专利名称：制备吲哚衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及制备3-(3-羧基丙基)-5-甲氧基吲哚-2-羧酸(I)的新方法。
至今为止一直通过6-乙氧甲酰-6-对-甲氧基苯基亚肼基己酸(II)与硫酸/乙醇反应得到I的乙酯(同时酯化)，分离后者，随后用氢氧化钠乙醇溶液水解来制备此化合物。然而，此方法的总产率(54％)并不令人满意。
本发明的目的是找到制备I的改进方法。
现己发现II的环化也可通过使用含1-3碳原子的羧酸来实现。另外，此产品是二羧酸I与它的单乙酯和双乙酯的混合物。然而，可直接用强无机碱处理此混合物，随后酸化，得到高产率的I。
本发明涉及制备3-(3-羧基丙基)-5-甲氧基吲哚-2-羧酸(I)的方法，其特征在于用含1-3个碳原子的羧酸环化6-乙氧甲酰-6-对-甲氧基苯基亚肼基己酸(II)，用强无机碱处理包括I，I单乙酯和I二乙酯的所得混合物，然后通过用强酸处理把所得的盐转变成游离酸(I)。
酸I也用作生产Roxindol中的中间体。
在20到120℃温度下，优选在沸腾温度下，有利地进行用羧酸环化II。反应时间在约1到200小时之间，优选在10到30小时之间。以II计，使用大约0.5到10，优选1到2，份(按重量计)的羧酸是有益的。优选使用无水形式的羧酸。低水含量(至多约10％)使产率下降百分之几，但无其它损害。较高水含量导致极低产率。优选的羧酸是乙酸，但甲酸或丙酸也很合适。
随后通过蒸发有利地将反应混合物浓缩，然后用强无机碱，优选用碱金属氢氧化物，尤其是KOH，但例如也可用NaOH或碱土金属氢氧化物如Ca(OH)2，在惰性溶剂或溶剂混合物如醇象甲醇，乙醇，或异丙醇或水或醇/水混合物，在约20到120°温度下，优选在60到100之间温度下处理所得的混合物。
最后酸化此混合物，用强酸有利，例如无机酸象盐酸或硫酸，之后游离酸I沉淀。为了用活性炭澄清溶液，先中和产品，随后再加无机酸到PH＜2是有利的。
实施例煮沸66gII和100g乙酸的混合物21小时。蒸出乙酸，残余物溶于120ml乙醇中，加入74g85％KOH和75ml水，于80℃搅拌此混合物2小时。然后通过蒸发浓缩此混合物。残余物溶于200ml水中，加入盐酸到PH为7.5，用活性炭处理此溶液，过滤，向滤出物中加入盐酸至PH＜2。过滤沉淀的游离酸I，用水洗，干燥。产量45.4g，熔点192-194℃(从乙酸中结晶出来)。
权利要求
1.制备3-(3-羧基丙基)-5-甲氧基吲哚-2-羧酸(I)的方法，其特征在于用含1-3个碳原子的羧酸环化6-乙氧甲酰-6-对-甲氧基苯基亚肼基己酸(II)，用强无机碱处理包括I，I单乙酯和I二乙酯的所得混合物，然后通过用强酸处理把所得的盐转变成游离酸(I)。
全文摘要
本发明涉及制备3-(3-羧基丙基)-5-甲氧基吲哚-2-羧酸(I)的新方法，其特征在于用含1-3个碳原子的羧酸环化6-乙氧甲酰-6-对-甲氧基苯基亚肼基己酸(Ⅱ)，用强无机碱处理包括I，I单乙酯和I二乙酯的所得混合物，然后通过用强酸处理把所得的盐转变成游离酸(I)。
文档编号C07D209/42GK1120037SQ9410787
公开日1996年4月10日 申请日期1994年7月15日 优先权日1993年7月17日
发明者M·浩福 申请人:默克专利股份有限公司