专利名称：吡唑并嘧啶类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡唑并嘧啶类化合物、含有它们的药物组合物，及其它们在治疗与紧张相关的疾病和其他疾病中的用途。这些化合物具有促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂活性。
在涉及肽和吡唑啉酮类化合物的美国专利4，605，642号和5，063，245号中分别提到了CRF拮抗剂。CRF拮抗剂的重要性在文献中进行了阐述，如美国专利5，063，245号中所讨论的那样，该文献在此引为参考文献。关于CRF拮抗剂所具有的各种活性的近期综述见于M.J.Owens等人，Pharm.Rev.，Vol.43，pp425-473(1991)，该文献在此也引为参考文献。基于在这两篇文献及其他参考文献中所描述的研究工作，认为CRF拮抗剂可有效地治疗各种疾病，包括与紧张相关的疾病，如紧张诱发的抑郁症、焦虑和头痛;腹肠部综合征;炎症疾病;免疫抑制;早老性痴呆症;胃肠疾病;神经性食欲缺乏;出血紧张;药物和酒精脱瘾症状;药瘾及生育力问题。
过去曾经描述过某些取代的吡唑并嘧啶类化合物。例如，欧洲专利公开496，617号涉及腺苷激酶抑制剂，其中有1-呋喃核糖基吡唑并嘧啶类和1-(取代呋喃核糖基)吡唑并嘧啶类化合物。美国专利4，904，666号涉及具有1-四氢呋喃基或1-四氢吡喃基取代基的吡唑并嘧啶类化合物。Senga等人在J.Heterocyclic Chem.，19，1565(1982)中述及具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的某些吡唑并嘧啶类化合物。在美国专利2，965，643号和3，600，389号中提到了其他吡唑并嘧啶类化合物。
本发明涉及式Ⅰ的吡唑并嘧啶化合物及其可药用酸加成盐，
其中A是NR1R2、CR1R2R11、C(＝CR2R12)R1、NHCR1R2R11、OCR1R2R11、SCR1R2R11、NHNR1R2、CR2R11NHR1、CR2R11OR1、CR2R11SR1或C(O)R2;
R1是氢、或C1-C6烷基，它可以含有一个或两个双键或叁键，或可以被一个或两个取代基R6取代，所述取代基独立地选自羟基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、
(C1-C6烷基)、
(C1-C4烷基)-(C1-C2烷基)、NH(C1-C4烷基)、氨基、N(C1-C2-烷基)(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、
(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)
(C1-C4烷基)、
(C1-C4烷基)、COOH、
(C1-C4烷基)、
(C1-C4烷基)、
(C1-C4烷基)-(C1-C2烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SH、CN、NO2、SO(C1-C4烷基)、SO2NH-(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，其中所述C1-C6烷基可以具有一个或两个双键或叁键;
R2是C1-C12烷基、芳基或(C1-C10亚烷基)芳基，其中所述芳基是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、氮杂吲哚基、噁唑基、或苯并噁唑基;3-至8-元环烷基或(C1-C6亚烷基)环烷基，其中所述环烷基可以含有一个或两个O、S或N-Z，其中Z是氢、C1-C4烷基、苄基、或C1-C4链烷酰基，其中每一上述基团可以独立地被一至三个下列基团取代氯、氟、或(C1-C4)烷基，或被一个下列基团取代羟基、溴、碘、C1-C6烷氧基、
(C1-C6烷基)、
(C1-C4烷基)-(C1-C2烷基)、S(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C2烷基)、N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)
(C1-C4烷基)、
(C1-C4烷基)、COOH、
(C1-C4烷基)、
(C1-C4烷基)、
(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SH、CN、NO2、SO(C1-C4烷基)、SO2-(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，并且其中所述C1-C12烷基或C1-C10亚烷基可以含有一至三个双键或叁键;或者NR1R2或CR1R2R11可以形成饱和的4-至8-元环，该环任意含有一个或两个O、S或N-Z，其中Z是氢、C1-C4烷基、苄基或C1-C4链烷酰基;
R3是氢、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SH、S(C1-C4烷基)、SO(C1-C4烷基)、或SO2(C1-C4烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以含有一个或两个双键或叁键，并且可以被1至3个取代基R7取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、
、氟、氯或C1-C3烷硫基;
R4是氢、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)、SOn(C1-C6烷基)(其中n是0、1或2)、氰基、羟基、羧基或酰氨基，其中所述C1-C6烷基可以被一至三个下列基团取代羟基、氨基、羧基、酰氨基、
(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、
(C1-C4烷基)、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、氟、溴、氯、碘、氰基或硝基;
R5是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯并吡啶基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、四唑基，或3-至8-元环烷基或9-至12-元双环烷基，该环烷基任意含有一个或两个O、S或N-Z，其中Z是氢、C1-C4烷基、C1-C4链烷酰基、苯基或苄基，每一上述基团可以独立地被一至三个下列基团取代氟、氯、溴、甲酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或三氟甲基、或被一个下列基团取代羟基、碘、氰基、硝基、氨基、环丙基、NH-(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以含有一个双键或叁键，并且可以被一个或两个下列基团取代氟、氯、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰基;条件是R5不是未取代的苯基;
R11是氢、羟基、氟、氯、COO(C1-C2烷基)、氰基、或CO(C1-C2烷基);以及R12是氢或C1-C5烷基;条件如下(a)A不是直链C1-C12烷基;
(b)R5不是糖基;
(c)如果R3和R4是氢并且R5是氯苯基，则A不是NHCH(CH3)-(CH2)3-N(C2H5)2;
(d)如果R3和R4是氢并且A是NR1R2，其中R1是C3-C7环烷基，R2是C2-C5链烯基、苯基-(C1-C6亚烷基)或杂环-(C1-C6亚烷基)，其中杂环基是呋喃基、噻吩基或吡啶基，并且所述苯基可以被氟、氯、溴或碘取代，则R5不是四氢呋喃或四氢吡喃基;
(e)如果R3是甲氧基、甲硫基或甲磺酰基，R4是氢，R5是四氢呋喃基或四氢吡喃基时，则A不是NH(C1-C2烷基)、吗啉基、肼基、或其中苯基可被一个甲基或两个甲氧基取代的NHC2H4C6H5;
(f)如果R3是氢、C1-C6烷基、肼基、氯、溴、SH或S(C1-C4烷基)，R4是氢、R5是C3-C8环烷基，则A不是肼基、NH(C1-C2烷基)或N(C1-C6烷基)((C1-C12烷基);
(g)如果R3和R4是氢，A是NH(CH2)mCOOH，其中m是1-12，则R5不是被一个氟、氯、溴或碘取代的苯基;
(h)如果R3是氢、羟基、甲硫基、氯或NH-苄基，R4是氢，R5是氯苯基或溴苯基，则A不是NH(C1-C12烷基)、NH-烯丙基、或N(C1-C6烷基)-(C1-C12烷基)，其中所述C1-C12烷基可以被NC2H5或NH-苄基取代，而NH-苄基可以被一个或两个溴、氯、氟、NC2H5苯基或吗啉代丙基取代;
(i)如果R3和R4是氢，R5是硝基苯基，则A不是NHR2，其中R2是可被两个羟基取代的C1-C12烷基，或R2是苯基或苄基;
(j)如果R3是氯或O(C1-C6烷基)，R4是氢，A是NR1R2，其中R1和R2独立地是氢或C1-C6烷基时，则R5不是氯苯基;以及(k)如果R3是氢，A是苄基或苯乙基，R4是氟、氯、溴或碘，则R5不是5′-脱氧-呋喃核糖基或5′-氨基-5′-脱氧-呋喃核糖基。
优选的本发明式Ⅰ化合物是其中R1是C1-C4烷基、(C2-C4亚烷基)O(C1-C4烷基)、或C2-C4羟基烷基的化合物;其中R2是C1-C5烷基、苄基、苯乙基、或被一个或两个氯、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或叔丁基取代的苄基、或被一个三氟甲基取代的苄基，或R2是(2-噻吩基)甲基、(2-噻吩基)乙基、(2-呋喃基)甲基、2-(4-氯噻吩基甲基)、(2-苯并呋喃基)甲基、(2-苯并噻吩基)甲基、(2-噻吩基)甲基、或(2-苯并噻吩基)甲基的化合物;其中R1是C1-C4烷基、C2-C4羟基烷基或(C2-C4烷基)-O-(C1-C2烷基)的化合物;其中R3是氢、甲基、乙基、甲氧基、氟或氯的化合物;其中R4是甲硫基、甲磺酰基、甲亚磺酰基、氢、甲基、乙基、或正丙基的化合物，以及其中R5是被两个或三个取代基取代的苯基的化合物。
更具体的式Ⅰ化合物是其中A为NR1R2、NHCHR1R2或OCHR1R2的化合物，其中R1是C1-C6烷基，它可以被一个羟基、氟或C1-C2烷氧基取代并可以含有一个双键或叁键，而R2是苄基或可含有一个双键或叁键的C1-C5烷基，其中所述C1-C6烷基或所述苄基中的苯基可以被氟、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代;以及其中A为CR1R2R11的化合物，其中R1是可被一个C1-C6烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基，R2是苄基或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基或所述苄基中的苯基可以被一个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟、氯或溴取代，R11是氢或氟。
更具体的式Ⅰ化合物包括其中R2是(C1-C4亚烷基)芳基的化合物，其中所述芳基是苯基、噻吩基、苯并呋喃基、呋喃基、苯并噻吩基、噻唑基、吡啶基或苯并噻唑基。
更具体的式Ⅰ化合物还包括其中R2是被一个乙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、硝基、氟、氯或甲基对位取代的苄基的化合物。
其他更具体的式Ⅰ化合物包括其中R2通过亚甲基或亚乙基桥被连到喹啉基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、四氢吡喃基、环丙基、哌啶基或苄基-哌啶基上的化合物。
更具体的化合物(Ⅰ)还包括其中R1或R2是可被一个羟基、甲氧基、乙氧基、氯、氟、OC(O)CH3、OC(O)NHCH3或C(O)NH2取代的C1-C6烷基的化合物。
其他更具体的化合物(Ⅰ)包括其中R2是被两个甲氧基或乙氧基，或一个COOC2H5、甲硫基或苯基取代的C1-C6烷基的化合物。
其他更具体的化合物(Ⅰ)包括其中A是NR1R2或CHR1R2的化合物，其中R1和R2与N或CH一起形成含有一个以上的氮、硫和/或一个氧的5-或6-元环，例如吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
其他更具体的化合物(Ⅰ)包括其中A是NHCHR1R2或OCHR1R2的化合物，其中CHR1R2是可含有一个氧或硫的5-或6-元环，例如四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基和环戊烷基。
最优选的式Ⅰ化合物包括3-｛(4-甲基-苄基)-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙-1-醇;
二乙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;
2-｛丁基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-乙醇;
二丁基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;
丁基-乙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;
丁基-乙基-[6-甲基-3-甲磺酰基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;
丁基-环丙基甲基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;
二-1-丙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;
二烯丙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;
丁基-乙基-[6-氯-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;
丁基-乙基-[6-甲氧基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;
丙基-乙基-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;
4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶;
2-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺]-丁-1-醇;嘧啶-4-基]-(1-甲基丙基)胺;以及4-(1-甲氧基甲基丙氧基)-3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶;
本发明还涉及用于治疗由促肾上腺皮质激素释放因子诱发或促进的疾病的药物组合物，包含治疗所述疾病有效量的如上所定义的式Ⅰ化合物和可药用载体，并涉及用于治疗下述疾病的药物组合物炎症疾病如关节炎、哮喘和变态反应;焦虑;抑郁症;疲劳综合征;头痛;疼痛;癌症;过敏性肠部综合征，包括节段性回肠炎、痉挛性结肠和过敏性结肠;免疫机能不良;人类免疫缺陷病毒(HIV)感染;神经变性疾病如早老性痴呆症;胃肠疾病;进食障碍如神经食欲缺乏;出血紧张;药物和酒精脱瘾症状;药瘾;紧张诱发的精神病发作;及生育力问题，该组合物包含治疗所述疾病有效量的如上所定义的式Ⅰ化合物和可药用载体。优选的本发明组合物是含有如上所述的优选的式Ⅰ化合物的组合物。
本发明还涉及用于治疗由促肾上腺皮质激素释放因子诱发或促进的疾病的方法，该方法包括对需要这种治疗的受治疗者给药在这种治疗中有效量的如上所定义的式Ⅰ化合物，并涉及治疗下述疾病的方法炎症疾病如关节炎、哮喘和变态反应;焦虑;抑郁症;疲劳综合征;头痛、疼痛;癌症;过敏性肠部综合征，包括节段性回肠炎、痉挛性结肠和过敏性结肠;免疫机能不良;人类免疫缺陷病毒(HIV)感染;神经变性疾病如早老性痴呆症;胃肠疾病;进食障碍如神经性食欲缺乏;出血紧张;药物和酒精脱瘾症状;药瘾;紧张诱发的精神病发作;以及生育力问题，该方法包含对需要这种治疗的受治疗者给药在这种治疗中有效量的如上所定义的式Ⅰ化合物。优选的本发明方法是给药如上所述的优选的式Ⅰ化合物的方法。
尽管R5包括在环中含有氧原子和在环上含有羟基和羟甲基取代基的环烷基和双环烷基，但式Ⅰ化合物不包括糖基CnH2n-1On-1，如C5H9O4(呋喃核糖基)和C6H11O5(吡喃核糖基)，这些糖基具有直接或间接地连到糖基中的一个环或多个环上的两个以上的羟基。
除非另有说明，每当提及烷基时，它包括直链和支链烷基。
每当本文中提及含有一至三个O、S或N-Z的3-至8-元环烷基或9-至12-元双环烷基时，当然氧和硫环原子彼此是不邻接的。三元环烷基仅含有一个O、S或N-Z。具有O和N的六元环烷基的实例是吗啉基。
每当R2或R5是杂环基时，该基团是通过碳原子连接的。
本文在R1、R2和R3的定义中每当提及“可以含有一个或两个双键或叁键”的C1-C4烷基或C1-C6烷基时，当然对于一个双键或叁键烷基中应存在至少两个碳原子，对于两个双键和叁键烷基中应存在至少四个碳原子。
每当在例如R1和R2的定义中的烷氧基可以含有双键或叁键时，当然这种双键或叁键不是直接连到氧原子上的。
其中A为NR1R2、NHCR1R2R11、OCR1R2R11、SCR1R2R11或NHNR1R2，而R2为氢、C1-C6烷基或氯(从此以后为R9)的化合物可以通过式Ⅱ化合物与式AH(其中A如上面刚刚所定义的那样)化合物反应来制备，
其中D是Cl，R4、R5和R6如上面对于式Ⅰ的定义。反应在溶剂中在碱存在下在约0℃至约150℃的温度下进行。适宜的溶剂是有机溶剂如乙腈、二甲亚砜、丙酮、C2-C15烷基醇、四氢呋喃、氯仿、苯、二甲苯或甲苯，优选乙腈或二甲亚砜。
当A为NR1R2、NHNR1R2或NHCR1R2R11时，使用过量的AH，可以使用其他碱如碳酸钾或三-(C1-C6)烷基胺来代替。反应在约75℃至150℃的温度下进行。当反应在碱如氢化钠或C1-C4醇钾存在下进行时，使用等摩尔当量的胺。当A为OCR1R2R11或SCR1R2R11时，可以使用能使AH脱质子的碱，如碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾，或有机金属碱如二异丙基氨基化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠、二异丙基氨基化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、C1-C4醇钠或正丁基锂。所用溶剂是无水四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷或甲苯，反应温度在约-78℃至反应混合物的回流温度之间，优选0℃至80℃。
其中D为氯的式Ⅱ化合物的制备是通过使相应的式Ⅲ4-羟基化合物(未示出)与摩尔过量的磷酰氯或亚硫酰氯在约60℃至140℃，适宜地在反应混合物的回流温度下反应。当反应在溶剂中进行时，适宜的溶剂是卤代烷烃，如二氯甲烷或氯仿。该反应可以在碱如N，N-二乙基苯胺、三甲胺或碳酸钾存在下进行。
如上所定义的式Ⅲ化合物可以通过式Ⅳ化合物与式
(Ⅴ)化合物(其中R9如上所定义)的反应来制备，
其中R4和R5如对式Ⅰ所定义。该反应适宜在无溶剂存在下在约100℃至250℃的温度下进行。
式Ⅳ和Ⅴ化合物或者很容易得到，或者可以用常规方法制备。
按流程1所示，其中R3是除R9(下文为R10)以外的基团的式Ⅰ化合物可以通过其中R3为氯的式Ⅰ化合物(流程1中式Ⅷ)与式R10H的亲核试剂在有或没有有机或无机碱的条件下的反应来制备。适宜的碱包括钠、氢化钠和碱金属氢氧化物如氢氧化钾，及较弱的碱如碳酸钾或三乙胺。当R10H是链烷醇、C1-C6烷硫醇、胺如NH(C1-C6烷基)或氟化四丁铵时，通常使用较弱的碱。适宜的溶剂是二甲亚砜、乙腈、C1-C5烷基醇、四氢呋喃、苯、甲苯或二氯甲烷。
流程1
使如上所定义的式Ⅳ化合物与过量的脲在回流温度下反应，生成式Ⅵ化合物。式Ⅶ化合物的形式是通过化合物Ⅵ与磷酰氯或亚硫酰氯的反应完成的，该反应是在约70℃至140℃且适宜在反应混合物的回流温度下，在任选存在碱如N，N-二乙基苯胺的条件下进行的。在与上述对于化合物Ⅱ与AH反应相同的反应条件下，通过化合物Ⅶ与AH反应形成式Ⅷ化合物。
如下面流程2所示，其中A为CR1R2R11或C(＝CR12R13)R2的式Ⅰ化合物的制备是通过相应的式Ⅱ化合物(其中R4和R5如上所定义，R9是对式Ⅰ所定义的R3)与式CHR1R14R15化合物(其中R1如对式Ⅰ所定义，R14和R15各自独立地为COO(C1-C2烷基)、CO(C1-C2烷基)或CN)反应，生成式ⅠA化合物。该反应是在碱存在下在反应惰性溶剂中进行的，所述碱如氢化钠、C1-C5醇钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠或锂、及二异丙基氨基化钠或锂，所述反应惰性溶剂如二甲亚砜、乙腈、C2-C6烷基醇或N-甲基-吡咯烷酮，优选二甲亚砜。该反应优选在约100℃至180℃的高温下进行。
流程2
式ⅠB化合物的制备可以在反应惰性溶剂中在约-78℃至40℃，优选约-20℃至25℃的温度下，使其中R14和R15各为COOR(其中R是甲基或乙基)的式ⅠA化合物与氢化二异丁基铝反应。适宜的溶剂是甲苯、苯和四氢呋喃，优选甲苯。
可以将式ⅠB化合物转化为相应的式ⅠC化合物
这种转化是在碱和反应惰性溶剂存在下，在温度为约0℃至50℃优选在室温下，使式ⅠB化合物与式R2L化合物反应来实现的，其中R2如对式Ⅰ所定义，L是离去基团如氯、溴、碘、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。适宜的溶剂包括二甲亚砜、C2-C6烷基醇，四氢呋喃、二氯甲烷和二噁烷。
式ⅠD和ⅠE化合物的制备可以在溶剂如二甲基甲酰胺、二甲亚砜和二噁烷中，在约50℃至200℃优选约100℃至150℃的温度下，使相应的式ⅠC化合物与碘化锂反应。生成化合物ⅠE的反应是在空气存在下进行的。
如果上面式ⅠE中的R2是式CHR2R12基团，则用如转化化合物ⅠC为ⅠD所用的相同的反应条件，可以将式ⅠE化合物进一步转化为相应的式ⅠF化合物
其中A为CR1R2R11或C(＝CR2R12)R1的式Ⅰ化合物可以按流程3中所示方法制备。
式ⅩⅣ化合物的制备可以在乙酸酐存在下并任选在溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或甲苯存在下，使三烷氧基化合物R4C(OR)3(其中R是C1-C2烷基，R4如对式Ⅰ所定义)与式Ⅻ化合物(其中R2和R11可以被＝CR2R12替代)反应。该反应在约30℃至150℃，优选80℃至120℃的温度下进行。在溶剂如C1-C4烷基醇或乙腈中在约60℃至120℃优选回流温度下，通过相应的式ⅩⅣ化合物与式R5NHNH2的肼反应(其中R5如对式Ⅰ所定义)，制得式ⅩⅤ化合物。
流程3
其中A为CR1R2R11的式Ⅰ化合物的获得是在氯化铵存在下通过在约240℃的回流温度下加热，使相应的式ⅩⅤ化合物与R9CONH2反应，其中R9是氢、C1-C6烷基或氨基。此外，可以使用类似于上述由式Ⅲ化合物制备式Ⅱ化合物所用的反应条件，由相应的式ⅩⅤ化合物与R9C(OR)3(其中R是C1-C2烷基)制备式ⅩⅥ化合物。
式ⅩⅤ化合物可以与过量的脲在回流温度下反应生成ⅩⅦ化合物。用流程1中将化合物Ⅶ分别转化为化合物Ⅷ和Ⅸ的相同方法，可以进行化合物ⅩⅦ至化合物ⅩⅧ和ⅩⅨ的转化。
按流程4所示，可以制备其中A为CR1R2R11、C(＝CR2R12)R1、CR2R11NHR1、CR2R11SR1或C(O)R2，而R3为对上面式Ⅱ所定义的R9的式Ⅰ化合物。
流程4
通过相应的式Ⅱ化合物与氰化钾在二甲亚砜中反应制备的式ⅩⅩ化合物(其中R4、R5和R9如上所定义)与含有如上所定义的基团R1的格利雅试剂反应，生成式ⅩⅪ化合物。式Ⅶ化合物与含有如上所定义的基团R2的格利雅试剂的另一反应得到式ⅠC化合物。其中B为CR1R2R11或C(＝CR2R12)R1的相应的式ⅠD化合物可以用常规方法制备。
正如技术人员所公知的那样，其中基团R1、R2、R3、R4或R5含有磺酰基(sulfoxy)或亚磺酰基的式Ⅰ化合物可以通过氧化相应的硫化合物来获得。
当本发明化合物含有一个或多个手性中心时，当然本发明包括这些化合物的外消旋混合物和各个非对映体及对映体。
可药用的酸加成盐是按常规方法制备的，即用一个化学当量的可药用酸处理式Ⅰ游离碱的溶液或悬浮液。常规的浓缩或结晶技术被用于这些盐的分离。适宜酸的实例是乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、苯甲酸、肉桂酸、富马酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、磺酸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，及有关的酸。
可以按单次剂量或多次(例如最多达三次)剂量将本发明的式Ⅰ新化合物单独给药或与可药用载体一起给药。适宜的可药用载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。通过式Ⅰ新化合物与可药用载体结合形成的药物组合物然后可以各种剂型很容易地给药，如片剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、注射液等。如果需要，这些药物组合物可以含有其他成分如调味剂、结合剂、赋形剂等。因此，对于口服给药，所使用的片剂可以含有各种赋形剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙，和各种崩解剂如淀粉，藻酸和某些复合硅酸盐，以及结合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外对于片剂常常使用润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石。类似形式的固体组合物也可以用作软和硬填充的明胶胶囊剂中的填充剂。对此优选的物质包括乳糖或奶糖及高分子量的聚乙二醇类。当口服给药需要含水悬浮液或酏剂时，其中必需的活性成分可以与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料混合，如果需要，可以使用乳化剂或悬浮剂以及稀释剂，如水、乙醇、丙二醇、甘油及其混合物。
对于肠胃外给药，可以使用式Ⅰ新化合物在芝麻油或花生油、含水丙二醇溶液、或在无菌含水溶液中的溶液。如果需要，这些含水溶液应当被适当的缓冲，并先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些特殊的含水溶液特别适用于静脉内、肌肉、皮下和腹膜内给药。所用的无菌含水介质均可通过本领域技术人员已知的常规方法容易地得到。
此外，当治疗皮肤的炎症疾病时，可以将本发明化合物进行局部给药，根据标准的药物实践，可以通过霜剂、凝胶(jellies)、凝胶(gels)、糊剂及软膏剂形式给药。
正如医生所公知的那样，式Ⅰ化合物的有效剂量取决于预期的给药途径及其他因素如病人的年龄和体重。剂量还取决于所治疗的疾病。通常日剂量为每千克待治疗病人体重约0.1至50mg。对于炎症疾病的治疗所需剂量为约0.1至约100mg/kg，对于早老性痴呆症以及胃肠疾病、神经性食欲缺乏、出血紧张、药物和酒精脱瘾症状、生育力问题等的治疗所需剂量为约0.1至约50mg/kg。
试验式Ⅰ化合物的CRF拮抗剂活性的方法描述于Endocrinology，116，1653-1659(1985)及Peptides 10，179-188(1989)，这些文献方法测定了试验化合物对CRF受体的结合亲和力。以IC50值表示的式Ⅰ化合物的结合亲和力一般为约0.2毫微摩尔至约10微摩尔。
下列实施例说明了本发明。其中使用了下列缩写ph＝苯基，Me＝甲基，t-Bu-＝叔丁基，Et＝乙基，Pr＝丙基。
实施例13-｛(4-甲基苄基)-〔6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基〕-氨基｝-丙醇将4-氯-3-甲硫基-6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(788mg，2mmol)和3-(对甲基苄基)氨基-1-丙醇(716mg，4mmol)在10ml乙腈中的混合物加热回流4小时。将混合物冷却，用水和稀盐酸使反应中止，并用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，分离、干燥并浓缩，得到953mg标题化合物，为灰白色玻璃状物。该物质通过以氯仿作洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物，为白色玻璃状物。
1H NMR(CDCl3)1.79(m，2H)，2.38(s，3H)，2.52(s，3H)，2.54(s，3H)，3.56(t，2H)，3.86(t，2H)，5.12(s，2H)，7.20(s，4H)，7.51(s，2H)ppm.13C NMR(CDCl3)16.20，21.13，25.53，29.64，43.51，53.88，58.24，127.78，128.77，129.33，136.18，137.41，142.93，159.13，164.89ppm.IR(KBr)3350，2935，1540cm-1.元素分析计算值C24H24N5OSCl3C，53.69;H，4.50;N，13.04;实测值C，53.33，H，4.44，N，12.84.
实施例2用适当的胺和4-氯-3-甲硫基-6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶作起始原料，并用实施例1的方法制备下列化合物。
表1
实施例3用适当的胺和4-氯-3-甲硫基-1-(2，4-二氯-6-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶作起始原料，并用实施例1的方法制备下列化合物。
表2
实施例4用适当的胺和4-氯-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶作起始原料，并用实施例1的方法制备下列化合物。
表3
实施例5用适当的胺和适当的4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，并用实施例1的方法制备下列化合物3-｛苄基-[6-乙基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇1H NMR(CDCl3)1.25(t，3H)，1.82(m，2H)，2.52(s，3H)，2.76(q，2H)，3.58(t，2H)，3.87(t，2H)，5.15(s，2H)，7.25-7.4(m，5H)，7.50(s，2H)ppm.
3-｛(对氯苄基)-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇1H NMR(CDCl3)1.83(m，2H)，2.52(s，3H)，2.55(s，3H)，3.59(m，2H)，3.88(t，2H)，4.36(t，1H)，5.12(s，2H)，7.2-7.4(m，4H)，7.76(s，2H)ppm.
3-｛苄基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇1H NMR(CDCl3)1.80(m，2H)，2.50(s，3H)，2.52(s，3H)，3.55(t，2H)，3.88(t，2H)，5.15(s，2H)，7.25-7.45(m，5H)，7.75(s，2H)ppm.
3-｛苄基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇;
1H NMR(CDCl3)1.75-1.85(m，2H)，1.95(s，6H)，2.33(s，3H)，2.50(s，6H)，3.51(t，2H)，3.90(t，2H)，5.20(s，2H)，7.0(s，2H)，7.25-7.45(m，5H)ppm.
3-｛苄基-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]氨基｝-丙醇;
1H NMR(CDCl3)1.84-2.0(m，2H)，2.41(s，3H)，2.51(s，3H)，3.55(t，2H)，3.91(t，2H)，4.99(s，2H)，7.3-7.5(m，5H)，7.47(s，2H)ppm.
3-｛(4-甲基苄基)-[6-甲基-3-丙基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基-4-基]-氨基｝-丙醇1H NMR(CDCl3)0.78(t，3H)，1.65-1.90(m，4H)，2.38(s，3H)，2.54(s，3H)，2.77(t，2H)，3.57(t，2H)，3.89(t，2H)，4.93(s，2H)，7.18(q，4H)，7.50(s，2H)ppm.
3-｛(4-甲基苄基)-[6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇1H NMR(CDCl3)1.85(m，2H)，2.32(s，3H)，2.52(s，3H)，3.57(m，2H)，3.96(t，2H)，4.92(s，2H)，5.51(brs，1H)，7.1-7.2(m，4H)，7.50(s，2H)ppm.
3-｛(4-甲基苄基)-[6-甲基-3-乙基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇1H NMR(CDCl3)1.23(t，3H)，1.78(m，2H)，2.34(s，3H)，2.50(s，3H)，3.54(t，2H)，3.85(t，2H)，4.90(t，2H)，7.15(q，4H)，7.48(s，2H)ppm.
3-｛(4-甲基苄基)-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇1H NMR(CDCl3)1.82(m，2H)，1.90(s，6H)，2.3(s，3H)，2.35(s，3H)，2.41(s，3H)，2.55(s，3H)，3.55(t，2H)，3.93(t，2H)，4.95(s，2H)，6.94(s，2H)，7.18(q，4H)ppm.
3-｛苄基-[6-氯-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇;
1H NMR(CDCl3)1.85(m，2H)，2.54(s，3H)，3.62(t，2H)，3.85(t，2H)，5.17(s，2H)，7.25-7.4(m，5H)，7.50(s，2H)ppm.
3-｛苄基-[3-甲硫基-6-三氟甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇1H NMR(CDCl3)1.96(m，2H)，2.11(t，1H)，2.60(s，3H)，3.68(q，2H)，3.93(t，2H)，5.22(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)，7.55(s，2H)ppm.
3-｛苄基-[3-甲硫基-1-(α-萘基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇1H NMR(CDCl3)2.60(s，3H)，3.8-4.0(m，4H)，5.25(s，2H)，7.25-7.70(m，10H)，7.9-8.05(m，2H)，8.30(s，1H)ppm.
2-｛丁基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4-二氯-6-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-乙醇1H NMR(CDCl3)1.0(t，3H)，1.45(m，2H)，1.77(m，2H)，3.8-4.0(m，6H)，5.62(brs，1H)，7.72(s，2H)ppm.
乙基-丁基-[6-氯-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-胺1H NMR(CDCl3)0.97(t，3H)，1.34(t，3H)，1.44(m，2H)，1.72(m，2H)，2.63(s，3H)，3.73(dd，2H)，3.83(q，2H)，7.47(s，2H)ppm.
丁基-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-乙基-胺1H NMR(CDCl3)0.96(t，3H)，1.29(t，3H)，1.3-1.45(m，2H)，1.6-1.8(m，2H)，1.90(s，6H)，2.29(s，3H)，2.42(s，3H)，2.66(s，3H)，3.70(dd，2H)，3.77(q，2H)，6.92(s，2H)ppm.
仲丁基-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺1H NMR(CDCl3)1.00(t，3H)，1.3(d，3H)，1.6-1.72(m，2H)，1.90(2 sets of s，6H)，2.30(s，3H)，2.49(s，3H)，2.62(s，3H)，4.4-4.5(m，1H)，4.9(d，1H)，6.9(s，2H)ppm.嘧啶-4-基](1-乙基-丙基)-胺盐酸盐1H NMR(CDCl3)1.08(t，6H)，1.83(m，4h)，1.90(s，6H)，2.35(s，3H)，2.60(s，3H)，2.75(s，3H)，4.0-4.15(m，1H)，6.97(s，2H)，10.1(d，1H)，14.9(s，1H)ppm.
2-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇盐酸盐1H NMR(CDCl3)1.07(t，3H)，1.8-2.0(m，2H)，1.89(s，3H)，1.91(s，3H)，2.33(s，3H)，2.76(s，3H)，2.84(s，3H)，3.69(brs，1H)，4.03(brs，1H)，5.05(brs，1H)，6.58(brs，1H)，6.98(s，2H).
实施例63-｛苄基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙-1-醇乙酸酯将3-｛苄基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇(80mg，0.148mmol)的1ml二氯甲烷溶液用乙酸酐(38mg，0.37mmol)和三乙胺(38mg，0.37mmol)处理，并在室温下搅拌15小时。混合物用水和几滴稀HCl使之中止反应，用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠水溶液中和并用盐水洗涤，分离，干燥并浓缩，得到标题化合物，为油状物。将其通过以氯仿作洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化，得到57mg标题化合物，为白色玻璃状物。
1H NMR(CDCl3)2.0(s，3H)，2.03(m，2H)，2.45(s，3H)，2.60(s，3H)，3.74(t，2H)，4.10(t，2H)，5.1(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)，7.50(s，2H)ppm.
实施例7通过实施例6的酰化反应，由相应的羟基衍生物制备下列化合物。
3-｛(4-甲基-苄基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙-1-醇 乙酸酯1H NMR(CDCl3)1.99(s，3H)，1.95-2.06(m，2H)，2.22(s，3H)，2.49(s，3H)，2.59(s，3H)，3.75(t，2H)，4.12(t，2H)，5.05(s，2H)，7.18(q，4H)，7.50(s，2H)ppm.
2-｛乙基-[3-甲硫基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基]-乙-1-醇 乙酸酯1H NMR(CDCl3)1.39(t，3H)，2.07(s，3H)，2.69(s，3H)，3.98(q，2H)，4.04(t，2H)，4.43(t，2H)，7.77(s，2H)，8.32(s，1H)ppm.
2-｛丁基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基]-乙-1-醇 乙酸酯
1H NMR(CDCl3)0.98(t，3H)，1.3-1.5(m，2H)，1.65-1.85(m，2H)，2.04(s，3H)，2.47(s，3H)，2.65(s，3H)，3.83(t，2H)，4.02(t，2H)，4.40(t，2H)，7.50(s，2H)ppm.
实施例84-｛N-(4-甲基-苄基)-N-(3-甲氧基)丙基｝氨基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶将3-｛(4-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇(96mg，0.15mmol)的1ml无水四氢呋喃(THF)溶液用氢化钠(60%油悬浮液)(7mg，0.18mmol)处理，然后加入碘甲烷。将混合物在室温下搅拌15小时，然后用水使之中止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并浓缩，得到无色泡沫状物，将其通过以氯仿作洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化，得到60mg标题化合物，为白色玻璃状物。
1H NMR(CDCl3)1.95(m，2H)，2.32(s，3H)，2.47(s，3H)，2.56(s，3H)，3.39(t，2H)，3.75(t，2H)，5.01(s，2H)，7.15(q，4H)，7.47(s，2H)ppm.
实施例9按照实施例8的方法，用相应的羟基衍生物和烷基碘作起始原料制备下列化合物。
4-[苄基-(3-乙氧基丙基)]氨基-3-甲硫基-6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶1H NMR(CDCl3)1.12(t，3H)，1.97(m，2H)，2.47(s，3H)，2.56(s，3H)，3.37(q，2H)，3.48(t，2H)，3.80(t，2H)，5.07(s，2H)，7.23-7.40(m，5H)，7.49(s，2H)ppm.
4-[苄基-(3-甲氧基丙基)]氨基-3-甲硫基-6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
1H NMR(CDCl3)2.0(m，2H)，2.5(s，3H)，2.57(s，3H)，3.25(s，3H)，3.4(t，2H)，3.8(t，2H)，5.1(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)，7.48(s，2H)ppm.
实施例103-｛苄基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙-1-醇 甲基氨基甲酯酸酯在室温下将3-｛苄基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙-1-醇(100mg，0.191mmol)的2ml的无水THF溶液用6mg60%氢化钠的油悬浮液和异氰酸甲酯(39mg，6.78mmol)处理，并在室温下搅拌10小时。混合物用水使反应中止并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并浓缩，得到110mg白色泡沫状物。将其通过硅胶柱色谱法纯化，得到79mg标题化合物，为白色玻璃状物。
1H NMR(CDCl3)2.03(m，2H)，2.51(s，3H)，2.59(s，3H)，2.77(d，3H)，3.79(t，2H)，4.12(t，2H)，4.50(brs，1H)，5.17(s，2H)，7.2-7.45(m，5H)，7.51(s，2H)ppm.
实施例11按照实施例10的方法，由相应的羟基衍生物和异氰酸甲酯或异硫氰酸甲酯作起始原料，制备下列化合物。
3-｛(4-甲基-苄基)-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙-1-醇 甲基氨基甲酸酯1H NMR(CDCl3)2.02(m，2H)，2.36(s，3H)，2.49(s，3H)，2.59(s，3H)，2.77(d，3H)，3.76(t，2H)，4.12(t，2H)，4.55(brs，1H)，5.12(s，2H)，7.29(q，4H)，7.50(s，2H)ppm.
4-[(对甲基苄基)-3-(N-甲硫基氨基甲酰氧基丙基)]氨基-3-甲硫基-6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和4-[(对甲基苄基)-3-(N-甲基氨基甲酰硫基丙基)]氨基-3-甲硫基-6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶以2∶1的比例得到标题化合物的混合物。
1H NMR(CDCl3)2.05-2.25(m，2H)，2.36(s，3H)，2.51(s，3H)，2.59(s，1/3×3H)，2.60(2/3×3H)，2.75(d，1/3×3H)，3.05(d，2/3×3H)，3.78(t，2H)，4.47(t，2/3×2H)，4.54(t，1/3×2H)，5.06(s，2H)，6.2(brs，2/3H)，6.5(brs，1/3H)，7.19(q，4H)，7.51(s，3H)ppm.
实施例123-｛苄基-[6-甲基-3-甲亚磺酰基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇将3-｛苄基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇(42mg，0.077mmol)和间氯过苯甲酸(14mg，0.081mmol)的0.5ml二氯甲烷溶液在室温下搅拌3小时。混合物用水和饱和硫代硫酸钠使之中止反应，用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥并浓缩，将得到的油状物通过以2%甲醇用氯仿溶液作洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化，得到46mg标题化合物，为白色玻璃状物。
1H NMR(CDCl3)1.88(m，2H)，2.54(s，3H)，2.73(s，3H)，3.5-3.7(m，4H)，4.3(m，1H)，5.15(ABq，JAB＝16Hz，2H)，7.2-7.4(m，5H)，8.47(ABq，2H)ppm.
实施例13通过实施例12的方法，以相应的甲硫基衍生物作起始原料，制备下列化合物。
4-(正丁基-乙基)氨基-3-甲亚磺酰基-6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶1H NMR(CDCl3)0.98(t，3H)，1.35(t，3H)，1.46(m，2H)，1.71(m，2H)，2.48(s，3H)，3.08(s，3H)，3.65-4.10(m，4H)，7.52(ABq，JAB＝2Hz，2H)ppm.
4-二乙氨基-3-甲亚磺酰基-6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶1H NMR(CDCl3)1.36(t，6H)，2.49(s，3H)，3.11(s，3H)，3.78(m，2H)，3.99(m，2H)，7.52(ABq，JAB＝1.7Hz，2H)ppm.
实施例14通过类似于实施例12的方法，以在二氯甲烷中的相应的甲硫基衍生物和2.5当量间氯过苯甲酸作起始原料，并在室温下搅拌15小时，制备下列化合物。
3-｛苄基-[6-甲基-3-甲磺酰基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇1H NMR(CDCl3)1.8(m，2H)，2.52(s，3H)，3.40(s，3H)，3.60(t，2H)，3.90(t，2H)，5.16(s，2H)，7.2-7.4(m，4H)，7.50(s，2H)ppm.
3-｛(4-甲基-苄基)-[6-甲基-3-甲磺酰基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇1H NMR(CDCl3)1.8(m，2H)，2.34(s，3H)，2.52(s，3H)，3.43(s，3H)，3.61(t，2H)，3.90(t，2H)，5.14(s，2H)，7.13(s，4H)，7.56(s，2H)ppm.
4-(N-丁基-N-乙基)氨基-6-甲基-3-甲磺酰基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
1H NMR(CDCl3)0.95(t，3H)，1.30(t，3H)，1.37(m，2H)，1.69(m，2H)，2.47(s，3H)，3.42(s，3H)，3.85(t，2H)，3.93(q，2H)，7.53(s，2H)ppm.
4-N，N-二乙氨基-6-甲基-3-甲磺酰基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶1H NMR(CDCl3)1.29(t，3H)，2.45(s，3H)，3.40(s，3H)，3.91(q，2H)，7.50(s，1H)ppm.
2-｛N-丁基-N-[6-甲基-3-甲磺酰基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-乙醇1H NMR(CDCl3)0.95(t，3H)，1.30-1.50(m，2H)，1.50-1.70(m，2H)，2.66(s，3H)，2.76(t，2H)，3.16(t，2H)，3.44(s，3H)，3.9-4.0(m，1H)，4.79(t，2H)，7.55(s，2H)ppm.
实施例15乙基-丁基-[6-甲氧基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]胺向1ml甲醇中加入钠(25mg)，搅拌混合物直到所有的钠完全溶解。所得溶液用乙基-丁基-[6-氯-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]胺(100mg，0.21mmol)处理并加热回流3小时。混合物用水使之中止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并浓缩，得到油状残余物。通过硅胶柱色谱法纯化该油状残余物，得到73mg标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)0.96(t，3H)，1.35(t，3H)，1.42(m，2H)，1.71(m，2H)，2.63(s，3H)，3.74(dd，2H)，3.86(q，2H)，3.91(s，3H)，7.46(s，2H)ppm.
实施例162-丁基-2-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-丙二酸二甲酯将60%氢化钠的油悬浮液(0.240g，6mmol)在5ml二甲亚砜(DMSO)中的悬浮液用丁基丙二酸二甲酯(0.948g，6mmol)处理。搅拌10分钟后，加入4-氯-3-甲硫基-6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.182g，3mmol)，将所得混合物在100℃下加热1小时。混合物用水使之中止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并浓缩，得到油状粗产物，将其用2-丙醇稀释并浓缩至干，得到黄色固体。该固体通过硅胶柱色谱法纯化，用60∶40氯仿∶己烷至80∶20氯仿∶己烷作洗脱剂，得到1.349g黄色固体产物，将其用甲醇研制，得到669克黄色固体。
m.p.146-152℃;1H NMR(CDCl3)0.81(t，3H)，1.10-1.40(m，4H)，2.54-2.63(m，2H)，2.65(s，3H)，2.66(s，3H)，3.84(s，6H)，7.52(s，2H)ppm.
实施例172-丁基-2-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-丙二酸二乙酯用实施例16的方法，以丁基丙二酸二乙酯为起始原料制备标题化合物。
m.p.148-150℃;1H NMR(CDCl3)0.80(t，3H)，1.1-1.4(m，10H)，2.45-2.65(m，2H)，2.63(s，3H)，2.64(s，3H)，4.29(q，4H)，7.50(s，2H)ppm.
实施例182-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]己酸甲酯将2-丁基-2-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-丙二酸二甲酯(311mg，0.57mmol)的4ml甲苯溶液用1.5M氢化二异丁基铝(DIBAL)(0.84ml，1.254mmol)处理，并在室温下搅拌1小时。再加入0.3ml DIBAL，将所得混合物再搅拌15分钟。混合物用甲醇使之中止反应并搅拌1小时，经硅藻土过滤。将滤液浓缩至干。残余物用水和氯仿溶解。将有机层干燥并浓缩，得到290mg粗产物，将其通过以氯仿作洗脱剂的硅胶色谱法纯化，得到164mg黄色固体标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)0.87(t，3H)，1.2-1.5(m，4H)，1.96-2.10(m，1H)，2.1-2.3(m，1H)，2.68(s，3H)，2.69(s，3H)，3.71(s，3H)，4.22(t，1H)，7.50(s，2H)ppm.
实施例192-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基-己酸乙酯用实施例18的方法，以2-丁基-2-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-丙二酸二乙酯为起始原料，制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)0.88(t，3H)，1.20(t，3H)，1.2-1.5(m，4H)，2.0-2.1(m，1H)，2.1-2.3(m，1H)，2.67(s，3H)，2.69(s，3H)，4.19(q，2H)，4.39(t，1H)，7.50(s，2H)ppm.
实施例202-乙基-2-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-己酸甲酯将2-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-己酸甲酯(217mg，0.445mmol)的1ml DMSO溶液用60%氢化钠的油悬浮液(46mg，1.15mmol)处理。在室温下搅拌20分钟后，加入碘乙烷(0.2ml)，将混合物在室温下搅拌15小时。用盐水使混合物中止反应并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤两次，分离，干燥并浓缩，得到233mg粗产物，将其通过以二氯甲烷作洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化，得到146mg标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(CDCl3)0.74(t，3H)，0.83(t，3H)，1.2-1.4(m，2H)，2.1-2.55(m，4H)，2.64(s，3H)，2.70(s，3H，3.74(s，3H)，7.51(s，2H)ppm.
实施例214-(1-乙基-戊基)-6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和3-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-庚-3-醇将2-乙基-2-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-己酸甲酯(89mg，0.173mmol)的2ml二甲基甲酰胺(DMF)溶液用碘化锂处理，并加热回流5小时。再加入碘化锂(433mg)，并将混合物再加热1小时。该混合物用酸中和并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤、干燥并浓缩，得到79mg粗产物，它含有两个主要成分，这两个成分通过柱色谱法将其分离得到两个级分。其中一个级分是纯组分3-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-庚-3-醇，另一级分含有重量比为55∶45的标题化合物的混合物。3-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-庚-3-醇的1H NMR(CDCl3)0.68(t，3H)，0.79(t，3H)，0.8(m，1H)，1.1-1.5(m，3H)，2.0-2.2(m，2H)，2.2-2.5(m，2H)，2.67(s，3H)，2.72(s，3H)，5.79(s，1H)，7.51(s，2H)ppm.1H NMR(CDCl3)(标题化合物的混合物)1.4-2.4(m，10H)，1.6-1.8(m，0.55×2H)，1.8-2.0(m，0.55×2H)，2.0-2.2(m，0.45×2H)，2.2-2.4(m，0.45×2H)，2.665(s，0.55×3H)，2.672(s，0.45×3H)，2.686(s，0.55×3H)，2.718(0.45×2H)，3.34(m，0.55H)，5.79(s，0.45H)，7.49(s，0.55×2H)，7.51(s，0.45×2H)ppm.
实施例22A.2-(2-乙基-丁酰基)-3-乙氧基-丁-2-烯腈将4-乙基-3-氧代-己腈(1.013g，7.28mmol)、乙酸酐(1.5ml)和原乙酸三乙酯(1.240g，7.64mmol)的混合物加热回流过夜。将反应混合物溶于乙酸乙酯和水中。分离盐水和乙酸乙酯层。将有机层干燥并浓缩，得到1.262g无水油状物，将其直接用于下一反应。
1H NMR(CDCl3)0.8-1.0(m，6H)，1.44(t，3H)，1.4-1.8(m，4H)，2.61(s，3H)，3.03(m，1H)，4.28(q，2H)ppm.
B.1-[5-氨基-3-甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-乙基-丁基-1-酮将2-(2-乙基-丁酰基)-3-乙氧基-丁-2-烯腈(407mg，1.94mmol)和三甲基苯基肼(280mg，1.86mmol)在5ml甲醇中的混合物加热回流5小时。混合物用水使之中止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并浓缩，得到584mg棕色油状物。将其通过以1∶1己烷∶氯仿作洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化，得到222mg黄色固体。
1H NMR(CDCl3)0.8-1.0(两个t，6H)，1.4-1.9(m，4H)，2.04(s，6H)，2.22(s，3H)，2.32(s，3H)，2.54(s，3H)，2.85-3.05(m，1H)，5.71(brs，2H)，6.97(s，2H)ppm.
C.4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶将1-[5-氨基-3-甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-乙基-丁-1-酮(598mg，1.91mmol)、乙酰胺(2.311g，39.1mmol)和氯化铵(2.057g，38.5mmol)的混合物加热回流5小时。再加入2.029g乙酰胺，并将混合物再加热16小时(TLC表明剩下一部分起始原料)。再加入2.049g乙酰胺，并将混合物再加热6小时，GC-MS表明反应已完成。混合物用水使之中止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，浓缩至干，得到棕色油状物。该棕色油状物通过硅胶柱色谱法纯化，得到221mg标题化合物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)0.86(t，6H)，1.70-1.85(m，2H)，1.91(s，6H)，1.90-2.05(m，2H)，2.34(s，3H)，2.70(s，3H)，2.74(s，3H)3.15-3.30(m，1H)，6.98(s，2H)ppm.
实施例234-(1-甲氧基甲基-丙氧基)-3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶将1-甲氧基-2-丁醇(208mg，1.99mmol)和氢化钠(53mg，1.33mmol)在无水THF(1ml)中的混合物在室温下搅拌10分钟。混合物用4-氯-3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(200mg，0.665mmol)处理，并在室温下搅拌2小时。混合物用水使之中止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并浓缩，得到油状物，将其通过以氯仿作洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化，得到185mg标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(CDCl3)1.02(9t，3H)，1.7-1.9(m，2H)，1.90(s，3H)，1.91(s，3H)，2.30(s，3H)，2.53(s，3H)，2.62(s，3H)，3.41(s，3H)(，3.5-3.89(m，2H)，5.64(m，1H)，6.94(s，2H)ppm.
实施例24A.2-(2-乙基-己酰基)-3-甲氧基-丁-2-烯腈用实施22A的方法，以4-乙基-3-氧代-辛腈、乙酯酐和原乙酸三甲酯为起始原料制备标题化合物，得到棕色油状物，将其通过硅胶色谱法纯化，得到浅棕色油状物，为两种异构体的混合物。
1H NMR(CDCl3)0.8-0.95(m，6H)，1.1-1.8(m，8H)，2.62(2个，s，3H)，3.0-3.2(m，1H)，4.0(两个s)ppm.
B.1-(5-氨基-3-甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-乙基-己-1-酮用实施例22B的方法，以2-(2-乙基-己酰基)-3-甲氧基-丁-2-烯腈和三甲基苯基肼为起始原料制备标题化合物，为黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)0.85-1.0(m，6H)，1.20-1.40(m，4H)，1.40-1.70(m，2H)，1.70-1.85(m，2H)，2.026(s，3H)，2.033(s，3H)，2.32(s，3H)，2.51(s，3H)，2.98-3.05(m，1H)，5.67(s，2H)，6.96(s，2H)ppm.
C.4-(1-乙基-戊基)-6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶用实施例22C的方法，以1-[5-氨基-3-甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-乙基-己-1-酮和乙酰胺为起始原料制备标题化合物，得到澄清油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)0.86(t，6H)，1.2-1.4(m，4H)，1.7-1.9(m，2H)，1.9-2.0(m，2H)，1.91(s，3H)，1.93(s，3H)，2.35(s，3H)，2.70(s，3H)，2.74(s，3H)，3.24-3.35(m，1H)，6.99(s，2H)ppm.
下列制备例说明了在上面实施例中所用的起始原料的制备。
制备例A5-氨基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将双(甲硫基)亚甲基氰基乙酰胺(7.800g，50mmol)和2，4，6-三氯苯基肼(10.575g，50mmol)在250ml甲醇中的混合物加热回流2.5小时。将混合物冷却并加入水。生成沉淀并过滤，得到14.323g(81.5%产率)标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)2.6(s，3H)，5.5(brs，2H)，7.5(s，2H)ppm。将少部分固体用氯仿重结晶，得到白色结晶;m.p.198-199℃。
元素分析计算值C11H9Cl3N4OSC，37.57;H，2.58;N，15.93;实测值C，37.54;H，2.51;N，15.73.
制备例B1.5-氨基-3-甲硫基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺按照制备例A的方法，用2，6-二氯-4-三氟甲基苯肼作起始原料，制备标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)2.58(s，3H)，5.25(brs，2H)，7.72(s，2H)ppm.
2.5-氨基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺按照制备例A的方法，用2，4，6-三甲基苯肼作起始原料，制备标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)1.98(s，6H)，2.25(s，3H)，2.5(s，3H)，5.2(brs，2H)，7.9(s，2H)ppm.
3.5-氨基-3-甲硫基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-腈按照制备例A的方法，用双(甲硫基)亚甲基丙二腈和2，6-二氯-4-三氟甲基苯肼作起始原料，制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，4.5(s，2H)，7.75(s，2H)ppm.
4.5-氨基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-腈按照制备例A的方法，用乙氧基亚甲基丙二腈和2，4，6-三氯苯肼作起始原料，制备标题化合物，为橙色固体，m.p.208.5-209.5℃。
1H NMR(CDCl3)4.5(brs，2H)，7.5(s，2H)，7.7(s，1H)ppm.
制备例C5-氨基-3-甲硫基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将5-氨基-3-甲硫基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-腈(2.7g，7.35mmol)，30%过氧化氢(10ml)、氢氧化铵(90ml)、甲醇(70ml)和水(15ml)的混合物在压力反应器中搅拌10小时。将混合物过滤并用水洗涤，得到灰白色固体。滤液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并浓缩以回收另一部分产物，为灰白色固体。将两部分灰白色固体合并，得到1，400g所需的标题化合物，该化合物与制备例B的第一个标题化合物相同。
制备例D5-氨基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺在45分钟的时间内向冷浓硫酸(10ml)中分批加入5-氨基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-腈(4，000g，13.9mmol)。加完后将反应混合物在室温下搅拌1小时。在搅拌下将混合物倒入冰中，在冰浴中将溶液用15% NaOH中和。生成沉淀并过滤，得到3.57g黄色固体。
1H NMR(CDCl3)5.3(brs，2H)，5.6(brs，2H)，7.5(s，2H)，7.7(s，1H)ppm.
制备例E2-氰基-3-(N′-2，4，6-三氯苯基肼基)-丁-2-烯酸酰胺将2-氰基-3-乙氧基-丁-2-烯酸酰胺(616mg，4mmol)和三氯苯肼(730mg，4mmol)在15ml乙醇和3ml氯仿中的混合物加热回流6小时，得到754mg标题化合物，为白色固体，m.p.204-206℃.1H NMR(DMSO-d6)2.35(s，3H)，6.95(brs，2H)，7.6(s，2H)，7.95(s，1H)，11.7(s，1H)ppm.
制备例F2-氰基-3-(N′-2，4，6-三氯苯基肼基)-戊-2-烯酸酰胺按照类似于制备例E的方法，以2-氰基-3-甲氧基-戊-2-烯酸酰胺作起始原料，制备标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3)1.2(t，3H)，3.0(q，2H)，4.0(s，3H)，5.5(brs，1H)，6.0(brs，1H)ppm.
制备例G3，6-二甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇将2-氰基-3-(N′-2，4，6-三氯苯基肼基)-丁-2-烯酸酰胺(0.620g，2.02mmol)和乙酰胺(1g，16.95mmol)的混合物加热回流15小时。将混合物冷却，用水稀释并用氯仿萃取。分离有机层，干燥并浓缩，得到0.325g(47%)标题化合物，为棕色固体。
1H NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，2.7(s，3H)，7.5(s，2H)ppm.
制备例H3-乙基-6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇按照类似于制备例G的方法，制备标题化合物的粗产物，为棕色固体，未经纯化将其直接用于下一步骤。
制备例I2-氰基-3-(N′-2，4，6-三氯苯基肼基)-己-2-烯酸酰胺按照类似于制备例E的方法，以2-氰基-3-甲氧基-己-2-烯酸为起始原料，制备标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3)1.07(t，3H)，1.71(m，2H)，2.87(dd，2H)，6.19(s，1H)，7.29(s，2H)，11.50(s，1H)ppm.
制备例J5-氨基-3-正丙基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将2-氰基-3-(N′-2，4，6-三氯苯基肼基)-己-2-烯酸酰胺(1.920g，5.552mmol)和乙酰胺(3.262g，55.20mmol)的溶液加热回流3小时。将反应混合物冷却并用20ml水处理。生成沉淀并过滤，得到2.024g米色固体。将该固体溶于乙酸乙酯和水中。分离有机层，干燥并浓缩，得到1.685g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)1.02(t，3H)，1.82(m，2H)，2.75(t，2H)，5.4(brs，1H)，5.55(brs，1H)，7.5(s，2H)ppm.
制备例K3-正丙基-6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇将制备例J的标题化合物(1.617g，4.85mmol)和乙酰胺(3.203g，5.42mmol)加热回流5小时。液相色谱(tlc)表明起始原料全部被消耗。将混合物冷却并用水使之中止反应。生成沉淀并过滤，得到米色固体。将该固体溶于氯仿和水中。分离有机层，干燥并浓缩，得到1.617g棕色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)0.95(t，3H)，1.84(m，2H)，2.44(s，3H)，2.95(t，2H)，7.48(s，2H)，11.15(brs，1H)ppm.
制备例L5-氨基-1-萘基-3-甲硫基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照制备例A的方法，用双(甲硫基)亚甲基氰基乙酰基胺和萘肼作起始原料，制备标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3)2.6(s，3H)，4.0(s，1H)，5.3(brs，1H)，5.45(brs，1H)，7.45-7.6(m，5H)，7.9-8.05(m，2H)ppm.
制备例M3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇将2-氰基-3-乙氧基-丁-2-烯酸酰胺(573mg，3.72mmol)、2，4，6-三甲基苯肼盐酸盐(695mg，3.72mmol)、三乙胺(377mg，3.73mmol)在5ml甲醇中的混合物加热回流15小时。将反应混合物冷却并用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并浓缩，得到434mg棕色固体，将其直接用于下一反应。用乙酰胺(1.600g，27mmol)处理棕色固体并加热回流15小时。将反应混合物冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥和浓缩，得到400mg暗红色固体，将其通过以氯仿作洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化，得到110mg标题化合物，为棕黄色固体。
1H NMR(CDCl3)2.0(s，3H)，2.3(s，3H)，2.45(s，3H)，2.65(s，3H)，7.0(s，2H)ppm.
制备例N6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇将5-氨基-1-(2，4，6-三氯苯基)-3-甲硫基吡唑-4-甲酰胺(7.032g，20mmol)和乙酰胺(8.850g，150mmol)的混合物加热回流15小时。将混合物冷却并用水和少量甲醇使之中止反应。生成沉淀并过滤，得到4.343g(58%)标题化合物，为棕色固体。
1H NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，2.65(s，3H)，7.5(s，2H)，12.2(brs，1H)ppm.
制备例O6-甲基-3-甲硫基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇按照类似于制备例N的方法，制备标题化合物，为黄色固体，产率66%。
1H NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，2.65(s，3H)，7.75(s，2H)，11.5(brs，1H)ppm.
制备例P6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇将5-氨基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-4-甲酰胺(340mg，1.17mmol)和乙酰胺(691mg，11.7mmol)的混合物加热回流9小时。将反应混合物用水使之中止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并浓缩，得到棕色固体标题化合物，产率74%。
1H NMR(CDCl3)2.0(s，6H)，2.3(s，3H)，2.5(s，3H)，2.6(s，3H)，7.0(s，2H)，11.7(brs，1H)ppm.
制备例Q按照制备例P的方法，用5-氨基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺作起始原料，制备6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇，为棕黄色固体，产率91%。
1H NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，7.5(s，2H)，8.3(s，1H)ppm.
按照制备例P的方法，用5-氨基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和甲酰胺作起始原料，制备3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇，为黄色固体，产率75%。
1H NMR(CDCl3)2.65(s，3H)，7.55 and 7.60(2个s，2H)，7.8(s，0.5H)，8.15 and 8.25(2个s，1H)，12.0(brs，0.5H)ppm.
按照制备例P的方法，用5-氨基-3-甲硫基-1-(2，4-二氯-6-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和甲酰胺作起始原料，制备3-甲硫基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇，为白色固体，产率83%。
1H NMR(CDCl3)2.6(s，3H)，7.72(s，2H)，8.0(s，1H)，12.1(brs，1H)ppm.
按照制备例P的方法，用5-氨基-3-甲硫基-1-(α-萘基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和甲酰胺作起始原料，制备3-甲硫基-1-(α-萘基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇，为棕色固体，产率64%。
1H NMR(CDCl3)2.7(s，3H)，7.2-7.7(m，5H)，7.7-8.1(m，3H)ppm.
按照制备例P的方法，用5-氨基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和三氟乙酰胺作起始原料，制备3-甲硫基-6-三氟甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇，为白色固体，m.p.220-229℃，产率61%。
1H NMR(CDCl3)2.6(s，3H)，7.5(s，2H)ppm.
制备例R4-氯-6-乙基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶将5-氨基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.0g，2.84mmol)和丙酰胺(2.100g，28.77mmol)的混合物在200℃加热15小时。混合物用水使之中止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并浓缩，得到600mg粗产物，其中含有所需产物以及未鉴定的化合物。将此粗产物用1.5ml磷酰氯处理并加热回流3小时，将反应混合物冷却并倒入冰水中搅拌。生成沉淀并过滤，得到712mg标题化合物，为棕色固体。
1H NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，2.7(s，3H)，3.0(q，2H)，7.5(s，2H)ppm.
制备例S4-氯-3-甲硫基-6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶将3-甲硫基-6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(3.700g，9.85mmol)和磷酰氯(18.115g，11ml)的混合物加热回流4小时。将混合物冷却并倒入冰水中搅拌10分钟。生成沉淀并过滤，得到棕色固体。将此棕色固体用真空泵抽，得到3.718g产物(96%产率)。
1H NMR(CDCl3)2.65(s，3H)，2.7(s，3H)，7.5(s，2H)ppm.
制备例T按照制备例S的方法，用适当的1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇作起始原料，得到表5中的相应的4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
表权利要求
1.式Ⅰ化合物及其可药用酸加成盐，
其中A是NR1R2、CR1R2R11或C(=CR2R12)R1、NHCR1R2R11、OCR1R2R11、SCR1R2R11、NHNR1R2、CR2R11NHR1、CR2R11OR1、CR2R11SR1或C(O)R2；R1是氢、或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基可以被一个或两个取代基R6取代，所述取代基独立地选自羟基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、
(C1-C6烷基)、
(C1-C4烷基)-(C1-C2烷基)、氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、
(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)
(C1-C4烷基)、
(C1-C4烷基)、COOH、
(C1-C4烷基)、
(C1-C4烷基)、
(C1-C4烷基)-(C1-C2烷基)、SH、CN、NO2、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SO2NH-(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，其中所述C1-C6烷基可以具有一个或两个双键或叁键；R2是C1-C12烷基、芳基或(C1-C10亚烷基)芳基，其中所述芳基是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、氮杂吲哚基、噁唑基、或苯并噁唑基；3-至8-元环烷基或(C1-C6亚烷基)环烷基，其中所述环烷基可以含有一个或两个O、S或N-Z，其中Z是氢、C1-C4烷基、苄基、或C1-C4链烷酰基，其中R2可以独立地被一至三个下列基团取代氯、氟、或(C1-C4)烷基，或被一个下列基团取代羟基、溴、碘、C1-C6烷氧基、
、S(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C2烷基)、N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)、
、SH、CN、NO2、SO(C1-C4烷基)、SO2-(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，并且其中所述C1-C12烷基或C1-C10亚烷基可以含有一至三个双键或叁键；或者NR1R2或CR1R2R11可以形成4-至8-元环，该环任意含有一个或两个双键或一个或两个O、S或N-Z，其中Z是氢、C1-C4烷基、苄基或C1-C4链烷酰基；R3是氢、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SH、S(C1-C4烷基)、SO(C1-C4烷基)、或SO2(C1-C4烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以含有一个或两个双键或叁键，并且可以被1至3个取代基R7取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、
、氟、氯或C1-C3烷硫基；R4是氢、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)、SOn(C1-C6烷基)(其中n是0、1或2)、氰基、羟基、羧基或酰氨基，其中所述C1-C6烷基可以被一至三个下列基团取代羟基、氨基、羧基、酰氨基、
、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、
(C1-C4烷基)、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、氟、溴、氯、碘、氰基或硝基；R5是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯并吡啶基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、四唑基，或3-至8-元环烷基或9-至12-元双环烷基，该环烷基任意含有一个或两个O、S或N-Z，其中Z是氢、C1-C4烷基、C1-C4链烷酰基、苯基或苄基，每一上述基团可以独立地被一至三个下列基团取代氟、氯、溴、甲酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或三氟甲基，或被一个下列基团取代羟基、碘、氰基、硝基、氨基、环丙基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以具有一个双键或叁键，并且可以被一个或两个下列基团取代氟、氯、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰基；条件是R5不是未取代的苯基；R11是氢、羟基、氟、氯、COO(C1-C2烷基)、氰基、或CO(C1-C2烷基)；以及R12是氢或C1-C5烷基；条件如下(a)A不是直链C1-C12烷基；(b)R5不是糖基；(c)如果R3和R4是氢并且R5是氯苯基时，则A不是NHCH(CH3)-(CH2)3-N(C2H5)2；(d)如果R3和R4是氢并且A是NR1R2，其中R1是C3-C7环烷基，R2是C2-C6链烯基、苯基-(C1-C6亚烷基)或杂环-(C1-C6亚烷基)，其中杂环基是呋喃基、噻吩基或吡啶基，并且所述苯基可以被氟、氯、溴或碘取代，则R5不是四氢呋喃基或四氢吡喃基；(e)如果R3是甲氧基、甲硫基或甲磺酰基，R4是氢，R5是四氢呋喃基或四氢吡喃基，则A不是NH(C1-C2烷基)、吗啉基、肼基、或可被一个甲基或两个甲氧基取代的NHC2H4C6H5；(f)如果R3是氢、C1-C6烷基、肼基、氯、溴、SH或S(C1-C4烷基)，R4是氢、R5是C3-C8环烷基，则A不是肼基、NH(C1-C2烷基)或N(C1-C6烷基)(C1-C12烷基)；(g)如果R3和R4是氢，A是NH(CH2)mCOOH，其中m是1-12，则R5不是被一个氟、氯、溴或碘取代的苯基；(h)如果R3是氢、羟基、甲硫基、氯或NH-苄基，R4是氢，R5是氯苯基或溴苯基，则A不是NH(C1-C12烷基)、NH-烯丙基、或N(C1-C6烷基)-(C1-C12烷基)，其中所述C1-C12烷基可以被NC2H5或NH-苄基取代，而NH-苄基可以被一个或两个溴、氯、氟、NC2H5苯基或吗啉代丙基取代；(i)如果R3和R4是氢，R5是硝基苯基，则A不是NHR2，其中R2是可被两个羟基取代的C1-C12烷基，或R2是苯基或苄基；(j)如果R3是氯或O(C1-C6烷基)，R4是氢，A是NR1R2，其中R1和R2独立地是氢或C1-C6烷基，则R5不是氯苯基；以及(k)如果R3是氢，A是苄基或苯乙基，R4是氟、氯、溴或碘，则R5不是5′-脱氧-呋喃核糖基或5′-氨基-5′-脱氧-呋喃核糖基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是C1-C4烷基、(C2-C4亚烷基)O(C1-C4烷基)、或C2-C4羟基烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是C1-C5烷基。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是(C1-C4亚烷基)芳基，其中所述芳基是苯基、噻吩基、苯并呋喃基、呋喃基、苯并噻吩基、噻唑基、吡啶基或苯并噻唑基。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是苯甲基、苯乙基、对氟苯甲基、对氯苯甲基、对硝基苯甲基、对甲基苯甲基、对甲氧基苯甲基、对三氟甲基苯甲基、对叔丁基苯甲基、对乙基苯甲基、(2-噻吩基)甲基、(2-噻吩基)乙基、(2-呋喃基)甲基、2-(4-氯噻吩基)甲基、(2-苯并呋喃基)甲基、(2-苯并噻吩基)甲基、(2-噻唑基)甲基、或(2-苯并噻唑基)甲基。
6.根据权利要求1至5中任何一项的化合物，其中R3是甲基、乙基、甲氧基、氟或氯。
7.根据权利要求1至6中任何一项的化合物，其中R4是甲硫基、甲亚磺酰基、甲磺酰基、氢、甲基、乙基或正丙基。
8.根据权利要求1至7中任何一项的化合物，其中R5是被两至三个取代基取代的苯基。
9.根据权利要求8的化合物，其中所述取代基独立地是氟、氯、溴、碘、C1-C4烷氧基、三氟甲基、可被一个羟基、C1-C4烷氧基或氟取代的并且可以含有一个双键或叁键的C1-C6烷基、-(C1-C4亚烷基)O(C1-C2烷基)、C1-C3羟基烷基、羟基、甲酰基、COO(C1-C2烷基)、-(C1-C2亚烷基)-氨基、或-C(O)(C1-C4烷基)。
10.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是3-｛(4-甲基-苄基)-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙-1-醇;二乙基-[6-甲基-3-甲硫基-1(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;2-｛丁基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-乙醇;二丁基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;丁基-乙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;丁基-乙基-[6-甲基-3-甲磺酰基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;丁基-环丙基甲基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;二-1-丙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;二烯丙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;丁基-乙基-[6-氯-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;丁基-乙基-[6-甲氧基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;丙基-乙基-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;以及4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶;
11.一种治疗下述疾病的药物组合物(a)由促肾上腺皮质激素释放因子诱发或促进的疾病或(b)炎症疾病如关节炎、哮喘和变态反应;焦虑;抑郁症;疲劳综合症;头痛;疼痛;癌症;过敏性肠部综合征，包括节段性回肠炎、痉挛性结肠和过敏性结肠;免疫机能不良;人类免疫缺陷病毒(HIV)感染;神经变性疾病如早老性痴呆症;胃肠疾病;进食障碍如神经性食欲缺乏，出血紧张;药物和酒精脱瘾症状;药瘾;紧张诱发的精神病发作;及生育力问题，该药物组合物包含治疗所述疾病有效量的权利要求1所定义的式Ⅰ化合物，以及可药用载体。
全文摘要
本发明公开了具有下式的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂，其中A、R
文档编号C07D487/04GK1094048SQ93120128
公开日1994年10月26日 申请日期1993年12月16日 优先权日1992年12月17日
发明者梁玉凭 申请人:美国辉瑞有限公司