专利名称：N－苯基－2－噁(噻)唑胺含氟衍生物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种海藻糖酶抑制剂及其制备方法与应用，尤其涉及一种N-苯基-2-噁(噻)唑胺含氟衍生物类化合物及其制备方法与应用。
随着农药的应用越来越广泛，人们对农药的认识也越来越深刻。农药的概念，特别是杀虫剂的概念，已经发生了深刻的变化。人们不再注重“杀死”，而是更加注重“调节”。人们心目中的理想杀虫剂应是“生物合理杀虫剂”，即对害虫高效，对环境、对非靶标生物安全的杀虫剂。此外，传统农药的频繁、大量使用，使得害虫对它们的抗性越来越严重，因此，开发具有新颖作用机制的新杀虫剂显得尤为重要。
新农药开发的关键问题是如何发现新的先导化合物。其主要途径有经验筛选、类推合成、天然产物模型及生物合理设计等，其中，生物合理设计法正越来越多地受到人们的高度重视，它是以靶标生物体生命过程中某个关键的生理生化作用机制作为研究模型，人为地设计合成干扰此作用机制的化合物。如控制昆虫变态的保幼激素类似物和拟蜕皮激素、抑制昆虫几丁质合成的苯甲酰脲衍生物、控制昆虫行为的驱避剂、引诱剂和抑食剂以及影响昆虫生殖和繁育的不育剂等。
近年来，一类新的化合物-海藻糖酶抑制剂正越来越多地引起人们的重视。海藻糖是昆虫及真菌的主要糖源，它在专一水解酶--海藻糖酶(EC3．2．1．28)的作用下水解为两分子葡萄糖，用于满足昆虫及真菌的各种生理需要。就昆虫而言，海藻糖是其最主要的血糖，它与昆虫飞翔、爬行等各种活动的能量供应密切相关；对真菌来说，海藻糖是其主要的储备糖，可促进真菌子囊孢子的发芽。所以，海藻糖酶可望成为研制杀虫、杀菌剂的极有希望的靶标。事实上，一些天然的海藻糖酶抑制剂如Deoxynojirimycin、Salbostain、Validoxylamine A及Trehazolin均具有防治水稻纹枯病的能力。此外，向烟草夜盗蛾体内注射Validoxylamine A以及向蚕体内注射Trahazolin均表现明显的杀虫活性。目前，国外对海藻糖酶抑制剂的研究主要集中在天然化合物的分离、活性测试、衍生物的合成以及构效关系研究上。
在众多天然海藻糖酶抑制剂中，Trehazolin的“离体酶”抑制活性最高。其作用机理是Trehazolin通过自身的“桥头氮”与海藻糖酶的羧基形成络合物，使其失去应有的生理功能；而Trehazolin所含的羟基通过“氢键”与海藻糖酶的“活性点”结合，使其更好地发挥抑制作用。
虽然Trahazolin具有很高的“离体酶”抑制活性，但与其它所有天然海藻糖酶抑制剂一样，除体内注射方式外，Trehazolin没有“活体”杀虫活性。主要原因是其分子结构中亲水性羟基过多，很难穿透昆虫表皮到达“酶”靶标。此外，此类化合物化学合成成本极高，且实际杀菌效果一般，因而难以作为农药商品获得实际应用。
本发明目的之一在于公开一类基于海藻糖酶这一靶标设计的具有实际杀虫、杀菌效果的N-苯基-2-噁(噻)唑胺含氟衍生物类化合物；本发明目的之二在于提供上述化合物的制备方法；本发明目的之三在于公开所述化合物作为杀虫、杀菌剂的应用。
本发明的构思是这样的保留Trehazolin分子中“桥头氮”部分的活性结构--2-氨基噁(噻)唑环，以确保与海藻糖酶所含的羧基形成络合物；以含氟苯环代替六元葡萄糖环，既增加化合物的脂溶性和穿透性，又借助氟通过“氢键”与酶的“活性点”相结合；以羟甲基、直链多羟基烷基或含氟苯环代替五元多羟基环，进一步增加化合物与海藻糖酶的结合点，而且所设计的化合物易于合成。
本发明所说的N-苯基-2-噁(噻)唑胺含氟衍生物类化合物，其结构通式如下 其中X为氧或硫；
R1，R2，R3分别为氢、氟、氯、羟基或氨基中的一种；R4为烷基或氢；R5，R6，R7，R8分别为羟甲基、直链多羟基烷基、含氟苯环或氢中的一种；优选的R4为C1～C4的直链烷基或氢，最优选的为甲基或乙基；优选的直链多羟基烷基为C4～C8的直链多羟基烷基；优选的化合物为N-苯基-2-苯并噁唑胺类化合物。
上述化合物的制备方法如下所述以N-[2-羟基烷基(或苯基)]-N’-苯基硫脲含氟衍生物为原料，在无水惰性溶剂中，用过量黄色氧化汞进行关环反应，其反应方程式如下所示 其中X，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和R8同上所述。
所说的溶剂为醇类、酮类或它们的混合物，优选的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮的一种或它们的混合物；氧化汞的用量为硫脲的5-20倍(摩尔比)；反应温度控制在20-40℃，反应时间为10分钟至24小时；反应结束后，采用常规的分离方法，即可获得本发明的目标产物--N-苯基-2-噁(噻)唑胺含氟衍生物。
所说的N-[2-羟基烷基(或苯基)]-N’-苯基硫脲含氟衍生物可采用Chem．Pharm．Bull．，1981，Vol．29，1518所公开的技术由相应的含氟苯基异硫氰酸酯与1-氨基-2-羟基烷烃(或芳烃)反应而得。
本发明所列举的化合物具有较强的“离体”海藻糖酶抑制活性，对水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)和稻瘟病菌(Pyricoraria orizae)有较强的杀菌作用，并对野果蝇(Drosophila melanogaster Meig)的飞行能力有较强的抑制作用。
生物活性的测试1．离体海藻糖酶抑制活性的测定在一小试管内加入20ul海藻糖酶液(原酶用pH5．4磷酸缓冲液稀释50倍)及20ul一定浓度的抑制剂(溶剂为二甲基亚砜)，于37℃恒温15分钟。向其中加入80ul海藻糖溶液(用pH5．4磷酸缓冲液配成0．1％浓度)，于37℃恒温1．5小时。然后向反应液中加入0．5ml1．8％Ba(OH)2溶液和0．5ml2％Zn(OH)2溶液，离心分离，取上层清液，加入1ml葡萄糖显色液，室温下显色20-30分钟，然后用721分光光度计在660nm下测定溶液的吸光度，并根据葡萄糖--吸光度标准曲线确定海藻糖在海藻糖酶作用下水解生成的葡萄糖的含量，进而求得一定浓度下抑制剂的抑制活性。“离体”酶抑制活性(％)=(1-试样的葡萄糖含量／空白的葡萄糖含量)×100。
2．杀菌活性的测定采用含毒介质法测定化合物对水稻纹枯病菌的抑菌效果。具体测定方法为将药物先配制成1000ppm的稀释液，吸1ml药液进入到直径9cm玻璃培养皿中。然后再在皿中进入9ml熔融水稻纹枯病菌(PDA)培养基，并与药物充分混匀，制成含药(100ppm)平板，待其冷却凝固后，在含药平板中央接种一小粒水稻纹枯病菌菌核，置27℃左右生化培养箱，培养2天，量取菌落生长直径，与空白对照，计算抑制率(％)。
3．对野果蝇杀虫活性及飞行能力抑制的测定称取一定量的目标化合物溶解到一定量的含10％6102B(金陵石化公司产品)乳化剂的甲苯中，加入适量水配成一定浓度的药液。将香蕉薄片浸入药液内10小时，取出后凉干，放入果蝇箱中接种5小时，于20-25℃、50-70％湿度下放置，测定新果蝇卵及幼虫死亡率及成虫飞行抑制率。卵及幼虫死亡率(％)=(1-试样组新果蝇数／对照组新果蝇数)×100。成虫飞行抑制率(％)=(1-试样组果蝇飞行距离／对照组果蝇飞行距离)×100。
成虫飞行距离采用中国农业大学研制的微小昆虫飞行磨系统进行测定。测定时，先将果蝇用乙醚麻醉，挑选个体大小一致的雌性果蝇，将其背部向下，速将飞行磨悬臂端部沾取少量502胶并将其粘接在果蝇的腹部，等待片刻，即可将悬臂放回飞行磨上进行飞行测试。测试温度控制在15-20℃，湿度控制在50-70％，整个测试均在自然光照下进行。
下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但这些实例并不限制本发明的保护范围。
实施例1N-(2，3，4-三氟苯基)-2-(4，5-二氟苯并噁唑)胺的合成，反应方程式如下 在反应瓶中加入3．34g(0．01mol)N-(2，3，4-三氟苯基)-N’-(2-羟基-3，4-二氟苯基)硫脲、2．16g(0．10mol)黄色氧化汞、25ml甲醇及25ml丙酮，于室温下搅拌反应10分钟。过滤，将滤液减压浓缩除去甲醇和丙酮得粗产品。用乙醇重结晶得白色固体，产率82％，m．p．179-180℃。1HNMR(500MHz，CD3COCD3)δ8．20(m，1H)，7．30(qd，J=2．1，9．1Hz，1H)，7．20-7．26(m，2H)。IR(KBr，cm-1)3430(NH)，1680(C=N)。MSm／z300(100，M+)，281(68)，158(45)，132(50)，119(35)。元素分析C％H％N％理论值52．011．689．33实测值52．181．679．31离体海藻糖酶抑制活性IC50=4．42×10-4M；水稻纹枯病菌抑菌活性100ppm 25．7％；野果蝇卵及幼虫死亡率LD50=14．8ppm；野果蝇成虫飞行抑制率200ppm 80．2％，50ppm 53．6％。
实施例2N-(2，4-二氟苯基)-2-(4，5-二氟苯并噁唑)胺的合成，反应方程式如下
制备方法同实施例1，其中原料为N-(2，3，4-三氟苯基)-N’-(2-羟基-3，4-二氟苯基)硫脲，产率92％，m．p．173-174℃。1HNMR(500MHz，CD3COCD3)δ8．29(td，J=5．9，9．2Hz，1H)，7．15 (t，J=9．2Hz，1H)，7．17-7．22(m，3H)。IR(KBr，cm-1)3420(NH)，1670(C=N)。MSm／z 282(100，M+)，263(98)，140(46)，114(53)，101(23)。元素分析C％H％N％理论值55．332．149．93实测值55．292．129．95离体海藻糖酶抑制活性IC50=3．92×10-4M；水稻纹枯病菌抑菌活性100ppm 32．8％；野果蝇卵及幼虫死亡率LD50=13．5ppm；野果蝇成虫飞行抑制率200ppm 81．9％，50ppm 55．6％。
实施例3N-(2-氟苯基)-2-(4，5-二氟苯并噁唑)胺的合成，反应方程式如下 制备方法同实施例1，其中原料为N-(2-氟苯基)-N’-(2-羟基-3，4-二氟苯基)硫脲，产率81％，m．p．105-106℃。1HNMR(500MHz，CD3COCD3)δ8．45(t，J=8．3Hz，1H)，7．14-7．30(m，5H)。 IR(KBr，cm-1)3410(NH)，1660(C=N)。MSm／z 264(100，M+)，245(75)，122(23)，96(27)，83(14)。元素分析C％H％N％理论值59．102．6710．60实测值59．232．6610．53离体海藻糖酶抑制活性IC50=3．14×10-4M；水稻纹枯病菌抑菌活性100ppm 50．0％；野果蝇卵及幼虫死亡率LD50=13．0ppm；野果蝇成虫飞行抑制率200ppm 82．9％，50ppm 24．8％。
实施例4N-(4-氟苯基)-2-(4，5-二氟苯并噁唑)胺的合成，反应方程式如下 制备方法同实施例1，其中原料为N-(4-氟苯基)-N’-(2-羟基-3，4-二氟苯基)硫脲，产率84％，m．p．227-228℃。1HNMR(500MHz，CD3COCD3)δ7．87(dd，J=5．9，9．2Hz，2H)，7．19(t，J=9．2Hz，2H)，7．20-7．24(m，2H)。IR(KBr，cm-1)3420(NH)，1700(C=N)。MSm／z 264(100，M+)，245(3)，122(13)，96(18)，83(7)。元素分析C％H％N％理论值59．102．6710．60实测值59．252．6810．49离体海藻糖酶抑制活性IC50=8．40×10-4M；水稻纹枯病菌抑菌活性100ppm 14．3％；野果蝇卵及幼虫死亡率LD50=21．7ppm；野果蝇成虫飞行抑制率200ppm 69．8％，50ppm 47．4％。
实施例5N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4，5-二氟苯并噁唑)胺的合成，反应方程式如下 制备方法同实施例1，其中原料为N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-(2-羟基-3，4-二氟苯基)硫脲，产率94％，m．p．240-241℃。1HNMR(500MHz，CD3COCD3)δ8．15(dd，J=2．7，6．5Hz，1H)，7．70 (ddd，J=2．8，3．2，9．0Hz，1H)，7．35(t，J=9．0Hz，1H)，7．15-7．30(m，2H)。 IR(KBr，cm-1)3420(NH)，1700(C=N)。MSm／z300(33，M++2)，298(100，M+)，263(8)。元素分析C％H％N％理论值52．282．029．38实测值52．322．009．36离体海藻糖酶抑制活性IC50=1．99×10-4M；水稻纹枯病菌抑菌活性100ppm 17．0％；野果蝇卵及幼虫死亡率LD50=6．9ppm；野果蝇成虫飞行抑制率200ppm 84．7％，50ppm 58．1％。
实施例6N-(2-氯苯基)-2-(4，5-二氟苯并噁唑)胺的合成，反应方程式如下 制备方法同实施例1，其中原料为N-(2-氯苯基)-N’-(2-羟基-3，4-二氟苯基)硫脲，产率83％，m．p．144-145℃。1HNMR(500MHz，CD3COCD3)δ8．40(dd，J=1．5，8．0Hz，1H)，7．52(dd，J=1．4，8．0Hz，1H)，7．45(td，J=1．4，8．0Hz，1H)，7．18(td，J=1．5，8．0Hz，1H)，7．20-7．25(m，2H)。IR(KBr，cm-1)3400(NH)，1660(C=N)。MSm／z282(20，M++2)，280(57，M+)，245(100)。元素分析C％H％N％理论值55．632．519．98实测值55．522．509．96离体海藻糖酶抑制活性IC50＜10-3M；水稻纹枯病菌抑菌活性100ppm 31．6％；野果蝇卵及幼虫死亡率LD50=38．2ppm；野果蝇成虫飞行抑制率200ppm 71．8％，50ppm 24．8％。
实施例7N-(3-氯苯基)-2-(4，5-二氟苯并噁唑)胺的合成，反应方程式如下 制备方法同实施例1，其中原料为N-(3-氯苯基)-N’-(2-羟基-3，4-二氟苯基)硫脲，产率88％，m．p．184-185℃。1HNMR(500MHz，CD3COCD3)δ8．07(t，J=2．0Hz，1H)，7．60(ddd，J=0．8，2．0，8．1Hz，1H)，7．54(t，J=8．1Hz，1H)，7．71(ddd，J=0．8，2．0，8．1HZ，1H)，7．20-7．30(m，2H)。IR(KBr，cm-1)3420(NH)，1700(C=N)。MSm／z282(33，M++2)，280(100，M+)，245(13)。元素分析C％ H％N％理论值55．632．519．98实测值55．482．5310．00离体海藻糖酶抑制活性IC50＜10-3M；水稻纹枯病菌抑菌活性100ppm 31．6％；野果蝇卵及幼虫死亡率LD50=25．4ppm；野果蝇成虫飞行抑制率200ppm 76．2％，50ppm 45．4％。
实施例8N-(4-羟基苯基)-2-(4，5-二氟苯并噁唑)胺的合成，反应方程式如下 制备方法同实施例1，其中原料为N-(4-羟基苯基)-N’-(2-羟基-3，4-二氟苯基)硫脲，产率81％，m．p．222-223℃。1HNMR(500MHz，CD3COCD3)δ7．60(d，J=6．8Hz，1H)，6．89(d，J=9．1Hz，2H)，7．20-7．26(m，2H)。IR(KBr，cm-1)3420(NH)，3290(OH)，1660(C=N)。MSm／z 262(100，M+)，94(11)。元素分析C％H％N％理论值59．553．0810．68实测值59．643．0610．52离体海藻糖酶抑制活性IC50=7．51×10-6M；水稻纹枯病菌抑菌活性100ppm 52．9％；野果蝇卵及幼虫死亡率LD50=3．6ppm；野果蝇成虫飞行抑制率200ppm 84．9％，50ppm 59．1％。
实施例9N-(2，3，4-三氟苯基)-4，4-二羟甲基-2-噁唑胺的合成，反应方程式如下 制备方法同实施例1，其中原料为N-(2，3，4-三氟苯基)-N’-三羟甲基甲基)硫脲，反应时间为20小时，产率52％，m．p．50-52℃。1HNMR(500MHz，CD3COCD3)δ7．36(m，1H)，6．98(t，J=9．4Hz，1H)，4．52(s，2H)，3．69和3．65(Abq，J=11．4，4H)。IR(KBr，cm-1)3300(OH)，3070(NH)，1700(C=N)，1510(Ph)，1270(C-S)。MSm／z276(100，M+)，245(13)，194(83)，195(83)，176(31)。元素分析C％ H％N％理论值47．83 4．0110．14实测值47．52 4．0310．21离体海藻糖酶抑制活性IC50=8．45×10-5M；水稻纹枯病菌抑菌活性100ppm 14．3％；实施例10
N-(4-羟基苯基)-3-甲基-5-(1，2，3，4-四羟基丁基)-2-噁唑胺的合成，反应方程式如下 制备方法同实施例1，其中原料为N-(4-羟基苯基)-N’-甲基-N’-(2，3，4，5，6-五羟基己基)硫脲，反应时间为20小时，产率47％，m．p．175-176℃。1HNMR(500MHz，CD3COCD3)δ6．92(d，J=8．7Hz，2H)，6．77(d，J=8．7Hz，2H)，4．70(m，1H)，3．40-3．90(m，7H)，2．86(s，3H)。IR(KBr，cm-1)3400(OH)，1670(C=N)，1580和1510(Ph)。MSm／z 312(0．4，M+)。元素分析C％H％N％理论值53．846．458．97实测值53．726．439．01离体海藻糖酶抑制活性IC50=4．29×10-6M；水稻纹枯病菌抑菌活性100ppm 89．5％；实施例11N-(2，3，4-三氟苯基)-4，4-二羟甲基-2-噻唑胺的合成，反应方程式如下 于反应瓶中加入3．10g(0．01mol)N-(2，3，4-三氟苯基)-N’-三羟甲基甲基)硫脲和5ml浓盐酸，于90℃反应45分钟，冷却，用10％的氢氧化钠溶液中和至pH为7．0，过滤，水洗，得粗产品。用乙醇重结晶得白色固体，产率71％，m．p．202-204℃。1HNMR(500MHz，CD3COCD3)δ7．36(m，1H)，7．05(q，J=9．2Hz，1H)，4．52(s，2H)，3．75和3．67(Abq，J=11．0，4H)，3．30(s，2H)。IR(KBr，cm-1)3280(OH)，3080(NH)，1630(C=N)，1505(Ph)，1220(C-S)。元素分析
C％H％N％理论值45．203．799．58实测值45．063．679．62离体海藻糖酶抑制活性IC50=7．14×10-4M；水稻纹枯病菌抑菌活性100ppm 0％；用类似方法可以方便地制备下面化合物N-(2-氟-4-氯苯基)-2-(4，5-二氟苯并噁唑)胺，m．p．180-182℃；N-(4-氟-3-氯苯基)-4，4-二羟甲基-2-噁唑胺，m．p．150-151℃；N-(2-氟苯基)-4，4-二羟甲基-2-噁唑胺，m．p．156-157℃；N-(4-氟苯基)-4，4-二羟甲基-2-噁唑胺，m．p．135-136℃；N-(4-氟-3-氯苯基)-4，4-二羟甲基-2-噻唑胺，m．p．195-196℃；N-(4-氟苯基)-4，4-二羟甲基-2-噻唑胺，m．p．202-203℃；N-(2-氟苯基)-4，4-二羟甲基-2-噻唑胺，m．p．171-172℃；N-(2，4-二氟苯基)-4，4-二羟甲基-2-噁唑胺，m．p．147-148℃；N-(2，4-二氟苯基)-4，4-二羟甲基-2-噻唑胺，m．p．207-208℃；N-(2-氟苯基)-2-噻唑胺，m．p．151-152℃；N-(2-氟苯基)-2-噁唑胺，m．p．115-116℃；N-苯基-4，4-二羟甲基-2-噻唑胺，m．p．167-168℃；N-(3-氯苯基)-4，4-二羟甲基-2-噁唑胺，m．p．197-198℃；N-(2-氟苯基)-4，4-二甲基-2-噻唑胺，m．p．193-194℃；N-(2，4-二氟苯基)-4，4-二甲基-2-噻唑胺，m．p．171-172℃；N-(2-氟苯基)-4-羟甲基-4-乙基-2-噻唑胺，m．p．156-157℃；N-(2，4-二氟苯基)-4-羟甲基-4-乙基-2-噻唑胺，m．p．152-153℃；N-(2，3，4-三氟苯基)-3-甲基-5-(1，2，3，4-四羟基丁基)-2-噁唑胺，m．p．90-91℃；N-(4-氟-3-氯苯基)-3-甲基-5-(1，2，3，4-四羟基丁基)-2-噁唑胺，m．p．173-174℃；N-(4-氟苯基)-3-甲基-5-(1，2，3，4-四羟基丁基)-2-噁唑胺，m．p．140-142℃；N-(2-氟苯基)-3-甲基-5-(1，2，3，4-四羟基丁基)-2-噁唑胺，m．p．153-154℃；N-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-5-(1，2，3，4-四羟基丁基)-2-噁唑胺，m．p．161-162℃；N-苯基-3-甲基-5-(1，2，3，4-四羟基丁基)-2-噁唑胺，m．p．135-136℃；N-(3-氯苯基)-3-甲基-5-(1，2，3，4-四羟基丁基)噁唑-2-胺，m．p．160-161℃。
权利要求
1．一种N-苯基-2-噁(噻)唑胺含氟衍生物，其特征在于，具有如下的结构通式 其中X为氧或硫；R1，R2，R3分别为氢、氟、氯、羟基或氨基中的一种；R4为烷基或氢；R5，R6，R7，R8分别为羟甲基、直链多羟基烷基、含氟苯环或氢中的一种。
2．如权利要求1所述的N-苯基-2-噁(噻)唑胺含氟衍生物，其特征在于R4为C1～C4的直链烷基或氢，直链多羟基烷基为C4～C8的直链多羟基烷基。
3．如权利要求1所述的N-苯基-2-噁(噻)唑胺含氟衍生物，其特征在于R4为甲基或乙基。
4．如权利要求1所述的N-苯基-2-噁(噻)唑胺含氟衍生物，其特征在于所述的衍生物为N-苯基-2-苯并噁唑胺类化合物。
5．如权利要求1所述的N-苯基-2-噁(噻)唑胺含氟衍生物的制备方法，其特征在于以N-[2-羟基烷基(或苯基)]-N’-苯基硫脲含氟衍生物为原料，在无水惰性溶剂中，用黄色氧化汞进行关环反应；氧化汞的用量为硫脲的5-20倍(摩尔比)；反应温度为20-40℃，反应时间为10分钟至24小时；反应结束后，采用常规方法从反应产物中收集N-苯基-2-噁(噻)唑胺含氟衍生物。
6．如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所说的溶剂为醇类、酮类及其混合物。
7．如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所说的溶剂为甲醇、乙醇或丙酮的一种或一种以上。
8．如权利要求1所述的N-苯基-2-噁(噻)唑胺含氟衍生物的应用，其特征在于，可以作为杀菌剂、杀虫剂或昆虫飞行抑制剂。
全文摘要
本发明公开了一种N－苯基－2－噁(噻)唑胺含氟衍生物及其制备方法与应用。该类化合物作为新型海藻糖酶抑制剂,具有较强的离体海藻糖酶抑制活性和强烈的杀灭野果蝇卵及幼虫的能力(IC
文档编号C07D263/00GK1294126SQ0012729
公开日2001年5月9日 申请日期2000年11月7日 优先权日2000年11月7日
发明者钱旭红, 宋恭华, 李志斌, 郁洪忠, 李忠, 刘志 申请人:华东理工大学