专利名称：长春胺及其衍生物在制备毛发生长剂中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及长春胺及其衍生物的新的应用，特别涉及在制备毛发生长剂中的应用。
目前国内使用的生发剂种类较多，但都不同程度地存在一些不足，如“101”、“大宝”生发剂，对治疗脱发虽然有一定的疗效，但存在成本高、见效慢、工艺周期长、且有斑疹等副作用及不良性反应出现。中国专利申请号为90108300.3的文献，公开了丹麦医疗技术有限公司名称为“化妆品组合物”的发明专利，确认了该组合物在治疗和防止脱发方面有很好的疗效，但也存在用药周期长的缺点；另外长期涂用含有铝元素的化妆组合物，也是令人担忧的事，因为铝元素会对脑神经发育有影响。
此外，从当前国内外介绍的毛发再生剂的应用范围来看，仅限于生发作用，用途比较单一，这也是现有毛发生长剂的共同缺欠。
本发明的目的在于利用长春胺及其衍生物所具有的新的药用用途，制成毛发生长剂，克服现有毛发生长剂存在的成本高、见效慢、工艺周期长、用途单一等缺点，不仅可用于生发，而且可用于促进眉毛和睫毛的生长，扩大了长春胺及其衍生物这类口服药的应用范围。
本发明的目的是这样实现的采用具有通式(I)的化合物，或具有通式(II)的化合物作活性成份，与增溶剂、透皮剂及一种或多种赋形剂结合，经搅拌、溶解、加热、融熔、研磨等常规制备外用水剂、乳剂、膏剂的方法，将其制成液态、半固态或固态制剂形式，用于促进头发、眉毛、睫毛的生长。其中通式(I)、(II)化合物的结构式如下 式(I)中R1＝H，Cl，F，Br，R2＝OH；R3＝CH3，C2H5，C3H7。
式(II)中，R1＝H，Cl，F，Br，R2＝CH3；C2H5，C3H7。
通式(I)或通式(II)活性物质用量是总制剂量的0.05—10％，优选用量为总制剂量的0.5—5％。
由于本发明采用的长春胺及其衍生物，如长春西汀等是洪达木烯宁(eburnamin)生物碱的衍生物，其公知的药用用途为治疗脑血管疾病，其结构式分别由通式(I)、通式(II)表示。在对长春胺及其衍生物，如长春西汀进行的动物实验中发现，长春西汀可增加生物胺，特别是5—羟色胺酸(5—HT)分泌量。这种5—HT能刺激肾上腺髓质，进而增加肾上腺分泌量，激活细胞膜上的腺苷酸氧化酶，使环磷腺苷含量增加；而该物质又能激活细胞中的蛋白激酶，使其从无活性状态变为活性状态，从而促进糖元分解，释放出能，用于补充毛发生长之需要。
肾上腺素还能使脂肪细胞中的环磷酸腺苷含量增加，激化脂肪细胞的蛋白激酶，使无活性脂肪酶变为有活性的脂肪酶，进而增加脂肪的水解。如果发囊中充盈大量的脂肪，势必影响毛发的生长，因而毛囊中脂肪的水解则会有利于毛发的生长。
此外，长春西汀尚具有增加红细胞变性，降低血液粘度，改善微循环，增加红细胞摄取葡萄糖，增加耗氧量和ATP(腺苷三磷酸)之作用，因而其既具有消除雄性激素所致毛囊中过多脂肪的作用，又具有增加代谢和增加毛发生长新需营养和能量的功效。
另外，通过具体实验，也证实了长春西汀对毛发生长的促进作用。具体作法是选择30—64岁妇女10名，其眉毛皆为半截眉，用配制的含有长春西汀为活化物质的溶液早晚各涂抹一次，第四天就有眉毛从秃眉的毛囊孔中长出，15天以后，凡有囊孔处，眉毛基本长齐。在此其础上，还选择了30—68岁男性10名做生发试验，用长春西汀为活性成份配制的生发水，生发膏涂抹在脱发部位，每天2—3次，其中有9名应试者在用药5天后，发根处色泽变深，7—8天时，长出绒毛状毛发，12—15天就可看到短的黑发出现。由于长春西汀原为口服用药，其毒副作用甚微，所以以其外用，也没发现皮肤刺激等副作用，因此，又用长春西汀配制了生睫膏，考查了它对睫毛生长的影响，从实验结果表明，长春西汀也同样具有促进睫毛生长的作用。之后，分别采用通式(I)、(II)中的其它化合物为活性物质，配制了生发水、生发膏、生眉水、生眉乳、生眉乌眉笔芯、睫毛膏等多种剂型，经涂抹试验结果表明，具有通式(I)或通式(II)的化合物均具有促进毛发生长的性能，这是长春胺及其衍生物不同于其已知药效的新的医药用途。
这一新用途的发现，扩大了长春胺及其衍生物的应用范围，提高了这类药物的开发价值，以其为活性物质可配制成生眉、生发、生睫毛及生眉兼乌眉等多功效、多剂型的毛发生长剂，具有促进毛发生长效果显著，成本低，配制方便等优点，据不同部位涂抹试验数据统计看，有效率在90％以上，显效率在85％以上，无任何毒副作用。
本发明中增溶剂通常采用柳酸、苹果酸、枸椽酸、富马酸、磷酸或抗坏血酸中的一种或两种或其结合，其用量为总制剂量的0.5—5％透皮剂通常可用水扬酸、二甲亚砜、氮酮或硅酮中的一种或两种或其结合，其用量为总制剂量的0.5—5％；赋形剂通常包括溶剂、润肤剂、聚合物、营养剂、表面活性剂等。
其中溶剂可用水、蓖麻油、白油、甘油、乙醇、三乙醇胺、二甲亚砜等中的一种或两种或其结合，使用量占整个制剂量的2—90％；润肤剂可使用白油、甘油、凡士林、十八烷醇、单硬脂酸山梨醇酯、乳酸十六醇酯、羊毛脂、胆固醇、硬脂酸等中的一种或两种或其结合，使用量占整个制剂量的1—60％；聚合物可采用石蜡、蜂蜡或PVP(聚乙烯吡略烷酮)、羟甲基纤维素、黄蓍胶等中的一种或两种或其结合，使用量为整个制剂量的2—50％；表面活性剂可采用丙三醇酯、卵磷脂、或磷酸酯，其用量占整个制剂量的0.5—5％；营养剂可采用VE、VB6、VC、胱氨酸、半胱氨酸，其中氨酸中的一种或两种或其结合，其用量为总制剂量的0.5—2％。
本发明中活性物质可优选通式(I)中，R1＝H、R2＝OH、R3＝CH3的化合物。
或优选通式(II)中，R1＝H、R2＝C2H5的化合物；其优选用量为总制剂量的0.5—5％。
本发明中所用增溶剂、透皮剂、赋形剂，优选的活性物质均为药用，可在市场上购到。另外本发明中的促毛发生长剂中还可加入少许防腐剂、抗氧剂、香精。在生眉剂中也可以加入乌眉剂，使其具有生眉兼乌眉作用，其用量占生眉剂总量的3—30％。
以下通过实施例进一步说明本发明制剂的制备方法。
实施例1按下列配方制得一种生发膏(所用含量均为重量百分含量w/w)；长春西汀2％羊毛脂5％枸椽酸 2％水扬酸0.5％甘油10％ 白油 33％PVP 5％凡士林35％氮酮1％蒸馏水5％
VE0.5％胱氨酸0.5％磷酸醋0.5％将枸椽酸、水扬酸、胱氨酸先溶于水，再将长春西汀加入上述水溶液中，搅拌待全溶后，加入甘油、VE、氮酮搅均匀后待用。
将凡士林、白油、PVP、磷酸酯、羊毛脂一起加热融化，搅拌均匀后待冷至40±5℃时，把上述溶液慢慢加入搅拌均匀后即成为生发软膏。
实施例2按下列配方制得一种生发水(所用含量均为重量百分含量w/w)长春西汀1％枸椽酸 2％半胱氨酸0.5％甘油2％PVP 1.5％氮酮1％蒸馏水 82％乙醇8％VC 1％VE 1％将枸椽酸、VC、半胱氨酸、VE加入蒸馏水中，搅拌全溶后，加入长春西汀，待搅拌充分溶解后，加入甘油、氮酮；
将PVP溶于剩余的蒸馏水中，必要时加热使其溶解，冷至40℃左右，与上述溶液相混合，再加入乙醇，充分搅拌，即得生发水。
实施例3按下列配方制得一种生发乳(所用含量均为重量百分含量w/w)长春胺2％蓖麻油20％甘油 37％柳酸 3％胆固醇1.5％磷酯 0.5％水扬酸1％VB6 0.5％半胱氨酸 0.5％乙醇 25％蒸馏水8％氮酮 1％(1)、将柳酸、水扬酸、半胱氨酸、VB6溶解在蒸馏水中，再加入长春胺，搅拌使其充分溶解。
(2)、将蓖麻油、甘油、胆固醇、磷酯加热至融熔后待用；(3)、将(1)加入降温至40±5℃的(2)中。再加入乙醇、氮酮，充分进行搅拌，至完全乳化，即得生发乳。
实施例4按下方配制生眉液(w/w)长春胺 3％枸椽酸 6％二甲亚砜2％丙三醇 41％PVP 1.5％胱氨酸 0.5％VE 1％蒸馏水 45％a、将枸椽酸、胱氨酸溶解在蒸馏水中，加入长春胺，搅拌使其完全溶解后再加入甘油、二甲亚砜和VE，进行充分搅拌。
b、另将PVP溶解于剩余的蒸馏水中，必要时可加热。
将a与b混合后，搅抖至均，即为生眉液。
实施例5按下方配制另一种生眉液(w/w)长春西汀0.5％苹果酸 1.5％蒸馏水 45％乙醇12％甘油35％
PVP 3％氮酮 2％卵磷酯0.6％VC0.4％a、将苹果酸、VC加入适量水中，搅抖至溶后加入长春西汀，待全溶后，加氮酮、甘油，搅拌均匀待用。
b、将PVP、卵磷酯加入余下的蒸馏水中，搅拌下加热至全溶。
待b降温至45°±5℃时，将a加入b中，充分搅拌后即得生眉液。
实施例6按下方配制一种生眉膏(w/w)长春胺1％硬脂酸10％凡士林8％三乙醇胺 3％甘油 12％枸椽酸2％VE0.8％液体石蜡 10％苯甲酸0.2％蒸馏水52％氮酮 1％
a、用适量水将枸椽酸溶解后，加入长春胺，搅拌至全溶。
b、将苯甲酸溶于剩余水中，再加入氮酮、VE搅拌至均。
c、将硬脂酸、液体石蜡、凡士林于水浴中加热，融熔后降温至40±5℃，待用。
把三乙醇胺加入c中搅拌均匀后与a、b混合，搅拌研磨均后，即为生眉乳膏。
实施例7按下方配备生眉乌眉用笔芯(w/w)长春西汀 2％枸椽酸3％氮酮 1％石蜡 20％凡士林15％蜂蜡 15％硬脂酸三乙醇胺15％羊毛脂6％十八醇5％蒸馏水8％骨炭 10％a、将枸椽酸溶于蒸馏水中，再加入长春西汀，充分搅拌使其溶解后加入氮酮。
b、再将石蜡、凡士林、蜂蜡加热融熔后加入硬脂酸三乙醇胺，搅均匀后加入骨炭及上述a溶液，继续搅拌，充分研磨至均后，冷至凝固，切细搓条装芯即得产品。
实施例8按下方制备一种生睫毛膏(w/w)长春胺0.5％枸椽酸1％氮酮 1％VE1％硬脂酸9％液蜡 9％三乙醇胺 3％甘油 15％凡士林45％蒸馏水15％苯甲酸0.5％a、将枸椽酸与适量水溶解后，加入长春胺，搅拌至全溶。
b、将硬脂酸溶于剩余煮沸的水中，加三乙醇胺、苯甲酸搅拌至乳状待用。
c、将余下之物料于容器内混合均匀后与a合并，搅均后，再一并加入b中继续搅拌研磨至乳化均匀为止。
权利要求
1.一种长春胺及其衍生物在制备毛发生长剂中的应用，其特征是采用通式(I)的化合物，或采用通式(II)的化合物作活性成份，与增溶剂、透皮剂、赋形剂相结合，按常规工艺制成毛发生长剂。通式(I)、(II)化合物的结构式如下 其中式(I)中R1＝H，Cl，F，Br，R2＝OH；R3＝CH3，C2H5，C3H7；式(II)中，R1＝H，Cl，F，Br，R2＝CH3；C2H5，C3H7，活性物质用量为整个制剂量的0.05—10％。
2.一种如权利要求1所述的长春胺及其衍生物在制备毛发生长剂中的应用，其特征是所用活性物质为通式(I)中R1＝H，R2＝OH，R3＝CH3的化合物——长春胺。
3.一种如权利要求书1所述的长春胺及其衍生物在制备毛发生长剂中的应用，其特征是所用活性物质为通式(II)中R1＝H，R2＝C2H5的化合物——长春西汀。
4.一种如权利要求1所述的长春胺及其衍生物在制备毛发生长剂中的应用，其特征是所采用的活性物质用量为总制剂量的0.5—5％。
全文摘要
本发明涉及一种公知口服脑血管用药——长春胺及其衍生物的新的医药用途。以其为活性成分可与增溶剂、透皮剂及一种或多种赋形剂结合，经常规制备外用水、乳、膏剂的方法将其制成液态、固态或半固态制剂形式，用于促进头发、眉毛、睫毛的生长。采用本发明制得的促毛发生长剂具有成本低、见效快、制备方法简单、无毒副作用等优点。
文档编号C07D461/00GK1114958SQ9411038
公开日1996年1月17日 申请日期1994年7月12日 优先权日1994年7月12日
发明者安静娴, 周秀云, 王秀珍, 鄢杰 申请人:东北制药总厂