哒嗪酮trpc5抑制剂的喷雾干燥制剂1.相关申请2.本技术要求2019年4月11日提交的美国临时申请62/832,632和2020年3月18日提交的美国临时申请62/991,315的优先权权益。
背景技术：
：：3.蛋白尿是血液中过量的蛋白质渗漏到尿液中的一种病症。蛋白尿可从24小时时段内尿中30mg蛋白质损失(称为微量白蛋白尿)发展到＞300mg/天(称为大量白蛋白尿)，然后在24小时时段内达到3.5克蛋白质或更高的水平，或达到正常量的25倍。当肾脏的肾小球功能失常时发生蛋白尿，从而导致流体积聚在体内(水肿)。已显示长期的蛋白质渗漏导致肾脏衰竭。肾病综合征(ns)疾病占普遍终末期肾脏疾病病例的约12％，在美国每年花费超过$30亿。每年每100,000名儿童中约有5名被诊断患有ns，如今每100,000名儿童中就有15名罹患这种疾病。对于对治疗积极响应的患者，复发频率也极高。患有肾病综合征的儿童中的90％将对治疗有响应，然而，估计75％将复发。需要更有效的治疗肾脏疾病例如蛋白尿或降低其发展风险的方法。4.哺乳动物trp通道蛋白形成六次跨膜阳离子可渗透通道，根据氨基酸序列同源性，它们可分为六个亚家族(trpc、trpv、trpm、trpa、trpp和trpml)。trp通道的最近研究表明，它们涉及许多基本的细胞功能，并被认为在许多疾病的病理生理学中起重要作用。许多trp在肾脏中沿肾单位的不同部分表达，并且越来越多的证据表明这些通道涉及遗传性以及获得性肾脏障碍。trpc6、trpm6和trpp2分别与遗传性局灶节段性肾小球硬化(fsgs)、低镁血症伴继发性低钙血症(hsh)和多囊肾脏疾病(pkd)相关。5.非选择性ca2+-可渗透瞬时受体电位(trp)通道充当传感器，在包括肌动蛋白重塑和细胞迁移的不同的细胞过程中将胞外线索转导至胞内环境(greka等人，natneurosci6,837-845,2003；ramsey等人，annurevphysiol68,619-647,2006；montell,pflugersarch451,19-28,2005；clapham,nature426,517-524,2003)。肌动蛋白细胞骨架的动力学重排依赖于时空调控的ca2+流入(zheng和poo，annurevcelldevbiol23,375-404,2007)；brandman和meyer，science322,390-395,2008)；collins和meyer，devcell16,160-161,2009)并且小gtp酶rhoa和rac1用作这些变化的关键调节剂(etienne-mannevilleandhall,nature420,629-635,2002)；raftopoulou和hall，devbiol265,23-32,2004)。rhoa诱导应力纤维和粘附斑形成，而rac1介导板状伪足的形成(etienne-manneville和hall，nature420,629-635,2002)。瞬时受体电位阳离子通道亚家族c成员5(trpc5)与trpc6协同作用，调控ca2+流入、肌动蛋白重塑和肾脏足细胞和成纤维细胞中的细胞移动。trpc5介导的ca2+流入增加rac1活性，而trpc6介导的ca2+流入促进rhoa活性。trpc6通道的基因沉默消除应力纤维并减少灶性接触，呈现出能动的迁移细胞表型。相比之下，trpc5通道的基因沉默挽救应力纤维形成，呈现出收缩的细胞表型。本文所述的结果揭示了一种保守的信号传导机制，由此trpc5和trpc6通道通过与rac1和rhoa的差异偶联来控制紧密调控的细胞骨架动力学平衡。6.ca2+-依赖性的肌动蛋白细胞骨架的重塑是驱动细胞迁移的动力学过程(wei等人，nature457,901-905,2009)。rhoa和rac1充当负责迁移细胞中细胞骨架重排的开关(etienne-manneville和hall，nature420,629-635,2002)；raftopoulou和hall，devbiol265,23-32,2004)。rac1的活化介导能动细胞表型，而rhoa活性促进收缩表型(etienne-manneville和hall，nature420,629-635,2002)。ca2+在小gtp酶调控中起重要作用(aspenstrom等人，biochemj377,327-337,2004)。ca2+的空间和时间受限闪烁在迁移细胞的前沿附近富集(wei等人，nature457,901-905,2009)。因此，ca2+微结构域接合了rac1活性的局部爆发(gardiner等人，currbiol12,2029-2034,2002；machacek等人，nature461,99-103,2009)作为在前沿处的关键事件。迄今为止，负责gtp酶调控的ca2+流入的来源在很大程度上仍然难以捉摸。trp(瞬时受体电位)通道产生与成纤维细胞和神经元生长锥中的细胞迁移有关的时间和空间受限的ca2+信号0。具体地，trpc5通道是神经元生长锥引导的已知调控因子1，并且它们在神经元中的活性取决于pi3k和rac1的活性(bezzerides等人，natcellbiol6,709-720,2004)。7.足细胞是神经元样细胞，其源自肾脏肾小球的后肾间充质并且对肾脏过滤器的形成是必需的(somlo和mundel，natgenet.24,333-335,2000；fukasawa等人，jamsocnephrol20,1491-1503,2009)。足细胞对环境线索有着一系列极其精确的细胞骨架适应(somlo和mundel，natgenet24,333-335,2000；garg等人，molcellbiol27,8698-8712,2007；verma等人，jclininvest116,1346-1359,2006；verma等人，jbiolchem278,20716-20723,2003；barletta等人，jbiolchem278,19266-19271,2003；holzman等人，kidneyint56,1481-1491,1999；ahola等人，amjpathol155,907-913,1999；tryggvason和wartiovaara，nengljmed354,1387-1401,2006；schnabel和farquhar，jcellbiol111,1255-1263,1990；kurihara等人，procnatlacadsciusa89,7075-7079,1992)。足细胞损伤的早期事件的特征在于肌动蛋白细胞骨架的失调(faul等人，trendscellbiol17,428-437,2007；takeda等人，jclininvest108,289-301,2001；asanuma等人，natcellbiol8,485-491,2006)和ca2+稳态(hunt等人，jamsocnephrol16,1593-1602,2005；faul等人，natmed14,931-938,2008)。这些变化与蛋白尿的发作、白蛋白损失至肾小囊腔中和最终的肾脏衰竭有关(tryggvason和wartiovaara，nengljmed354,1387-1401,2006)。血管活性激素血管紧张素ii诱导足细胞中的ca2+流入，并且长期治疗导致应力纤维损失(hsu等人，jmolmed86,1379-1394,2008)。虽然ca2+流入与细胞骨架重组之间存在公认的关联，但足细胞感知和转导调节细胞形状和活动性的胞外线索的机制仍然难以捉摸。trp规范6(trpc6)通道突变已与足细胞损伤有关(winn等人，science308,1801-1804,2005；reiser等人，natgenet37,739-744,2005；moller等人，jamsocnephrol18,29-36,2007；hsu等人，biochimbiophysacta1772,928-936,2007)，但对调控该过程的特定途径知之甚少。此外，trpc6与trpc通道家族的其他六个成员共享密切的同源性(ramsey等人，annurevphysiol68,619-647,2006；clapham,nature426,517-524,2003)。trpc5通道对trpc6通道活性具有拮抗作用以通过与不同的小gtp酶的差异偶联来控制紧密调控的细胞骨架动力学平衡。8.因此，需要trpc5的另外的抑制剂。技术实现要素：9.本发明的一个方面是用于制备喷雾干燥分散体的组合物，该组合物包含4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮(“化合物1”)；溶剂；和聚合物；其中聚合物溶解在溶剂中。[0010]在一个方面，本发明的特征在于一种制备喷雾干燥分散体的方法，该方法包括对本发明的组合物进行喷雾干燥的步骤。[0011]在一个方面，本发明的特征在于喷雾干燥分散体，该喷雾干燥分散体包含4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮；溶剂；和聚合物；其中聚合物溶解在溶剂中。[0012]在一个方面，本发明的特征在于固体剂型，该固体剂型包含本发明的喷雾干燥分散体，以及填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和稳定剂中的一种或多种。[0013]在一个方面，本发明的特征在于制备4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮的固体剂型的方法，该方法包括以下步骤：[0014]a.将本文所公开的喷雾干燥分散体与以下中的一种或多种共混：第一填充剂、第一崩解剂、第一润滑剂、第一助流剂和第一稳定剂，以形成第一固体混合物；[0015]b.辊压并研磨该第一固体混合物；以及[0016]c.任选地将经辊压并研磨的第一固体混合物与第二填充剂、第二崩解剂、第二润滑剂、第二助流剂和第二稳定剂中的一种或多种共混，以形成第二固体混合物；以及[0017]d.将第一固体混合物或第二固体混合物转化成4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮的固体剂型。[0018]在一个方面，本发明涉及治疗与疾病或病症相关联的疾病或肾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用本发明的固体剂型。[0019]在一些实施方案中，与疾病或病症相关联的肾脏疾病或肾病是局灶节段性肾小球硬化(fsgs)、糖尿病肾病、奥尔波特(alport)综合征、高血压肾脏疾病、肾病综合征、类固醇抵抗型肾病综合征、微小病变疾病、膜性肾病、特发性膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎(mpgn)、免疫复合物介导的mpgn、补体介导的mpgn、狼疮性肾炎、感染后肾小球肾炎、薄基底膜病、系膜增生性肾小球肾炎、淀粉样变性(原发性)、c1q肾病、急进性gn、抗gbm病、c3肾小球肾炎、高血压肾硬化、iga肾病、igg4肾病、蛋白尿肾脏疾病、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿肾脏疾病、移植相关的fsgs、移植相关的肾病综合征、移植相关的蛋白尿、结节性肾小球肾炎、nasr病(具有单克隆igg沉积物的增生性肾小球肾炎)、多囊肾脏疾病、常染色体显性多囊肾脏疾病(adpkd)、或与肥胖症、胰岛素抵抗、ii型糖尿病、前驱糖尿病、代谢综合征、血脂异常、肺动脉高压、癌症、胆汁淤积性肝病、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)或法布里病(fabry’sdisease)中的任一种相关的肾病。[0020]在一个方面，本发明涉及治疗疼痛、焦虑症或抑郁症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用本发明的固体剂型。[0021]该方法对多种受试者有效，包括哺乳动物，例如人和其他动物，诸如实验室动物，例如小鼠、大鼠、兔或猴，或驯养和农场动物，例如猫、狗、山羊、绵羊、猪、奶牛或马。在一些实施方案中，受试者是人。[0022]本发明提供了若干优点。本文所述的预防性和治疗性方法可有效治疗肾脏疾病例如蛋白尿，并且具有极小的副作用，如果有的话。此外，本文所述的方法可有效鉴定治疗肾脏疾病、焦虑症、抑郁症或癌症或降低发展这些疾病的风险的化合物。[0023]除非另有限定，否则本文中所使用的所有技术和科学术语具有与本发明领域内的普通技术人员对于该发明所属的通常理解的意义相同的意义。尽管与本文描述的那些方法和材料类似或等效的方法和材料可于本发明的实践或测试中，但以下描述适合的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献全文以引用方式并入。当发生冲突时，以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实例仅是说明性的而不是旨在进行限制。[0024]本发明的其他特征、目标和优点通过详细描述以及权利要求将显而易见。附图说明[0025]图1a示出了结晶化合物1游离碱形式h的热分析图。[0026]图1b示出了无定形化合物1的热分析图。[0027]图2示出了结晶化合物1游离碱形式h的xrpd衍射图。[0028]图3示出了结晶化合物1游离碱形式h在5000x放大倍数下的sem显微照片。[0029]图4示出了化合物1可行性分散体的xrpd衍射图。[0030]图5a是示出无定形的25％化合物1分散体在hpmcas-m中的tg的mdsc热分析图。[0031]图5b是示出无定形的25％化合物1分散体在hpmcas-l中的tg的mdsc热分析图。[0032]图6示出了与纯结晶化合物1相比化合物1可行性sdi的0.1nhcl/fassif非沉降溶出测试[0033]图7示出了化合物1sdi的动态蒸气吸附。[0034]图8示出了化合物1可行性再喷雾剂的xrpd衍射图。[0035]图9示出了在稳定2周后老化的sdi的xrpd衍射图。处于封闭条件的sdi在40℃/75％rh和50℃/75％rh下似乎保持无定形。[0036]图10示出了在稳定2周后老化的sdi的xrpd衍射图。处于开放条件的sdi在40℃/75％rh和50℃/75％rh下显示出结晶生长。[0037]图11示出了在稳定4周(封闭条件)后老化的sdi的xrpd衍射图。[0038]图12示出了在稳定4周(开放条件)后老化的sdi的xrpd衍射图。[0039]图13示出了25:75化合物1:hpmcas-msdi测试证书的测试证书(cot)，批号：d-17-078。[0040]图14a至图14g示出了将化合物1的喷雾溶液在40℃下保持不同时间后杂质的保留时间和相对峰高。[0041]图15a示出了化合物1湿sdi在室温下保持长达15天时的测定和相关物质。[0042]图15b示出了在室温下经过15天稳定的化合物1湿sdi的色谱图。[0043]图16示出了在室温下经过15天稳定的化合物1湿sdi的衍射图。[0044]图17示出了化合物1湿sdi在室温下保持t＝0(顶行)和t＝15天(底行)的sem图像。[0045]图18.用于制备化合物1原型片剂的工艺流程图。[0046]图19.50mg化合物1原型片剂的可压片性、可压缩性、紧实性和崩解曲线。[0047]图20.含有乳糖和ac-di-sol的50mg化合物1原型片剂在加速稳定4周后的非沉降溶出。[0048]图21.含有甘露醇和ac-di-sol的50mg化合物1原型片剂在加速稳定4周后的非沉降溶出。[0049]图22.20mg和100mg化合物1示范批次片剂与原型50mg化合物1片剂相比的可压片性、可压缩性、紧实性和崩解曲线。[0050]图23.在200mpa下压缩的100mg化合物1片剂的溶出。[0051]图24.在250mpa下压缩的100mg化合物1片剂的溶出。[0052]图25.100mg化合物1片剂的溶出；叠加所有片剂压缩力以评价制剂稳健性。[0053]图26.20-mg和100-mg化合物1示范批次片剂脆碎度曲线。[0054]图27.20-mg化合物1示范批次片剂的可压片性。[0055]图28.20-mg化合物1示范批次片剂的应变率。制剂似乎不是应变率敏感的。[0056]图29.20-mg和100-mg化合物1示范批次片剂的图像，其中可看到斑点。[0057]图30.20mg和100mg化合物1示范批次片剂的重量分布。使用50片的复合样品。[0058]图31示出了根据本发明的一些实施方案的0.3125”src片剂加工图。[0059]图32示出了根据本发明的一些实施方案的0.3543”x0.6890”改进椭圆形片剂加工图。[0060]图33示出了20mg化合物1片剂批次的测试证书。[0061]图34示出了100mg化合物1片剂批次的测试证书。具体实施方式[0062]如本文所用，“预防”疾病、障碍或病症或“降低其发展风险”的治疗剂是指化合物，其在统计学样品中，相对于未治疗的对照样品降低所治疗样品中的疾病、障碍或病症的发生率，或者相对于未治疗的对照样品延迟障碍或病症的一种或多种症状的发作或降低其严重程度。[0063]术语“治疗”包括预防性和/或治疗性治疗。术语“预防性或治疗性”治疗是本领域公认的，并且包括向宿主施用一种或多种主题组合物。如果在不想要的疾患(例如宿主动物的疾病或其他不想要的状态)的临床表现之前施用治疗，则所述治疗是预防性的(即，其保护宿主免于发展不想要的加混)，而如果在不想要的疾患的表现之后施用治疗，则所述治疗是治疗性的(即，意图减轻、改善或稳定现有的不想要的疾患或其副作用)。[0064]短语“联合施用”和“联合地施用”是指两种或更多种不同治疗性化合物的任何施用形式，使得在事先施用的治疗性化合物在体内仍有效时施用第二化合物(例如，两种化合物在患者中同时生效，其可包括两种化合物的协同作用)。例如，不同治疗性化合物可以相同制剂或以单独制剂同时或连续地施用。在某些实施方案中，不同治疗性化合物彼此可在一小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或一周内施用。因此，接受这种治疗的个体可受益于不同治疗性化合物的组合作用。[0065]术语“前药”旨在涵盖在生理条件下转化为本发明的治疗活性剂的化合物。用于制备前药的常用方法是包括在生理条件下水解以显示所需分子的一个或多个选定部分。在其他实施方案中，前药通过宿主动物的酶活性转化。例如，酯或碳酸酯(例如，醇或羧酸的酯或碳酸酯)是本发明的优选前药。在某些实施方案中，以上表示的制剂中的一些或所有本发明化合物可替换为对应的合适的前药，例如其中母体化合物中的羟基呈现为酯或碳酸酯，或母体化合物中存在的羧酸呈现为酯。[0066]“有效量”是足以实现有益或期望结果的量。例如，治疗量是实现期望治疗性作用的量。该量可与预防有效量相同或不同，该预防有效量是预防疾病或疾病症状发作所必需的量。有效量可在一次或多次施用、应用或剂量中施用。组合物的治疗有效量取决于所选择的组合物。组合物可每天一次或多次至每周一次或多次施用；包括每隔一天一次施用。本领域技术人员将理解，某些因素可影响有效治疗受试者所需的剂量和时间安排，包括但不限于疾病或障碍的严重程度、先前的治疗、受试者的一般健康状况和/或年龄、以及存在的其他疾病。此外，用治疗有效量的本文所述的组合物治疗受试者可包括单一治疗或一系列治疗。[0067]本发明的化合物[0068]在一些实施方案中，化合物为4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮(a/k/a化合物1)或其药学上可接受的盐。[0069][0070]在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。[0071]药物组合物[0072]本发明的组合物和方法可用于治疗有需要的受试者。在某些实施方案中，受试者是哺乳动物，诸如人或非人哺乳动物。当向受试者(例如人)施用时，组合物或化合物优选地作为包含例如本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物施用。药学上可接受的载体是本领域熟知的，并且包括例如水性溶液，诸如水或生理缓冲盐水；或其他溶剂或媒介物，诸如二醇、甘油、油诸如橄榄油；或可注射的有机酯。在优选的实施方案中，当此类药物组合物用于人施用时，特别是用于侵入性施用途径(即，避免通过上皮屏障的转运或扩散的途径，诸如注射或植入)时，水性溶液是无热原的或基本上无热原的。可选择赋形剂，例如，以实现药剂的延迟释放或选择性地靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可以是剂量单位形式，诸如片剂、胶囊(包括喷洒胶囊和明胶胶囊)、颗粒剂、用于重构的冻干剂、粉剂、溶液、糖浆、栓剂、注射剂等。组合物还可存在于透皮递送系统例如皮肤贴剂中。组合物还可存在于适于局部施用的溶液诸如滴眼剂中。[0073]药学上可接受的载体可含有生理上可接受的剂，其作用是例如使化合物诸如本发明的化合物稳定、增加其溶解度或增加其吸收。此类生理上可接受的剂包括例如碳水化合物，诸如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或谷胱甘肽；螯合剂；低分子量蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体(包括生理上可接受的剂)的选择取决于例如组合物的施用途径。制备物或药物组合物可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制备物)还可以是可在其中掺入例如本发明的化合物的脂质体或其他聚合物基质。例如，包含磷脂或其他脂质的脂质体是无毒的、生理上可接受的和可代谢的载体，其制备和施用相对简单。[0074]本文所用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适用于与受试者的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。[0075]“药学上可接受的盐”在本文中用于指适用于患者的治疗或与患者的治疗相容的酸加成盐或碱加成盐。[0076]如本文所用的术语“药学上可接受的酸加成盐”意指所公开化合物的任何无毒有机或无机盐。形成合适盐的示例性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及金属盐诸如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成合适盐的示例性有机酸包括单羧酸、二羧酸和三羧酸，诸如乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、酒石酸氢盐、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸和磺基水杨酸，以及磺酸，诸如对甲苯磺酸和甲磺酸。可形成单酸盐或二酸盐，并且这些盐可以水合、溶剂化或基本无水的形式存在。通常，本文所公开的化合物的酸加成盐在水和各种亲水性有机溶剂中更可溶，并且与其游离碱形式相比通常显示出更高的熔点。适当盐的选择是本领域技术人员已知的。其他非药学上可接受的盐(例如草酸盐)可用于例如分离本文所公开的用于实验室用途的化合物，或用于随后转化成药学上可接受的酸加成盐。[0077]本文所用的术语“药学上可接受的碱加成盐”是指本文所公开的任何酸化合物的任何无毒的有机或无机碱加成盐。形成合适盐的示例性无机碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡。形成合适盐的示例性有机碱包括脂族、脂环族或芳族有机胺，诸如甲胺、三甲胺和甲基吡啶或氨。适当盐的选择是本领域技术人员已知的。[0078]如本文所用的短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体必须是“可接受的”，其含义是与制剂的其他成分相容并且对受试者无害。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；(21)表面活性剂和助表面活性剂，诸如维生素etpgs、hs15和各种聚乙二醇；和(21)药物制剂中使用的其他无毒相容物质。[0079]药物组合物(制备物)可通过多种施用途径中的任一种施用于受试者，这些施用途径包括例如口服(例如，作为在水性或非水性溶液或悬浮液中的灌服剂、片剂、胶囊(包括喷洒胶囊和明胶胶囊)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、应用于舌的糊剂)；通过口腔粘膜吸收(例如，舌下)；经肛门、直肠或阴道(例如，作为阴道栓剂、乳膏剂或泡沫剂)；肠胃外(包括肌内、静脉内、皮下或鞘内，如例如作为无菌溶液或悬浮液)；经鼻；腹膜内；皮下；经皮(例如作为应用于皮肤的贴剂)；以及局部(例如，作为乳膏剂、软膏剂或喷雾剂施用于皮肤，或作为滴眼剂)。化合物也可被配制成用于吸入。在某些实施方案中，化合物可简单地溶解或悬浮在无菌水中。适当的施用途径和适用于其的组合物的细节可见于例如美国专利6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896(均以引用方式并入)以及其中引用的专利。[0080]制剂可方便地以单位剂型存在，并且可通过药学领域熟知的任何方法制备。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的受试者、特定施用模式而变化。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常将是产生治疗效果的化合物的量。通常，在100％中，该量的范围为活性成分的约1％至约99％，优选地约5％至约70％，最优选地约10％至约30％。[0081]制备这些制剂或组合物的方法包括使活性化合物诸如本发明的化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分缔合的步骤。通常，通过使本发明的化合物与液体载体或细分的固体载体或两者均匀且紧密地缔合，然后如果需要，使产物成形来制备制剂。[0082]适于口服施用的本发明的制剂可以是胶囊(包括喷洒胶囊、明胶胶囊和hpmc胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、冻干剂、粉剂、颗粒剂的形式，或作为在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或水包油或油包水液体乳液，或作为酏剂或糖浆，或作为锭剂(使用惰性基质，诸如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口剂等，各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。组合物或化合物还可作为大丸剂、药糖剂或糊剂施用。[0083]为了制备用于口服施用的固体剂型(胶囊(包括喷洒胶囊和明胶胶囊)、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下中的任一种：(1)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素明胶、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉；(3)湿润剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、微晶纤维素、交聚维酮、羧甲基纤维素钠和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，诸如石蜡；(6)吸收促进剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂，诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、compritol以及它们的混合物；(10)络合剂，诸如改性和未改性的环糊精；和(11)着色剂。在胶囊(包括喷洒胶囊和明胶胶囊)、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，其使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。[0084]片剂可通过任选地与一种或多种辅助成分一起压缩或模制来制备。压缩片剂可使用粘合剂(例如，羟丙基纤维素、聚维酮或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。[0085]片剂和药物组合物的其他固体剂型，诸如糖衣丸、胶囊(包括喷洒胶囊和明胶胶囊)、丸剂和颗粒剂，可任选地被刻痕或用包衣和壳诸如掩味包衣、肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣制备。还可使用例如不同比例以提供所需的释放曲线的羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、脂质体和/或微球体来配制它们以提供其中活性成分的缓慢或受控释放。它们可通过例如经细菌截留过滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，该无菌固体组合物可在临用前溶于无菌水或一些其他无菌可注射介质中。这些组合物还可任选地含有遮光剂，并且可以是仅在或优选地在胃肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。如果合适，活性成分还可以是具有上述赋形剂中的一种或多种的微胶囊化形式。[0086]可用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、用于重构的冻干剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，诸如例如水或其他溶剂、环糊精及其衍生物、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、维生素etpgs(d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)、hs15(聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯、聚氧乙基化12-羟基硬脂酸)以及它们的混合物。[0087]除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。[0088]除活性化合物外，悬浮液还可包含悬浮剂，例如微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄蓍胶、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮以及它们的混合物。悬浮液还可含有表面活性剂和润湿剂，诸如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯。[0089]用于直肠、阴道或尿道施用的药物组合物的制剂可呈现为栓剂，其可通过将一种或多种活性化合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体混合来制备，这些赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，并且其在室温下为固体，但在体温下为液体，并且因此将在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。[0090]用于向口腔施用的药物组合物的制剂可呈现为漱口剂、或口腔喷雾剂、或口腔软膏剂。[0091]另选地或除此之外，组合物可被配制成用于经由导管、支架、线材或其他管腔内装置递送。通过此类装置的递送对于递送至膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠可能是特别有用的。[0092]适于阴道施用的制剂还包括含有如本领域已知的适当载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。[0093]用于局部或经皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。[0094]除活性化合物外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可含有赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、有机硅、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌、或它们的混合物。[0095]除活性化合物外，粉剂和喷雾剂还可含有赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末、或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规推进剂，诸如氯氟烃和挥发性未取代烃，诸如丁烷和丙烷。[0096]透皮贴剂具有提供本发明的化合物向身体的受控递送的额外优点。此类剂型可通过将活性化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。此类通量的速率可通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。[0097]眼用制剂、眼膏、粉末、溶液等也在本发明的范围内。示例性眼用制剂在美国公开2005/0080056、2005/0059744、2005/0031697和2005/004074和美国专利6,583,124中有所描述，这些专利的内容以引用方式并入本文。如果需要，液体眼用制剂具有与泪液、房水或玻璃体液类似的特性或与这些液体相容。优选的施用途径是局部施用(例如，局部施用，诸如滴眼剂，或经由植入物施用)。[0098]如本文所用，短语“肠胃外施用(parenteraladministration)”和“肠胃外施用(administeredparenterally)”是指除了肠内和局部施用之外的施用模式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、眼内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。[0099]适于胃肠外施用的药物组合物包含一种或多种活性化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液、或可在临用前重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末的组合，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质、或悬浮剂或增稠剂。[0100]可用于本发明的药物组合物的合适的水性和非水性载体的实例包括：水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及它们的合适的混合物，植物油诸如橄榄油，以及可注射的有机酯诸如油酸乙酯。例如，通过使用包衣材料诸如卵磷脂，通过在分散体的情况下保持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂，可保持适当的流动性。[0101]这些组合物还可含有佐剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等，可确保防止微生物的作用。还可能期望在组合物中包括等渗剂，诸如糖、氯化钠等。此外，通过包含延迟吸收的剂诸如单硬脂酸铝和明胶，可使可注射药物形式的吸收延长。[0102]在一些情况下，为了延长药物的作用，期望减缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则取决于其溶出速率，而溶出速率继而可取决于晶体大小和结晶形式。另选地，通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中来实现胃肠外施用药物形式的延迟吸收。[0103]通过在生物可降解聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成主题化合物的微胶囊化基质来制备可注射的贮库形式。根据药物与聚合物的比率以及所用特定聚合物的特性，可控制药物释放速率。其他生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮库可注射制剂还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。[0104]为了在本发明的方法中使用，活性化合物可本身或作为含有例如约0.1％至约99.5％(更优选地约0.5％至约90％)的活性成分与药学上可接受的载体组合的药物组合物给予。[0105]引入方法也可通过可再充电的或可生物降解的装置提供。近年来，已经开发并在体内测试了用于药物(包括蛋白质生物药物)的受控递送的各种缓释聚合物装置。多种生物相容性聚合物(包括水凝胶)，包括生物可降解聚合物和不可降解聚合物两者，可用于形成在特定靶部位持续释放化合物的植入物。[0106]药物组合物中活性成分的实际剂量水平可变化，以便获得对于特定患者、组合物和施用模式有效实现期望治疗响应而对患者无毒的活性成分的量。[0107]所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所用的特定化合物或化合物的组合或它们的酯、盐或酰胺的活性，施用途径，施用时间，所用的特定化合物的排泄速率，治疗的持续时间，与所用的特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，所治疗的受试者的年龄、性别、体重、状况、一般健康和先前病史，以及医学领域中熟知的类似因素。[0108]具有本领域普通技术的医师或兽医可容易地确定和规定所需药物组合物的治疗有效量。例如，医师或兽医可以低于实现期望的治疗效果所需的水平开始药物组合物或化合物的剂量，并逐渐增加剂量直至实现期望的效果。“治疗有效量”是指足以引起期望的治疗效果的化合物的浓度。通常理解的是，化合物的有效量将根据受试者的体重、性别、年龄和病史而变化。影响有效量的其他因素可包括但不限于受试者病症的严重程度、所治疗的病症、化合物的稳定性，以及如果需要，与本发明的化合物一起施用的另一类型的治疗剂。较大的总剂量可通过多次施用药剂来递送。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(isselbacher等人，(1996)harrison’sprinciplesofinternalmedicine，第13版，1814-1882，以引用方式并入本文)。[0109]通常，用于本发明的组合物和方法中的活性化合物的合适日剂量将是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。此类有效剂量通常取决于上述因素。[0110]如果需要，活性化合物的有效日剂量可作为一、二、三、四、五、六或更多个亚剂量在一天中以适当的间隔分开施用，任选地以单位剂型施用。在本发明的某些实施方案中，活性化合物可每天施用两次或三次。在某些实施方案中，活性化合物将每天施用一次。[0111]在某些实施方案中，本发明的化合物可单独使用或与另一类型的治疗剂联合施用。如本文所用，短语“联合施用”是指两种或更多种不同治疗性化合物的任何施用形式，使得在先前施用的治疗性化合物在体内仍有效时施用第二化合物(例如，两种化合物在受试者中同时有效，其可包括两种化合物的协同效果)。例如，不同治疗性化合物可以相同制剂或以单独制剂同时或连续地施用。在某些实施方案中，不同治疗性化合物彼此可在一小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或一周内施用。因此，接受此类治疗的受试者可受益于不同治疗性化合物的组合效果。[0112]在某些实施方案中，本发明的化合物与一种或多种另外的治疗剂的联合施用提供了相对于本发明的化合物或该一种或多种另外的治疗剂的每次单独施用改善的功效。在某些此类实施方案中，联合施用提供了加合效果，其中加合效果是指单独施用本发明的化合物和该一种或多种另外的治疗剂的每种效果的总和。[0113]润湿剂、乳化剂和润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。[0114]药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(bha)、丁基化羟基甲苯(bht)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(edta)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。[0115]在一些实施方案中，药物组合物是喷雾干燥分散体。[0116]在一些实施方案中，本发明涉及一种用于制备喷雾干燥分散体的组合物，该组合物包含4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮；溶剂；和聚合物；其中该聚合物溶解在溶剂中。[0117]在一些实施方案中，4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮呈无定形形式。[0118]适用于本发明组合物的聚合物包括但不限于醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(pvp-va、pvp-va64)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、methocel、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素和soluplus。合适的eudragit聚合物包括用于速释(例如，eudragite10、eudragite12.5、eudragitepo、eudragiteporeadymix)、延迟释放(诸如用于小肠递送(例如，eudragitl30d-55、eudragitl100-55、eudragitfl30d-55、eudragitl100、eudragitl12.5；任选地与plasacrylhtp20结合)或用于结肠递送(例如，eudragits100、eudragits12.5、eudragitfs30d、eudragitfs100；任选地与plasacrylt20结合))、持续释放(例如，eudragitrlpo、eudragitrl100、eudragitrl30d、eudragitrl12.5、eudragitrspo、eudragitrs100、eudragitrs30d、eudragitrs12.5、eudragitnm30d)以及用于溶解度和生物利用度增强(例如，eudragite100、eudragitepo、eudragite12.5、eudragitfs100、eudragits100、eudragitl100、eudragitl100-55、eudragitl12.5)的那些；如本领域技术人员已知的，可通过以不同比率组合eudragit聚合物来定制释放曲线(参见例如https://healthcare.evonik.com/product/health-care/downloads/evonik-eudragit-brochure.pdf)。在一些实施方案中，聚合物是醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、hpmcas、pvp-va64或eudragit。在一些实施方案中，聚合物是醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯。[0119]在一些实施方案中，4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮与醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯的比率介于约1:9和约2:1之间。在一些实施方案中，4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮与醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯的比率为约1:3。[0120]适合与本发明的实施方案一起使用的醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)产品包括但不限于aquasolvetm产品，诸如l、m和h级的那些：[0121][0122]在一些实施方案中，醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯具有约5％-14％的乙酰基含量、约4％-18％的琥珀酰基含量、约20％-26％的甲氧基含量和约5％-10％的羟基丙氧基含量。在一些实施方案中，醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯具有约7％-12％的乙酰基含量、约7％-15％的琥珀酰基含量、约21％-25％的甲氧基含量和约5％-9％的羟基丙氧基含量。[0123]在一些实施方案中，溶剂是丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、异丙醇、二噁烷、乙腈、乙醇、水、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃或它们的任意组合。在一些实施方案中，溶剂是甲醇和二氯甲烷的组合。在一些实施方案中，二氯甲烷与甲醇的比率为约30:70至约60:40。在一些实施方案中，二氯甲烷与甲醇的比率为约60:40。[0124]在一个方面，本发明涉及一种制备喷雾干燥分散体的方法，该方法包括对本发明的组合物进行喷雾干燥的步骤。[0125]在一些实施方案中，喷雾干燥组合物所通过的喷嘴的温度介于约20℃和约60℃之间。在一些实施方案中，喷嘴的温度介于约35℃和约40℃之间。[0126]在一些实施方案中，喷雾干燥步骤在介于约1.0巴和约10.0巴之间的雾化压力下进行。在一些实施方案中，喷雾干燥步骤在介于约2.0巴和约4.0巴之间的雾化压力下进行。[0127]在一个方面，本发明涉及喷雾干燥分散体，该喷雾干燥分散体包含4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮；溶剂；和聚合物；其中该聚合物溶解在溶剂中。[0128]在一些实施方案中，4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮呈无定形形式。[0129]在一些实施方案中，聚合物是醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯。[0130]在一些实施方案中，4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮与醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯的比率介于约1:9和约2:1之间。在一些实施方案中，4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮与醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯的比率为约1:3。[0131]在一些实施方案中，醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯具有约5％-14％的乙酰基含量、约4％-18％的琥珀酰基含量、约20％-26％的甲氧基含量和约5％-10％的羟基丙氧基含量。在一些实施方案中，醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯具有约5％-11％的乙酰基含量、约10％-18％的琥珀酰基含量、约20％-25％的甲氧基含量和约5％-9％的羟基丙氧基含量。在一些实施方案中，醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯具有约7％-12％的乙酰基含量、约7％-15％的琥珀酰基含量、约21％-25％的甲氧基含量和约5％-9％的羟基丙氧基含量。不同等级的醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯可商购获得，例如得自ashland的aquasolvetm醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯l、m和h级。[0132]在一些实施方案中，溶剂是丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、异丙醇、二噁烷、乙腈、乙醇、水、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃或它们的任意组合。在一些实施方案中，溶剂是甲醇和二氯甲烷的组合。在一些实施方案中，二氯甲烷与甲醇的比率为约30:70至约60:40。在一些实施方案中，二氯甲烷与甲醇的比率为约60:40。[0133]在一个方面，本发明涉及固体剂型，该固体剂型包含本发明的喷雾干燥分散体，以及填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和稳定剂中的一种或多种。[0134]在一些实施方案中，填充剂包含甘露醇、乳糖或微晶纤维素中的一种或多种。在一些实施方案中，填充剂包含甘露醇和微晶纤维素。在一些实施方案中，甘露醇与微晶纤维素的比率介于约1:3和约3:1之间。在一些实施方案中，甘露醇与微晶纤维素的比率为约1:1.3、约1:1.25或约1:1。在一些实施方案中，甘露醇与微晶纤维素的比率介于约1:1.3和约1:1之间。在一些实施方案中，甘露醇与微晶纤维素的比率为约1:1至约1:3。在一些实施方案中，甘露醇与微晶纤维素的比率为约1:1至约1:1.3。在一些实施方案中，甘露醇与微晶纤维素的比率为约1:1或约1:1.3。在一些实施方案中，甘露醇与微晶纤维素的比率为约1:1、约1:1.3或约1:3。[0135]在一些实施方案中，微晶纤维素的平均粒度介于约5μm和约80μm之间。在一些实施方案中，微晶纤维素的平均粒度介于约10μm和约50μm之间。[0136]在一些实施方案中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，交联羧甲基纤维素钠以介于约3％w/w和约15％w/w之间存在。在一些实施方案中，交联羧甲基纤维素钠以约6％w/w存在。[0137]在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酰富马酸钠。在一些实施方案中，硬脂酰富马酸钠以介于约0.5％w/w和约5％w/w之间存在。在一些实施方案中，硬脂酰富马酸钠以约1％w/w存在。在一些实施方案中，硬脂酰富马酸钠以约0.95％w/w存在。[0138]在一些实施方案中，助流剂是胶体二氧化硅。在一些实施方案中，二氧化硅以介于约0.1％w/w至约5％w/w之间存在。在一些实施方案中，二氧化硅以约1％w/w存在。[0139]在一些实施方案中，喷雾干燥分散体以介于约3％w/w至约60％w/w之间存在。在一些实施方案中，喷雾干燥分散体以约50％w/w存在。在一些实施方案中，喷雾干燥分散体以约16.7％w/w存在。在一些实施方案中，喷雾干燥分散体以约3.33％w/w存在。[0140]在一些实施方案中，4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮以约0.75％w/w-15％w/w存在。例如，化合物可以约0.75％w/w、约0.8％w/w、约0.85％w/w、约0.9％w/w、约1％w/w、约1.5％w/w、约2％w/w、约2.5％w/w、约3％w/w、约3.5％w/w、约4％w/w、约4.5％w/w、约5％w/w、约5.5％w/w、约6％w/w、约6.5％w/w、约7％w/w、约7.5％w/w、约8％w/w、约8.5％w/w、约9％w/w、约9.5％w/w、约10％w/w、约10.5％w/w、约11％w/w、约11.5％w/w、约12％w/w、约12.5％w/w、约13％w/w、约13.5％w/w、约14％w/w、约14.5％w/w或约15％w/w存在。[0141]在一些实施方案中，固体剂型基本上由以下组成：[0142]a.4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮；[0143]b.醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯；[0144]c.甘露醇；[0145]d.微晶纤维素；[0146]e.交联羧甲基纤维素钠；[0147]f.硬脂酰富马酸钠；以及[0148]g.胶体二氧化硅。[0149]在一些实施方案中，固体剂型基本上由以下组成：[0150]a.0.75％-40.0％(w/w)的4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮；[0151]b.2.0％-54.0％(w/w)的醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯；[0152]c.3.75％-42.3％(w/w)的甘露醇；[0153]d.3.75％-50.0％(w/w)的微晶纤维素；[0154]e.3.0％-15％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；[0155]f.0.5％-5.0％(w/w)的硬脂酰富马酸钠；以及[0156]g.0.1％-5.0％(w/w)的胶体二氧化硅，[0157]其中：[0158]4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮与醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯的比率介于1:9和2:1之间；[0159]4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮和醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯的量的总和介于固体剂型的3％w/w和60％w/w之间；[0160]甘露醇与微晶纤维素的比率介于1:3和3:1之间；以及[0161]甘露醇和微晶纤维素的量的总和介于固体剂型的15.0％w/w和90％w/w之间。[0162]在一些实施方案中，固体剂型基本上由以下组成：[0163]a.20mg4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮；[0164]b.60mg醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯；[0165]c.33.6mg甘露醇；[0166]d.33.6mg微晶纤维素；[0167]e.9.6mg交联羧甲基纤维素钠；[0168]f.1.6mg硬脂酰富马酸钠；以及[0169]g.1.6mg胶体二氧化硅。[0170]在一些实施方案中，固体剂型基本上由以下组成：[0171]a.100mg4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮；[0172]b.300mg醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯；[0173]c.168mg甘露醇；[0174]d.168mg微晶纤维素；[0175]e.48mg交联羧甲基纤维素钠；[0176]f.8mg硬脂酰富马酸钠；以及[0177]g.8mg胶体二氧化硅。[0178]在一些实施方案中，固体剂型基本上由以下组成：[0179]a.5mg4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮；[0180]b.15mg醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯；[0181]c.39.2mg甘露醇；[0182]d.51.2mg微晶纤维素；[0183]e.7.2mg交联羧甲基纤维素钠；[0184]f.1.1mg硬脂酰富马酸钠；以及[0185]g.1.2mg胶体二氧化硅。[0186]在一些实施方案中，固体剂型由以下组成：[0187]a.1mg4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮；[0188]b.3mg醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯；[0189]c.47.2mg甘露醇；[0190]d.59.2mg微晶纤维素；[0191]e.7.2mg交联羧甲基纤维素钠；[0192]f.1.1mg硬脂酰富马酸钠；以及[0193]g.1.2mg胶体二氧化硅。[0194]在一些实施方案中，固体剂型是片剂。在一些实施方案中，固体剂型是胶囊。在一些实施方案中，4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮在片剂或胶囊中的量为约1mg-200mg。[0195]在一些实施方案中，4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮在片剂或胶囊中的量为约5mg。[0196]在一些实施方案中，4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮在片剂或胶囊中的量为约20mg。[0197]在一些实施方案中，4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮在片剂或胶囊中的量为约100mg。[0198]在一些实施方案中，4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮在片剂或胶囊中的量为约1mg。[0199]在一个方面，本发明涉及一种制备4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮的固体剂型的方法，该方法包括以下步骤：[0200]a.将如权利要求17-27中任一项所述的喷雾干燥分散体与以下的一种或多种共混：第一填充剂、第一崩解剂、第一润滑剂、第一助流剂和第一稳定剂，以形成第一固体混合物；[0201]b.辊压并研磨该第一固体混合物；以及[0202]c.任选地将经辊压并研磨的第一固体混合物与第二填充剂、第二崩解剂、第二润滑剂、第二助流剂和第二稳定剂中的一种或多种共混，以形成第二固体混合物；以及[0203]d.将第一固体混合物或第二固体混合物转化成4-氯-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)哒嗪-3(2h)-酮的固体剂型。[0204]在一些实施方案中，第一填充剂和第二填充剂选自甘露醇、微晶纤维素或它们的组合；第一崩解剂和第二崩解剂是交联羧甲基纤维素钠；第一润滑剂和第二润滑剂是硬脂酰富马酸钠；并且第一助流剂和第二助流剂是二氧化硅。[0205]在一些实施方案中，在步骤c.中将经辊压并研磨的固体混合物与第二填充剂、第二崩解剂和第二润滑剂共混。[0206]在一些实施方案中，固体剂型是通过压缩第一固体混合物或第二固体混合物而形成的片剂。在一些实施方案中，固体剂型是通过用第一固体混合物或第二固体混合物填充胶囊而形成的填充胶囊。[0207]治疗方法[0208]蛋白尿[0209]蛋白尿是一种其中尿液中存在蛋白质的病理学病症。白蛋白尿是一类蛋白尿。当肾脏向尿液中渗漏少量白蛋白时，发生微量白蛋白尿。在正常运作的身体中，尿液中通常不存在白蛋白，因为其被肾脏保持在血流中。可从24小时尿液收集物(20μg/min至200μg/min)或更常见的在至少两个时刻升高的浓度(30mg/l至300mg/l)来诊断微量白蛋白尿。微量白蛋白尿可能是糖尿病肾病的先兆。超过这些值的白蛋白水平称为大量白蛋白尿。患有某些病症例如糖尿病肾病的受试者可从微量白蛋白尿发展为大量白蛋白尿，并在肾脏疾病达到晚期时达到肾病范围(》3.5g/24小时)。[0210]蛋白尿的病因[0211]蛋白尿可能与多种疾病相关，包括局灶节段性肾小球硬化、iga肾病、糖尿病肾病、狼疮性肾炎、膜增生性肾小球肾炎、进行性(新月体性)肾小球肾炎和膜性肾小球肾炎。[0212]a.局灶节段性肾小球硬化(fsgs)[0213]局灶节段性肾小球硬化(fsgs)是一种攻击肾脏的过滤系统(肾小球)而导致严重瘢痕形成的疾病。fsgs是被称为肾病综合征的疾病的众多病因之一，当血液中的蛋白质泄漏到尿液中(蛋白尿)时发生这种疾病。原发性fsgs，当找不到根本病因时，通常表现为肾病综合征。继发性fsgs，当鉴定了潜在病因时，通常表现为肾脏衰竭和蛋白尿。fsgs可以是遗传性的；目前存在fsgs遗传形式的几种已知遗传性病因。[0214]对于fsgs患者，几乎没有可用的治疗。许多患者用类固醇方案治疗，其中大多数具有非常严重的副作用。一些患者已显示对免疫抑制药物以及已显示降低尿液中蛋白质水平的血压药物有积极响应。迄今为止，没有普遍接受的有效治疗或治愈方法，并且也没有经fda批准的用于治疗fsgs的药物。因此，需要更有效的降低或抑制蛋白尿的方法。[0215]b.iga肾病[0216]iga肾病(也称为iga肾炎、igan、伯杰氏病和并咽喉炎性肾小球肾炎)是肾小球肾炎(肾脏的肾小球炎症)的一种形式。iga肾病是全世界最常见的肾小球肾炎。原发性iga肾病的特征在于iga抗体沉积在肾小球中。存在其他与肾小球iga沉积相关的疾病，最常见的是亨-舍二氏紫癜(hsp)，它被许多人视为iga肾病的全身性形式。亨-舍二氏紫癜呈现出特征性的紫癜性皮疹、关节炎和腹痛并且更常发生在青年人(16岁-35岁)中。hsp与比iga肾病更良好的预后相关。在iga肾病中，25％-30％的病例在20年的时间内缓慢进展为慢性肾功能衰竭。[0217]c.糖尿病肾病[0218]糖尿病肾病，也称为金摩尔史迪尔-威尔逊(kimmelstiel-wilson)综合征和毛细管间肾小球肾炎，是一种由肾脏肾小球中毛细管的血管病变引起的进行性肾脏疾病。其特征在于肾病综合征和弥漫性肾小球硬化。这是由长期存在的糖尿病所致，并且是透析的主要原因。糖尿病肾病病程中最早可检测的变化是肾小球增厚。在这个阶段，肾脏可能开始允许尿液中血清白蛋白高于正常水平。随着糖尿病肾病的进展，越来越多的肾小球被结节性肾小球硬化破坏并且尿液中排泄的白蛋白量增加。[0219]d.狼疮性肾炎[0220]狼疮性肾炎是一种肾脏障碍，是系统性红斑狼疮的并发症。当抗体和补体在肾脏中积聚从而引起炎症时，就会发生狼疮性肾炎。它通常引起蛋白尿，并可能迅速进展为肾功能衰竭。氮废物在血液中积聚。系统性红斑狼疮引起肾脏内部结构的各种疾病，包括间质性肾炎。每10,000人中大约有3人受狼疮性肾炎的影响。[0221]e.膜增生性肾小球肾炎i/ii/iii[0222]膜增生性肾小球肾炎是一类肾小球肾炎，由肾脏肾小球系膜中的沉积物和基底膜增厚、活化补体和损害肾小球引起。存在三种类型的膜增生性肾小球肾炎。i型是由免疫复合物沉积在肾脏中引起的，并且被认为与经典补体途径相关。ii型与i型相似，但据信与替代补体途径有关。iii型非常罕见，其特征在于上皮下沉积物和i型疾病的典型病理学发现混合在一起。[0223]基于免疫荧光显微镜存在两种主要类型的mpgn：免疫复合物介导型和补体介导型。低补体血症在所有类型的mpgn中都很常见。在免疫复合物介导的mpgn中，补体活化通过经典途径发生，并且通常表现为正常或轻度降低的血清c3浓度和低血清c4浓度。在补体介导的mpgn中，由于替代途径的活化，通常存在低血清c3和正常c4水平。然而，正常的血清c3浓度不排除补体介导的mpgn，并且在患有致密物沉积病(ddd)或c3肾小球肾炎(c3gn)的成人中发现正常的c3浓度并不罕见。[0224]c3肾小球肾炎(c3gn)在光学显微镜上(lm)显示肾小球肾炎，在免疫荧光显微镜(if)上显示c3染色明亮且不存在c1q、c4和免疫球蛋白(ig)，并且在电子显微镜(em)上显示系膜和/或内皮下电子致密沉积物。偶尔也经常存在膜内和上皮下沉积物。术语“c3肾小球病”通常用于包括c3gn和致密物沉积病(ddd)，这两者都是由补体替代途径(ap)的失调引起的。c3gn和ddd在lm和if研究中可能难以彼此区分。然而，em在c3gn中显示系膜和/或内皮下、膜内和上皮下沉积物，而在ddd中沿肾小球基底膜(gbm)和系膜中存在致密的嗜锇沉积物。c3gn和ddd两者与免疫复合物介导的肾小球肾炎的区别在于if上缺乏免疫球蛋白染色。(sethi等人，kidneyint.(2012)82(4):465-473)。[0225]f.进行性(新月体性)肾小球肾炎[0226]进行性(新月体性)肾小球肾炎(pg)是一种肾脏综合征，如果不及时治疗，会在数月内迅速进展为急性肾功能衰竭并死亡。在50％的病例中，pg与基础疾病诸如古德帕斯彻氏综合征(goodpasture'ssyndrome)、系统性红斑狼疮或韦格纳氏肉芽肿(wegenergranulomatosis)相关；其余病例是特发性的。无论潜在原因如何，pg涉及对肾脏肾小球的严重损伤，其中许多肾小球含有特征性的新月形疤痕。pg患者有血尿、蛋白尿，偶有高血压和水肿。尽管蛋白尿程度可能偶尔超过3g/24小时，即与肾病综合征相关的范围，但临床现象与肾脏综合征一致。未治疗的疾病可能进展为尿液体积减少(少尿症)，这与肾脏功能不良相关。[0227]g.膜性肾小球肾炎[0228]膜性肾小球肾炎(mgn)是一种缓慢进展的肾脏疾病，主要影响30岁至50岁的患者，通常是白种人。其可发展为肾病综合征。mgn是由循环免疫复合物引起的。目前的研究表明，大多数免疫复合物是通过抗体与肾小球基底膜原位抗原结合形成的。所述抗原可以是基底膜内源性的，或者从体循环沉积。[0229]h.奥尔波特综合征[0230]奥尔波特综合征是一种遗传性疾病，每5,000-10,000名儿童中就有1人受到影响，其特征在于肾小球肾炎、终末期肾脏疾病和听力损失。奥尔波特综合征也可影响眼睛，但这些变化通常不影响视力，除非在晚年发生晶状体变化。尿血是普遍的。蛋白尿是肾脏疾病进展的特征。[0231]i.高血压肾脏疾病[0232]高血压肾脏疾病(高血压肾硬化(hn或hns)或高血压肾病(hn))是一种涉及由慢性高血压引起的肾脏损害的医学病症。hn可分为两种类型：良性和恶性。良性肾硬化在60岁以上的个体中很常见的，而恶性肾硬化并不常见，并且影响1％-5％的具有高血压的个体，其具有超过130mmhg的舒张压。可能出现慢性肾脏疾病的体征和症状，包括食欲不振、恶心、呕吐、瘙痒、嗜睡或精神混乱、体重减轻和口腔异味。慢性高血压对肾脏组织造成损害；这包括小血管、肾小球、肾小管和间质组织。组织变硬和变厚，这被称为肾硬化。血管的变窄意味着更少的血液进入组织，因此更少的氧到达组织，从而导致组织死亡(局部缺血)。[0233]j.肾病综合征[0234]肾病综合征是由肾脏损害引起的一系列症状。这包括尿液中蛋白质、低血液白蛋白水平、高血脂和显著肿胀。其他症状可包括体重增加、感觉疲倦和泡沫尿。并发症可包括血液凝结、感染和高血压。病因包括许多肾脏疾病，诸如局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病和微小病变疾病。它也可能作为糖尿病或狼疮的并发症而发生。潜在的机制通常涉及对肾脏肾小球的损害。诊断通常基于尿液测试，并且有时基于肾脏活组织检查。它与肾炎综合征的不同之处在于尿液中没有红细胞。肾病综合征的特征在于大量的蛋白尿(＞3.5g/1.73m2体表面积/天，或儿童＞40mg/平方米体表面积/小时)、低白蛋白血症(＜2,5g/dl)、高脂血症以及从面部开始的水肿。脂尿(尿液中脂质)也可能发生，但对于肾病综合征的诊断不是必需的。低钠排泄率也会发生低钠血症。遗传形式的肾病综合征通常对类固醇和其他免疫抑制治疗具有抗性。疗法的目标是控制尿蛋白损失和肿胀，提供良好的营养以允许儿童生长，并预防并发症。早期和积极的治疗用于控制该病症。[0235]k.微小病变疾病[0236]微小病变疾病(也称为mcd、微小病变肾小球病和无疾病等)是一种影响肾脏的疾病，其引起肾病综合征。微小病变疾病的临床体征是蛋白尿(蛋白质，主要是白蛋白异常排泄到尿液中)、水肿(由于水分潴留导致的软组织肿胀)、体重增加和低白蛋白血症(低血清白蛋白)。这些体征统称为肾病综合征。微小病变疾病的第一临床体征通常是水肿，伴随相关的体重增加。肿胀可以是轻微的，但患者可呈现出身体下半部水肿、眶周水肿、阴囊/阴唇区肿胀并且在更严重的情况下全身水肿。在老年人中，患者还可能出现急性肾脏损伤(20％-25％的受累成人)和高血压。由于疾病过程，具有微小病变疾病的患者也处于血液凝结和感染的风险中。[0237]l.膜性肾病[0238]膜性肾病是指免疫复合物沉积在肾小球基底膜(gbm)上，伴有gbm增厚。原因通常未知(特发性)，但次要原因包括药物、感染、自身免疫疾病和癌症。表现包括水肿的隐伏发作和重度蛋白尿，伴有良性尿沉渣、正常肾功能和正常或升高的血压。膜性肾病通过肾活检来诊断。自发缓解是常见的。治疗处于进展高风险的患者通常使用皮质类固醇和环磷酰胺或苯丁酸氮芥。[0239]m.感染后肾小球肾炎[0240]急性增生性肾小球肾炎是肾脏中肾小球(肾小球肾炎)或小血管的障碍。它是细菌感染的常见并发症，典型地是由12、4和1型链球菌细菌(脓疱病)引起的皮肤感染，但也发生在链球菌性咽炎之后，因此也称为感染后或链球菌感染后肾小球肾炎。它可能是未来白蛋白尿的风险因素。在成人中，肾脏出现问题时可能仍存在感染的体征和症状，并且还使用感染相关性肾小球肾炎或细菌感染相关性肾小球肾炎等术语。急性肾小球肾炎导致2013年19,000例死亡，低于1990年世界范围内24,000例死亡。急性增生性肾小球肾炎(链球菌感染后肾小球肾炎)是由链球菌细菌感染引起的，考虑到产生抗体和补体蛋白所需的时间，通常是感染后三周，通常是咽部或皮肤。感染引起肾脏中的血管发生炎症，这妨碍肾脏器官过滤尿液的能力。[需要引证]急性增生性肾小球肾炎最常见于儿童。[0241]n.薄基底膜病[0242]薄基底膜病(tbmd，也称为良性家族性血尿和薄基底膜肾病或tbmn)与iga肾病一起，是没有其他症状的血尿的最常见原因。这种疾病唯一的异常发现是肾脏中肾小球基底膜变薄。它的重要性在于它具有良性预后，患者终生保持正常的肾脏功能。大多数薄基底膜病患者在尿液分析时偶然发现有镜下血尿。血压、肾脏功能和尿蛋白排泄通常是正常的。少数患者可见轻度蛋白尿(小于1.5g/天)和高血压。弗兰克血尿(frankhematuria)和腰痛应促使寻找其他原因，诸如肾结石或腰痛-血尿综合征。此外，没有全身表现，因此听力障碍或视力障碍的存在应促使寻找遗传性肾炎，诸如奥尔波特综合征(alportsyndrome)。一些tbmd患者被认为是引起奥尔波特综合征的基因的携带者。[0243]o.系膜增生性肾小球肾炎[0244]系膜增生性肾小球肾炎是一种主要与系膜相关的肾小球肾炎。有一些证据表明白细胞介素-10可能在动物模型中抑制它。[2]世界卫生组织(who)将其归类为ii型狼疮性肾炎。肾小球中的系膜细胞利用内吞作用吸收和降解循环免疫球蛋白。这种正常过程刺激系膜细胞增殖和基质沉积。因此，在循环免疫球蛋白升高(即狼疮和iga肾病)期间，人们将预期看到肾小球中的系膜细胞和基质数量增加。这是肾炎综合征的特征。[0245]p.淀粉样变性(原发性)[0246]淀粉样变性是一组其中称为淀粉样原纤维的异常蛋白质在组织中积聚的疾病。[4]症状取决于类型并且通常是可变的。[2]它们可包括腹泻、体重减轻、感觉疲倦、舌头肿大、出血、麻木、站立时感觉虚弱、腿部肿胀或脾肿大。[2]有约30种不同类型的淀粉样变性，每一种都由特定的蛋白质错误折叠引起。[5]一些是遗传的，而另一些是获得的。[3]它们被分为局部和全身形式。[2]四种最常见的全身性疾病类型是轻链(al)、炎症(aa)、透析(aβ2m)和遗传与老年相关的(attr)。原发性淀粉样变性是指其中未鉴定出相关临床病症的淀粉样变性。[0247]q.c1q肾病[0248]c1q肾病是一种罕见的肾小球疾病，在免疫荧光显微镜下观察到特征性的系膜c1q沉积。它是组织学上定义的并且了解甚少。光学显微镜特征是异质性的，包括微小病变疾病(mcd)、局灶节段性肾小球硬化(fsgs)和增生性肾小球肾炎。临床表现也多种多样，从儿童和成人的无症状血尿或蛋白尿到弗兰克肾炎或肾病综合征不等。诊断时的高血压和肾功能不全是常见的发现。最佳治疗尚不清楚，并通常由潜在的光显微病变指导。皮质类固醇是治疗的主要手段，免疫抑制剂保留用于类固醇耐药病例。肾病综合征和fsgs的存在似乎预示着不良后果，与mcd患者的有利后果相反。(devasahayam等人，“c1qnephropathy:theuniqueunderrecognizedpathologicalentity,”analyticalcellularpathology，第2015卷，文章id490413，5页，2015.https://doi.org/10.1155/2015/490413。)[0249]r.抗gbm病[0250]抗肾小球基底膜(gbm)病，也称为古德帕斯彻氏疾病，是一种罕见的病症，其引起肾脏和肺中小血管的炎症。抗肾小球基底膜(gbm)抗体主要攻击肾脏和肺部，但全身症状如不适、体重减轻、疲劳、发烧和发冷也很常见，关节疼痛和疼痛也很常见。60％至80％的患者同时出现肺部和肾脏受累；20％-40％仅受累肾脏，而不到10％仅受累肺部。肺部症状通常早于肾脏症状，并且通常包括：咳血、胸痛(少于总病例的50％)、咳嗽和呼吸急促。肾脏症状通常包括尿血、尿液中蛋白质、四肢或面部不明原因的肿胀、血液中尿素含量高和高血压。通过血液的血浆细胞，gps引起抗gbm抗体的异常产生。抗gbm抗体攻击肺泡和肾小球基底膜。这些抗体将其反应性表位与基底膜结合并活化补体级联反应，导致标记细胞死亡。还牵涉t细胞。它通常被认为是ii型超敏反应。[0251]尿蛋白水平的测量[0252]可以使用本领域已知的方法测量尿液中的蛋白质水平。直到最近，准确的蛋白质测量需要24小时的尿液收集。在24小时的收集中，患者排尿到容器中，该容器在两次上洗手间之间保持冷藏。指示患者在早晨第一次去洗手间后开始收集尿液。将当天其余时间的每滴尿液都应收集在容器中。次日早晨，在睡醒后患者增加第一次排尿，收集完成。[0253]最近，研究人员发现单个尿液样品可提供所需的信息。在较新的技术中，将尿液样品中白蛋白的量与正常肌肉分解的废产物肌酐的量进行比较。测量结果称为尿白蛋白肌酐比(uacr)。每克肌酐含有超过30毫克白蛋白(30mg/g)的尿液样品警示可能存在问题。如果实验室测试超过30mg/g，则应在1至2周后进行另一次uacr测试。如果第二次测试也显示高水平的蛋白质，则该人具有持续性蛋白尿，这是肾脏功能下降的迹象，并且应进行评估肾功能的附加测试。[0254]测量血液中肌酐量的测试也将显示受试者的肾脏是否有效地去除废物。血液中肌酐过多是人具有肾脏损害的迹象。医师可使用肌酐测量来估计肾脏如何有效地过滤血液。这种计算被称为估计肾小球滤过率或egfr。当egfr小于60毫升/分钟(ml/min)时存在慢性肾脏疾病。[0255]瞬时受体电位通道5(trpc5)是主要在脑中表达的钙可渗透非特异性阳离子通道，在那里它可与trpc1和trpc4通道亚基形成异四聚体复合物。trpc5还在肾脏中表达，更具体地在足细胞中表达，在那里它参与足细胞肌动蛋白细胞骨架的调控。[0256]因此，在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗与疾病或病症相关联的肾脏疾病或肾病、或降低其发展风险的方法，该方法包括向有需要的受试者施用本发明的固体剂型。在一些实施方案中，与疾病或病症相关联的肾脏疾病或肾病是局灶节段性肾小球硬化(fsgs)、糖尿病肾病、奥尔波特(alport)综合征、高血压肾脏疾病、肾病综合征、类固醇抵抗型肾病综合征、微小病变疾病、膜性肾病、特发性膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎(mpgn)、免疫复合物介导的mpgn、补体介导的mpgn、狼疮性肾炎、感染后肾小球肾炎、薄基底膜病、系膜增生性肾小球肾炎、淀粉样变性(原发性)、c1q肾病、急进性gn、抗gbm病、c3肾小球肾炎、高血压肾硬化、iga肾病、igg4肾病、蛋白尿肾脏疾病、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿肾脏疾病、移植相关的fsgs、移植相关的肾病综合征、移植相关的蛋白尿、结节性肾小球肾炎、nasr病(具有单克隆igg沉积物的增生性肾小球肾炎)、多囊肾脏疾病、常染色体显性多囊肾脏疾病(adpkd)、或与肥胖症、胰岛素抵抗、ii型糖尿病、前驱糖尿病、代谢综合征、血脂异常、肺动脉高压、癌症、胆汁淤积性肝病、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)或法布里病(fabry’sdisease))中的任一种相关的肾病。[0257]在一些实施方案中，与疾病或病症相关联的肾脏疾病或肾病是局灶节段性肾小球硬化(fsgs)、糖尿病肾病、奥尔波特综合征、高血压肾脏疾病、肥胖症相关肾病、肾病综合征、类固醇抵抗型肾病综合征、微小病变疾病、膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎(mpgn)、狼疮性肾炎、感染后肾小球肾炎、薄基底膜病、系膜增生性肾小球肾炎、淀粉样变性(原发性)、c1q肾病、抗gbm病、c3肾小球肾炎、高血压肾硬化、iga肾病、igg4肾病、血脂异常相关肾病、结节性肾小球肾炎、nasr病(具有单克隆igg沉积物的增生性肾小球肾炎)、多囊肾脏疾病或由法布里病引起的肾脏并发症。[0258]在一些实施方案中，肾脏疾病是高血压肾病、与代谢综合征相关的肾病、与肥胖症相关的肾病、与血脂异常相关的肾病、糖尿病肾病、肾病综合征、fsgs或微小病变疾病。在一些实施方案中，肾脏疾病是糖尿病肾病、fsgs或微小病变疾病。[0259]在一个方面，本发明涉及一种治疗疼痛、焦虑症或抑郁症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用本发明的固体剂型。[0260]待治疗的受试者[0261]在本发明的一个方面，受试者是基于他们患有肾脏疾病、肺动脉高压、焦虑症、抑郁症、癌症、糖尿病视网膜病或疼痛、或处于发展这些疾病的风险中来选择的。在另一个方面，受试者是基于他们患有肾脏疾病、焦虑症、抑郁症、癌症或糖尿病视网膜病、或处于发展这些疾病的风险中来选择的。在本发明的另一个方面，受试者是基于他们患有疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛、移植相关的fsgs、移植相关的肾病综合征、移植相关的蛋白尿、胆汁淤积性肝病、多囊肾脏疾病、常染色体显性多囊肾脏疾病(adpkd)、肥胖症、胰岛素抵抗、ii型糖尿病、前驱糖尿病、代谢综合征、非酒精性脂肪肝病(nafld)或非酒精性脂肪性肝炎(nash)、或处于发展这些疾病的风险中来选择的。[0262]患有蛋白尿或处于发展蛋白尿的风险中的受试者包括患有糖尿病、高血压或某些家庭背景的受试者。在美国，糖尿病是终末期肾脏疾病(esrd)的主要原因。在1型和2型糖尿病中，尿液中的白蛋白是肾脏功能退化的最初迹象之一。随着肾脏功能下降，尿液中白蛋白的量增加。发展蛋白尿的另一个危险因素是高血压。具有高血压的人中的蛋白尿是肾脏功能下降的一个指标。如果不控制高血压，则这个人可能进展为完全肾脏衰竭。非裔美国人比白种人更可能具有高血压并因此发展肾脏问题，即使他们的血压只是轻微升高。处于蛋白尿风险中的其他群体是美国印地安人、西班牙裔/拉丁裔美洲人、太平洋岛民美国人、老年人和超重受试者。[0263]在本发明的一个方面，受试者是基于他们患有蛋白尿或处于发展蛋白尿的风险中来选择的。患有蛋白尿或处于发展蛋白尿的风险中的受试者是具有该病症的一种或多种症状的受试者。蛋白尿的症状是本领域技术人员已知的并且包括但不限于尿液中大量蛋白质，这可能引起尿液在卫生间中看上去起泡。大量蛋白质的流失可能导致水肿，其中可能发生手、脚、腹部或面部的肿胀。这些是大量蛋白质流失的迹象并且指示肾脏疾病已经进展。实验室测试是在广泛的肾脏损害发生之前查明受试者尿液中是否存在蛋白质的唯一方法。[0264]该方法对多种受试者有效，包括哺乳动物，例如人和其他动物，诸如实验室动物，例如小鼠、大鼠、兔或猴，或驯养和农场动物，例如猫、狗、山羊、绵羊、猪、奶牛或马。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，受试者是人。[0265]实施例[0266]本发明在以下实施例中进一步描述，这些实施例不限制权利要求书中描述的本发明的范围。[0267]除非另外指明，否则所有比率和百分比均基于重量呈现。[0268]实施例1赋形剂和设备[0269]用于喷雾干燥固体分散体和片剂开发制备的潜在赋形剂是药典级或usp级的并且基于patheon的先前经验来选择。用于该工作主体的赋形剂和设备的完整列表可见于表1。除非另外指明，否则在整个报告中，溶液或固体分散体的组成百分比以重量:重量为基础描述。[0270]表1：材料和设备[0271][0272][0273]实施例2差示扫描量热法(dsc)[0274]使用配备有tainstruments冷冻冷却系统90的tainstrumentsdiscoverydsc2500差示扫描量热仪进行mdsc。mdsc用于测量化合物1api和随后sdi的热力学事件和特征。观察到的事件包括玻璃化转变温度(tg)、冷结晶(tc，定义为在低于熔融温度的温度下的结晶事件)和熔融温度(tm)。将sdi样品置于非密封铝盘中，并在0℃-200℃温度范围内以2.0℃/分钟的恒定速率加热。用氮气流以50ml/min吹扫该系统，以确保在整个测量过程中为惰性气氛。通过将化合物1在熔点以上成功加热至258℃并使用液体n2快速淬灭来获得无定形api。通过调制的dsc在高达265℃下分析所得无定形api。mdsc分析参数的总结见表2。[0275]表2.mdsc分析参数[0276]参数值仪器tadiscoverydsc2500，rcs90样品盘tzeroal，非密封温度范围5℃-200℃(对于api为5℃-265℃)加热速率2℃/min扫描模式调制调制频率60s调制幅度1℃[0277]实施例3x-射线粉末衍射(xrpd)[0278]使用rigakuminiflex6g或brukerd2phaserx-射线衍射仪进行xrpd以评价喷雾干燥材料的结晶度。无定形材料给出“无定形晕”衍射图案，不存在将在结晶材料中发现的离散峰。用单色化cukα辐射照射样品，并以连续扫描模式在5°和40°之间分析。在分析期间旋转样品以使优选的取向效应最小化。xrpd分析参数的总结可见于表3和表4中，并且对于每个仪器是不同的，以便实现类似的衍射图案。[0279]表3.xrpd分析参数(rigaku)[0280][0281][0282]表4.xrpd分析参数(bruker)[0283][0284]实施例4通过扫描电子显微镜(sem)的颗粒形态[0285]通过使用cressington108auto将粉末分散到涂有粘合剂碳的样品棒上来制备sem样品，该样品棒涂覆有薄的金-钯导电层。使用装配有在高真空模式下操作的everhart-thornley(二次电子)检测器的feiquanta200sem分析样品。在不同放大倍数下拍摄显微照片用于定性颗粒形态分析。包括光斑尺寸、工作距离和加速电压的实验参数在样品与样品之间变化以获得最佳成像条件，并记录在每个sem显微照片的标题中。[0286]实施例5通过光衍射的粒度分布(psd)[0287]使用具有aeros单元(malverninstruments)的mastersizer3000通过激光衍射测定sdi样品的粒度。将约100mg样品添加到料斗间隙为1.5mm的标准venture分散器中，然后进料到分散体系中。调节40％的进料速率以保持激光遮蔽水平在0.1％-15％。使用2巴的压缩空气来输送和悬浮样品颗粒通过光学池。使用10秒的测量时间，并且使用空气进行10秒的背景测量。使用dv10、dv50和dv90直径来表征粉末的粒度分布。例如，dv50直径是其中50％的样品体积由相等或更小的颗粒组成时的直径。[0288]实施例6通过库仑卡尔费歇尔(kf)滴定的水含量测量[0289]在二次干燥后收集sdi样品并通过具有metrohm874烘箱处理器的metrohm831卡尔费歇尔库仑滴定仪分析水含量。将约100mg样品密封在6ml卷曲小瓶中，然后用以下参数测量水含量：试剂hydranalcoulomatag-hoven，烘箱温度150℃，以及样品提取时间300秒。[0290]实施例7动态蒸汽吸附(dvs)[0291]使用动态蒸气吸附(dvs)研究结晶化合物1的水吸附水平。将样品暴露于以10％增量从10％-90％变化的湿度水平，解吸至20％相对湿度(rh)。以2分钟间隔进行的精确重量测量表明h2o的重量％吸收是％rh的函数。dvs分析参数显示在下表5中。[0292]表5.dvs分析参数[0293][0294][0295]实施例8通过hplc的测定和相关物质分析[0296]使用实验性hplc方法评价sdi样品的测定和相关物质(表6)。所使用的hplc方法基于化合物1的api制备hplc方法。该方法证明了线性响应、选择性和先前看到的杂质的分离。[0297]实施例9残余溶剂[0298]二次干燥后通过gc顶空分析(gc-hs)测量sdi的残余溶剂含量。使用配备有agilent7697a顶空取样器的hp6890系列gc进行测量。使用具有6％氰基丙基苯基94％二甲基聚硅氧烷gc柱的30m×0.32mm×1.8μ毛细管柱进行测试。通过将～100mg样品溶解在4ml二甲亚砜(dmso)中来制备gc样品。使用标准gc-hs方法(dm-123)，在该阶段没有对药物产品进行另外的验证/确认活动。[0299]实施例10体外溶出性能[0300]每种sdi的体外药物溶出性能通过patheon的两阶段“胃转移”非沉降溶出测试进行评价(表8)，该测试在易于进行的测定中模拟胃和肠暴露的ph和胆汁盐浓度。将预称重的sdi粉末短暂地悬浮于介质中(例如通过与4.0ml介质涡旋混合10秒)并转移至usp2型微型容器(100ml总容器体积)中的50ml预热(37℃)体积的0.1nhcl(水溶液)(模拟胃液或sgf，ph～1.0，不含胃蛋白酶或胆汁盐)中，同时以100rpm搅拌(桨)。在胃ph暴露30分钟后，将等体积的pbs缓冲的2x浓缩的禁食状态模拟肠液(fassif)添加到sgf中，导致fassif(100mmpbs，含有2.24mg/mlsif粉末(原始)(biorelevantinc.)，总体积为100ml)中的最终ph为6.8。在模拟胃转移之前和之后的选定时间点取溶出介质的等分试样(1.0ml)，离心(13000rpm)以沉淀出未溶解的固体，并且取样上清液并在适当的稀释剂中进一步稀释以利用合适的hplc方法测定api总药物浓度(例如溶液中的游离的和胶体/聚合物结合的药物)。使用10k分子量截留过滤器进行另外的离心和过滤以去除聚合物结合的聚集体和胶体。所得的游离药物的滤液由溶液中的药物和胶束组成。考虑到胃转移之前取出的取样体积(通常为4×1.0ml)，调节添加的fassif的体积。利用hplc确定初始化合物1api测量结果和sdi溶出样品。[0301]表6.非沉降溶出测试参数[0302]参数值装置usp2型(100ml)胃介质0.1nhcl(水溶液)肠介质fassif温度37℃±0.5℃桨速100rpm剂量1.0→0.5mg化合物1/ml[0303]实施例11沉降溶出[0304]在50mm磷酸盐缓冲液(ph＝6.8，含2％sls(w/v))中，使用usp《711》装置2分析化合物1片剂，20mg和100mg。在收集时过滤样品并通过具有紫外(uv)检测的反相高效液相色谱法(hplc)进行分析(表7)。[0305]表7.溶出参数总结[0306][0307][0308]实施例12溶出介质的制备[0309]模拟胃液(sgf)：确定所有溶出样品所需的sgf体积。基于该体积，在合适的a级量筒或容量瓶中用h2o稀释1.0nhcl10×。充分混合，使用ph试纸测试近似ph。观察到的ph应为1.0-1.1。[0310]pbs缓冲液(200mm)：确定所有溶出样品所需的缓冲液体积。基于该体积，称量200mmol/lnacl和200mmol/lna2hpo4，并转移到适当大小的容器中。向该容器中添加适当体积的h2o。超声处理溶液直至所有盐完全溶解。如有必要，用磷酸或1.0nnaoh调节至ph8.9±0.1。[0311]fassif培养基(4.48mg/ml)：向上述pbs培养基中每ml的200mmpbs添加4.48mgsif粉末。充分混合，用磁力搅拌棒搅拌直至所有sif均溶解。使用前在rt下放置两小时，然后预热至37℃进行溶出测试。如果在制备当天不使用fassif，则在冰箱(2℃-8℃)中储存长达4天。使用前至少两小时从冰箱中取出，确保溶液在使用前达到37℃。[0312]50mm磷酸盐缓冲液，ph＝6.8，含2％sls(w/v)：将6l水和41.4g磷酸二氢钠一水合物合并，调节至ph＝6.8。添加120g十二烷基硫酸钠，并搅拌至溶解。[0313]实施例13崩解[0314]根据usp《701》“崩解”利用varianvk-100崩解装置评价崩解。该装置由1000ml低型烧杯和具有六个末端开口的透明管的篮架组件组成。烧杯含有750mlro水，并保持在37℃(±2℃)的温度。以每分钟29-32个循环的频率将篮完全浸没，并且当最后可见的片剂材料通过篮时记录片剂崩解时间。[0315]实施例14片剂脆碎度[0316]脆碎度通过usp《1216》利用pharmatronft2脆碎度测试仪测定。在4分钟的总旋转时间下使用25rpm的转筒旋转速度。根据usp方法，可接受的脆碎度损失为≤1.0重量％。[0317]实施例15片剂硬度和拉伸强度[0318]片剂破碎力根据usp《1217》“片剂破碎力”利用natoli硬度计(s/n1403029)测试。在评估片剂破碎力之前测量片剂厚度和重量，因为这是破坏性过程。将片剂置于自动破碎装置中并以千克-力/千克力(kp)测量片剂破碎力。基于以下公式计算标准圆凹面(src)和椭圆形片剂的片剂拉伸强度(以mpa计)：[0319]公式2：[0320]公式3：[0321]其中p＝断裂载荷，d＝片剂宽度，t＝片剂厚度，w＝带厚度(k.g.pitt和m.g.heasley.“determinationofthetensilestrengthofelongatedtablets.”powdertechnology，第238卷(2013)，第169-175页。)[0322]实施例16通过筛分分析的粒度分布[0323]粒度分布通过类似于usp《786》的分析筛分方法测定。ro-taprx-29-e振筛机(w.s.tyler)用于评价材料。所使用的筛和操作参数可参见下表8：[0324]表8.经由分析筛分方法进行粒度分布分析的设备和参数[0325]参数值设备制造商w.s.tyler振筛机型号ro-taprx-29-e振动模式coarse操作时间5min筛#120目(841μm)筛#230目(595μm)筛#340目(420μm)筛#460目(250μm)筛#5120目(125μm)筛#6200目(74μm)[0326]实施例17化合物分析和特性评估[0327]通过mdsc测量化合物1结晶形式h(无水/无溶剂化物)的热特性，包括熔融温度(tm)、玻璃化转变温度(tg)和结晶温度(tc)。化合物1的tm在最初进行10℃/min的标准加热速率斜坡下捕获，并且观察到熔融分解，在257℃处具有吸热熔融峰。通过熔融骤冷技术，将化合物1加热超过其熔融温度并在液氮中快速冷却以将熔融材料捕集为无定形状态，来测量tg。通过mdsc分析所得样品，并且观察到130℃的tg(图1a-b/表9)，在随后的高达275℃的无定形斜坡中没有观察到结晶峰或明显的熔融事件。获得的tm/tg比为1.32，表明中等的物理稳定性。与稳定的无定形api(高达200℃)结合的tm/tg比表明具有可接受的物理稳定性的更高药物载量无定形分散体的可能性。[0328]表9.结晶化合物1游离碱形式h的热特性的总结[0329]材料批号tgtm化合物1a05313-058p1130℃257℃[0330]使用xrpd进行结晶化合物1形式的衍射图案(图2)。本体api的衍射图案指示与热分析一致的结晶材料。[0331]使用扫描电子显微镜表征本体api颗粒的表面形态。图3中的sem图像显示了化合物1api在500x、1500x和5000x放大倍数下的图像。api形态由不同晶体形态的较小api颗粒的附聚物组成。[0332]在普通喷雾干燥溶剂中目视测定化合物1的有机溶解度(表10)并且利用化合物1批号ac5313-058p1。[0333]表10.目视测定本体化合物1结晶形式h在有机溶剂中的溶解度[0334][0335]1加热至40℃时得到澄清溶液。[0336]加热至40℃后约2小时3.0％化合物1溶解在60:40dcm:甲醇中。当从加热中取出时，api在5分钟后崩掉。然后以2.0％化合物1制备溶液(％w/w)并加热至40℃，其中固体立即溶解。然后将2.0％溶液从加热中取出，其中api在约2小时后出现崩裂。加热的(40℃)60:40dcm:甲醇被指定为先导溶剂体系，溶液中最大活性载量为2.0％化合物1。[0337]实施例18固体分散体聚合物的集中筛选：喷雾干燥制剂制备[0338]使用化合物1批号ac5313-058p1制备可行性分散体。选择五种化合物1sdi制剂用于可行性筛选。这些制剂是基于由goldfinchbio提供的先前数据来选择的，其中使用25:75化合物1:hpmcas-lsdi获得可接受的pk结果。设计所选择的可行性分散体以确定最大化合物1载量并评价hpmcas-m基分散体的性能。喷雾干燥参数(表11)和回收的sdi干燥产率(表12)的总结可见于下文。喷雾溶液在添加api后呈现琥珀色且透明。[0339]表11.用于化合物1可行性的喷雾干燥参数的总结。[0340]参数值喷雾干燥器buchib290气旋高效率溶剂体系60:40dcm:甲醇溶液温度40℃批次大小，活性9g化合物1溶液组成3％-7％雾化压力25psi溶液进料速率15ml/min入口温度77℃-105℃出口温度45℃二次干燥40℃下24小时[0341]表12.喷雾干燥制剂产率总结。[0342]制剂批号干燥产率(％)25:75化合物1:hpmcas-mg8-854-48050:50化合物1:hpmcas-mg8-854-56666:34化合物1:hpmcas-mg8-854-67625:75化合物1:hpmcas-lg8-854-76050:50化合物1:hpmcas-lg8-854-866[0343]实施例19固体分散体聚合物的集中筛选：喷雾干燥制剂表征[0344]通过粉末x射线衍射(xrpd)、扫描电子显微镜(sem)、调制差示扫描量热法(msdc)、顶空气相色谱法(gc-hs)和体外非沉降溶出测试表征初始sdi制剂。[0345]在喷雾干燥后，使用二次盘式干燥方法去除残余溶剂。在该操作中，将“湿”sdi加热至40℃并在对流盘式烘箱中储存24小时。使用气相色谱(gc)顶空分析来测量二次干燥后化合物1sdi材料中剩余的残余溶剂。所有制剂中的残余溶剂低于国际协调会议(ich)规定的dcm(600ppm)和meoh(3000ppm)限值。表13示出了可行性制剂的残余溶剂结果。[0346]表13.二次干燥后化合物1sdi的gc顶空结果的总结。[0347]制剂批号残留溶剂(ppm)25:75化合物1:hpmcas-mg8-854-4meoh：《400；dcm：未检测到50:50化合物1:hpmcas-mg8-854-5meoh：《400；dcm：未检测到66:34化合物1:hpmcas-mg8-854-6meoh：《400；dcm：未检测到25:75化合物1:hpmcas-lg8-854-7meoh：《400；dcm：未检测到50:50化合物1:hpmcas-lg8-854-8meoh：《400；dcm：未检测到[0348]通过xrpd的初始表征表明50％和66％的化合物1sdi显示结晶峰，并且所有25％sdi是无定形的(图4)。[0349]通过mdsc对两种无定形25％化合物1分散体进行热分析。dsc显示两种分散体都具有单一的tg(图5a-b)，表明紧密混合的无定形固体分散体具有良好的均匀性(表14)。为了确保长期的物理稳定性，sdi在给定的储存条件下应储存在远低于tg的温度，使得药物在玻璃分散体中的迁移率低。[0350]表14.hpmcas-m和hpmcas-l中的无定形25％化合物1分散体的mdsc数据[0351]制剂批号测量的tg(℃)25:75化合物1:hpmcas-mg8-854-49125:75化合物1:hpmcas-lg8-854-891[0352]sdi材料和结晶化合物1的溶出性能在patheon非沉降溶出测试中测试(图6和表15)。溶出测试用于测量暴露于低ph环境30分钟后药物在生物相关的肠介质(fassif)中的超过本体结晶化合物1溶解度的过饱和。在测试期间，样品从0.1nhcl[理论cmax＝1000μa/ml]转变为fassif[理论cmax＝500μa/ml]。本实验的设计是为了对先导制剂进行排序和选择。[0353]当与其中25％的hpmcas-m溶液显示出最佳性能的结晶api相比时，所有sdi制剂提供auc的增加。如所预期的，游离药物浓度低于总药物对应物。游离药物水平始终低于总药物样品，并且在制剂中以总药物百分比计是恒定的。所选择的先导制剂在hpmcas-m中的药物载量为25％和50％，并且在hpmcas-l中的药物载量为25％。[0354]表15.与纯结晶化合物1形式h相比化合物1可行性sdi的0.1nhcl/fassif非沉降溶出测试[0355][0356]acmaxfassif＝转移至fassif后的最大药物浓度[0357]bc210＝转移至fassif后180分钟时的药物浓度[0358]cauc35-210fassif＝转移至fassif后35至210分钟的曲线下面积[0359]通过动态蒸气吸附测试先导sdi制剂，其中50:50的化合物1:hpmcas-m分散体由于较低的聚合物浓度而显示出最小的水吸附。所有样品在解吸时显示出轻微的滞后(图7)。[0360]实施例20固体分散体聚合物的集中筛选：可行性再喷雾剂[0361]用于再喷雾剂的化合物1批号是tj-gdf-9815-0-a-1。由于通过xrpd观察到50％和66％化合物1载量分散体的微小结晶度，制备了三种另外的可行性制剂。再喷雾制剂可见于表16。[0362]表16.可行性再喷雾制剂产率和指定批号总结[0363]制剂批号干燥产率(％)25:75化合物1:hpmcas-mg8-854-138550:50化合物1:hpmcas-mg8-854-145650:40:10化合物1:hpmcas-m:维生素etpsgg8-854-1559[0364]喷雾溶液在添加api后呈现褐色且不透明，这表明api批号与第一轮可行性喷雾剂的溶解度不同。将批号g8-854-13和14在增加的出口温度(60℃)下喷雾以减轻sdi颗粒中的api富集区域。批号g8-854-10包括维生素etpgs以帮助减轻结晶度，并由于tpgs(室温下为蜡)的低熔点而在40℃出口温度下喷雾。重喷雾剂和原始25:75化合物1:hpmcas-m分散体的xprd迹线可见于图8。两种50％再喷雾剂似乎具有类似于原始sdi的结晶峰，其中再喷雾的25％分散体似乎在26°2-θ附近具有非常轻微的结晶峰。该数据支持新api批号可能没有完全溶解在喷雾溶液中的观察结果。[0365]实施例21固体分散体聚合物的集中筛选：sdi加速稳定[0366]为了快速评估化合物1sdi制剂的物理和化学稳定性，将先导分散体(25:75化合物1:hpmcas-m和25:75化合物1:hpmcas-l)在40℃/75％rh和50℃/75％rh下在开放和封闭加干燥剂包装配置中老化4周(稳定性方案rd-st-18-940)。评价sdi在以下方面的变化：[0367]·通过xrpd的无定形物理状态[0368]·通过hplc的化学稳定性[0369]老化的sdi样品在2周时的初始xrpd分析显示，在40℃/75％rh和50℃/75％rh下，在具有干燥剂的封闭条件下所有sdi制剂保持无定形，而在开放条件下在50％分散体中显示出结晶生长(图9-图10)。[0370]在4周时对sdi进行另外的xrpd测试，并且所有封闭条件下的样品保持无定形。积极的40℃和50℃开放条件显示出结晶峰，但似乎没有任何进一步的结晶生长。在25℃/60％rh开放条件下的sdi在4周后是无定形的(图11-图12)。[0371]4周后25:75化合物1:hpmcas-m的纯度分析显示在封闭条件下没有杂质生长且杂质分布与起始api匹配。开放条件显示rrt0.34、0.82、0.91和0.96中有显著的杂质生长(表17和表18)，表明将推荐保护性包装以保护sdi的长期储存。[0372]表17.25:75化合物1:hpmcas-msdi在4周加速稳定性后的纯度结果。[0373][0374][0375]表18.25:75化合物1:hpmcas-msdi在加速稳定4周后的纯度结果。[0376][0377][0378]用4周后25:75化合物1:hpmcas-lsdi的纯度分析观察到类似的结果。在rrt0.82、0.91和0.96中，在任何封闭条件下都没有观察到杂质生长，而在所有开放条件下都观察到显著量的杂质生长。(表19和表20)。[0379]表19.25:75化合物1:hpmcas-lsdi在4周加速稳定性后的纯度结果。[0380][0381][0382]表20.25:75化合物1:hpmcas-lsdi在4周加速稳定性后的纯度结果。[0383][0384]加速稳定性数据表明化合物1杂质生长至少部分地由水分暴露驱动。杂质分布没有显著差异，因此25:75化合物1:hpmcas-msdi由于其在非沉降溶出测试中的性能而被选择作为进展成片剂开发的先导物。[0385]实施例22喷雾干燥中间体示范批次[0386]所用的化合物1批号；tj-gdf-9815-0-a-1(结晶形式h)。将指定的sdi制剂按比例放入ms-150中试规模喷雾干燥器和ekato真空干燥器中进行二次干燥。主配方可见于表21。批次大小为14kgsdi，200kg溶液。[0387]表21.25:75化合物1:hpmcas-msdi的主配方[0388][0389]示范批次参数可见于表22。[0390]表22.化合物1sdi示范批次在ms-150喷雾干燥器上的喷雾干燥处理参数[0391][0392][0393]最终工艺产率为81％和85％可计量性。gmp处理的推荐处理条件可见于表23。[0394]表23.25:75化合物1:hpmcas-msdi的推荐喷雾干燥处理参数[0395][0396]推荐使用防胡须喷嘴头用于gmp制备。[0397]实施例23化合物1sdi示范批次分析测试[0398]测试示范批次化合物1sdi的外观、效力/相关物质、水含量、残余溶剂、tg、无定形特征、粒度分布、颗粒形态和堆积/振实密度。所有结果均记录在测试证书(cot)中并且可见于图13。[0399]实施例24示范批次溶液和湿sdi稳定性[0400]在喷雾干燥之前收集来自批号d-18-078的喷雾溶液样品以确定最大溶液保持时间。将溶液样品保持在40℃并且在t＝0、1、5、9和15天进行测定/相关物质和外观的测试。将喷雾溶液稳定5天并且在第9天和第15天的时间点观察到降解。在rrt＝0.85、0.86、0.92、0.94、0.96、1.47、1.52和1.56处观察到降解。溶液在15天的时间点保持“透明橙色”。再次进行喷雾溶液稳定性的重复测量以证实结果(图14)。[0401]再测试的降解曲线类似于初始喷雾溶液测试。基于喷雾溶液再测试数据，指定喷雾溶液在40℃下的保守3天稳定性。[0402]在室温下在t＝0、1、5、9和15天测试湿sdi的外观、测定/相关物质、颗粒形态和无定形特征。在ekato真空干燥器中进行二次干燥之前，需要进行测试以确定湿sdi的最大保持时间。在整个测试中外观保持“灰白色浅棕色粉末”。湿sdi的测定/相关物质结果可见于图15a和图15b中。[0403]湿sdi在室温下化学稳定至少15天。通过xrpd发现湿sdi保持无定形并且在15天后颗粒形态似乎没有变化(图16和图17)。[0404]在整个稳定和初始湿sdi中，在约26°2-θ处观察到结晶度。在26°2-θ处的峰似乎不生长。[0405]sdi具有典型的塌陷球体形态，没有观察到结晶度。十五天湿sdi形态等同于干sdi形态，没有观察到稳定性变化。[0406]实施例25原型化合物1片剂的开发[0407]选择四种片剂制剂来评价赋形剂相容性和片剂物理特性。改变填充剂(甘露醇或乳糖)和超崩解剂(交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮)以找到最佳组合。制剂可见于表24。[0408]表24.化合物1原型片剂制剂用于评价赋形剂相容性和片剂物理特性。片剂强度为50mg化合物1，总片剂重量为400mg。[0409][0410]以50mg化合物1浓度和400mg总片剂重量制备片剂。通过压块机和磨机模拟干法制粒过程来制备原型制剂。工艺流程图可见于图18中。[0411]使用0.875”平面模具将颗粒内共混物压块成约0.70的固体分数。(假定原型共混物的真密度为1.35g/cc)。然后使用具有20目筛的vectortfc-微磨机研磨压块。在natoli单工位手工压机上制备原型片剂。在50mpa-300mpa的压缩范围内产生使用0.2505”x0.5385”改进椭圆形模具的所有制剂的可压片性、可压缩性、紧实性和崩解曲线(图19)。(适用模具图纸见图31-图32。)[0412]所有制剂具有类似的压缩曲线，其可能由高水平的sdi决定。片剂制剂在相对低的压缩压力下实现高拉伸强度。ac-di-sol是比kollidoncl有效得多的崩解剂。含有kollidoncl的制剂在崩解曲线上具有更陡的斜率。压缩压力的波动可引起崩解时间的巨大差异并潜在地影响溶出。选择含有ac-di-sol的制剂用于加速稳定性研究，并且基于在禁食动物中使用单一50mg片剂的溶出和cynopk研究。还观察到含有交聚维酮的片剂的溶出速率较慢，auc相对于含有ac-di-sol的片剂降低约50％。在含有乳糖的片剂与含有甘露醇的片剂之间没有观察到差异。[0413]实施例26原型化合物1片剂加速稳定性[0414]将所选择的原型片剂(乳糖/ac-di-sol和甘露醇/ac-di-sol)置于加速稳定下并在40℃/75％rh和25℃/60％rh的开放和封闭条件下储存。4周后测试片剂的测定/相关物质、非沉降溶出和崩解。两种片剂的测定/相关物质数据可见于表25和表26中。[0415]表25.含有乳糖/ac-di-sol的化合物1原型片剂在加速稳定4周后的测定和相关物质。[0416][0417][0418]与仅在40℃/75％rh开放的本体api相比，乳糖/ac-di-sol片剂在rrt＝0.34、0.36和0.91处显示少量降解物生长。其他条件显示与api相比类似的杂质分布。[0419]表26.含有甘露醇/ac-di-sol的化合物1原型片剂在加速稳定4周后的测定和相关物质。[0420][0421][0422]在40℃/75％rh开放下储存的甘露醇/ac-di-sol片剂显示少量降解物生长，类似于乳糖/ac-di-sol片剂。其他条件显示出与本体api类似的特征。来自两种制剂的所有片剂匹配目标效力值。[0423]测试所有条件下的两种片剂制剂的非沉降溶出，发现对于总药物和游离药物显示出类似的性能(图20和图21)。[0424]片剂显示出类似的崩解时间，除了40℃/75％rh开放条件，其显著更长。这可能是由于制剂中ac-di-sol和avicel在稳定期间吸收水分并溶胀，这意味着所有的崩解剂均已被活化。当将这些片剂置于崩解浴中时，没有使片剂溶胀和破碎的力。表27示出了崩解时间和外观数据。[0425]表27.加速稳定4周后原型化合物1片剂的崩解和外观。[0426][0427]两种片剂制剂在稳定性和体外性能方面似乎是等同的。pk测试确定甘露醇/ac-di-sol提供了更好的暴露，并被指定用于按比例放大。乳糖和甘露醇片剂制剂在暴露于25:75sdd悬浮液时是等同的。稳定性研究表明，包装将需要干燥剂来保护片剂免受水分的影响，如通过在40℃/75％rh下开放与用干燥剂封闭的hdpe瓶配置中的化学稳定性差异所证明的。[0428]实施例27化合物1片剂示范批次：化合物1示范批次片剂压缩[0429]示范批次化合物1片剂在piccola10工位旋转式压机上以20rpm转塔速度制备。产生压缩和崩解曲线并与可行性化合物1片剂进行比较(图22)。[0430]可压片性、可压缩性和紧实性图显示原型片剂比示范批次片剂更强。这是由于两种方法之间的停留时间的差异(旋转式压片机具有显著更少的停留时间)。50mg原型和100mg示范批次片剂的崩解曲线似乎重叠，其中从150mpa-200mpa压缩压力观察到急剧增加。20mg化合物1片剂在测试的压缩范围内没有显示出急剧增加，并且具有更稳健的操作窗口。在200mpa和250mpa下对100mg化合物1片剂进行另外的溶出测试(图23-图25)，以确定崩解时间的急剧增加是否会影响释放。[0431]200mpa和250mpa片剂之间的释放程度相同，然而，200mpa压缩片剂的初始速率稍快。释放曲线类似于cot上的本体示范批次材料(附录e)。还进行了cynopk，其中当与指定的175mpa压缩压力比较时，没有观察到auc的cmax差异。示范批量片剂脆碎度曲线显示在100mpa压缩压力以上的低脆碎度值(图26)。[0432]在30rpm和40rpm的工作台速度下测试20mg化合物1片剂的应变率。片剂拉伸强度在所有测试速度下保持一致。在10工位piccola旋转式压机上，在20rpm-40rpm的速度下，制剂似乎不是应变率敏感的(图27-图28)。[0433]20mg化合物1片剂的目标压缩是225±25mpa，并且对于100mg片剂是175±25mpa。在整个压缩过程中收集开始/中间/结束样品，并测试重量、厚度、破碎力、崩解和脆碎度。在所有样品中观察到一致的值。脆碎度和崩解数据可见于表28和表29中。[0434]表28.20mg和100mg化合物1示范批次片剂的开始、中间和结束样品的崩解时间[0435][0436]表29.20mg和100mg化合物1示范批次片剂的开始、中间和结束样品的脆碎度。[0437][0438]由于sdi的灰白色与颗粒外组分的白色形成对比，因此片剂具有斑驳的外观(图29)。还可通过辊压带状物至较低的固体分数来减轻斑点。[0439]所有片剂样品在约1-4分钟内崩解并通过脆碎度。片剂重量保持一致，并且在两种片剂强度的压缩期间没有观察到粉末流动问题。分析每个片剂批次(n＝50)的复合样品的重量，其中发现紧密分布。平均片剂重量符合目标，并且只有两个片剂的重量差异在5％之外(均为20mg化合物1)(图30)。[0440]两个批次的总结可见于表30。[0441]表30.20mg和100mg化合物1片剂示范批次总结。[0442][0443]4模具图纸见图31-图32。[0444]5由于测距活动期间的材料消耗导致的低产率。[0445]实施例28化合物1片剂示范批次：化合物1示范批次片剂分析测试[0446]测试20mg和100mg化合物1示范批次片剂的外观、水含量、测定/相关物质、分层含量均匀度(表31)和溶出度。所有分析结果均已汇编在可在图33-图34中查看的测试证书中。[0447]表31.20mg和100mg化合物1示范批次片剂的开始、中间和结束样品的分层cu数据[0448][0449]实施例29结论[0450]sdi可行性发现可以25％化合物1制备无定形分散体，而50％和66％化合物1在喷雾干燥过程后保持部分结晶。在体外显示出优于结晶化合物1的最佳改善的sdi制剂是在hpmcas-m和hpmcas-l中的25％化合物1。无定形分散体的加速稳定性测试谴责在40℃/75％rh和50℃/75％rh开放条件下发现晶体生长，其中具有干燥剂的封闭条件保持完全无定形，表明水分暴露对分散体的物理稳定性具有显著影响。基于由goldfinch进行的pk测试，25:75化合物1:hpmcas-m是指定的sdi并且在中试规模ms-150上成功地制备，并且使用ekato真空干燥器去除残余溶剂。将指定的原型片剂制剂成功地按比例放大到vectortfc-220辊压机和piccola10工位旋转式压机中。由于在最终共混物的排出过程中观察到高水平的细料和流动问题，因此推荐对制粒过程进行进一步开发。改进流动对于更高产量的制备将是关键的。用低能量磨机研磨带状物可补救这个问题。gmp制备将使用用于喷雾干燥和压片的相同设备，并且预期具有高的成功可能性。[0451]实施例30样品制剂[0452]1-mg片剂[0453][0454]a)用于片剂的活性化合物1以化合物1sdd提供。[0455]b)调节所用的甘露醇的量以补偿所测量的sdd的效力。[0456]5-mg片剂[0457][0458][0459]a)用于片剂的活性化合物1以化合物1sdd提供。[0460]b)调节所用的甘露醇的量以补偿所测量的sdd的效力。[0461]20-mg和100-mg片剂[0462][0463]以引用的方式并入[0464]本文引用的所有美国专利以及美国和pct公布的专利申请据此以引用方式并入。[0465]等效方案[0466]前述书面说明书足以使本领域技术人员能够实践本发明。本发明的范围不受所提供的实例的限制，因为这些实例旨在作为本发明一个方面的单一说明，并且其他功能等同的实施方案也在本发明的范围内。根据前述描述，除本文示出和描述的那些修改外，本发明的各种修改对于本领域技术人员来说将变得显而易见并且落入所附权利要求的范围内。本发明的优点和目的不一定包含在本发明的每个实施方案中。当前第1页12当前第1页12