸乙酯(50ml)中，用冷水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。通过柱色谱法(biotage，40g snap柱，6-8％etoac/石油醚，在40分钟内)纯化残余物，以给出呈无色油状
物的标题化合物(390mg，0.588mmol，31％收率)。ms(m/z)551(m+h)
+
.
[2459]
步骤2：3-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-7-(三氟甲基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)苯磺酰胺
[2460]
在室温和氮气下，向在氮气下搅拌的3-((3-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-7-(三氟甲基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)苯基)磺酰基)丙酸甲酯(340mg，0.618mmol)的dmso(3ml)溶液中添加甲醇钠(133mg，0.618mmol)。在15分钟之后，在室温下，将(氨基氧基)磺酸(349mg，3.09mmol)和乙酸钠(177mg，2.162mmol)的3ml水溶液添加到反应混合物中。将所得的反应混合物在室温下搅拌20小时。将反应过滤通过硅藻土垫，并将滤液溶解于乙酸乙酯(50ml)中，用冷水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。通过制备型hplc(grace c18，含0.1％碳酸氢铵的水/乙腈)纯化残余物，以给出标题化合物(10mg，0.020mmol，3.3％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz):δ:＝7.72(d,j＝1.60hz,1h),7.71(d,j＝1.60hz,1h),7.65-7.64(m,1h),7.39-7.37(m,2h),7.43-7.42(m,3h),7.35-7.27(m,2h),7.20-7.19(m,1h),6.43(s,1h),5.58-5.24(m,2h),2.23(s,3h).ms(m/z)478(m-h)-[2461]
实施例277
[2462]
3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2463][2464]
步骤1：(5-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[2465]
向搅拌的3-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(350mg，0.778mmol)和氨基甲酸叔丁酯(911mg，7.78mmol)的thf(30ml)溶液中添加碳酸铯(1268mg，3.89mmol)。在该反应混合物用氮气吹扫10分钟之后，添加xphos(74.2mg，0.156mmol)和pd2(dba)3(71.3mg，0.078mmol)，并将所得的反应混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并用水(30ml)稀释。用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取水层。将合并的有机相经无水硫酸钠(2.8g)干燥并过滤。使滤液减压浓缩，以给出呈褐色固体的标题化合物(410mg，0.606mmol，78％收率)。ms(m/z)531.2(m+h)
+
.
[2466]
步骤2：3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2467]
在0℃下，向搅拌的(5-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(410mg，0.773mmol)的二乙醚(10ml)溶液中添加盐酸(1.932ml，3.86mmol)，并将所得的反应混合物在室温下搅拌14小时。使反应混合物减压浓缩，并通过制备型hplc(x-bridge c18(19
×
150mm)5μm柱，ch3cn/h2o)纯化残余物。使溶剂部分浓缩，并形成白色沉淀，将其过滤并在高真空下干燥，以提供
标题化合物(32mg，0.074mmol，9.5％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.08(d,j＝2.00hz,1h),7.80(s,1h),7.64(dd,j＝2.00,8.80hz,1h),7.45-7.36(m,1h),7.32(dd,j＝2.80,9.60hz,1h),7.23-7.15(m,1h),6.40-6.28(m，2h)，5.99(s，2h),4.72-5.59(m，2h)，2.23(s，3h)，2.07(s，3h).ms(m/z)431(m+h)
+
.
[2468]
实施例278
[2469]
3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((1r，2r)-2-甲基环己基)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮和3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((1s,2s)-2-甲基环己基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮的混合物
[2470][2471]
步骤1：3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(2-甲基环己基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2472]
使用3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1-(2-甲基环己基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮，通过与针对实施例26所述的那些类似的方法来制备该化合物。ms(m/z)420.4(m+h)
+
.
[2473]
步骤2：3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((1r,2r)-2-甲基环己基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮和3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((1s，2s)-2-甲基环己基)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮的混合物
[2474]
将3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(2-甲基环己基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮应用于手性hplc(agilent semi-prep 1200，ad-h(250*20)mm 5μ柱，流动相：40:60:0.1庚烷:乙醇:异丙胺，流速45ml/分钟，在235nm下检测)。通过mdap(xselect csh c18(150
×
30)mm 5μm柱，溶剂a＝0.1％v/v甲酸的水溶液，b＝0.1％v/v甲酸的乙腈溶液，30-99％b/a)进一步纯化产物，以给出呈白色固体的标题化合物(70mg，0.159mmol，16.76％收率)。ms(m/z)420.3(m+h)
+
.1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ:8.16(d,j＝7.hz,1h),7.35(d,j＝9.3hz,1h),7.14-7.06(m,2h),6.52(d,j＝9.3hz,1h),4.88-4.54(m,2h),3.38-3.22(m,1h),2.35(d,j＝6.4hz,3h),2.00-1.84(m,3h),1.82-1.73(m,1h),1.52-1.13(m,5h),1.03(d,j＝6.4hz,3h).分析型手性hplc rt＝3.90分钟，100％，在ad-h柱5μ(150
×
4.6mm)上，用40:60:0.1庚烷:乙醇:异丙胺洗脱，流速1.0ml/分钟，在254nm下检测。
[2475]
在测定部分中以两种化合物的50/50混合物测试
[2476]
实施例279和280
[2477]
3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((1s,2s)-2-甲基环己基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮和3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((1r,2r)-2-甲基环己基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2478][2479]
将3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((1r,2r)-2-甲基环己基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮和3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((1s,2s)-2-甲基环己基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮的混合物通过手性hplc(agilent semi-prep 1200，cc4(250*20)mm 5μ柱，流动相：80:20mecn，流速1.0ml/分钟，在235nm下检测)分离，以给出
[2480]
呈白色固体的3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((1s,2s)-2-甲基环己基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(40mg，0.094mmol，9.98％收率)。ms(m/z)420.3(m+h)
+
.1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ:8.14(d,j＝8.07hz,1h),7.36(d,j＝9.54hz,1h),7.14-7.07(m,2h),6.54(d,j＝9.54hz,1h),4.84-4.54(m,2h),3.40-3.25(m,1h),2.35(d,j＝5.87hz,3h),1.99-1.84(m,3h),1.80-1.59(m,2h),1.50-1.16(m,4h),1.01(d,j＝6.36hz,3h).分析型手性hplc rt＝3.79分钟，100％，在cc4柱5μ(150
×
4.6)mm上，用80:20:0.1乙腈:甲醇:异丙胺洗脱，流速1.0ml/分钟，在235nm下检测。
[2481]
3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((1r,2r)-2-甲基环己基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(38mg，0.090mmol，9.48％收率)。ms(m/z)420.3(m+h)
+
.1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ:1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ:8.14(d,j＝8.07hz,1h),7.35(d,j＝9.54hz,1h),7.15-7.07(m,2h),6.53(d,j＝9.54hz,1h),4.84-4.56(m,2h),3.39-3.25(m,1h),2.34(d,j＝6.11hz,3h),1.98-1.85(m,3h),1.82-1.60(m,2h),1.47-1.16(m,4h),1.01(d,j＝6.60hz,3h).分析型手性hplc rt＝4.71分钟，98％。
[2482]
实施例281和282
[2483]
3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((3s,4s)-3-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮和3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((3r,4r)-3-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮.
[2484][2485]
向顺式-外消旋-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1-((3r,4r)-3-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.283g，0.650mmol)和碘化钠(0.195g，1.300mmol)的乙腈(6.50ml)溶液中添加tms-cl(0.166ml，1.300mmol)，并加热至60℃保持5小时。将反应冷却并用dcm和水溶解。分离各层并用水洗涤有机层。用dcm萃取合
并的水层。将合并的有机物用水、盐水洗涤，并用mgso4干燥。经由isco combiflash ez prep反相柱c18，载于dmso，0-100％acn(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)纯化残余物，以提供外消旋标题化合物(0.208g，0.494mmol，76％收率)，ms(m/z)422(m+h)
+
.通过手性sfc在chiralcel ig柱(250mm
×
20mm)上分离两种对映体，用70％co
2 30％etoh洗脱，流速50g/分钟，在220nm下检测，以给出：
[2486]
(3s,4s)-对映体(95mg，0.225mmol，34％)。ms(m/z)422(m+h)
+
.1h nmr(氯仿-d,400mhz)δ13.05(br d,1h,j＝2.0hz),8.20(d,1h,j＝8.3hz),7.36(d,1h,j＝9.8hz),7.3-7.3(m,1h),7.2-7.2(m,1h),7.11(s,1h),6.51(t,1h,j＝9.5hz),4.7-5.0(m,2h),4.1-4.2(m,1h),3.98(tt,1h,j＝4.0,11.6hz),3.86(d,1h,j＝11.7hz),3.7-3.8(m,1h),3.56(br t,1h,j＝11.7hz),2.35(d,3h,j＝19.1hz),2.2-2.3(m,2h),1.16(d,3h,j＝6.8hz).分析型sfc rt＝4.07分钟，100％，在chiralcel ig柱(150mm
×
4.6mm)上，用70％co2/30％etoh洗脱，在30℃下，流速3ml/分钟，在220nm下检测。
[2487]
(3r,4r)-对映体(95.7mg，0.227mmol，35％)。ms(m/z)422(m+h)
+
.1h nmr(氯仿-d,400mhz)δ12.90(br t,1h,j＝13.0hz),8.20(d,1h,j＝8.3hz),7.36(d,1h,j＝9.3hz),7.3-7.3(m,1h),7.2-7.2(m,1h),7.11(s,1h),6.51(t,1h,j＝9.5hz),4.7-5.0(m,2h),4.15(br d,1h,j＝11.2hz),3.9-4.0(m,1h),3.86(d,1h,j＝11.7hz),3.7-3.8(m,1h),3.56(br t,1h,j＝11.7hz),2.34(d,3h,j＝19.6hz),2.2-2.3(m,2h),1.16(d,3h,j＝6.8hz)分析型sfc rt＝5.64分钟，100％。
[2488]
实施例283和284
[2489]
3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((3r,4s)-3-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮和3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((3s,4r)-3-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮.
[2490][2491]
向反式-消旋-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1-((3r,4s)-3-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.063g，0.145mmol)和碘化钠(0.043g，0.289mmol)的乙腈(1.447ml)溶液中添加tms-cl(0.037ml，0.289mmol)并加热至60℃保持4小时。将反应冷却并用dcm和水溶解。分离各层并用水洗涤有机层。用dcm萃取合并的水层。将合并的有机物用水、盐水洗涤，并用mgso4干燥。经由柱色谱法(isco，24g柱，0-80％(3:1etoac:etoh)/庚烷)纯化残余物，以提供外消旋标题化合物(40mg，0.090mmol，62％收率)。ms(m/z)422(m+h)
+
.通过手性sfc在手性cc4柱(250mm
×
20mm)上分离两种对映体，用80％co
2 20％etoh洗脱，流速50g/分钟，在220nm下检测，30℃，以给出：
[2492]
(3r,4s)-对映体(11.6mg，0.028mmol，19％)。ms(m/z)422(m+h)
+
.1h nmr(氯仿-d,400mhz)δ:13.05(br d,1h,j＝2.0hz),8.20(d,1h,j＝8.3hz),7.36(d,1h,j＝9.8hz),7.3-7.3(m,1h),7.2-7.2(m,1h),7.11(s,1h),6.51(t,1h,j＝9.5hz),4.7-5.0(m,2h),4.1-4.2
(m,1h),3.98(tt,1h,j＝4.0,11.6hz),3.86(d,1h,j＝11.7hz),3.7-3.8(m,1h),3.56(br t,1h,j＝11.7hz)，2.35(d，3h，j＝19.1hz)，2.2-2.3(m，2h),1.16(d,3h,j＝6.8hz).分析型sfc rt＝5.37分钟，100％，在手性cc4柱(150mm
×
4.6mm)上，用75％co2/25％etoh洗脱，在30℃下，流速3ml/分钟，在220nm下检测。
[2493]
(3s,4r)-对映体(11.6mg，0.027mmol，19％)ms(m/z)422(m+h)
+
.1h nmr(氯仿-d，400mhz)δ13.40(br s，1h)，8.18(d，1h,j＝8.3hz),7.34(dd,1h，j＝5.9,9.3hz),7.18(d，1h,j＝8.3hz),7.14(d,1h,j＝6.4hz),6.51(d，1h,j＝9.8hz),4.6-4.9(m，2h),4.1-4.2(m,1h),4.03(dd,1h,j＝4.4,11.7hz),3.5-3.6(m,2h),3.20(t,1h,j＝11.0hz),2.35(d,3h,j＝7.8hz),1.99(ddd,1h,j＝4.4,6.2,10.4hz),1.8-1.9(m,1h),1.7-1.8(m,1h),0.96(d,3h,j＝6.4hz)分析型sfc rt＝6.72分钟，100％。
[2494]
实施例285和286
[2495]
rel-(r)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2496][2497]
将外消旋化合物1-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(34mg，0.079mmol)在hplc上用chiralpak as-h柱使用等梯度95:5乙腈:甲醇进行手性分离，以给出：
[2498]
对映体-1(10.0mg，0.022mmol，28％)。ms(m/z)432.3(m+h)
+
.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.75(br.s.,1h)8.10-8.04(m,1h)7.51-7.12(m,6h)6.60-6.37(m,2h)5.28-5.21(m,1h)2.34(br.s.,1h)2.23(s,2h)1.51(d,j＝5.38hz,2h)1.40(br.s.,1h).分析型hplc rt＝5.68分钟，100％，在chiralpak as-h柱上，用乙腈/甲醇95:5洗脱。
[2499]
对映体-2(10.0mg，0.022mmol，28％)。ms(m/z)432.3(m+h)
+
.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.75(br.s.,1h)8.10-8.04(m,1h)7.51-7.12(m,6h)6.60-6.37(m,2h)5.28-5.21(m,1h)2.34(br.s.,1h)2.23(s,2h)1.51(d,j＝5.38hz,2h)1.40(br.s.,1h).分析型hplc rt＝9.67分钟，100％。
[2500]
实施例287和288
[2501]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-((2s,3s)-2-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮和1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-((2r，3r)-2-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2502][2503]
通过与针对实施例268所述的那些类似的方法，由1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮制备外消旋标题化合物。通过手性hplc方法分离两种对映体，使用chiralpak if柱(250
×
4.6)mm5微米，用庚烷:etoh:异丙胺60:40:0.2洗脱，流速：1ml/分钟，在250nm下检测，25℃，以给出：
[2504]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-((2s,3s)-2-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(5.5mg，0.012mmol)。ms(m/z)436.4(m+h)
+
.1h nmr(400mhz，methanol-d4)δ8.12(d，j＝8.1hz，1h),7.30(td,j＝8.6,5.5hz,1h),7.25
–
7.18(m，2h),7.12(td,j＝8.3,2.9hz,1h),6.43(br d,j＝6.4hz,1h),5.29
–
5.02(m,1h)，4.95
–
4.84(m，2h)，3.97
–
3.87(m，1h)，2.58
–
2.38(m,2h),2.28
–
2.15(m,4h),2.06
–
1.91(m,1h),1.24(dd,j＝16.3,6.7hz,3h).分析型hplc rt＝7.51分钟，100％，在chiralpak if柱(4.6mm
×
25cm)上，用40％庚烷/60％etoh(+0.2％异丙胺)洗脱，流速1ml/分钟，环境温度。
[2505]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-((2r,3r)-2-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(7mg，0.015mmol)。ms(m/z)436.4(m+h)
+
.1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ:8.12(d,j＝8.1hz,1h),7.36
–
7.26(m,1h),7.25
–
7.18(m,2h),7.12(td,j＝8.3,2.9hz,1h)，6.43(br d，j＝6.4hz,1h),5.24
–
5.06(m,1h),4.95
–
4.83(m,2h),3.97
–
3.86(m,1h)，2.59
–
2.38(m,2h),2.31
–
2.15(m，4h),2.01(br s,1h),1.24(dd,j＝16.3,6.7hz,3h).分析型hplc rt＝9.56分钟，99％。
[2506]
实施例289和290
[2507]
3-(2,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-异丙基苯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(阻转异构体1)和3-(2,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-异丙基苯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(阻转异构体2)
[2508][2509]
将外消旋3-(2,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-异丙基苯基)-7(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮通过手性sfc在ymc cellulose-sc(250*30)mm 5μ上分离，用60％co
2 40％ipa洗脱，流速3ml/分钟，在220nm下检测，以给出：
[2510]
阻转异构体1(58mg，0.121mmol，14％)。ms(m/z)474.0(m+h)
+
.1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.64(br s,1h),8.06(d,j＝8.0hz,1h),7.48-7.40(m,2h),7.26-7.20(m,2h),6.27(s,1h),6.10(d,j＝4.0hz,1h),5.52(dd,j＝1.6,10.0,hz,1h),4.77(dd,j＝10.0,12.8hz,1h),3.21-3.10(m,1h),2.14(d,j＝1.6hz,3h),2.06(d,j＝10.0hz,3h),1.17(dd,j＝2.8,6.8hz,3h),1.10(d,j＝6.8hz,3h).分析型sfc rt＝3.46分钟，99.7％，在ymc cellulose-sc上，用60％co
2 40％ipa洗脱，流速3ml/分钟，在220nm下检测。
[2511]
阻转异构体2(61mg，0.128mmol，15％)。ms(m/z)474.2(m+h)
+
.1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.64(br s,1h),8.06(d,j＝8.0hz,1h),7.48-7.39(m,2h),7.26-7.20(m,2h),6.27(s,1h),6.10(d,j＝4.4hz,1h),5.52(dd,j＝2.0,10.0,hz,1h),4.77(dd,j＝9.6,12.4hz,1h),3.20-3.10(m,1h),2.14(d,j＝1.6hz,3h),2.06(d,j＝10.0hz,3h),1.17(dd,j＝2.4,6.8hz,3h),1.10(d,j＝6.8hz,3h).分析型sfc rt＝5.37分钟，99.7％，在ymc cellulose-sc上，用60％co
2 40％ipa洗脱，流速3ml/分钟，在220nm下检测。
[2512]
实施例291和292
[2513]
6-氯-3-(2,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-异丙基苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮和6-氯-3-(2,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-异丙基苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2514][2515]
将外消旋6-氯-3-(2,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-异丙基苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(125mg)#通过手性sfc在cellulose-sc(250*30)mm 5μ上分离，用60％co
2 40％meoh洗脱，总流量70g/分钟，在220nm下检测，以给出：
[2516]
阻转异构体1(26mg，0.059mmol，20.8％)。ms(m/z)440.2(m+h)
+
.1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.63(br s,1h),7.77(d,j＝2.4hz,1h),7.41-7.36(m,3h),7.19(td,j＝3.2,8.4hz,1h),6.16(d,j＝8.8hz,1h),6.09(d,j＝6.4hz,1h),5.41(d,j＝9.6hz,1h),4.68(t,j＝11.2hz,1h),3.23-3.11(m,1h),2,12(d,j＝8.8hz,3h),2.04(d,j＝2.0hz,3h),1.21-1.08(m,6h).分析型sfc rt＝3.33分钟，》99％，在ymc cellulose-sc上，用60％co
2 40％meoh洗脱，流速3ml/分钟，在220nm下检测。
[2517]
阻转异构体2(23mg，0.052mmol，18.4％)。ms(m/z)440.2(m+h)
+
.1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.63(brs,1h),7.77(d,j＝2.8hz,1h),7.41-7.36(m,3h),7.18(td,j＝2.8,8.0hz,1h),6.16(d,j＝8.8hz,1h),6.09(d,j＝6.4hz,1h),5.41(d,j＝10.0hz,1h),4.68(dd,j＝9.6,12.0hz,1h),3.20-3.13(m,1h),2,12(d,j＝9.2hz,3h),2.04(d,j＝1.6hz,3h),1.21-1.08(m,6h)..分析型sfc rt＝4.52分钟，》99％，在ymc cellulose-sc上，用60％co
2 40％meoh洗脱，流速3ml/分钟，在220nm下检测。
[2518]
实施例293和294
基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(75mg)通过手性sfc(pic 100，chiracel oxh(250*30)mm 5μ柱，用60％co
2 40％meoh洗脱，总流量70g/分钟，在220nm下检测)分离，以给出：
[2528]
阻转异构体1(30mg)。ms(m/z)474.0(m+h)
+
.1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ＝11.82(br s,1h),8.06(dd,j＝8.0,5.6hz,1h),7.52
–
7.15(m,5h),6.21(dd,j＝9.2,5.6hz,1h),6.17
–
6.15(m,1h),5.71(d,j＝9.2hz,0.6h),5.60(d,j＝9.6hz,0.4h),4.52(dd,j＝12,10hz,1h),2.15
–
2.05(m,3h),1.38
–
1.33(m,9h).分析型sfc rt＝5.03分钟，99.1％，在chiralpak ox-h上，用60％co
2 40％meoh洗脱，流速3ml/分钟，在220nm下检测。
[2529]
阻转异构体2(23mg)。ms(m/z)474.2(m+h)
+
.1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ＝11.82(br s,1h),8.06(dd,j＝8.0,5.6hz,1h)，7.52
–
7.15(m，5h),6.21(dd，j＝9.6,5.6hz,1h),6.17
–
6.15(m，1h),5.72(d,j＝9.2hz,0.6h)，5.60(d,j＝9.6hz,0.4h),4.52(dd,j＝12,9.6hz,1h)，2.15
–
2.05(m,3h),1.38
–
1.33(m,9h).分析型sfc rt＝3.05分钟，96.9％，在chiralpak ox-h上，用60％co
2 40％meoh洗脱，流速3ml/分钟，在220nm下检测。
[2530]
实施例297
[2531]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮
[2532][2533]
在5分钟内，在氮气和室温下向1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.6g，1.4mmol)的乙腈(10ml)溶液中滴加碘代三甲硅烷(0.54g，2.7mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。将粗制残余物溶解于dcm(100ml)中并用饱和硫代硫酸钠(20ml)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，并在硅藻土上浓缩。通过反相色谱法在c18(40g)上用0
→
100％梯度的含0.1％甲酸的乙腈/含0.1％甲酸的水作为洗脱液纯化，得到干净的级分，将其浓缩，并将所得的沉淀过滤，用水洗涤并干燥，以得到呈无色固体的标题化合物(0.21g，0.5mmol，36％收率)。ms(m/z)432.1(m+h)
+
.1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.80(s，1h)，8.08(s，1h)，7.65(d，j＝8.40hz,1h),7.45-7.29(m，3h),7.25-7.15(m,1h)，6.38-6.15(m，2h),5.51(d，j＝9.20hz,0.6h),5.07(d,j＝9.20hz,0.4h),4.94(d,j＝10.40hz，0.4h),4.78(d,j＝9.20hz,0.6h),2.23(s,3h),2.12(s,3h).
[2534]
实施例298
[2535]
1-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1h)-酮
[2536][2537]
向含有3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1h)-酮(90.24g，176mmol)和碘化钠(174g，1162mmol)的乙腈(766ml)溶液中添加三甲基氯硅烷(149ml，1162mmol)。将反应在80℃下搅拌3小时。将反应冷却，用水淬灭并搅拌，同时添加固体焦亚硫酸钠——直至添加后观察不到颜色变化。用乙酸乙酯萃取，用饱和焦亚硫酸钠溶液洗涤，用盐水洗涤并经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法在sio2(1.5kg)上用0
→
30％含25％乙醇的乙酸乙酯/乙酸乙酯以10％逐步增加的分步梯度和每步3个柱体积作为洗脱液进行纯化，得到产物。合并不纯的级分并通过快速色谱法在sio2(330g)上用含0
→
4％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液，使用分步梯度2％，每步4个柱体积进行纯化，得到产物。将各批产物合并，在真空烘箱中于50℃干燥18小时，得到呈浅黄色泡沫状物的标题化合物(63.41g，127mmol，72％收率)。ms(m/z)499.2(m+h)
+
.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.82(br s,1h),8.60(d,j＝2.0hz,1h),8.32(d,j＝2.4hz,1h),7.47(br d,j＝7.3hz,1h),7.44
–
7.38(m,2h),7.32(br d，j＝8.3hz,1h),6.22(br d,j＝8.8hz,1h),5.63(br d,j＝9.8hz,0.6h),5.38(br d,j＝9.8hz,0.4h),5.23
–
5.15(m,0.4h),4.96(br d,j＝9.8hz,0.6h),2.24(s,3h),2.13(br s，3h).
[2538]
实施例299
[2539]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1h)-酮
[2540][2541]
向含有1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1h)-酮(370mg，0.83mmol)和三甲基氯硅烷(699μl，5.5mmol)的乙腈(3.6ml)溶液中添加碘化钠(820mg，5.5mmol)。将反应在80℃下搅拌1小时。将反应冷却，用水和盐水淬灭。用乙酸乙酯萃取，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法在sio2(120g)上用0
→
10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化，得到呈无色固体的标题化合物(251mg，0.58mmol，70％收率)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.82(br s,1h),8.58(d，j＝1.5hz,1h),8.30(d，j＝2.4hz,1h),7.47
–
7.33(m,2h),7.25(dd,j＝9.5,2.2hz,1h),7.14(td,j＝8.3,2.9hz,1h),6.26
–
6.17(m,1h)，5.60(br d,j＝9.8hz,0.6h),5.32(br d,j＝9.8hz,0.4h),5.17(br d,j＝10.3hz,0.4h),4.92(d,j＝9.8hz,0.6h),2.21(s,3h)，2.18
–
2.11(m,3h).ms(m/z)433.2(m+h)
+
.
[2542]
制剂实施例1——胶囊组合物
[2543]
用于给药本发明的口服剂型通过用以下制剂表1’中所示的成分填充标准两件式硬明胶胶囊来产生。
[2544]
制剂表1’[2545]
成分
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
量
[2546]
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢
[2547]
吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-[2548]
酮(实施例1的化合物)
[2549]
乳糖
[2550]
滑石
[2551]
硬脂酸镁
[2552]
制剂实施例2——可注射肠胃外组合物
[2553]
用于给药本发明的可注射形式通过将1.7重量％的1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(实施例2的化合物)在含10体积％丙二醇的水中搅拌来产生。
[2554]
制剂实施例3片剂组合物
[2555]
将蔗糖、硫酸钙二水合物和nav1.8抑制剂(如以下制剂表2’中所示)混合并用10％明胶溶液制粒。将湿颗粒过筛，干燥，与淀粉、滑石和硬脂酸混合，过筛并压制成片剂。
[2556]
制剂表2’[2557]
成分
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
量
[2558]
1-环己基-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(三氟
[2559]
甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(实施例3的化
[2560]
合物)
[2561]
硫酸钙二水合物
[2562]
蔗糖
[2563]
淀粉
[2564]
滑石
[2565]
硬脂酸
[2566]
应当理解，本发明不限于上文所示的实施方案，并且权利保留给所示实施方案，并且所有修改均在以下权利要求书的范围之内。