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红霉素盐制备红霉素的动态控制结晶方法

时间:2022-02-06 阅读: 作者:专利查询

专利名称:红霉素盐制备红霉素的动态控制结晶方法
技术领域
本发明涉及一种红霉素的制备方法,特别涉及一种由红霉素盐经转碱及结晶制备红霉素的方法。
背景技术
红霉素是一种得到广泛应用的大环内酯类抗生素,除了直接作为药品使用外,还用作生产各种半合成红霉素产品的原料。红霉素采用发酵法生产,是一种难溶于水而易溶于乙酸丁酯、乙醇、丙酮、三氯甲烷等有机溶剂的弱碱性产品。
对于从红霉素发酵液中提取红霉素的方法,可以有萃取、吸附等多种分离工艺,其后的产品精制可以采用低温结晶的方法,也可以采用化学方法。目前,我国红霉素生产厂商普遍采用的一种提取工艺是发酵液过滤—溶剂萃取—乳酸成盐—转碱—溶析结晶—洗涤烘干得到成品。该工艺中“溶析结晶”不仅是得到产品的一个步骤,而且是一个重要的纯化步骤。
目前已见报道的“溶析结晶”方法主要分为两类一类是红霉素盐的转碱与析晶同时进行(简称“一步法”),如专利文献CN1054131C和CN1099039A中所述的方法,该两项专利对起晶和析晶过程的温度和搅拌不进行特别的控制,其中专利CN1099039A采用了红霉素硫氰酸盐为原料生产红霉素;另一类是先进行红霉素盐的转碱,然后在沉淀剂作用下析晶(简称“二步法”),如美国专利US2864817及华南理工大学赵茜等人在《红霉素乳酸盐转碱结晶工艺改进研究》(中国抗生素杂志)中所报道的方法,其中美国专利US2864817采用红霉素硫氰酸盐、红霉素醋酸盐等为原料,溶剂化的红霉素碱在水溶液中于低温结晶升至高温过滤的流程,对析晶、养晶过程不进行特别控制。而赵茜所述的方法是先采用超声波制得晶种,然后再将丙酮和沉淀剂相混加入。但从现有的生产实施上看,无论是“一步法”还是“二步法”均存在红霉素质量不稳定即产品的一次结晶效价合格率低的问题。

发明内容
本发明的目的在于,提供一种变温动态的由红霉素盐制备红霉素的方法,具体的说就是提出一种“高温强搅拌起晶;变搅拌强度下析晶及变搅拌强度持续降温养晶”的结晶工艺,以此提高工业结晶过程的纯化作用。
技术方案本发明所述的由红霉素盐制备红霉素的方法包括如下步骤(1)将红霉素盐溶液于23℃~30℃,调pH值至9.5~10.20后制得红霉素盐的转碱液;(2)将由步骤(1)所得红霉素盐的转碱液于35℃~50℃,在变搅拌强度条件下,以连续流加方式加入沉淀剂,加入沉淀剂的总体积为红霉素盐转碱液体积的1~2倍,得晶浆;其中所述的变搅拌强度条件为首先在搅拌强度为0.6KW/M3~5.0KW/M3搅拌0.5~1.5h、然后在搅拌强度为0.1KW/M3~0.6KW/M3搅拌0.5~8h,所述连续流加沉淀剂的持续时间为0.5~8h,(1)将由步骤(2)所得的晶浆在15℃~35℃,搅拌强度为0.01KW/M3~0.1KW/M3搅拌10~24h养晶,晶体经洗涤干燥后得目标产品。
本发明中搅拌强度的变化是通过调节搅拌转速来实现的,搅拌桨的形式优选为折叶桨、多层折叶桨、平桨、多层平桨、框式桨或带有挡板的涡轮桨,所述的红霉素盐优选红霉素乳酸盐,所述的转碱液溶剂优选丙酮,所述的沉淀剂优选水。
本发明特点在于在相对较高温度和较高搅拌强度条件下起晶,在变搅拌强度条件下析晶和在相对较低温度和较低搅拌强度条件下养晶。由于这些特点的存在,使得本发明克服现有技术中存在产品质量不稳定即产品的一次结晶效价合格率低的问题,采用本发明所述方法所制得的产品质量稳定,在200批次的生产实施考察中产品的一次合格率达96%以上。
具体实施方法下面通过实施例对本发明作进一步说明,但所举的实施例并不限制本发明的保护范围
实施例1转碱釜中投入65kg红霉素乳酸盐,加入325L丙酮,搅拌升温至25℃,加入氨水,调pH为9.95,静止分去下层水相;转碱液过滤进入结晶釜,在搅拌强度为1.5KW/M3的条件下搅拌升温至50℃,采用连续流加水的方法溶析结晶,加水量为420L,期间根据结晶的状况分段调节搅拌功率范围在0.1KW/M3~0.6KW/M3之间,时间为8h;然后进入养晶阶段,控制搅拌功率为0.6KW/M3,时间为18h,结晶过程结束,此时整个体系温度降至20℃;过滤,用550L 50℃水洗涤湿晶;烘干得41.42kg红霉素碱成品,湿基效价为887.0u/mg,水分4.9%,干基效价为932.7u/mg,一次转碱结晶重量收率为63.7%,效价收率为80.7%。
实施例2转碱釜中投入180kg红霉素乳酸盐,加入940L丙酮,搅拌升温至28℃,加入氨水,调pH为9.95,静止分去下层水相;转碱液过滤进入结晶釜,在搅拌强度为2.5KW/M3的条件下搅拌升温至38℃,采用连续流加水的方法溶析结晶,加水量为1860L,期间根据结晶的状况分段调节搅拌功率范围在0.1KW/M3~0.6KW/M3之间,时间为3h;然后进入养晶阶段,控制搅拌功率为0.5KW/M3,时间为25h,结晶过程结束,此时整个体系温度降至30℃;过滤,用1850L 50℃水洗涤湿晶;烘干得108.0kg红霉素碱成品,其干基效价925u/mg,水分4.8%,一次转碱结晶重量收率为60.0%,效价收率为75.5%。
权利要求
1.一种由红霉素盐制备红霉素的动态控制结晶方法,其特征在于所述的红霉素盐通过调节pH得到的红霉素转碱液的全部溶析结晶过程在逐步变化的搅拌条件下进行;起晶和析晶阶段不添加晶种,而采用连续流加沉淀剂的方法自发溶析结晶;陈化养晶阶段逐步降温,所述的制备方法包括如下步骤(1)在35℃~50℃,变搅拌强度条件下,以连续流加方式向红霉素盐的转碱液中加入沉淀剂,沉淀剂体积红霉素盐转碱液体积=1~2,得晶浆,本步骤中,所述搅拌强度变化的控制次序为,首先在搅拌强度0.6KW/M3~5.0KW/M3搅拌0.5~1.5h,然后在搅拌强度为0.1KW/M3~0.6KW/M3搅拌2~8h,所述连续流加沉淀剂的持续时间为0.5~8h;(2)将由步骤(1)所得晶浆在搅拌强度0.01KW/M3~0.1KW/M3条件下搅拌10~24h陈化养晶,期间温度逐步下降,最终温度为15℃~35℃,晶体经洗涤干燥后得产品红霉素碱;
2.如权利要求1所述的制备方法,其中所述的红霉素盐为红霉素乳酸盐,所述转碱液的溶剂为丙酮,所述沉淀剂为水。
3.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,其中用于搅拌的搅拌器的形式为折叶桨、多层折叶桨、平桨、多层平桨、框式桨或带有挡板的涡轮桨。
全文摘要
本发明公开了一种红霉素的制备方法,该方法根据红霉素在溶析过程中溶解度变化、晶体生成和晶型变化的规律,采用了变温、变搅拌强度的动态结晶方法,形成“高温强搅拌起晶;变搅拌强度下析晶及变搅拌强度持续降温养晶”的结晶工艺,提高了红霉素产品的纯度,产品平均生物效价高于925u/mg,高于国标产品干基效价达到920u/mg以上的质量控制标准,成品的一次合格率可达到96%以上,克服了红霉素质量随前生产环节波动和季节变化产生的不稳定情况。
文档编号C07H17/08GK1513864SQ0311603
公开日2004年7月21日 申请日期2003年3月27日 优先权日2003年3月27日
发明者葵 陈, 陈葵, 朱家文, 武斌, 纪利俊, 郭建国 申请人:华东理工大学