专利名称：一种提取红霉素碱的生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种从红霉素发酵液中提取纯制红霉素碱的生产工艺。
在已有技术中，提取红霉素碱通常采用的生产工艺是先用乙酸丁酯萃取法，利用相比，在水相和有机相间，重复进行溶剂萃取和反萃取浓缩，得到含红霉素的富有机相溶液，然后在该富有机相溶液中进行冷冻结晶，得到红霉素粗碱，再将该粗碱溶于丙酮加水的溶剂中进行纯化结晶，最后得到红霉素粗碱，再将该粗碱溶于丙酮加水的溶剂中进行纯化结晶，最后得到纯制的红霉素碱。上述工艺过程存在着许多缺点①萃取剂乙酸丁酯有较大的水溶性(水溶性为1%)，并且它在碱性和酸性溶液中会发生化学分解。因此，在萃取过程中，有1%的萃取剂会溶于红霉素发酵液(以后简称料液)中，使萃取剂损失较大。由于化学分解，单次使用后的萃取剂含杂质较多，不能重复使用，须经蒸馏回收。因此，除耗能高外，须另设辅助工序。②由于工艺过程中须经有机相冷冻结晶(结晶温度为-5℃)，因此有机相溶液的浓度要求较高，一次萃取得到的有机相溶液不能达到所要求的浓度，至少要经过两次萃取，使工艺过程繁索。同时，冷冻结晶环境温度要求苛刻，耗能高。再者，冷冻结晶后，结晶母液中红霉素的残留量较高，降低了回收率。通过上述分析看出，现有的生产工艺不仅存在着工序繁索，辅助工序多，回收率低的缺点，而且还存在着耗能高，原料损失大。迄今为止，在现有技术中还未见有人提出改进上述工艺的新方法。
本发明的目的是为了克服上述工艺过程的缺点，提供一种改进的提取红霉素碱的生产工艺。它能够节省原料、简化工艺步骤、取消辅助工序、降低能耗，提高回收率。
本发明的解决方案如下该生产工艺依次包括如下几个步骤
①以有机溶剂作为萃取剂，利用相比，在水相和有机相溶液间进行溶剂萃取和反萃取浓缩，得到含提取物的浓缩溶液;
②将①步骤得到的浓缩溶液进行结晶处理，得到结晶物。
③将②步骤得到的结晶物溶于丙酮加水的溶剂中，进行转碱结晶，得到的结晶物再经过洗涤、干燥后，得成品。
其中所述的萃取和反萃取浓缩工艺是以取代芳香烃单一组分作为萃取剂进行一次溶剂萃取，得到含提取物的富有机相溶液，将得到的富有机相溶液进行反萃取，得到含提取物的富有机相溶液，其萃取剂与料液的比量是1∶3～7，富有机相与反萃剂的比量是3～6∶1，反萃剂可以是由磷酸氢钠加磷酸或磷酸二氢钠加磷酸或醋酸钠加酸酸组成的缓冲液，反萃剂的PH值为3.5～5.5。
所述的结晶处理工艺是采用硫氰酸盐沉淀法进行沉淀结晶，即在得到的富水相溶液中加入硫氰酸盐沉淀剂，然后静置、抽滤，得到结晶物，结晶物再经洗涤、脱水、干燥后，得到白色粉末状的红霉素硫氰酸盐。其沉淀剂的加入量是应沉淀红霉素摩尔量的1.0～1.5倍。
通过上述解决方案可以看出，本发明进行了两点重要改进，一是对萃取剂进行了重新选定，二是选用了水相沉淀结晶法。本发明采用取代芳香烃作为萃取剂是因为它不溶于水，化学性能稳定，故它在萃取过程中无水溶性损失和化学损失。因此，使用后的萃取剂几乎不含杂质，不需要蒸馏回收，可重复使用。从而节省了原料，取消了辅助工序，降低了能耗，使生产成本大幅度降低。又由于萃取剂性能稳定，经过单次萃取的有机相就可以达到较高的浓度，再加上本发明采用的水相沉淀结晶法，因此，只需经过一次萃取和反萃取，就可以进行沉淀结晶，从而取消了重复萃取的工序。同时，由于水相沉淀结晶法可达到沉淀完全，从而使结晶母液红霉素的残留量大为降低，并使结晶在常温下进行。不仅提高了收率，还节省了能耗。综上所述，本发明的优越性在于工序简单、收率高，生产成本低。
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。
(1)溶剂萃取有机相和水相的比量为1∶3.5(V/V)，有机相为纯取代芳香烃单一组分，料液水相为含红霉素2000～2500μg/ml(生物效价)溶液(发酵液过滤液)，PH值为7.1左右，相接触方式为旋转叶片搅拌。步骤为将料液搅动加热至35～40℃，用氢氧化钠溶液调PH值至10.2～10.4，加入有机相，开启搅拌10分钟，停止搅拌，加入破乳剂，静置分层约1分钟，相界面清晰后，富有机相过滤，萃取余液废弃。富有机相滤液含量为10000～12500μg/ml，一次萃取率98%，所述的破乳剂为溴化十六烷基三甲基铵，加入量为料液浓度的0.008%。加入破乳剂可使两相分界处的泡沫浑浊层变为一个清晰的相界面层。
(2)反萃取反萃剂采用由醋酸钠加醋酸组成的缓冲液，它的PH值是3.8，反萃温度不超过15℃，接触方式为叶片搅拌。分别进行两次顺流反萃取，两次反萃取富有机相和缓冲液的比量是3∶1和6∶1。反萃最终的PH值不超过6。反萃后得到的富水相含红霉素20000～25000μg/ml，反萃率＞98%。
(3)沉淀结晶用氢氧化钠溶液调反萃水相的PH值至7.0，加入沉淀剂，沉淀剂选用下列一种硫氰酸钾、硫氰酸钠、硫氰酸铵，然后搅拌至沉淀析出，静置2～4小时，抽滤、蒸馏水洗涤，离心脱水、干燥，得白色粉末状的红霉素硫氰酸盐。沉淀剂的加入量为应沉淀红霉素摩尔量的1.3倍。沉淀结晶后的母液经过化学分析，达到沉淀完全的标定值，收率＞90%。红霉素硫氰酸盐的生物效价＞800μg/ml。
(4)转碱结晶将干燥的红霉素硫氰酸盐溶于丙酮加水的溶剂中，溶液组成的比量是盐∶丙酮∶水＝1∶6∶12(W∶V∶V)。再加入氢氧化钠溶液到溶液PH值＞9.5。将溶液常温下放置12小时，抽滤，得红霉素碱结晶物。再用55℃蒸馏水洗涤结晶物，干燥得成品。转碱结晶的滤液用氢氧化钠调至PH值＝10.2～10.4，加热至40℃，再次萃取，萃取后的有机相返回并入主程序中一次萃取的富有机相进行反萃取，并按沉淀结晶步骤往下进行。转碱结晶的洗涤水返回原料液中按主程序中的萃取步骤往下进行。本步骤得到的成品红霉素碱的生物效价＞920μg/ml，指标高于《中国药典》(90年版)所规定的指标。
使用本工艺，对红霉素硫氰酸盐而言，一次成品收率＞75%。对红霉素碱而言，一次成品收率＞70%，比已有技术提高了5～10%。
在小型实验中，可得如下结果料液3000ml 含量2500μg/ml盐 7.3克生物效价＞800μg/ml含水＜7%碱 5.6克生物效价＞920μg/ml含水＜7%通过上述实施例可以进一步看出，本发明不仅避免了已有技术的缺点，提高了收率，降低了生产成本。同时，成品质量高于《中国药典》(90年版)所规定指标，即生物效价＞920μg/ml。另外，利用本工艺可产出红霉素硫氰酸盐和红霉素碱两种成品，他们均可作为常用大环类脂类抗菌素药物的原料。而已有技术只能产出一种成品。
权利要求
1.一种提取红霉素碱的生产工艺，依次包括如下几个步骤①以有机溶剂作为萃取剂，利用相比，在水相和有机相溶液间进行溶剂萃取和反萃取浓缩，得到含提取物的浓缩溶液；②将①步骤得到的浓缩溶液进行结晶处理，得到结晶物；③将②步骤得到的结晶物溶于丙酮加水的溶剂中，进行转碱结晶，得到的结晶物再经过洗涤、干燥后，得成品；其特征是A、所述的萃取和反萃取浓缩工艺是以取代芳香烃单一组分作为萃取剂进行一次溶剂萃取，得到含提取物的富有机相溶液，将得到的富有机相溶液进行反萃取，得到含提取物的富水相溶液，其萃取剂与料液的比量是1∶3～7，富有机相与反萃剂的比量是3～6∶1，反萃剂可以是由磷酸氢钠加磷酸或磷酸二氢钠加磷酸或醋酸钠加酸酸组成的缓冲液，反萃剂的PH值为3.5～5.5；B、所述的结晶处理工艺是采用硫氰酸盐沉淀法进行沉淀结晶，即在得到的富水相溶液中加入硫氰酸盐沉淀剂，然后静置、抽滤，得到结晶物，结晶物再经洗涤、脱水、干燥后，得到白色粉末状的红霉素硫氰酸盐，其沉淀剂的加入量是应沉淀红霉素摩尔量的1.0～1.5倍。
2.如权利要求1所述的红霉素碱的生产工艺，其特征是在溶剂萃取中加入破乳剂溴化十六烷基三甲基铵，加入量是料液浓度的0.002%～0.01%。
3.如权利要求1，2所述的红霉素碱的生产工艺，其特征是所述的硫氰酸盐选用下列一种硫氰酸钾、硫氰酸钠、硫氰酸铵。
全文摘要
本发明涉及一种从红霉素发酵液中提取、纯制红霉素碱的生产工艺。它的工艺过程是以取代芳香烃作萃取剂，利用相比，在水相和有机相间进行一次萃取和反萃取浓缩，得含提取物的富水相，然后再采用硫氰酸盐沉淀法在富水相中沉淀结晶，得红霉素硫氰酸盐。将红霉素硫氰酸盐溶于丙酮加水的溶剂中进行转碱处理，最终得到成品红霉素碱。本发明由于采用了新萃取剂，简化了工序，提高了收率，降低了能耗，节省了原料，大幅度降低了生产成本。
文档编号C07H17/08GK1099039SQ94105208
公开日1995年2月22日 申请日期1994年5月17日 优先权日1994年5月17日
发明者刘建, 胡小玲, 兰斌明 申请人:陕西省六星科工贸有限公司