专利名称：取代的6-氮杂雄甾烯酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些取代的17β-取代的-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮和其作为5α-睾甾酮还原酶抑制剂的应用。
雄性激素决定了雄性和雌性的许多生理功能。雄性激素的作用通过在雄性激素应答细胞中表达的特定的细胞内激素受体而传递。睾甾酮，这一主要的循环雄性激素，是由睾丸的Leydig在细胞在脑垂体衍生的促黄体生成激素(LH)的刺激下分泌的。然而，还原睾甾酮的4，5双键成为二氢睾甾酮(DHT)需要在一些目标组织，如前列腺和皮肤中，对于雄性激素作用。甾类5α-还原酶在目标组织内催化了依赖于NADPH的睾甾酮向DHT的转化，如图A所示。
DHT在这些目标组织内作为拮抗剂的需要通过研究缺乏甾类5α-还原酶的个体而成为焦点，该个体具有发育不全的前列腺并不患普通粉刺或男式秃毛(见McGinley，J.等人，The New England J.of Medicine，300，1233(1979))。因而，在这些目标组织内抑制睾甾酮向DHT的转化被预期可用于治疗各种雄性激素应答性疾病，例如，良性前列腺肥大、前列腺癌、粉刺、男式秃毛，和多毛症。
另个，最近发现两种5α-还原酶的同功酶存在于人体内，它们在组织分布，对睾甾酮的亲和力，pH分布和对抑制剂的敏感程度方面不同(见Russell，D.W.等人，J.Clin.Invest.，89，293(1992);Russell，D.W.等Nature，354，159(1991))。由Imperato-McGinley研究的甾类5α-还原酶缺乏个体缺乏的是2，5α-还原酶型酶(Russell，D.W.等，J.Clin.Invest.，90，799(1992);Russell，D.W.等，New England J.Med.，327，1216(1992))，其为存在于前列腺中的主要同功酶，而1型同功酶主要在皮肤中。同功酶特效药与5α-还原酶的两种同功酶的双重抑制剂的相对值将取决于所治疗的疾病类型(良性前列腺肥大、前列腺癌、粉刺、男式秃毛、或多毛症)以及疾病的阶段(与治疗相对的预防)和对所治疗患者的预期的副作用(例如治疗青春期男性的普通粉刺)。
由于其有价值的治病潜力，睾甾酮5α-还原酶抑制剂[此后为“5α-还原酶抑制剂”]成为世界范围的活性研究课题。例如，见Hsia，S和Voight，W.，J.Invest，Derm，62，224(1973);Robaire，B.等，J.Steroid Biochem.，8，307(1977);Petrow，V.等，Steroids，38，121(1981);Liang，T.等，J.Steroid Biochem.，19，385(1983);Holt，D.等，J.Med.Chem.，33，937(1990);USP4377584，USP4760071和USP5017568。两种特别有前途的5α-还原酶抑制剂为MK-906(Merck)，已知同属名，finasteride，以商标Proscar销售;和SKF-105657(Smith Kline Beecham)，在图B中示
牛肾上腺和猪层粉细胞3β-羟基-△5-甾类脱氢酶/3-酮基-△5-甾类同分异构酶(3βHSD)被4-雄甾烯酮衍生物，图C所示的4-MA、而不是被药物finasteride(Tan，C.H.;Fong，C.Y.;Chan，W.K.Biochem，Biophys.Res.Comm.，144，166(1987)和Brandt，M.，Levy，M.A.Biochemistry，28，140(1989))的强力抑制与3βHSD在甾类生物合成(Potts，G.O.等，Steroids，32，257(1978))中的关键作用，提示出1型和2型的5α-还原酶的最佳抑制剂也将是选择性的对人体肾上腺3βHSD的。
5α-还原酶抑制剂选择性的重要性通过某些4-雄甾烯酮如4-MA的肝毒性的报道而强调(McConnell，J.D.The Prostate Suppl.，3，49(1990)和Rasmusson，G.H.等J.Med.Chem.，27，1690(1984))。
本发明的一个方面为式(Ⅰ)化合物和其药学上可接受的盐，
其中R1和R2ⅰ)独立地为氢或低级烷基，而R1和R2所连的碳原子之间的键为单或双键，
或ⅱ)一起为-CH2-形成环丙烷环，而R1和R2所连的碳原子间的键为单键;
R3为氢，-Alk1-H(被一个或多个卤原子任意取代)，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基，卤原子，-(Alk1)n-CO2H，-(Alk1)n-CO2R7，-(Alk1)n-Ar1，-(Alk1)n-CONR8R9，-(Alk1)n-NR8R9，-(Alk1)n-S(O)rR7，-(Alk1)n-CN，-(Alk1)-OH，-(Alk1)n-COR7;或-(Alk1)n-OR7;
其中Alk1为低级亚烷基，低级亚烯基或低级亚炔基，n为0或1，r为0，1或2，R7为-Alk1-H，-(Alk1)n-Ar1或低级环烷基，R8和R9独立地为氢，-Alk1-H或低级环烷基，Ar1为6至14个碳的碳环芳基;
R4为，氢，-Alk1-H，低级环烷基，低级环烷基低级烷基，-(Alk1)n-S(O)rR7，-(Alk1)n-邻苯二甲酰亚胺基，-(Alk1)CO2H，-(Alk1)n-CO2R7，-(Alk1)n-COR7，-(Alk1)n-Ar1，
-(Alk1)n-CONR8R9，-(Alk1)n-NR8R9，-(Alk1)n-OH或-(Alk1)n-OR7;
X为
其中R10，R11，R12和R13独立地为氢或低级烷基，p和q独立地为0或1;
和，ⅰ)y为氢或羟基而Z为-(Alk2)n-COR5，-(Alk2)n-CO2R5，-(Alk2)n-COSR5，-(Alk2)n-CONR14R15，-(Alk2)-OCO2R5，-(Alk2)-OCOR5，-(Alk2)-OCONR14R15，-(Alk2)-OR5，-(Alk2)-NR5′COR5，-(Alk2)-NR5′CO2R5，-(Alk2)-NR5CONR14R15，-(Alk2)n-CONR5NR14R15，-(Alk2)n-CONR5CONR14R15，-(Alk2)-NR5CSNR14R15或-(Alk2)n-CONR5CSNR14R15;
其中Alk2为(C1-12)亚烷基，(C2-12)亚烯基或(C2-12)亚炔基，R5和R5′独立地为氢，-Alk1-H(独立地任意被一个或多个CO2H，CO2R7，Ar2，Ar3或氰基取代)-(Alk1)n-(低级环烷基(独立地任意被一个或多个-Alk1-H基取代))，金刚烷基，降冰片基，Ar2，Ar3，(低级环烷基)-Ar2或(低级环烷基)Ar3;
其中Ar2为6至14个碳环原子的碳环芳香基(独立地任意被一个或多个下列取代基取代-Alk2-H(独立地任意被一个或多个卤原子取代)，-(Alk1)nCOR7，-(Alk1)n-OH，-(Alk1)n-OR16，-(Alk1)n-Ar3，-(Alk1)n-CO2H，-(Alk1)n-CO2R7，S(O)rR7，NR8S(O)rR16，NR8R9，CONR8R9，低级环烷基，低级烷氧基，-(Alk1)n-Ar1(任意地被一个或多个-Alk1-H或卤原子取代)，亚甲二氧基，亚乙二氧基，吗啉代，硫代吗啉代，氰基，硝基或卤原子);其中R16为-Alk1-H(独立地被一个或多个卤原子任意取代)，低级环烷基(独立地任意被一个或多个卤原子，或-Alk1-H(独立地被一个或多个卤原子任意取代))或-(Alk1)n-Ar1(其中Ar1独立地被一个或多个，低级烷氧基，氰基，卤原子或-Alk1-H(独立地被一个或多个卤原子任意取代))任意取代);Ar3为5至14个环原子，至少其中一个为0，N或S，的芳香基(独立地被一个或多个-Alk1-H(独立地被一个或多个卤原子取代)，低级环烷基、低级烷氧基、CO2H、CO2R7、
-(Alk1)n-Ar1，氰基或卤原子任意取代);
R14和R15为，a)独立地为，羟基、氢、-Alk2-H、低级烷氧基、-(Alk1)n-金刚烷基、-(Alk1)n-桃金娘烷基、-(Alk1)n-降冰片基、-(Alk1)n-芴基、-(Alk1)n-芴酮基、-(Alk1)n-2，3-二氢茚基(被一个或多个-Alk1-H任意取代)，-Alk1-H(独立地被一个或多个卤原子，氰基、环烷基、SR5、COR5、CONR5R7、NR5′COR5、NR5′CO2R5、NR5′CONHR5，CO2R5、OR5、Ar2或Ar3任意取代)，Ar2或Ar3或饱和的C4-18双环或C3-11饱和环，任意地含有氧或硫原子(所说的环独立地被一个或多个氰基，R16、Ar2、Ar3任意取代);
b)亚烷基(被一个或多个R7基团任意取代，与所连的氮原子一起形成4至8个原子的杂环基)
其中Het代表-O-，-CH2，-S(O)r-，-(NH)-或-(N(Alk1-H))-;条件是当Z为-(Alk2)n-COR5、-(Alk2)n-CO2R5或-(Alk2)n-CO-硫代吡啶基时
R5为氢，-Alk1-H，低级环烷基，或金刚烷基或当Z为-(Alk2)n-CONR14R15时，R14R15为a)独立地，氢、-Alk2-H，低级环烷基，低级烷氧基，金刚烷基、-Ar1、苄基、二苯甲基、三苯甲基或-(Alk1)n-降冰片基;
或b)碳原子，任意地被一个或多个低级烷基取代，与所连氮原子一起形成如前定义的4至8个原子的杂环，y为羟基;或ⅱ)y为氢而Z为OR5、OCOR5、OCONR14R15、NR5′COR5、NR5′CO2R5、NR5CONR14R15或NR5CSR14R15;
ⅲ)y和Z一起为＝O，＝CH-(Alk1)n-COR5，＝CH-(Alk1)n-CO2R5或＝CH-(Alk1)n-CONR14R15;
R6为，氢或甲基。
本发明的其它方面有1，抑制睾甾酮-5α-还原酶的方法，包括用式(1)化合物接触睾甾酮-5α-还原酶。
2，治疗雄性激素应答或传递的疾病的方法，包括给需要这种治疗的患者施用有效量的式(1)化合物。
3，含有式(1)化合物作活性成分的药物制剂。如本文指出的，新的化学中间体用于合成式(1)化合物也在本发明的范围之内。
4，治疗雄性激素应答或传递的疾病的方法，包括对需要这种治疗的患者施用有效量的式(1)化合物和抗雄性激素物质如flutamide。
5，治疗良性前列腺肥大的方法，包括对需要这种治疗的患者施用有效量的式(1)化合物与q1肾上腺素功能药物受体阻断剂(例如terazosin)。
6.治疗良性前列腺肥大的方法，包括对需要这种治疗的患者施用有效量的式(Ⅰ)化合物与抗雌性激素物质。
本文所用术语“低级”对烷基和烷氧基表示1-6个碳，直链或支链的，分别例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基;和甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。对于烯基或炔基，“低级”表示2-7个碳;直链或支链的，分别例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基;和乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。对于环烷基，“低级”意味着3-7个碳，即，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环庚基，优选地3-6个碳。术语“低级环烷基-低级烷基”意味着低级烷基连在低级环烷基上，例如，环丙基甲基，它也可叫作亚甲基环丙基。优选地“Alk2-”与“-Alk1”相同。
术语“2-6个碳的烷酸基”表示总数为2-6个碳原子的直链或支链的烷基的羧酸基，以基团的烷基部分的碳原子连在式(1)的结构上，例如，-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-(CH2)3CO2H、-(CH2)4CO2H和-(CH2)5CO2H。术语“卤原子”意指氟、氯、溴和碘原子。当-(Alk1)-H被一个或多个卤原子取代时，氟代部分优选地为，例如三氟甲基。
术语“芳香基”包括，但不限于，苯基、萘基、蒽基、苯硫基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、茚基、吡啶基和呋喃基。术语“芳基”意指具有6至14个碳的碳环芳香基，例如，苯基、萘基和蒽基。
其中R14和R15为碳原子，被一个或多个低级烷基任意取代，与键连的氮原子一起形成4至8个原子的杂环基，可形成这类基团，包括，但不限于，吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基，各自可被一个或多个低级烷基任意取代。
含有一个氧或硫原子的C3-11饱和环的例子包括，但并不限于四氢呋喃和四氢硫代吡喃。饱和的C4-18双环的例子为双环壬基。
特定的除外，含有氮原子和/或硫有杂芳香或非芳香杂环基通过任何碳或氮连接。然而，如果杂环基是非芳香性的，优选的连接位置是通过氮原子。而且，如果基团是六员杂芳香环，则通过碳原子连接是优选的。
优选地R3为氢、卤素、低级烷基、低级环烷基或低级环烷基-低级烷基、特别是氢、卤素或低级烷基。
R4优选地为氢、低级烷基、低级环烷基或低级环烷基-低级烷基，尤其是氢或低级烷基。
X优选地为-CH2-。
优选地Y为氢而Z为-(Alk2)n-COR5，-(Alk2)n-CO2R14R15，-(Alk2)-OCO2R5，-(Alk2)OCOR5，-(Alk2)-NR5′COR5-(Alk2)n-CONR5NR14R15，-(Alk2)-NR5CONR14R15，或-(Alk2)n-CONR5CONR14R15;尤其是-COR5、-CONR14R15、-CH2OCO2R5、-CH2OCOR5、-CH2NR5′COR5、-CONR5NR14R15、-CH2NR5CONR14R15、或-CONR5CONR14R15。
其中Y为氢而Z为-CONR14R15的化合物是特别感兴趣的。
Ar1优选地为苯基，而Ar2优选地为独立地一个或多个-Alk2-H(独立地被一个或多个卤原子任意取代)，-OR16、-S(O)rR7、Ar1，亚甲二氧基、亚乙二氧基、吗啉代、硫代吗啉代、氰基、硝基或卤素任意取代的苯基。
优选地R14为氢或羟基，而R15为氢，低级环烷基(独立地被一个或多个R7或Ar2基团任意取代)，-(Alk1)-金刚烷基、-(Alk1)n-桃金娘烷基、-(Alk1)n-降冰片基、-(Alk1)n-芴基、-(Alk1)n-2，3-二氢茚基、-Alk1-H(独立地由一个或多个低级环烷基，SR5、OR5、Ar2或Ar3基任意取代)，Ar2或Ar3;或R14和R15为碳原子，任意地由一个或多个R7基取代，与所键子一起形成4至8个原子的杂环基;
其中Het代表-O-，-CH2，-S(O)r-，-(NH)-或-(N(Alk1))-;条件是当Z为-(Alk2)n-COR5、-(Alk2)n-CO2R5或-(Alk2)n-CO-硫代吡啶基时R5为氢、-Alk1-H、低级环烷基、-(Alk1)n-Ar1、金刚烷基或当Z为-(Alk2)n-CONR14R15时，R14R15为a)独立地，氢、-Alk2-H，低级环烷基，低级烷氧基，金刚烷基、-Ar1、苄基、二苯甲基、三苯甲基或-(Alk1)n-降冰片基;或b)碳原子，任意地被一个或多个低级烷基取代，与所连氮原子一起形成如前定义的4至8个原子的杂环，y为羟基;或ⅱ)y为氢而Z为OR5、OCOR5、OCONR14R15、NR5COR5、NRR5CO2R5、NR5CONR14R15或NR5CSR14R15;<p>-(Alk1)n-CONR8R9，-(Alk1)n-NR8R9，-(Alk1)n-S(O)rR7，-(Alk1)n-CN，-(Alk1)-OH，-(Alk1)n-COR7;或-(Alk1)n-OR7;
其中Alk1为低级亚烷基，低级亚烯基或低级亚炔基，n为0或1，r为0，1或2，R7为-Alk1-H，-(Alk1)n-Ar1或低级环烷基，R8和R9独立地为氢，-Alk1-H或低级环烷基，Ar1为6至14个碳的碳环芳基;
R4为，氢，-Alk1-H，低级环烷基，低级环烷基低级烷基，-(Alk1)n-S(O)rR7，-(Alk1)n-邻苯二甲酰亚胺基，-(Alk1)CO2H，-(Alk1)n-CO2R7，-(Alk1)n-COR7，-(Alk1)n-Ar1，-(Alk1)n-CONR8R9，-(Alk1)n-NR8R9，-(Alk1)n-OH或-(Alk1)n-OR7;
X为
其中R10，R11，R12和R13独立地为氢或低级烷基，
p和q独立地为0或1;
和，ⅰ)y为氢或羟基而Z为-(Alk2)n-COR5，-(Alk2)n-CO2R5，-(Alk2)n-COSR5，-(Alk2)n-CONR14R15，-(Alk2)-OCO2R5，-(Alk2)-OCOR5，-(Alk2)-OCONR14R15，-(Alk2)-OR5，-(Alk2)-NR5′COR5，-(Alk2)-NR5′CO2R5，-(Alk2)-NR5CONR14R15，-(Alk2)n-CONR5NR14R15，-(Alk2)n-CONR5CONR14R15，-(Alk2)-NR5CSNR14R15或-(Alk2)n-CONR5CSNR14R15;
其中Alk2为(C1-12)亚烷基，(C2-12)亚烯基或(C2-12)亚炔基，R5和R5′独立地为氢，-Alk1-H(独立地任意被一个或多个CO2H，CO2R7，Ar2，Ar3或氰基取代)-(Alk1)n-(低级环烷基(独立地任意被一个或多个-Alk1-H基取代))，金刚烷基，降冰片基，Ar2，Ar3，(低级环烷基)-Ar2或(低级环烷基)Ar3;
其中Ar2为6至14个碳环原子的碳环芳香基(独立地任意被一个或多个-Alk2-H(独立地被一个或多个卤原子任意取代)，-(Alk1)n-OH、-(Alk1)n-OR16、-(Alk1)n-Ar3、-(Alk1)n-CO2H、-(Alk1)n-CO2R7、S(O)rR7，NR8S(O)rR16、NR8R9、CONR8R9、低级环烷基、低级烷氧基、-(Alk1)n-Ar1，亚甲二氧基、亚乙二氧基、吗啉代、硫代吗啉代、氰基、硝基或卤素取代);
其中R16为-(Alk1)n-H(独立地被一个或多个卤原子任意取代)，低级环烷基(独立地任意被一个或多个卤原子，或-Alk1-H(独立地被一个或多个卤原子任意取代))或-(Alk1)n-Ar1(其中Ar1独立地被一个或多个，低级烷氧基、氰基、卤原子或-Alk1-H(独立地被一个或多个卤原子任意取代))任意取代);Ar3为5至14个环原子，至少其中一个为0，N或S的芳香基，(独立地被一个或多个-Alk2-H(独立地被一个或多个卤原子取代)，低级环烷基，低级烷氧基、CO2H、CO2R7、-(Alk1)n-Ar1、氰基或卤原子任意取代);
R14和R15为a)独立地，羟基、氢、-Alk2-H、低级环烷基(独立地任意被一个或多个氰基、R16、Ar2、Ar3取代)，低级烷氧基、-(Alk1)n-金刚烷基、-(Alk1)n-桃金娘烷基、-(Alk1)n-降冰片基、-(Alk1)n-芴基、-(Alk1)n-2，3-二氢茚基、
-Alk1-H(独立地任意被一个或多个卤原子，氰基、环烷基、SR5、COR5、CONR5R7、NR5′COR5、NR5′CO2R5、NR5′CONHR5、CO2R5、OR5、Ar2或Ar3任意取代)，Ar2或Ar3;
b)亚烷基(被一个或多个R7基团任意取代，与所连的氮原子一起形成4至8个原子的杂环基)
其中Het代表-O-，-CH2-，-S(O)r-，-(NH)-或-(N(Alk1-H))-;
条件是当Z为-(Alk2)n-COR5、-(Alk2)n-CO2R5或-(Alk2)n-CO-硫代吡啶基时R5为氢，-Alk1-H，低级环烷基，或金刚烷基或当Z为-(Alk2)n-CONR14R15时，R14和R15为a)独立地，氢、-Alk2-H，低级环烷基，低级烷氧基，金刚烷基、-Ar1、苄基、二苯甲基、三苯甲基或-(Alk1)n-降冰片基;
或b)碳原子，任意地被一个或多个低级烷基取代，与所连氮原子一起形成如前定义的4至8个原子的杂环，y为羟基;或ⅱ)y为氢而Z为OR5、OCOR5、OCONR14R15、NR5′COR5、NR5′CO2R5、NR5CONR14R15或NR5CSR14R15;
ⅲ)y和Z一起为＝O，＝CH-(Alk1)n-COR5，＝CH-(Alk1)n-CO2R5或＝CH-(Alk1)n-CONR14R15;
R6为，氢或甲基。
式(1)化合物的一个亚类为这样的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1和R2ⅰ)独立地为氢或低级烷基，而R1和R2所连的碳原子之间的键为单或双键，或ⅱ)一起为-CH2-形成环丙烷环，而R1和R2所连的碳原子间的键为单键;
R3为氢，Alk1-H，被一个或多个卤素取代的-Alk1-H、低级环烷基、低级环烷基-低级烷基、卤原子、-(Alk1)n-CO2H，-(Alk1)n-CO2R7、-(Alk1)n-Ar1、-(Alk1)n-CONR8R9、-(Alk1)n-NR8R9、-(Alk1)n-S(O)R7、-(Alk1)n-CN、-(Alk1)-OH或-(Alk1)n-OR7;
其中Alk1为低级亚烷基，低级亚烯基或低级亚炔基，n为0或1，r为0，1或2，R7为-Alk1-H，-(Alk1)n-Ar1或低级环烷基，R8和R9独立地为氢，-Alk1-H或低级环烷基，Ar1为6至14个碳的碳环芳基;
R4为，氢，-Alk1-H，低级环烷基，低级环烷基低级烷基，-(Alk1)n-S(O)rR7，-(Alk1)n-邻苯二甲酰亚胺基，-(Alk1)CO2H，-(Alk1)n-CO2R7，-(Alk1)n-Ar1，-(Alk1)n-CONR8R9，-(Alk1)n-NR8R9，-(Alk1)n-OH或-(Alk1)n-OR7;
X为
其中R10，R11，R12和R13独立地为氢或低级烷基，p和q独立地为0或1;
y和Z为ⅰ)y为氢或羟基而Z为-(Alk2)n-COR5，-(Alk2)n-CO2R5，-(Alk2)n-COSR5，-(Alk2)n-CONR14R15，-(Alk2)-OCOR5，-(Alk2)-OCONR14R15，-(Alk2)-OR5，-(Alk2)-NR5COR5，-(Alk2)-NR5CO2R5，-(Alk2)-NR5CONR14R15，-(Alk2)n-CONR5NR14R15，-(Alk2)n-CONR5CONR14R15，-(Alk2)-NR5CSNR14R15或-(Alk2)n-CONR5CSNR14R15;
其中Alk2为(C1-12)亚烷基，(C2-12)亚烯基或(C2-12)亚炔基，R5为氢、-Alk1-H、-(Alk1)n-(低级环烷基)、金刚烷基、-(Alk1)n-Ar2、-(Alk1)n-Ar3、(低级环烷基)nAr2、(低级环烷基)nAr3或独立地被一个或多个CO2H、CO2R7、Ar2或Ar3基团任意取代的-Alk1-;
其中Ar2为6至14个碳环原子的芳香基，任意地被一个或多个Alk1，被一个或多个卤原子取代的Alk1、-(Alk1)n-OH、-(Alk1)n-OR7、-(Alk1)n-CO2H、-(Alk1)n-CO2R7、S(O)rR7或NR8R9，低级环烷基、低级烷氧基、-(Alk1)n-Ar1、亚甲二氧基、亚乙二氧基、吗啉代、硫代吗啉代、氰基或卤原子取代;
Ar3为5至14个环原子，至少其中一个为O，N或S的芳香基，任意地被一个或多个Alk1、低级环烷基、低级烷氧基、CO2H、CO2R7、-(Alk1)n-Ar1，氰基或卤原子取代;
R14和R15为，a)独立地，氢或-Alk2-H，低级环烷基、低级烷氧基、金刚烷基、-(Alk1)n-降冰片基、Ar2、Ar3、独立地被一个或多个SR5、COR5、CONR5R7、NR5COR5、NR5CO2R5、NR5CONHR5、CO2R5、OR5、Ar2或Ar3基取代的-Alk1-，-(Alk1)n-芴基，或-(Alk1)n-2，3-二氢茚基;或b)任意地被一个或多个低级烷基取代的碳原子，与所连的氮原子一起形成4至8个原子的杂环基;
其中Het代表-O-，-CH2-，-S(O)r-，-(NH)-或-(N(Alk1))-;
条件是当Z为-(Alk2)n-COR5、-(Alk2)n-CO2R5或-(Alk2)n-CO-硫代吡啶基时R5为氢、-Alk1-H、低级环烷基、-(Alk1)n-Ar1、金刚烷基或当Z为-(Alk2)n-CONR14R15时，R14和R15为a)独立地，氢、-Alk2-H，低级环烷基，低级烷氧基，金刚烷基、-Ar1、苄基、二苯甲基、三苯甲基或-(Alk1)n-降冰片基;
或b)碳原子，任意地被一个或多个低级烷基取代，与所连氮原子一起形成如前定义的4至8个原子的杂环，y为羟基;或ⅱ)y为氢而Z为OR5、OCOR5、OCONR14R15、NR5COR5、NR5CO2R5、NR5CONR14R15或NR5CSR14R15;
ⅲ)y和Z一起为＝O，＝CH-(Alk1)n-COR5，＝CH-(Alk1)n-CO2R5或＝CH-(Alk1)n-CONR14R15;
R6为，氢或甲基。
式(1)化合物的特别一组为式(1A)、(1B)、(1C)和(1D)的化合物
式(1A)化合物是特别重要的。
另一方面，本发明提供其中Z为-COR5的式(1)化合物，包括17β-(1-氧代-2-环己基乙基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
17β-(1-氧代-1-(2，4-二氟苯基)甲基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-(1-氧代-1-(4-异丙氧苯基)甲基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-(1-氧代-3，3-二苯基丙基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-(1-氧代-1-(2-降冰片基)甲基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮尤其是本发明提供式(1)化合物其中Z为-CONR14R15，R14为氢和R15为Ar2或C3-11饱和环，任意地含有一个氧或一个硫原子，(独立地被一个或多个R7或Ar2基任意取代)。优选地R15为式Ar2a基团
其中Ra和Rb独立地为氢、低级烷基、三氟甲基、卤原子或苯基(任意地被一个或多个卤原子或支链C47烷基取代)而Rc为氢或一个或多个卤原子，或R15为C3-11饱和环，任意地含有一个氧或硫原子，由式Ar2aa基团取代。在特定的一组化合物中Ar2a为式Ar2aa基团
其中Raa为支链C4-7烷基、三氟甲基或任意地被一个或多个卤原子取代的苯基;Rba和Rca中的一个为支链C4-7烷基、三氟甲基、卤原子或任意地被一个或多个卤原子取代的苯基，而另一个为氢或卤原子;而Rda为氢或卤原子。
本发明具体的化合物包括17β-N-((2，6-二异丙基)苯基)氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，4，6-三甲基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-氯-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二甲基-4-溴)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二甲基-4-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二溴-4-异丙基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，5-二三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-苯基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二乙基-3，5-二氯)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二乙基-3-氯)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
17β-N-(2-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，4，6-三氯)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-溴-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-6-甲基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二溴-4-氯)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二乙基-4-溴)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-溴-4-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-氯-4-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(5-溴-2-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(5-氯-2-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二乙基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
17β-N-(4-溴-2-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-5-氰基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-(0-4-甲苯基)-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-(0-4-氯苯基)-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-硝基-4-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-(0-苯基)-5-(1，1-二甲基)丙基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-乙磺酰基-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(3，5-二叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-5-苯基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-((2，6-二异丙基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮17β-N-((2，6-二异丙基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-1，4-二烯-3-酮
17β-N-1-(4-三氟甲基苯基)环戊基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-氟苯基)环己基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-甲氧基苯基)环己基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-甲氧基苯基)环戊基-氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，5-双(三氟甲基))苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮17β-N-(2，5-二叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-5-(4-氯苯基))苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-叔丁基苯基)环戊基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-叔丁基苯基)环己基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮17β-N-(2，5-双(三氟甲基))苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-氯-4-烯-3-酮
17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-氯-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-叔丁基苯基)环庚基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-叔丁基苯基)环己基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-氯-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二乙基-4-(4-氯苯基))苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-4-(4-叔丁基苯基)四氢硫代吡喃氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-9-(4-叔丁基苯基)二环[3.3.1]壬基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-4-(4-叔丁基苯基)四氢吡喃基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-氯苯基)环己基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-氯-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-5-(4-叔丁基)苯基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮或17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-氯-4-烯-3-酮和其药学上可接受的盐。
一个特别的化合物是17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮和其药学上可接受的盐。
本发明的一个特定方面提供这样的式(1)化合物及其药物上可接受的盐，其中R1和R2如前文定义，R3为氢或低级烷基;
R4为氢或低级烷基;
y为氢;而Z为-COR5，-CONR14R15，-CH2OCO2R5，-CH2OCOR5，-CH2NR5′COR5，-CONR5NR14R15，-CH2NR5CONR14R15或-CONR5CONR14R15;其中R5和R5′独立地为氢、独立地任意被一个或多个Ar2基取代的低级烷基，(低级烷基)n-低级环烷基、
基、金刚烷基、降冰片基或Ar2;
Ar2为独立地被一个或多个Alk-H(独立地被一个或多个卤原子任意取代)，-OR16，-S(O)rR7、苯基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、吗啉代、硫代吗啉代、氰基、硝基或卤原子任意取代的苯基;
Alk为低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基;
n为0或1;
r为0、1或2;
R7为Alk-H、-(Alk)n-苯基或低级环烷基;
R16为Alk-H(独立地任意被一个或多个卤原子取代);低级环烷基(独立地被一个或多个卤原子或-Alk-H(独立地任意被一个或多个卤原子取代)取代)或-(Alk)n-苯基(其中苯基独立地被一个或多个低级烷氧基、氰基、卤原子或-Alk-H基(独立地任意被一个或多个卤原子取代)取代);R14为氢或羟基，而R15为氢，低级环烷基(独立地任意被一个或多个R7或Ar2<p>本文所用术语“7-氯-2-乙基-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并[4，3，2-ef]-[3]苯并吖庚因”意指有如下结构的化合物及其盐，水合物和溶剂化物。
7-氯-2-乙基-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并[4，3，2-ef]-[3]-苯并吖庚因公开在US5006521中。此外，以α-雄腺受体拮抗药公开在US5006521中的所有化合物都是本文所用优选的α-雄腺受体拮抗药。
本领域熟练技术人员可容易地决定除本文特指的以外的化合物是否为利用Lafferty I.所述试验的α-雄腺受体拮抗药。因此所有这些化合物皆包括在本文中所用术语“α-雄腺受体拮抗药”的范围之内。
本文所用术语“长压定”意指如下结构的化合物，长压定化学上叫作2，4-嘧啶二胺，6-(1-哌啶基)-，3-氧化物。长压定在Rogaine 中是活性配剂，Rogaine 通常以促进毛发生长用局部涂敷溶液出售，在Michigan州Kalamazoo的Upjohn公司有售。
化合物的制备根据一个通法(A)，本发明的化合物可通过流程1的步骤8所示的方法制备，其中R1-R4，R6、Y和Z如对式(1)的定义而“JO”为保护的羟基
在流程Ⅰ步骤1中，当Z为CO2H时，式(Ⅱ)化合物17位的酸基被转化为相应的化合物(Ⅲ)的酮、酯或酰胺并同时在3位脱羟基的保护。另外，其中Z为CO2CH3和Y为H的式(Ⅲ)化合物可由孕烯醇酮如Rasmusson等，J.Med.Chem.，27，1690(1984)所述制备。
这可通过用活化剂如N，N-双(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯(BOP-Cl))处理的活化羧基以利于亲核取代或用卤化剂如草酰氯或氯化亚砜在非质子溶剂如二氯甲烷或甲苯中在-5至10℃处理转化为相应的酰卤而完成。活化的羧酸中间体，例如，酰氯，可在或高于室温在非质子溶剂中与H-NR14R15或HOR5(其中R5、R14和R15如式(Ⅰ)中定义)反应。当R5为烷基、烯基、低级环烷基、或金刚烷基时，活化的酸用R5M(其中M为金属，如镁或锂)在含有催化剂Cul的极性、非质子溶剂如THF或乙醚中，在约0至-78℃的温度范围内处理。
另外，当H-NR14R15为受阻的，非亲核性苯胺时，将制备相应的金属盐，而活化的酸用MNR14R15(其中M为金属，如镁或锂)在极性、非质子溶剂如THF或乙醚中在约0至-78℃的温度范围内处理。
胺H-NR14R15可从市场上买到或容易地由本专业已知的方法制备。例如，当R14或R15为烷基或芳基取代的芳香残基时，烷基可按Reetz，M.T.等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，19，900和901(1980)所述方法引入，或芳基按Stille，J.K.Pure Appl.Chem.，57，1771(1985)所述方法引入。当R14或R15为芳基取代的环烷基残基时，胺可通过可得到的相应的酸的Curtius重排而制备，或通过He、X等，J.Med.Chem.，36，1188(1993)的方法制备，即相应的环烷酮与适当的芳基Grignard试剂反应，接着用叠氮化钠和三氟乙酸处理并用氢化铝锂还原叠氮化物将产生的醇转化为胺。芳基取代的环丙基胺通过铑催化的适当的芳基-α-偶氮-酯(通过Baum，J.S.等Synthetic Comm.，17，1709(1987)的方法制备)插入到适当的烯烃(如Davies，H.W.等，Tetrahedron Lett.，30，5057(1989)所述)接着皂化酯并将酸进行Curtius重排得到所需的胺。
在步骤2中，式(Ⅲ)化合物用合适的羟基保护基例如硅衍生物如三取代的甲硅烷基卤、四氢吡喃衍生物或芳烷基如对甲氧苄基处理。一般地，式(Ⅲ)化合物用三烷基甲硅烷基卤，例如，三异丙基甲
烷基氯，在约25至75℃在非质子溶剂如二甲基甲酰胺中处理以保护3-位的羟基产生相应的三取代的甲硅烷基化的式(Ⅳ)化合物。
在步骤3中，式(Ⅳ)化合物在单独的甲醇或与一种或多种更极性的，质子或非质子溶剂，例如，二氯甲烷和甲醇的混合物中，在低于0℃，例如-50至-80℃的温度下用臭氧处理产生式(Ⅴ)化合物。
在步骤4中，式(Ⅴ)化合物在单独的甲醇或与一种或多种极性，质子或非质子溶剂，例如二氯甲烷和甲醇的化合物中，在约-20℃用还原剂如锌和乙酸处理，然后温热至室温产生式(Ⅵ)的醛。式(Ⅴ)化合物可直接用于步骤5。
在步骤5中，式(Ⅴ或Ⅵ)化合物与氧化剂，如Jones试剂(见Bowden，等，J.Chem.Soc.，39，(1946))在约0℃反应，产生相应的式(Ⅶ)化合物。
在步骤6中，式(Ⅶ)化合物通过用卤化剂，例如，草酰氯处理转化为活化的羧酸衍生物如酰卤、例如酰氯。产生的酰卤与碱金属叠氮化物，例如叠氮化钠，在约0至30℃在含水溶剂混合物，如水和丙酮中反应，产生相应的式(Ⅷ)酰基叠氮化物。另外，用三苯基磷酰基叠氮化物在非质子溶剂如甲苯中处理酸直接产生酰基叠氮化物。
在步骤7中，式(Ⅷ)的酰基叠氮化合物在一非质子溶剂，如甲苯中温热至回流闭环重排，使其重排为相应的异氰酸酯，接着与弱酸如硅胶一起搅拌，或与强的，立体位阻的碱，例如，叔丁醇钾，在质子或非质子溶剂中在约90至约180℃的温度范围反应产生相应的式(Ⅸ)化合物。
最后，在步骤8(一般方法A)中，式(Ⅸ)化合物的羟基功能团被去保护并氧化。因而，在一般方法(A1)中，其中R4为氢的式(Ⅰ)化合物可通过将式(Ⅸ)化合物的保护的羟基转化为对应的羟基，即羟基由常规方法脱保护而制备。这样，例如，三取代的甲硅烷基可通过与氢氟酸水溶液在极性溶剂如乙腈在约0℃至室温反应而除去。接着羟基用适当氧化剂，例如，用Jones试剂氧化，同时双键迁移至4，5位产生其中R4为氢的相应化合物。
另外，在制备式(Ⅰ)化合物的一般方法(A2)中，其中R4为酰基，式(Ⅸ)化合物用酰化剂如碳酸二丁叔酯处理酰化6-氮同时双键迁移至4，5位。羟基保护基然后以常规方法除去，例如，三取代的甲硅烷基保护基可用试剂如氟化四丁基铵除去并用氧化剂如重铬酸吡啶鎓或二氧化锰处理产生其中R4为叔丁氧羰基的式(Ⅰ)相应化合物。
另外，式(Ⅸ)中间体化合物可根据流程IA由相应的式(Ⅶ)化合物制备。
在流程IA的步骤6a中，式(Ⅶ)化合物先后与1)(COCl)2在非极性溶剂，例如，甲苯或二氯甲烷中，在叔胺，例如，三乙胺或吡啶存在下反应，然后2)与2-巯基吡啶N-氧化物钠盐(Na-MPNO)在BrCCl3中反应产生相应的式(ⅩⅥ)化合物。在步骤7a中，式(ⅩⅥ)化合物与液体氨在约50℃，在弱酸的铵盐，例如碳酸铵存在下，在压力容器中反应产生相应的式(Ⅸ)化合物。
另外，根据另一般方法(B)，其中X为
而p和q皆为1，R10、R11、R12和R13为氢的式(Ⅰ)化合物可通过流程Ⅱ的步骤5中所示的方法制备，其中R1-6如式(Ⅰ)定义
在流程Ⅱ的步骤1中，化合物(Ⅸ)的烯酮官能团，通过与乙二醇在酸，如对甲苯磺酸存在下，在溶剂如甲苯中回流，共沸除去水，以缩酮保护，同时使双键迁移至5，6位，产生相应的式(ⅩⅢ)化合物。
在步骤2中，式(Ⅻ)化合物用臭氧在单独的甲醇或与一种或多种极性，质子或非质子溶剂混合物，例如，二氯甲烷和甲醇中，在大大低于0℃，例如，约-50至约-80℃的温度下处理，接着在约-20℃用还原剂如锌和乙酸处理，然后缓慢温热至室温产生式(ⅩⅢ)的酯。
在步骤3中，式(ⅩⅢ)化合物用选择性还原剂，如氢化三叔丁氧基铝锂在非质子溶剂如THF或乙醚中还原得到相应的式(ⅩⅣ)醇。
在步骤4中，式(ⅩⅣ)化合物的醇官能团通过用甲磺酰氯在非质子溶剂如二氯甲烷中在位阻的叔胺碱存在下处理转化为离去基，如相应的甲磺酸酯。一旦转化为离去基，醇通过用叠氮化物源，如叠氮化钠在极性，非极性溶剂如DMF中处理而取代，得到相应的式(ⅩⅤ)烷基叠氮化物。
在步骤5中，式(ⅩⅣ)化合物用还原剂如三苯基膦在THF中回流处理，接着用强质子酸如4M HCl处理得到其中Ⅹ为-CH2CH2-的式(Ⅰ)相应化合物。
另外，根据另一一般方法(C)，式(Ⅰ)化合物可用常规方法转化为另一式(Ⅰ)化合物。例如，通过常规方法如用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌在非质子溶剂如二噁烷中回流脱氢在1位和2位碳之间插入双键产生其中1，2位非饱和的式(Ⅰ)化合物。在1，2位有双键的，式(Ⅰ)化合物然后用碘化三甲基氧化锍的阴离子(通过用碱如氢化钠去质子而制备)，在一非质子，极性溶剂如DMSO吕处理得到式(Ⅰ)其中R1和R2一起形成环丙烷环的化合物。
任意地，其中R3为H而R4为酰基或酰氧基，如叔丁氧羰基的式(Ⅰ)化合物可用溴在0℃在非质子溶剂如二氯甲烷中处理得到其中R3为Br的相应式(Ⅰ)化合物，然后将其用有机锡类如苯基三丁基锡在钯催化剂如PdCl2(PPh3)2和氯化锂存在下在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中处理给出其中R3为甲基的相应化合物。
另外，其中R4酰基或酰氧基，如叔丁氧羰基的式(Ⅰ)化合物可用强位阻碱如二异丙基氨化锂在-78℃在非质子溶剂如THF中处理接着用亲电剂，如甲基碘处理得到其中R4为甲基或低级烷基的式(Ⅰ)化合物。
而且，其中R3为H的式(Ⅰ)化合物可用氰化亚铜或碘化N，N-二甲基亚甲铵在极性，非质子溶剂如DMF或乙腈中处理给出其中R3分别为-CN和-CH2N(CH3)2的式(Ⅰ)化合物。
另外，其中R3为H的式(Ⅰ)化合物可用卤代琥珀酰亚胺如N-碘代琥珀酰亚胺在溶剂如THF中处理给出其中R3为Ⅰ的式(Ⅰ)化合物。
其中R4为氢的式(Ⅰ)化合物可通过相应的钠或钾盐的亲核反应与L-低级烷基、L-低级烯基、2至6个碳的L-烷酰基、L-Alk1、L-低级环烷基、L-低级环烷基低级烷基、环烷基、L-(Alk1)nS(O)rR7、L-(Alk1)n-邻苯二甲酰亚氨基、L-(Alk1)-CO2H、L-(Alk1)n-CO2R7、L-(Alk1)n-Ar1、L-(Alk1)n-CONR8R9、L-(Alk1)n-NR8R9、L-(Alk1)n-OH或L-(Alk1)n-OR7在约5至约100℃的温度下在极性，非质子溶剂如二甲基甲酰胺中反应产生其中R4不是氢的式(Ⅰ)化合物。基团R7-R9，Ar1和n如式(Ⅰ)中定义而L为离去基，如在March，J.，Advanced Organic Chemistry，3d.Ed.，179，John Wiley &amp; Sons，New York(1985)和在Hendrickson，J.等，Organic Chemistry，3d.Ed.，375-377，McGraw Hill，New York(1970)中定义的，例如卤原子。
另外，其中Z为CO2R5，特别是其中R5为CH3的式(Ⅰ)化合物可用强碱，如氢氧化锂在溶剂体系如THF或二噁烷和水中处理给出其中Z为CO2H的化合物。此式的酸然后如流程1步骤1所述处理产生其中Z为COR5、CO2R5或CONR14R15的相应式(Ⅰ)化合物。
制备其中Z为-(Alk2)nCONR14R15的式(Ⅰ)化合物的特定步骤包括其中Z为-(Alk1)nCO2R5的式(Ⅰ)化合物与式HNR14R15的胺，尤其是其中R14为氢而R15为Ar2或低级环烷基(独立地任意被一个或多个R7或Ar2基团取代)，例如式Ar2a基团或由式Ar2a基团取代的环烷基的化合物反应。其中R14为氢而R15为Ar2a或被式Ar2a基团取代的低级环烷基的式HNR14R15中间体是新化合物并代表本发明的另一方面。
任意地，其中Z为CO2R5，尤其是其中R5为CH3的式(Ⅰ)化合物可用还原剂如氢化二异丁基铝还原，然后用Collins′试剂(CrO3·2吡啶)或其它温和氧化剂再氧化产生其中Z为CHO的式(Ⅰ)化合物，将其用R5M(其中M为金属如镁或锂)而R5为Alk1-H(独立地任意被一个或多个-CO2H、CO2R7、Ar2或Ar3基团取代)，低级环烷基(独立地任意被一个或多个-Alk1-H基取代)，金刚烷基、Ar2、Ar3，-(低级环烷基)n-Ar2或-(低级环烷基)n-Ar3进行处理，用重铬酸吡啶鎓氧化之后，得到其中Z为COR5的式(Ⅰ)化合物。
上面氢化二异丁基铝还原的产物也可通过用氧化锰(Ⅱ)处理在3-位选择性氧化给出其中C-17位的取代基，即Z，为CH2OH，即(Alk2)烷醇的式(Ⅰ)化合物。此醇然后用常规方法转化为胺，例如，转化为甲磺酸酯，用金属叠氮化物如叠氮化钠取代，用氢气在催化剂如Pd/C存在下还原。醇或胺然后与酰氯，氯代甲酸酯，异氰酸酯或异硫代氰酸酯反应给出其中Z为-(Alk2)-OCOR5、-(Alk2)-OCO2R5、-(Alk2)-NR5′COR5、-(Alk2)-NR5′CO2R5、-(Alk2)-NR5CONR14R15、-(Alk2)-NR5CSNR14R15、或-(Alk2)-OCO-NR14R15的式(Ⅰ)化合物。
进一步，其中Z为-CHO的这些式(Ⅰ)化合物可用Wittig试剂，如Et2OPOCH2COR5、
Et2OPOCH2CO2R5或Et2OPOCH2CONR14R15处理给出其中Z分别为-CH＝CH-COR5、CH＝CH-CO2R5或CH＝CH-CONR14R15的式(Ⅰ)化合物。
本专业人员应懂得，对于R3和Z的某些情况，在流程Ⅰ和流程Ⅱ所示方法的一些步骤是与残存的重要官能团不相容的。在这些情况下，R3或Z即可后续引入不相容步骤也可以被保护的形式存在。前者的例子为其中R3为卤素的情况，在这种情况下，卤素是通过式(Ⅰ)化合物与卤代琥珀酰亚胺，如N-溴代琥珀酰亚胺反应引入的。后者的例子为用酯或醚分别保护羧酯或醇。
根据另一一般方法(D)，本发明的式(Ⅰ)化合物或其盐可通过式(Ⅰ)被保护的衍生物或其盐反应脱去保护基而制备。
在制备式(Ⅰ)化合物或其盐的早期阶段，必须或需要保护分子中的一个或多个敏感基团以防止不希望的副反应。
用于制备式(Ⅰ)化合物的保护基可以常规方法应用。见例如Protective Groups in Organic Chemistry，Ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，London(1973)或Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora Green，John Wiley and Sons，New York(1981)。
常规氨基保护基可包括，例如，芳烷基，如苄基、二苯甲基或三苯甲基;和酰基，如N-苄氧羰基或叔丁氧羰基。因而，其中R4代表氢的化合物可通过相应的被保护化合物的脱保护而制备。
羟基可被例如苄基，二苯甲基或三苯甲基，酰基如乙酰基，硅保护基，如三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基，或四氢吡喃衍生物保护。
任何存在的保护基的脱除可用常规方法实现。芳烷基如苄基可通过在催化剂，例如，Pd/c存在下氢解裂解;酰基如N-苄氧羰基可通过用例如乙酸中溴化氢水解，或通过例如催化氢化还原而除去;硅保护基可例如通过用氟离子处理或在酸性条件下水解而脱去;四氢呋喃基可在酸性条件水解而断裂。
可以理解，在上述任何一般方法(A)至(C)中，希望或甚至必须如刚刚描述的保护分子中的任何敏感基团。因而，包括通式(Ⅰ)的被保护的衍生物或其盐的脱保护的反应步骤可在任何前述方法(A)至(C)之后进行。
因而，本发明的另一方面，下列反应可以，如果必须和/或需要，将以任何合适的顺序随后对任何方法(A)至(C)进行(ⅰ)脱除任何保护基;和(ⅱ)将式(Ⅰ)化合物或其盐转化为其药学上可接受的盐或溶剂化物。
当希望以盐的形式如酸加成盐的形式分离出本发明的化合物时，可以通过用合适的酸特别是一当量的酸或用硫酸肌酸酐在极性质子溶剂如乙醇水溶液中处理式(Ⅰ)的游离碱来达到。
正如在制备步骤的最后主要步骤所使用的，上述用于制备本发明化合物的一般方法也可用于在制备所需化合物的中间步骤引入所需基团。因此，很显然在这种多步骤方法中，应选择反应次序以便使反应条件不影响在最终产物的分子中需要存在的基团。
式(Ⅰ)化合物和中间体化合物(Ⅱ)-(ⅩⅣ)如流程Ⅰ和Ⅱ所示可用本领域的常规方法如色谱法或结晶进行纯化。
甾类5α-还原酶体外试验酶活性可用由下列物质得到的微粒体测定1)由良性前列腺增生(BPH)病人得到的前列腺组织;2)表达人1型5α-还原酶的重组杆状病毒感染的SF9细胞;3)由鼠得到的前列腺组织;或4)表达人2型5α-还原酶的重组杆状病毒感染的SF9细胞。通过匀化组织或细胞接着差速离心分离匀浆制得微粒体。用可变浓度的[1，2，6，7-3H]-睾酮，1mM NADPH和可变量的式Ⅰ化合物即试验化合物在含有能保持NADPH浓度0.5-240分钟的NADPH再生体系的缓冲液微粒体提取液。不用试验化合物所进行的相应培养作为对照研究。对于1型IC50测定，将除睾酮之外的试验组份在PH7.0下预先接着10分钟，接着加入100nM睾酮，试验进行10-120分钟。
对于2型IC50测定，将除睾酮之外的试验组份在PH6.0下预先培养20分钟，接着加入8nM睾酮，试验进行20-40分钟。用具有放射化学检测装置的高压液相色谱(HPLC)估算在试验化合物存在下睾酮转化为DHT的百分率并与对照研究中的相应转化进行比较。这些试验结果以在表1报告的IC50值表示。
表15-还原酶体外抑制活性化合物/ IC50人 IC50人 IC50鼠实施例 T1型 2型 前列腺1 + +++ ++2 +++ +++ +++3 ++ ++ +++4 + +++ +5 + ++ ++6 + ++ ++7 + +++ ++9 ++ +++ +++10 +++ +++ ++11 ++ +++ +++12 ++ +++ +++13 ++ +++ +++14 ++ +++ +++15 + +++ +++16 ++ +++ +++17 ++ +++ +++18 ++ +++ +++19 + ++ ++20 + ++ ++21 + ++ +22 ++ +++ +++23 ++ +++ nt24 ++ +++ +++
化合物/ IC50人 IC50人 IC50鼠实施例 1型 2型 前列腺25 ++ +++ +++26 ++ +++ nt27 +++ +++ ++28 ++ ++ +++29 + ++ ++30 ++ +++ ++31 ++ +++ +++32 ++ +++ +++33 + ++ ++34 ++ +++ +++35 + +++ +++36 + +++ +++37 ++ +++ nt38 ++ +++ +39 ++ +++ ++40 ++ +++ ++41 ++ +++ +42 ++ +++ +++43 +++ +++ +44 ++ +++ +45 + +++ ++46 ++ +++ +++47 ++ +++ +++48 +++ +++ ++49 +++ +++ +++50 +++ +++ ++51 + ++ +52 ++ +++ ++53 ++ +++ +++54 ++ +++ nt55 ++ +++ nt56 ++ +++ nt57 ++ ++ nt58 ++ +++ nt59 + ++ nt60 + ++ nt61 ++ +++ nt62 + +++ nt63 + +++ nt64 +++ +++ nt65 ++ +++ nt66 + +++ nt
化合物/ IC50人 IC50人 IC50鼠实施例 1型 2型 前列腺67 + +++ nt68 ++ +++ nt69 ++ +++ nt70 ++ +++ nt71 ++ +++ nt72 ++ +++ nt73 +++ +++ nt74 +++ +++ nt75 +++ +++ nt76 ++ +++ nt77 +++ +++ nt78 ++ +++ nt79 ++ +++ nt80 ++ +++ nt81 ++ +++ nt82 +++ +++ nt83 ++ +++ nt84 ++ +++ nt85 +++ +++ nt86 +++ +++ nt87 +++ +++ nt88 +++ +++ nt89 ++ +++ nt90 +++ +++ nt91 ++ +++ ++92 ++ +++ nt93 ++ +++ +94 ++ +++ nt95 + ++ nt96 ++ +++ nt97 + ++ nt98 +++ +++ nt99 +++ +++ nt100 +++ +++ nt101 +++ +++ nt102 +++ +++ nt103 ++ +++ nt104 ++ +++ nt105 +++ +++ nt106 +++ +++ nt107 + +++ nt108 ++ +++ nt
化合物/ IC50人 IC50人 IC50鼠实施例 1型 2型 前列腺109 +++ +++ nt110 ++ +++ nt111 +++ +++ nt112 ++ +++ nt113 ++ +++ nt114 ++ +++ nt115 +++ +++ nt116 +++ +++ nt117 +++ +++ nt118 +++ +++ nt119 ++ +++ nt120 +++ +++ nt121 +++ +++ nt122 +++ +++ nt123 ++ +++ nt124 ++ +++ nt125 +++ +++ nt126 +++ +++ nt127 +++ +++ nt128 +++ +++ nt129 ++ +++ nt130 +++ +++ nt131 +++ +++ nt132 ++ +++ nt133 + +++ nt134 ++ +++ nt135 + +++ nt136 +++ +++ nt137 + +++ nt138 ++ +++ nt139 +++ +++ nt140 +++ +++ nt141 + +++ nt142 + +++ nt143 +++ +++ nt144 +++ +++ nt145 +++ +++ nt146 +++ +++ nt147 +++ +++ nt148 nt nt nt+++ = &lt;10nM、++ = 10-100nM、+ = &gt;100nM、nt=未试验体内评价甾类5α-还原酶抑制剂甾类5α-还原酶抑制剂的体内活性可用急性和慢性鼠模型测定。急性模型是使用阉割的雄性鼠并皮下注射睾酮(1mg)且在处死前0.5小时和4.5小时分别口服试验化合物(10mg/Kg)。血清和前列腺中的DHT浓度表明在急性鼠模型中试验化合物抑制甾类5α-还原酶的能力。用已知的甾类5α-还原酶抑制剂进行平行试验确保试验方法的一致性。
慢性模型也是使用阉割的雄性鼠，该鼠每天皮下注射睾酮(20μg/鼠)并且口服试验化合物(0.01-10mg/Kg)7天。然后将动物处死并将其前列腺称重。睾酮刺激的前列腺重量的减少表明试验化合物的活性。用已知的甾类5α-还原酶抑制剂进行平行试验确保试验方法的一致性。
用途本发明的甾类5α-还原酶抑制剂用于治疗雄激素应答疾病和前列腺的良性和恶性疾病特别是良性前列腺增生。有关5α-还原酶抑制剂的体外，鼠体内和人临床数据的关系参见Stoner，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，37，375(1990);Brooks等人，Steroids，47，1(1986)和Rasmusson J.Med.Chem.，29，2298(1986)，它们也可用于治疗前列腺炎、前列腺癌、雄激素介入的皮肤疾病如粉刺、多毛症和男式秃发，与其他激素有关的疾病如多囊的卵巢病预期对用这些抑制剂治疗产生应答。
当然，作为有效的5α-还原酶抑制剂所需的式Ⅰ化合物的量随所治疗的单个哺乳动物而变化，但最终需按其特征或兽医的意见决定。考虑的因素包括治疗的病状、给药途径、制剂的性质、哺乳动物的体重、表面积、年龄和一般状况，以及施用的具体化合物。然而，合适的有效5α-还原酶抑制剂剂量为每天约0.01至约5mg/Kg，优选每天约0.05至约2mg/Kg。
总的日剂量可以单剂量、多剂量如每天两至六次给药或在选定的一段时间内静脉输注。超过或低于上述范围的剂量也在本发明的范围内，若需要和必要，可以施用于单个病人。例如，对于75Kg哺乳动物，剂量范围内每天约5至约150mg，典型的剂量是每天约20mg。如果需要分散的多剂量，治疗一般是每天施用5mg式Ⅰ化合物4次。
在治疗皮肤疾病如普通粉刺时，式Ⅰ化合物也可以表面制剂给药如软膏、乳油、凝胶或洗液。有效的表面制剂含有约0.25%至约10%重量的式Ⅰ化合物，并以每平方厘米被感染的皮肤面积施用约0.1g至约1.0g。通常轻轻涂擦在需要治疗的每平方厘米皮肤上的剂量为大约1g1%软膏、乳油、凝胶或洗液的式Ⅰ化合物。
制剂医用的本发明制剂包括活性化合物即式Ⅰ化合物和可接受的载体以及任选的其他治疗活性成份。在与制剂的其他成份相容的意义上载体必须是药物上可接受的并且应对接受者无害。
因此，本发明进一步提供了药物制剂，它包括式Ⅰ化合物和药物上可接受的载体。
制剂包括适合于口服、直肠、表面或肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)给药的制剂。优选的是适合于口服或肠胃外给药的制剂。
制剂适宜于以单位剂型存在，可用制药工业公知的任何方法制备。所有的方法均包括将活性化合物加入到由一种或多种辅助成份组成的载体中的步骤。一般地，制剂的制备是通过将活性化合物均匀且完全地掺入到有关的液体载体或细碎的固体载体中，然后若有必要将产品加工成所需的单位剂型。
适合于口服给药的本发明制剂可以分散的单位剂型存在，例如各处含有预定量的活性化合物的胶囊、扁囊剂、片剂或锭剂;粉剂或粒剂;或含水液体或非水液体的悬浮液或溶液如糖浆剂、酏剂、乳剂或饮剂。
片剂可通过任选与一种或多种辅助成份压制或模压来制备。在合适的机器中将自由流动形式的活性化合物如粉末或颗粒任选与之混合的辅助成份如粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂进行压制从而制得压制的片剂。模压的片剂可通过在合适的机器中模压粉状活性化合物和任意合适的载体的混合物来制得。
糖浆剂或悬浮剂可通过将活性化合物加到糖如蔗糖的浓水溶液中，也可向其中加入任意辅助成份来制备。辅助成份包括调味剂、阻止糖结晶的药剂、增加任何其他成份的溶解性的药剂如多羟基醇，例如甘油或山梨糖醇。
直肠给药的制剂可以栓剂形式存在，它含有常规载体如可可脂或Witepsol S55(Dynamite Nobel Chemical，Germany的商标)作为栓剂基。
适合于肠胃外给药的制剂适宜包括优选与接受者的血液等渗的活性化合物的无菌含水制剂。这种制剂适宜包括与接受者的备注等渗的式(Ⅰ)化合物的药物上和药理上可接受的酸加成盐的溶液或悬浮液。
因此，这些制剂适宜含有蒸馏水。含5%葡萄糖的蒸馏水或盐水以及在这些溶剂中具有合适溶解度的式Ⅰ化合物的药物上和药理上可接受的酸加成盐如盐酸盐、异硫代硫酸盐和甲磺酸盐，优选后者。有用的制剂也包括含有式Ⅰ化合物的浓溶液或固体，用合适的溶剂稀释后得到适合于上述肠胃外给药的溶液。
表面制剂包括软膏、乳油、凝胶和洗液，它们可按制药工业领域公知的常规方法制备。除了软膏、乳油、凝胶或洗液基料和活性成份之外，这些表面制剂也可含有防腐剂、香料和其他活性药剂。
除了上述成份外，本发明的制剂可进一步包括一种或多种任选的药剂领域中使用的辅助成份如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、悬浮剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。
下列实施例说明本发明的特征但不构成对本发明的限制。在这些实施例中所用的符号和规定与当代化学文献如the Journal of the American Chemical Society中所用的一致。
实施例117β-N-9-芴基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物1)A.3β-三异丙基甲硅烷氧基因烯酸甲酯将3β-羟基因烯酸甲酯(J.Med.Chem.27，1690)(516g，1.55mol)的DMF(800ml)悬浮液加热至55℃，剧烈机械搅拌下加入咪唑(264g，3.88mol)，接着滴加入三异丙基甲硅烷基氯(360g，1.87mol)。加入大约一半的三异丙基甲硅烷基氯后反应成为匀相，将反应温度升至大约70℃。1.5小时后用TLC(35%乙酸乙酯/己烷)分析反应已完成，形成粘稠的浆状物。将反应混合物冷却至0℃，搅拌下加入1L冰水，过滤收集固体并用水(500ml)和甲醇(500ml)洗涤。将所得的褐色固体悬浮于甲醇(1L)中，并搅拌过夜、经过滤得到足够纯度褐色固体的3β-三异丙基甲硅烷基因烯酸甲酯，然后将其进行下面的步骤;产量667(88%)，m.p.116-118℃。经己烷重结晶得到白色晶状固体分析样品m.p.124-125℃。
元素分析C30H52O3Si计算值C，73.71;H，10.72;
实测值C，73.79;H，10.74。
B.将步骤A的3β-三异丙基甲硅烷氧基因烯酸甲酯(166g，0.34mol)的二氯甲烷(2L)和甲醇(800ml)溶液冷却至-78℃，用臭氧处理直至出现蓝色。在此步骤中，分离出式(Ⅴ)的过氧化合物并且经己烷重结晶得到分析样品m.p.119-121℃，元素分析C31H56O7Si计算值C，65.45;H，9.92;
实测值C，65.37;H，9.86。
然而，更适宜地，将反应混合物在氮气流中温热至-50℃，加入锌粉(89g，1.36mol)，接着加入冰醋酸(150ml)，然后在搅拌下将反应混合物加热至室温，过滤除去锌，溶液用水、饱和NaCl水溶液、饱和碳酸氢盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，用旋转蒸发器浓缩，得到粗的式(Ⅴ)酮醛，为白色泡沫状物;产量176g(99%)。
C.将上面步骤B制得的化合物(176g，0.34mol)溶于丙酮，冷却至0℃，15分钟内滴加琼斯试剂(1.05eq)处理。10分钟后加入异丙醇，将反应混合物搅拌10分钟，过滤、浓缩、溶于乙酸乙酯(400ml)中，用饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到绿色油状物。将油状物溶于二氯甲烷(150ml)中，加入硅胶(50g)，混合物用硅胶(200g)过滤，用己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(8∶8∶4∶1)洗脱，经浓缩得到相应的式(Ⅶ)酮酸，为灰白色固体;产量163g(89%)。经乙酸乙酯/己烷重结晶得到白色晶状固体;m.p.143-145℃。
元素分析C30H52O6Si计算值C，67.12;H，9.76;
实测值C，67.21;H，9.80。
D.17β-甲氧羰基-3β-三异丙基甲硅烷氧基-6-氮杂雄甾-5-烯将上面制得的一部分式(Ⅶ)酮酸(110g，0.205mol)溶于二氯甲烷(120ml)和吡啶(44.7ml)中，在0℃下将其滴加到草酰氯(48.3ml，0.553mol)的二氯甲烷(770ml)溶液中。搅拌30分钟后，将反应混合物倾入饱和NaCl水溶液和冰的混合物(700ml)中，分离各层，二氯甲烷层用冰冷却的0.5MHCl(2×800ml)、冰冷却的饱和NaHCO3(3×700ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到白色泡沫状物的酰氯;产量110g(96%)。然后将该物质溶于丙酮(1L)和戊烷(55ml)中，冷却至0℃，用叠氮化钠水溶液(53g，0.82mol，164ml)处理，30分钟后，将反应混合物倾入饱和NaCl(300ml)、饱和NaHCO3(300ml)和冰(300ml)的混合物中，加入甲苯(1L)，分离各层，甲苯层用冰冷却的饱和NaHCO3(3×400ml)洗涤、干燥(Na2SO4)过滤并加热至110℃，蒸馏至原体积的一半。将溶液冷却至38℃，用硅胶(212g)处理。反应混合物搅拌过夜，过滤除去硅胶，用4∶1乙酸乙酯/甲醇(770ml)洗涤，得到白色泡沫状物17β-甲氧羰基-3β-三异丙基甲硅烷氧基-6-氮杂雄甾-5-烯(式(Ⅸ)化合物)产量106g(94%)。快速硅胶色谱纯化(30%乙酸乙酯/己烷)得到白色泡沫状的分析样。
元素分析C29H51NO3Si计算值C，71.11;H，10.49;N，2.86实测值C，71.04;H，10.51N，2.80E.17β-甲氧羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮将一部分上面的粗产物，17β-甲氧羰基-3β-三异丙基甲硅烷氧基-6-氮杂雄甾-5-烯-(66g，0.135mol)溶于吡啶(500ml)中，用碳酸二叔丁酯(150g，0.69mol)处理并搅拌过夜。旋转蒸发除去吡啶，小心地加入氟化四丁基铵(500ml，1M，0.5mol)的四氢呋喃(THF)溶液，将反应混合物加热回流5分钟。旋转蒸发除去THF，残留物溶于乙酸乙酯(500ml)中，小心地用水，饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将所得物质溶于DMF(500ml)中，用重铬酸吡啶鎓(1.53g，0.41mol)处理，并搅拌过夜。将反应混合物倾入水(700ml)中，用乙酸乙酯(2×500ml)萃取，合并的萃取液用水、5%CuSO4水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥、浓缩、快速色谱纯化(0-60%乙醚/己烷)，得到17β-甲氧羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，为灰白色泡沫状物产量37.5g(64%)，FAB质谱MH+432。
F.17β-羧基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，将步骤E的17β-甲氧羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(15.4g，36mmol)的二噁烷(150ml)和水(100ml)溶液用LiOH·H2O(3.31g，79mmol)处理，并在水溶中搅拌过夜。反应混合物倾入饱和NaHSO4水溶液(150ml)中，用二氯甲烷(3×100ml)萃取，萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至100ml体积。此时开始形成晶体，加入2∶1己烷/乙酸乙酯(50ml)，研制混合物，冷却至室温，收集得到17β-羧基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，为松形的白色粉末;产量9.44g(63%);m.p.215-216℃。
元素分析C24H35NO5·1/4H2O计算值C，68.30;H，8.48;N，3.32。
实测值C，68.45;H，8.41;N，3.28。
将母液用二氯甲烷(100ml)稀释，经硅胶过滤，硅胶用1∶1乙醚/己烷洗涤并将洗脱液浓缩回收得到17β-甲氧羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮;产量2.63g(17%)。然后用1∶9甲醇/二氯甲烷(250ml)洗涤硅胶垫，浓缩洗液，用2∶1己烷/乙酸乙酯(50ml)研制所得固体，冷却至0℃，收集得到白色粉状的17β-羧基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮;产量2.25g(15%)，以回收起始原料为基准的合并的产率是94%。
G.17β-N-9-芴基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮将步骤F的试样17β-羧基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(502mg，1.20mmol)悬浮于甲苯(15ml)中，用吡啶(0.15ml，1.5eq)处理，冷却至0℃，加入亚硫酰氯(0.13ml，1.5eq)。0℃下1小时后，将反应混合物浓缩得到黄色固体，将些粗的酰氯溶于二氯甲烷(15ml)中。并加到含有9-芴基胺盐酸盐(2.5eq)的二氯甲烷(5ml)和饱和NaHCO3水溶液(5ml)的两相混合物中，搅拌45分钟后，加入乙酸乙酯(50ml)，分离各层，乙酸乙酯层用饱和NaHSO4水溶液，饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥、浓缩并硅胶色谱纯化(35-50%乙酸乙酯/己烷)得到17β-N-9-芴基氨基甲酰基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，为黄色油状物，产量558mg(80%)。将所得物质溶于二氯甲烷(15ml)中，在室温下用三氟乙酸(2ml)处理。3小时后，浓缩反应混合物，加入二氯甲烷(50ml)和饱和碳酸氢盐水溶液(50ml)，分离各层，二氯甲烷层用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并经乙腈结晶得到17β-N-9-芴基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮为白色晶状固体;产量325mg(56%)，m.p.227-230℃。
元素分析C32H36N2O2·1/2H2O;
计算值C，78.49;H，7.62;N，5.72。
实测值C，78.25;H，7.67;N，5.65。
实施例217β-(1-氧代-2-环己基乙基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物2)将实施例1步骤F的17β-羧基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(260mg，0.62mmol)溶于甲苯(10ml)中，用吡啶(3eq)和催化量的二甲基甲酰胺处理，冷却至0℃，加入亚硫酰氯(80ml，1.10mmol)，然后将反应混合物加热至室温并搅拌1小时，接着过滤除去固体，浓缩溶液，将所得的粗酰氯溶于THF(6ml)中，加入Cul(120mg，0.62mmol)，冷却至-78℃，用溴化亚甲基环己基镁(2.0M的乙醚液，0.5ml，1mmol)处理，反应混合物加热至室温，搅拌30分钟，用饱和NaHSO4淬灭，用乙酸乙酯(2×25ml)萃取，用MgSO4干燥，浓缩并硅胶色谱纯化(25%乙酸乙酯/己烷)得到17β-(1-氧代-2-(环己基乙基))-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，产量302mg(98%)，按上面实施例1步骤G所述使所得物质脱保护，经乙醚结晶，得到17β-(1-氧代-2-(环己基乙基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮;产量121mg(50%);m.p.214-216℃。
元素分析C26H39NO2·1/2H2O;
计算值C，76.80;H，9.92;N，3.44。
实测值C，76.61;H，9.89;N，3.49。
实施例317β-羟甲基-(三甲基乙酸基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物3)A.17β-羟甲基-3β-羟基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-烯在-78℃下用氢化二异丁基铝(1.5M的甲苯液，15ml，22.5mmol)处理实施例1步骤E的17β-甲氧羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(2.30g，5.33mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液。20分钟后，用甲醇(4ml)淬灭反应，加入二氯甲烷(150ml)，用2N NaOH和水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩得到足够纯度的粗17β-羟甲基-3β-羟基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-烯，将其进行下面的步骤;产量2.16g(99%)。
B.17β-羟甲基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮用活化的氧化锰(Ⅳ)处理17β-羟甲基-3b-羟基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-烯(按上面实施例5所述制备)的氯仿(250ml)溶液，搅拌3.5小时，经硅藻土过滤除去锰盐，浓缩溶液，用硅胶色谱纯化(50%乙酸乙酯/己烷)得到足够纯度的17β-羟甲基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，将其进行下面的步骤;产量9.75g(98%)。
C.17β-羟甲基-(三甲基乙酸基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮将17β-羟甲基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(1.28g，3.17mmol)的二氯甲烷(32ml)溶液冷却至0℃，用三乙胺(0.67ml，4.8mmol)，4-二甲基氨基吡啶(58.4mg，0.48mmol)和三甲基乙酰氯(0.67ml，4.8mmol)处理。在0℃搅拌1小时，室温下搅拌3小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHSO4水溶液，饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥、过滤、浓缩、用硅胶色谱纯化(25%乙酸乙酯/己烷)，得到粗酯，按上面实施例4所述方法用三氟乙酸处理所得物质，经二氯甲烷/乙腈重结晶后，得到白色粉状的17β-羟甲基-(三甲基乙酸基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮;产量843mg(69%);m.p.239-241℃。
元素分析C24H37NO3计算值C，74.38;H，9.62;N，3.61。
实测值C，74.17;H，9.64;N，3.58。
实施例4-86按照实施例1步骤G的一般方法，在碳酸氢钠存在下将胺的盐酸盐与酰氯反应或与胺的金属盐的游离碱反应制备Z取代基为酰胺的式(Ⅰ)化合物，按实施例2的一般方法制备Z取代基为酮的式(Ⅰ)化合物;按实施例3的一般方法制备Z＝CH2OCOR5和Z＝CH2OCO2R5的式(Ⅰ)化合物，由此制得了下列化合物
实施例417β-N-5-(1，2-二氢茚基氨基甲酰基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物4)熔点＞270℃元素分析C27H36N2O2·3/4H2O计算值C，75.39;H，8.47;N，6.30。
实测值C，75.29;H，8.42;N，6.20。
实施例517β-N-苯基-(4-吗啉代)氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物5)熔点＞250℃元素分析C29H39N3O3·1/4H2O计算值C，72.24;H，8.26;N，8.72。
实测值C，72.26;H，8.26;N，8.73。
实施例617β-N-4-苯并二噁烷氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物6)熔点＞260℃元素分析C27H34N2O4计算值C，71.97;H，7.61;N，6.22。
实测值C，71.70;H，7.68;N，6.18。
实施例717β-N-(3，4-亚甲基二氧基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物7)
熔点＞26℃元素分析C26H32N2O4·H2O计算值C，68.70;H，7.54;N，6.16。
实测值C，68.78;H，7.60;N，5.96。
实施例817β-N-2-(3-吲哚基)乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物8)熔点196-202℃元素分析C29H37N3O2·1/2H2O计算值C，74.33;H，8.17;N，8.97。
实测值C，74.31;H，8.15;N，8.87。
实施例917β-N-(2-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物9)熔点249-253℃元素分析C26H31N2O2F3·1/3H2O计算值C，66.93;H，6.84;N，6.00。
实测值C，67.02;H，7.00;N，5.71。
实施例1017β-N-(2，5-二叔丁基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物10)熔点178-186℃
元素分析C33H48N2O2·1/4H2O计算值C，77.83;H，9.60;N，5.50。
实测值C，77.72;H，9.61;N，5.49。
实施例1117β-N-(4-氯苯基)(苯基)甲基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物11)熔点245-250℃(分解)元素分析C32H37N2O2Cl·3/8H2O计算值C，73.37;H，7.26;N，5.35;Cl，6.78实测值C，77.72;H，9.61;N，5.49;Cl，6.76。
实施例1217β-N-(4-甲基)苯乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物12)熔点244-246℃元素分析C28H38N2O2·1/4H2O计算值C，76.59;H，8.84;N，6.38;
实测值C，76.97;H，8.93;N，6.40。
实施例1317β-N-(α-甲基)苯乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物13)熔点188-189℃元素分析C28H38N2O2·1/4H2O
计算值C，76.59;H，8.84;N，6.38;
实测值C，76.32;H，9.00;N，6.29。
实施例1417β-N-(2，6二异丙基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物14)熔点198-200℃元素分析C31H44N2O2·1/2H2O计算值C，76.66;H，9.33;N，5.76;
实测值C，76.77;H，9.09;N，5.77。
实施例1517β-N-1-芴基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物15)熔点215-230℃元素分析C32H36N2O2·3/4H2O计算值C，76.78;H，7.65;N，5.67;
实测值C，77.91;H，7.56;N，5.76。
实施例1617β-N-(3，3-二苯基)丙基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物16)熔点136-141℃元素分析C34H42N2O2·1/2H2O计算值C，78.57;H，8.34;N，5.39;
实测值C，78.86;H，8.29;N，5.40。
实施例1717β-N-(α-苯基)苯乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物17)熔点＞250℃元素分析C33H40N2O2计算值C，79.80;H，8.12;N，5.64;
实测值C，79.74;H，8.11;N，5.60。
实施例1817β-N-(4-氟苯基)(2-噻吩)甲基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物18)熔点172-180℃元素分析C30H35N2O2·3/8H2O计算值C，70.16;H，7.02;N，5.46;S，6.25实测值C，70.18;H，6.99;N，5.50。S，6.24实施例1917β-N-(2-呋喃基)甲基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物19)熔点156-158℃元素分析C24H32N2O3·5/4H2O计算值C，68.79;H，8.30;N，6.68;
实测值C，68.59;H，8.18;N，6.59。
实施例2017β-N-2-(2-吡啶基)乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物20)熔点132-135℃元素分析C26H35N3O2·H2O计算值C，71.04;H，8.48;N，9.55;
实测值C，70.99;H，8.46;N，9.12。
实施例2117β-N-(1，1-二甲基)-2-羟乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物21)熔点170(分解)FAB质谱C23H36N2O3;388.54;实测值389MH+实施例2217β-N-(2，2-二苯基)乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物22)熔点＞250℃FAB质谱C33H40N2O3;490.7;实测值497MH+实施例2317β-N-2-(苯硫基)乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物23)熔点130-131℃元素分析C27H36N2O2·H2O
计算值C，68.90;H，8.13;N，5.95;
实测值C，68.59;H，7.76;N，5.94。
实施例2417β-N-双(4-氟苯基)甲基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物24)熔点178-184℃元素分析C32H36N2O2F2·1/4H2O计算值C，73.47;H，7.03;N，5.36;
实测值C，73.55;H，7.04;N，5.33。
实施例2517β-N-(2，2-二苯基)酰肼基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物25)熔点194-196℃元素分析C31H37N3O2·1/2H2O计算值C，75.55;H，7.78;N，8.53;
实测值C，75.44;H，7.82;N，8.50。
实施例2617β-(1-氧代-1-(2，4二苯基)甲基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物26)熔点238℃(分解)元素分析C25H29NO2F2·1/4H2O计算值C，71.83;H，7.11;N，3.35;
实测值C，72.07;H，6.97;N，3.64。
实施例2717β-羟甲基-(3-甲基丁酸基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物27)熔点137-138℃元素分析C24H37NO3·H2O计算值C，71.07;H，9.69;N，3.45;
实测值C，70.82;H，9.69;N，3.46。
实施例2817β-羟甲基-(2，2-二苯基乙酸基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物28)熔点200-201℃元素分析C33H39NO3·1/4H2O计算值C，78.93H，7.93;N，2.79;
实测值C，79.14;H，7.97;N，2.79。
实施例2917β-N-2-(3-N-甲基吡咯)乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物29)熔点134-136℃元素分析C26H37N3O2·1/2H2O计算值C，72.19H，8.85;N，9.71;
实测值C，71.88;H，8.77;N，9.60。
实施例3017β-N-(4-三氟甲基苯基)甲基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物30)
熔点160-168℃元素分析C27H33N2O2F3·1/4H2O计算值C，67.69H，7.05;N，5.85;
实测值C，67.75;H，7.09;N，5.86。
实施例3117β-N-亚甲基环己基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物31)熔点172-174℃元素分析C26H40N2O2·3/4H2O计算值C，73.28H，9.82;N，6.57;
实测值C，73.03;H，9.88;N，6.54。
实施例3217β-N-(1，1-二甲基)-2-(4-氟苯基)乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物32)熔点144-148℃元素分析C29H391N2O2F计算值C，74.63H，8.43;N，6.01;
实测值C，74.66;H，8.48;N，5.92。
实施例3317β-(1-氧代-1-(4-异丙氧基苯基)甲基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物33)熔点＞260℃元素分析C28H37NO3·2/3H2O
计算值C，75.13H，8.63;N，3.13;
实测值C，75.24;H，8.57;N，3.13。
实施例3417β-N-(二环己基)甲基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物34)熔点245-246℃元素分析C32H50N2O2计算值C，77.68;H，10.19;N，5.66;
实测值C，77.54;H，10.20;N，5.60。
实施例3517β-N-(1-苯基)乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物35)熔点160-177℃元素分析C27H36N2O2·H2O计算值C，73.94;H，8.73;N，6.39;
实测值C，73.95;H，8.72;N，6.37。
实施例3617β-N-(4-癸基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物36)熔点151-154℃元素分析C35H52N2O2·H2O计算值C，76.32;H，9.88;N，5.09;
实测值C，75.99;H，9.62;N，5.06。
实施例3717β-N-(4-苄基)哌啶基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物37)熔点250-251℃元素分析C31H42N2O2·1/4H2O计算值C，77.70;H，8.94;N，5.855实测值C，77.39;H，8.88;N，6.00。
实施例3817β-羟甲基-(1-金刚烷基羧酸基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物38)熔点＞275℃元素分析C30H43NO3计算值C，77.38;H，9.31;N，3.01实测值C，77.05;H，9.20;N，3.07。
实施例3917β-N-桃金娘烷基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物39)熔点182-185℃(泡沫状物)元素分析C29H44N2O2·3/4H2O计算值C，74.71;H，9.84;N，6.01实测值C，74.69;H，9.80;N，6.00。
实施例4017β-N-(2，4，6-三甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物40)
熔点243-251℃元素分析C28H38N2O2·2TFA计算值C，58.00;H，6.08;N，4.23实测值C，59.62;H，6.73;N，4.73。
实施例4117β-N-羟基-N-叔丁基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物41)熔点252-254℃(分解)元素分析C23H36N2O3计算值C，71.10;H，9.34;N，7.21实测值C，71.03;H，9.39;N，7.20。
实施例4217β-N-(2，4-二氟)苄基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物42)熔点134-137℃元素分析C26H32N2O2F2·H2O计算值C，67.80;H，7.44;N，6.08实测值C，67.70;H，7.25;N，6.09。
实施例4317β-(1-氧代-3，3-二苯基丙基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物43)熔点106℃(收缩).
FAB质谱C33H39NO2481.68;
实测值482MH+
实施例4417β-N-(2-氯-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物44)熔点173-174℃元素分析C26H30N2O2ClF3计算值C，63.09;H，6.11;N，5.66实测值C，62.88;H，6.48;N，5.62。
实施例4517β-N-(2，2-二苯基-1-甲基)乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物45)熔点＞240℃元素分析C34H42N2O2·1/4H2O计算值C，79.26;H，8.31;N，5.44实测值C，79.17;H，8.35;N，5.46。
实施例4617β-N-(2，6-二甲基-4-溴)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物46)熔点＞256℃元素分析C27H35N2O2Br·1/3H2O计算值C，64.15;H，7.11;N，5.54实测值C，64.30;H，7.10;N，5.53。
实施例4717β-N-双(4-氯苯基)甲基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物47)
熔点188-194℃元素分析C32H36N2O2Cr·1/4H2O计算值C，69.67;H，6.58;N，5.08实测值C，69.51;H，6.56;N，5.02。
实施例4817β-N-(2，6-二甲基-4-叔丁基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物48)熔点203℃(收缩)元素分析C31H44N2O2·5/4H2O计算值C，74.58;H，9.39;N，5.61实测值C，74.59;H，9.30;N，5.62。
实施例4917β-N-(2，6-二溴-4-异丙基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物49)熔点182℃(泡沫状物)元素分析C28H36N2O2Br2·1/3H2O计算值C，56.20;H，6.18;N，4.68实测值C，56.08;H，6.24;N，4.61。
实施例5017β-N-(2，5-二三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物50)熔点144℃(收缩)元素分析C27H30N2O2F6·2/3H2O
计算值C，59.99;H，5.84;N，5.18实测值C，60.06;H，6.10;N，5.01。
实施例5117β-N-(4-叔丁基)环己基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物51)熔点229-231℃元素分析C29H46N2O2·1/4H2O计算值C，75.85;H，10.21;N，6.10实测值C，75.72;H，10.22;N，6.08。
实施例5217β-N-(2-溴)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物52)熔点＞280℃元素分析C25H31N2O2Br计算值C，63.69;H，6.63;N，5.94实测值C，63.56;H，6.67;N，5.90。
实施例5317β-N-(2-苯基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物53)熔点＞280℃元素分析C31H36N2O2·2H2O计算值C，73.78;H，7.99;N，5.55实测值C，73.62;H，7.17;N，5.47。
实施例5417β-N-(2，6-二乙基-3，5-二氯)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物54)熔点＞250℃元素分析C29H38N2O2Cl·H2O计算值C，65.04;H，7.53;N，5.23实测值C，65.38;H，7.49;N，5.25。
实施例5517β-N-(2，6-二乙基-3-氯)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物55)熔点230-232℃元素分析C29H39N2O2Cl·1/4H2O计算值C，71.44;H，8.17;N，5.75实测值C，71.41;H，8.20;N，5.75。
实施例5617β-N-(2-叔丁基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物56)熔点174-180℃元素分析C29H40N2O2·1/2H2O计算值C，76.11;H，9.03;N，6.12实测值C，76.12;H，9.02;N，6.14。
实施例5717β-N-(3，5-二三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物57)
熔点194℃(收缩)元素分析C27H30N2O2F6·1/3H2O计算值C，60.67;H，5.78;N，5.24实测值C，60.72;H，5.82;N，5.03。
实施例5817β-N-(2，4，6-三氯)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物58)熔点＞250℃元素分析C25H29N2O2Cl3·1/3H2O计算值C，60.55;H，5.89;N，5.65实测值C，60.52;H，5.93;N，5.65。
实施例5917β-N-(3，5-四甲基)环己基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物59)熔点193-195℃元素分析C29H46N2O2Br3·H2O计算值C，73.68;H，10.24;N，5.93实测值C，73.72;H，10.34;N，5.99。
实施例6017β-(1-氧代-1-((2，4，6-三异丙基)苯基)甲基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物60)熔点＞230℃元素分析C34H49NO2·1/2H2O
计算值C，79.64;H，9.82;N，2.73实测值C，79.53;H，9.57;N，2.73。
实施例6117β-N-(2-溴-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物61)熔点170-190℃(分解)元素分析C26H30N2O2BrF3计算值C，57.89;H，5.61;N，5.19实测值C，57.83;H，5.63;N，5.15。
实施例6217β-N-(2-叔丁基-6-甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物62)熔点190-220℃(分解)FAB质谱 C30H42N2O2462.68;
实测值463MH+。
实施例6317β-N-(1-甲基-1-苯基)乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物63)熔点156℃(分解)元素分析C28H38N2O2·1/2H2O计算值C，75.81;H，8.86;N，6.31实测值C，75.90;H，8.84;N，6.30。
实施例6417β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物64)熔点186-189℃元素分析C30H39N2O2Cl计算值C，72.77;H，7.94;N，5.66实测值C，72.54;H，7.92;N，5.63。
实施例6517β-N-(1-(4-氯苯基)-2-甲基)丙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物65)熔点177-179℃元素分析C29H39N2O2Cl·1/4H2O计算值C，71.43;H，8.17;N，5.75实测值C，71.43;H，8.20;N，5.79。
实施例6617β-N-(1，1-二-4-氯苯基)乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物66)熔点186-194℃元素分析C33H38N2O2Cl2计算值C，70.00;H，6.78;N，4.96;Cl，12.54实测值C，69.89;H，6.84;N，4.92;Cl，12.41实施例6717β-N-(1-苯基-1-(4-叔丁基)苯基)甲基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物67)
熔点188-192℃元素分析C36H46N2O2·1/4H2O计算值C，79.59;H，8.63;N，5.16;
实测值C，79.52;H，8.67;N，5.10实施例6817β-(1-氧代-1-(2-降冰片基)甲基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物68)熔点128℃(收缩)高分辨质谱C26H37NO2396.2903实测值396.2911+实施例6917β-N-(2，6-二溴-4-氯)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物69)熔点240-244℃(分解)元素分析C25H29N2O2Br2Cl·1/2H2O计算值C，50.57;H，5.09;N，4.72;
实测值C，50.41;H，4.94;N，4.62。
实施例7017β-N-(2，6-二乙基-4-溴)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物70)熔点212-216℃元素分析C29H39N2O2Br2Cl
计算值C，66.01;H，7.46;N，5.31;Br，15.16实测值C，65.94;H，7.46;N，5.29;Br，15.24。
实施例7117β-N-(2-溴-4-叔丁基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物71)熔点＞250℃元素分析C29H39N2O2Br2计算值C，66.01;H，7.46;N，5.31;Br，15.16实测值C，65.91;H，7.42;N，5.31;Br，15.09。
实施例7217β-N-(2-氯-4-叔丁基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物72)熔点235-246℃(分解)元素分析C29H39N2O2Cl计算值C，71.44;H，8.16;N，5.74;Cl，7.27实测值C，71.52;H，8.19;N，5.75;Cl，7.26。
实施例7317β-N-(1-叔丁基-1-(4-叔丁基苯基)甲基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物73)熔点198-204℃元素分析C34H50N2O2Br2计算值C，76.72;H，9.75;N，5.26;
实测值C，76.81;H，9.65;N，5.26。
实施例7417β-N-(5-溴-2-叔丁基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物74)熔点192-219℃元素分析C29H39N2O2Br·H2O计算值C，63.85;H，7.58;N，5.14;
实测值C，63.75;H，7.58;N，5.16。
实施例7517β-N-(5-氯-2-叔丁基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物75)熔点235-246℃(分解)元素分析C29H39N2O2Cl·H2O计算值C，69.51;H，8.25;N，5.59;
实测值C，69.34;H，8.22;N，5.98。
实施例7617β-N-(2，6-二乙基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物76)熔点190-196℃元素分析C29H40N2O2·3/8H2O
计算值C，76.49;H，9.02;N，6.15;
实测值C，76.59;H，9.01;N，6.10。
实施例7717β-N-(4-溴-2-叔丁基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物77)熔点162℃(泡沫状物)元素分析C29H39N2O2Br计算值C，66.01;H，7.46;N，5.31;
实测值C，65.94;H，7.60;N，5.20。
实施例7817β-N-(2-叔丁基-5-氰基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物78)熔点＞300℃元素分析C30H39N3O2·3/4H2O计算值C，73.96;H，8.38;N，8.63;
实测值C，74.11;H，8.48;N，8.68。
实施例7917β-N-(2-(0-4-甲苯基)-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物79)熔点134-142℃元素分析C33H37N2O3F3·1/3异丙醇计算值C，69.95;H，6.58;N，4.94;
实测值C，69.61;H，6.86;N，4.73。
实施例8017β-N-(2-(0-2-甲氧基苯基)-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物80)熔点132-142℃FAB质谱 C33H37N2O4F3582.67;
实测值583MH+。
实施例8117β-N-(2-(0-4-氯苯基)-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物81)熔点132-142℃元素分析C32H34N2O3ClF3·1/3异丙醇·1/3H2O计算值C，64.65;H，6.14;N，4.57;
实测值C，64.74;H，6.23;N，4.58。
实施例8217β-N-(2-硝基-4-叔丁基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物82)熔点＞265℃元素分析C29H39N3O4计算值C，70.56;H，7.96;N，8.51;
实测值C，70.42;H，7.98;N，8.42。
实施例8317β-N-(2-(0-苯基)-5-(1，1-二甲基)丙基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物83)
熔点147-152℃元素分析C36H46N2O3·1/2H2O计算值C，76.70;H，8.40;N，4.97;
实测值C，76.55;H，8.39;N，4.95。
实施例8417β-N-(2-乙基-4-氰基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物84)熔点＞250℃元素分析C28H35N3O2计算值C，75.47;H，7.92;N，9.43;
实测值C，75.26;H，7.95;N，9.35。
实施例8517β-N-(2-乙磺酰基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物85)熔点＞250℃元素分析C28H35N2O4F3S·H2O计算值C，58.93;H，6.54;N，4.91;
实测值C，58.87;H，6.54;N，4.89。
实施例8617β-N-(3，5-二-叔丁基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物86)熔点212-216℃元素分析C33H48N2O2
计算值C，77.49;H，9.61;N，5.48;
实测值C，77.59;H，9.57;N，5.53。
实施例8717β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物87)A.4-三氟甲基-α，α-二甲基苄醇向镁屑(30.2g，1.24mol)的THF(30ml)液中加入1，2-二溴乙烷(0.7ml)，接着1小时内滴加入溶于THF(700ml)中的4-溴三氟甲基苯(200g，0.89mol)。加完后，间或加热反应混合物保持平缓回流，并搅拌45分钟。然后在冰浴中冷却黑色反应混合物，滴加入丙酮(103g，1.78mol)。再搅拌1.5小时。用饱和NaHSO4水溶液小心地淬灭反应，加入乙酸乙酯，用MgSO4干燥有机液，浓缩并硅胶色谱纯化(9∶1至3∶2，己烷∶乙酸乙酯)得到足够纯度的4-三氟甲基-α，α-二甲基苄醇，接着进行下面步骤;产量114g(63%)。
B.4-三氟甲基-α，α-二甲基苄基氯将上面步骤A的醇(54g，0.27mol)用乙醚的HCl(1.3L，1m)处理，接着用无水氯化锌(53ml，1M乙醚液)处理，并在室温下将反应混合物搅拌22小时，然后反应混合物用水、2NNaOH水溶液洗涤，用MgSO4干燥、浓缩并用硅胶色谱纯化(8∶1己烷∶乙酸乙酯)得到足够纯度的4-三氟甲基-α，α-二甲基苄基氯，接着进行下面步骤;产量50.5g(85%)。
C.4-三氟甲基-叔丁基苯在-78℃下向二甲基锌的甲苯溶液(150ml，2.0M，0.30mol)中加入四氯化钛的CH2Cl2溶液(150ml，1.0m，0.15mol)，搅拌30分钟后，20分钟内滴加入4-三氟甲基-α，α-二甲基苄基氯(83.3g，0.373mol)的CH2Cl2(100ml)溶液。加完后，将反应混合物加热至-40℃1.5小时，再在-40℃下2小时后，将棕色反应混合物小心倾入碎冰中，用CH2Cl2(2×500ml)萃取，合并的萃取液用MgSO4干燥，浓缩，得到4-三氟甲基-叔丁基苯;产量60.3g(80%)元素分析C11H13F3计算值C，65.32;H，6.48;
实测值C，65.11;H，6.38。
D.2-叔丁基-5-三氟甲基硝基苯在0℃下向4-三氟甲基-叔丁基苯(25.6g，126mmol)的H2SO4(143ml)溶液中加入HNO3(90%，42ml)和H2SO4(87ml)的混合物，30分钟后撤去冰浴，将反应混合物再搅拌2.5小时，然后将黄色混合物倾入碎冰中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液用2NNaOH和水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到黑色油状物，用硅胶色谱纯化(14∶1，己烷∶乙酸乙酯)得到足够纯度的2-叔丁基-5-三氟甲基硝基苯，接着进行下面步骤;产量18.0g(58%)。
E.2-叔丁基-5-三氟甲基苯胺将2-叔丁基-5-三氟甲基硝基苯(26.0g，105mmol)的乙醇(95%，100ml)溶液用10%Pd/C(2g)处理，并置于氢气氛(40psi)的Parr装置中1.5小时，将反应混合物过滤、浓缩并用硅胶色谱纯化(7∶1己烷∶乙酸乙酯)得到油状的2-叔丁基-5-三氟甲基苯胺;产量20.2g(89%)。
元素分析C11H14F3N计算值C，60.80，H，6.45;N，6.45实测值C，60.89;H，6.50;N，6.51F.17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮将上面制得的苯胺与17β-羧基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(按实施例1步骤G制备)的酰氯反应，并按实施例1步骤G的方法脱保护，得到17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮。
熔点186-190℃元素分析C30H39N2O2F3计算值C，69.73;H，7.61;N，5.42实测值C，69.45;H，7.66;N，5.38实施例88-92按照实施例1步骤G的一般方法，在碳酸氢钠存在下将胺的盐酸盐与酰氯反应或与胺的游离碱或金属盐反应制备Z取代基为酰胺的式(Ⅰ)化合物，按实施例2的一般方法制备Z取代基为酮的式(Ⅰ)化合物，按实施例3的一般方法制备Z＝CH2OCOR5和Z＝CH2OCO2R5的式(Ⅰ)化合物，由此制得了下列化合物实施例8817β-N-(2-叔丁基-5-苯基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物88)
熔点207-209℃元素分析C35H44N2O2·1/4H2O计算值C，79.43;H，8，48;N，5.29实测值C，79.53;H，8.54;N，5.31实施例8917β-羟甲基-(
基碳酸基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物89)熔点152-155℃元素分析C30H47NO4·H2O计算值C，71.53;H，9，81;N，2.78实测值C，71.63;H，9.79;N，2.80实施例9017β-羟甲基-(苯基碳酸基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物90)熔点247-249℃(分解)。
元素分析C26H33NO4·1/8CH2Cl2计算值C，72.27;H，7.72;N，3.23实测值C，71.82;H，7.77;N，3.25实施例9117β-N-(2-叔丁基-5-(N-甲基)甲磺酰氨基)苯基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物91)熔点290-292℃元素分析C31H45N3O4S
计算值C，65.40;H，8.23;N，7.38;
实测值C，65.41;H，8.23;N，7.42。
实施例9217β-N-(3-硝基-4-叔丁基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物92)熔点214-217℃元素分析C29H39N3O4计算值C，69.20;H，8.02;N，8.36;
实测值C，69.11;H，8.09;N，8.12。
实施例9317β-N-(2，6-二异丙基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮(化合物93)A.17β-甲氧羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮将实施例1步骤E制得的17β-甲氧羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(2.00g，4.63mmol)的二噁烷(50ml)溶液用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ，1.37g，6.02mmol)和对硝基苯酚(10mg)处理，然后将反应混合物加热回流2小时，倾入冰水(150ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，萃取液用饱和NaHSO3水溶液，2N NaOH，饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥、浓缩并用硅胶色谱纯化(40%乙酸乙酯/己烷)得到足够纯度的褐色固体的粗17β-甲氧羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮，接着进行下面步骤，产量1.53g(76%)。
B.17β-N-(2，6-二异丙基)苯基氨基甲酰基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮按实施例1步骤F的方法，将粗17β-甲氧羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮试样(0.90g，2.20mmol)脱甲基化，然后用2，6-二异丙基苯胺锂使之与酰氯(按实施例1步骤G所述)偶合，色谱纯化(30-50%乙酸乙酯/己烷)后，得到白色泡沫状的17β-N-(2，6-二异丙基)苯基氨基甲酰基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮，产量0.210g(16%)。
C.17β-N-(2，6-二异丙基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮按实施例1步骤G所述的方法，用三氟乙酸处理上面步骤B制得的17β-N-(2，6-二异丙基)苯基氨基甲酰基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮(188mg，0.32mmol)，色谱纯化(50%乙酸乙酯/己烷至5%甲醇/氯仿)后，得到白色固体的17β-N-(2，6-二异丙基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮;产量98mg(62%);m.p.273-276℃元素分析C31H42N2O2·H2O计算值C，75.73;H，8.81;N，5.69;
实测值C，75.84;H，8.95;N，5.68。
实施例9417β-N-(2，6-二异丙基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-1，4-二烯-3-酮(化合物94)
A.17β-甲氧羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮在0℃下，将实施例93步骤A制得的17β-甲氧羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮(2，57g，5.98mmol)的含有无水K2CO3(8.03g，58mmol)的二氯甲烷溶液用溶于二氯甲烷(12ml)中的溴(6.1mmol)处理。30分钟后，将反应混合物过滤，用10%NaHSO3水溶液洗涤，Na2SO4干燥并浓缩得到泡沫状物。将所得物质溶于二甲基甲酰胺(20ml)，用苯基三甲基锡(2.0ml，11.4mmol)和氯化锂(180mg，4.3mmol)处理，加热至130℃，用PdCl2(PPh3)2(400mg，0.57mmol)处理。1.5小时后，将反应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，倾入水中，水层用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，萃取液用水(3×100ml)和1%氨水(2×100ml)洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩并色谱纯化(5-10%乙酸乙酯/二氯甲烷)得到17β-甲氧羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-1，4-二烯-3-酮;产量1.25g(47%)。
B.17β-N-(2，6-二异丙基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-1，4-二烯-3-酮按实施例1步骤F的方法，将步骤A制得的粗17β-甲氧羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-1，4-二烯-3-酮(0.45g，1.01mmol)试样进行水解，然后按实施例93步骤B所述方法与2，6-二异丙基苯胺偶合，按实施例1步骤G的方法脱保护，经色谱纯化(2.5-10%甲醇/二氯甲烷)后，得到白色粉状的17β-N-(2，6-二异丙基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-1，4-二烯-3-酮;产量70mg(14%)。
m.p.181-184℃元素分析C32H44N2O2·1/4H2O计算值C，77.93;H，9.09;N，5.67;
实测值C，77.81;H，9.12;N，5.58。
实施例9517β-(N-异丙基-N-(N-异丙基氨基甲酰基)氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物95)将实施例1步骤F的17β-羧基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(500mg，1.2mmol)溶于二氯甲烷(70ml)中，用二异丙基碳化二亚胺(0.21ml，1.3mmol)处理，在室温下搅拌20小时，然后将反应混合物浓缩，将所得固体溶于乙酸乙酯(70ml)，乙酸乙酯液用饱和NaHCO3水溶液(2×70mg)、1N HCl(3×70ml)，饱和NaCl水溶液(70ml)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到黄色泡沫状物。用硅胶色谱纯化(50%乙酸乙酯/己烷)得到白色泡沫状的17β-(N-异丙基-N-(N-异丙基氨基甲酰基)氨基甲酰基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮;产量600mg(65%)。FAB质谱C31H49N3O5计算值543.75，实测值544MH+。按实施例1步骤G的方法，所得物质用TFA脱保护，经乙腈结晶后，得到白色固体的17β-(N-异丙基-N-(N-异丙基氨基甲酰基)氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮;产量220mg(63%);m.p.162℃(分解)元素分析C26H41N3O3·H2O计算值C，67.64;H，9.39;N，9.10;
实测值C，67.58;H，9.42;N，9.09。
实施例9617β-(N-环己基-N-(N-环己基氨基甲酰基))氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物96)按实施例95所述方法制备标题化合物。
熔点186-187℃(分解)元素分析C32H49N3O3·1/4H2O计算值C，72.76;H，9.44;N，7.95;
实测值C，72.74;H，9.45;N，7.68。
实施例9717β-氨基甲基(乙酰氨基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物97)A.17β-叠氮基甲基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮用三乙胺(0.88ml，6.3mmol)，DMAP(0.155g，1.27mmol)和甲磺酰氯(0.43ml，5.6mmol)处理实施例3步骤15制得的17β-羟甲基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(2.03g，5.04mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。3小时后，反应混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，用1N HCl、饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥。浓缩得到白色泡沫状物，将其溶于二甲基甲酰胺(50ml)，用叠氮化钠(0.94g，14.5mmol)处理，并加热至75℃16小时，将反应混合物倾入乙酸乙酯中，用水(5×100ml)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并用硅胶色谱纯化(20%乙酸乙酯/己烷)得到足够纯度的白色泡沫状的17β-叠氮基甲基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮接着进行下面步骤。
B.17β-氨基甲基-(乙酰氨基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮将上面步骤A的叠氮化物的试样(20mg，50mmol)溶于1∶1乙醇/四氢呋喃(2ml)中，用10%Pd(C)(3.2mg)处理，置于氢气氛中10分钟。将反应混合物过滤、浓缩，溶于二氯甲烷(2ml)中，用吡啶(0.1ml)和乙酸酐(0.06ml)处理。64小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用Na2SO4干燥、浓缩并用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯)得到17β-氨基甲基-(乙酰氨基)-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，按实施例1步骤G的方法用TFA进行脱保护，得到白色固体的17β-氨基甲基-(乙酰氨基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮;产量3mg(17%)，FAB质谱C21H32N2N2;计算值344.5，实测值345MH+。
实施例9817β-氨基甲基-(1-金刚烷基脲基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物98)将实施例97步骤A的叠氮化物的试样(100mg，230mmol)溶于1∶2乙醇/四氢呋喃(6ml)中，用10%Pd(C)(60mg)处理，置于氢气氛中1小时，将反应混合物过滤、浓缩、溶于四氢呋喃中，在室温下用异氰酸1-金刚烷基酯处理6天，浓缩反应混合物并用硅胶色谱纯化(40-70%乙酸乙酯/己烷)得到17β-氨基甲基-(1-金刚烷基脲基)-6-叔丁氧羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，按实施例1步骤G的方法用TFA进行脱保护，得到白色固体的17β-氨基甲基-(1-金刚烷基脲基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮;产量47mg(35%);
m.p.227-229℃(泡沫状物)元素分析C30H45N3O2·H2O计算值C，72.40;H，9.52;N，8.44;
实测值C，72.37;H，9.42;N，8.46。
实施例99-148按照实施例1步骤G的一般方法，在碳酸氢钠存在下将胺的盐酸盐与酰氯反应或与胺的游离碱或金属盐反应制备Z取代基为酰胺的式(Ⅰ)化合物;按实施例3的一般方法制备Z＝CH2OCONR14R15的式(Ⅰ)化合物;按WO93/13124中实施例8和11的一般方法分别制备R3＝Cl和Me的式(Ⅰ)化合物，由此制得下列化合物。制备Z取代基为酰胺的式(Ⅰ)化合物所用的新胺可按上面实施例87所述方法制备或按Stille，J.K.Pure Appl.Chem.，57，1771(1985)的方法制备，当R14或R15是芳基取代的环烷基时，胺可用可得到的相应酸的Curtius重排制备或用He，X.等人，J.Med.Chem.，36，1188(1993)的方法制备，即使相应环烷酮与合适的芳基格利雅试剂反应，接着用叠氮化钠和三氟乙酸处理将所得的醇转化为胺，然后用氢化铝锂还原叠氮化物，芳基取代的环丙胺的制备是将合适的芳基-2-重氮基酯(按Baum，J.S.等人，Synthetic Comm.，17，1709(1987)的方法制备)进行铑催化插入到合适的烯烃，(按Davies，H.W.等人，Tetrahedron Lett.，30，5057(1989)所述方法)，接着皂化所得酯并将所得酸进行Curtius重排得到所需的胺。
实施例9917β-羟甲基-(2，6-二异丙基苯基氨基甲酸基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物99)熔点161-163℃元素分析C32H46N2O3·H2O计算值C，73.25;H，9.22;N，5.34实测值C，73.08;H，9.19;N，5.29实施例10017β-N-(4-叔丁基-2-三氟甲基)苯基氨基甲酸基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物100)熔点186-190℃元素分析C30H39N2O2F31/4·H2O计算值C，69.14;H，7.64;N，5.38实测值C，69.12;H，7.65;N，5.35实施例10117β-N-1-(2，4-二氯苯基)环丙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物101)熔点160-180℃
元素分析C28H34N2O2Cl2·1/2·H2O计算值C，65.86;H，6.91;N，5.49实测值C，69.64;H，6.89;N，5.47实施例10217β-N-1-(3-三氟甲基苯基)环戊基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物102)熔点156-159℃元素分析C31H39N2O2F3·H2O计算值C，68.11;H，7.56;N，5.12实测值C，67.79;H，7.48;N，5.02实施例10317β-N-(1-乙基-1-苯基)丙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物103)熔点157-160℃元素分析C30H42N2O2·3/4H2O计算值C，75.67;H，9.20;N，5.88实测值C，75.80;H，9.09;N，5.78实施例10417β-N-1-(4-氟苯基)环戊基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物104)熔点220-223℃元素分析C30H39N2O2F·1/2H2O计算值C，73.71;H，8.17;N，5.75实测值C，73.89;H，8.27;N，5.74
1-氨基-1-(4-氟苯基)环戊烷13CNMR(CDCl3)δ162.8，159.6，145.2，127.0，126.8114.8，114.5，63.5，41.5，23.4实施例10517β-N-(2-叔丁基-5-N，N-二乙基氨基甲酰基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物105)熔点167-169℃元素分析C34H49N3O3·1/2H2O计算值C，73.34;H，9.05;N，7.55实测值C，73.41;H，9.10;N，7.42实施例10617β-N-1-(4-三氟甲基苯基)环戊基氨基甲酰基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物106)熔点201-203℃元素分析C31H39N2O2F3·1/2H2O计算值C，69.51;H，7.55;N，5.09实测值C，69.25;H，7.50;N，5.21实施例10717β-N-(3-氰基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物107)熔点202-208℃元素分析C26H31N3O2·H2O计算值C，71.70;H，7.64;N，9.65实测值C，71.88;H，7.69;N，9.48
实施例10817β-N-(4-叔丁基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物108)熔点304-307℃元素分析C29H40N2O2·1/4H2O计算值C，76.86;H，9.00;N，6.18实测值C，76.83;H，8.92;N，6.54实施例10917β-N-1-(4-氟苯基)环己基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物109)熔点167-169℃元素分析C31H41N2O2F·1/3H2O计算值C，74.66;H，8.42;N，5.61实测值C，74.72;H，8.43;N，5.53实施例11017β-N-1-(2，2-二甲基)-2，3-二氢化茚基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物110)熔点178-182℃元素分析C30H40N2O2计算值C，75.99;H，8.82;N，5.91实测值C，75.64;H，8.84;N，5.88实施例11117β-N-1-(4-甲氧基苯基环己基)氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物111)
熔点167-169℃元素分析C32H44N2O3·3/4H2O计算值C，74.17;H，8.85;N，5.41实测值C，73.95;H，8.92;N，5.38实施例11217β-N-(2-苯基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物112)熔点304-306℃元素分析C32H35N2O2F3计算值C，71.62;H，6.57;N，5.22实测值C，71.56;H，6.56;N，5.27实施例11317β-N-(2-甲氧基-5-氯)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物113)熔点237-238℃元素分析C26H33N2O3Cl·3/4H2O计算值C，66.37;H，7.39;N，5.95实测值C，66.17;H，7.31;N，5.96实施例11417β-N-(2-乙氧羰基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物114)熔点282-286℃元素分析C28H36N2O4
计算值C，72.39;H，7.81;N，6.03实测值C，72.15;H，7.88;N，6.10实施例11517β-N-1-(4-甲氧基苯基)环戊基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物115)熔点160℃元素分析C31H42N2O3·H2O计算值C，73.19;H，8.72;N，5.51实测值C，73.26;H，8.67;N，5.46实施例11617β-N-(2，5-二(三氟甲基))苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮(化合物116)熔点142-146℃元素分析C28H32N2O2F6计算值C，61.96;H，5.95;N，5.16实测值C，61.70;H，5.99;N，5.07实施例11717β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮(化合物117)熔点118℃元素分析C31H41N2O2F3·3/4H2O计算值C，68.42;H，7.87;N，5.15实测值C，68.31;H，7.71;N，5.08
实施例11817β-N-(2，5-二叔丁基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮(化合物118)熔点168-176℃元素分析C34H50N2O2·1/2H2O计算值C，77.37;H，9.74;N，5.31实测值C，77.32;H，9.74;N，5.28实施例11917β-N-(2，5-二乙氧基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物117)熔点277-279℃元素分析C29H40N2O4·1/4H2O计算值C，71.80;H，8.41;N，5.77实测值C，71.50;H，8.45;N，5.74实施例12017β-N-(2-叔丁基-5-(4-氯苯基))苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物120)熔点214-216℃元素分析C35H43N2O2Cl·1/2H2O计算值C，71.71;H，7.91;N，4.78实测值C，71.46;H，7.88;N，4.81实施例12117β-N-1-(4-叔丁基苯基)环戊基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物121)
熔点222-232℃元素分析C34H48N2O2·3/4H2O计算值C，77.01;H，9.41;N，5.28实测值C，77.05;H，9.46;N，5.251-氨基-1-(4-叔丁基苯基)环戊烷13C NMR(CDCl3)δ148.9、146.4、125.1、125.0、124.9、63.7、41.2、34.2、31.4、31.3、23.6。
实施例12217β-N-1-(4-叔丁基苯基)环己基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物122)熔点203℃元素分析C35H50N2O2计算值C，76.60;H，9.55;N，5.10实测值C，76.43;H，9.59;N，5.051-氨基-1-(4-叔丁基苯基)环己烷13C NMR(CDCl3)δ148.8、146.8、125.0、124.6、53.4、39.2、34.2、31.2、25.7、22.4实施例12317β-N-(2-苯甲酰基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物123)熔点290-294℃元素分析C32H36N2O3·1/2H2O
计算值C，76.01;H，7.38;N，5.54实测值C，76.19;H，7.35;N，5.47实施例12417β-N-1-(3，4-亚甲二氧苯基)环己基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物124)熔点192℃元素分析C32H42N2O4·3/4H2O计算值C，72.22;H，8.24;N，5.26实测值C，72.01;H，8.25;N，5.141-氨基-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)环己烷13C NMR(CDCl3)δ14.5、145.6、144.1、117.9、107.6、106.1、100.7、53.6、39.5、25.6、22.4。
实施例12517β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮(化合物125)熔点166℃高分辨质谱 C31H41N2O2Cl509.2935实测值509.2941实施例12617β-N-(2，5-双(三氟甲基))苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-氯-4-烯-3-酮(化合物126)熔点148-154℃元素分析C27H29N2O2ClF6
计算值C，57.48;H，5.19;N，4.98实测值C，57.43;H，5.21;N，4.91实施例12717β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-氯-4-烯-3-酮(化合物127)熔点174-178℃元素分析C30H38N2O2ClF3计算值C，65.37;H，6.95;N，5.08实测值C，65.49;H，7.01;N，5.05实施例12817β-N-(2-甲氧基-5-叔丁基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物128)熔点170-175℃元素分析C30H42N2O3·H2O计算值C，72.55;H，8.93;N，5.64实测值C，72.50;H，8.94;N，5.69实施例12917β-N-(2-氟-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物129)熔点167-170℃元素分析C26H30N2O2F4·3/4H2O计算值C，63.47;H，6.45;N，5.69实测值C，63.46;H，6.26;N，5.76
实施例13017β-N-(1-(4-联苯基)-2，2-二乙基环丙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物130)熔点178-182℃元素分析C38H48N2O2计算值C，79.54;H，8.61;N，4.88实测值C，79.68;H，8.55;N，4.861-氨基-1-(1-(4-联苯基)-2，2-二乙基)环丙烷13C NMR(CDCl3)δ144.6、140.9、139.1、128.8、128.7、127.1、127.0、46.9、33.2、25.6、24.1、22.3。
实施例13117β-N-(1-(4-三氟甲基苯基)-2，2-二乙基环丙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物131)熔点176-182℃元素分析C33H43N2O2F3·1/3H2O计算值C，70.44;H，7.82;N，4.98实测值C，70.44;H，7.83;N，4.971-氨基-1-(1-(4-三氟甲基苯基)-2，2-二乙基)环丙烷13C NMR(CDCl3)δ149.5、149.5、129.7、128.8、128.4、126.1、126.0、125.5、125.5、125.4、125.3、122.5、46.9、33.4、25.6、24.3、22.2、11.5、10.4。
实施例13217β-N-3-(2-甲氧羰基-5-叔丁基)苯硫基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物132)熔点273-275℃元素分析C29H40N2O4S计算值C，67.94;H，7.86;N，5.46实测值C，67.67;H，7.90;N，5.42实施例13317β-N-(2-苯磺酰基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物133)熔点175-180℃元素分析C31H36N2O4S·1/4H2O计算值C，69.31;H，6.84;N，5.22实测值C，69.16;H，7.01;N，5.15实施例13417β-N-(4-乙氧羰基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物134)熔点299-301℃元素分析C28H36N2O4·1/4H2O计算值C，71.69;H，7.84;N，5.97实测值C，71.74;H，7.83;N，5.98实施例13517β-N-(2-(4-叔丁基)苯基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物135)熔点185-189℃元素分析C36H43N2O4F3计算值C，72.95;H，7.31;N，4.73实测值C，72.84;H，7.36;N，4.65实施例13617β-N-1-(4-叔丁基苯基)环庚基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物136)熔点190-194℃元素分析C36H52N2O4·3/4H2O计算值C，77.27;H，9.65;N，5.00实测值C，77.44;H，9.66;N，5.011-氨基-1-(4-叔丁基苯基)环庚烷13C NMR(CDCl3)δ148.7、148.2、125.0、124.7、57.3、42.9、34.2、31.2、29.7、23.1。
实施例13717β-N-(3-羧基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物137)熔点258-260℃元素分析C26H32N2O4HCl·5/4H2O计算值C，63.02;H，7.22;N，5.65实测值C，63.02;H，7.22;N，5.62
实施例13817β-N-1-(9-芴酮基)氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物138)熔点260-264℃元素分析C32H34N2O3·5/4H2O计算值C，74.32;H，7.11;N，5.42实测值C，74.49;H，7.12;N，5.38实施例13917β-N-1-(4-叔丁基苯基)环己氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-氯-4-烯-3-酮(化合物139)熔点158℃FAB质谱 C35H49N2O2Cl计算值565.2实测值565.2M+实施例14017β-N-(2，6-二乙基-4-(4-氯甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物140)熔点＞300℃元素分析C35H43N2O2Cl·1/4H2O计算值C，74.58;H，7.78;N，4.97实测值C，74.27;H，7.80;N，4.97实施例14117β-N-(2-苯基)酰肼基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物141)
熔点193-195℃元素分析C25H33N3O2·H2O计算值C，70.56;H，8.29;N，9.87实测值C，70.17;H，8.26;N，9.87实施例14217β-N-(2-叔丁基氨基甲酰基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物142)熔点198-200℃元素分析C31H40N3O3F3计算值C，66.53;H，7.20;N，7.51实测值C，66.41;H，7.32;N，7.36实施例14317β-N-4-(4-叔丁基苯基)四氢噻喃基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物143)熔点197℃元素分析C34H48N2O2S·3/4H2O计算值C，72.62;H，8.87;N，4.98实测值C，72.46;H，8.97;N，4.994-氨基-4-(4-叔丁基苯基)四氢噻喃13C NMR(CDCl3)δ149.3、146.7、125.3、124.3、52.6、39.8、34.2、31.3、24.3。
实施例14417β-N-9-(4-叔丁基苯基)二环[3.3.1]壬基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物144)熔点＞260℃元素分析C38H54N2O2·5/4H2O计算值C，76.92;H，9.60;N，4.72实测值C，76.82;H，9.63;N，4.679-氨基-9-(4-叔丁基苯基)二环并[3.3.1]壬烷13C NMR(CDCl3)δ148.6、144.8、125.4、124.7、124.3、64.1、55.4、38.9、35.3、34.2、31.7、31.3、31.3、29.1、27.0、24.4、21.1、20.5。
实施例14517β-N-4-(4-叔丁基苯基)四氢吡喃基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物145)熔点181℃元素分析C34H48N2O3·3/4H2O计算值C，74.75;H，9.13;N，5.13实测值C，74.72;H，9.11;N，5.154-氨基-4-(4-叔丁基苯基)四氢吡喃13C NMR(CDCl3)δ149.4、146.5、125.3、124.3、64.1、51.2、38.9、31.3、22.4。
实施例14617β-N-1-(4-氯苯基)环己基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物146)
熔点184℃元素分析C31H41N2O2Cl计算值C，73.13;H，8.11;N，5.50实测值C，72.74;H，8.39;N，5.38实施例14717β-N-(2-叔丁基-5-(4-叔丁基)苯基)苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(化合物147)熔点＞300℃元素分析C39H52N2O2计算值C，78.22;H，9.09;N，4.68实测值C，77.98;H，8.99;N，4.65实施例14817β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-氯-4-烯-3-酮(化合物148)FAB质谱 C30H38N2O2Cl2计算值529.55实测值529.3M+实施例149药物制剂(A).经皮类型-1000个斑贴成份 量活性化合物 40g硅氧烷液体 450g胶态二氧化硅 25g
将硅氧烷液体和活性化合物一起混合，加入胶态二氧化硅增加粘度。然后所得物质装药入随后热封的由下列组成的聚合物分层薄片中聚酯释放衬，由硅氧烷或丙烯酸聚合物组成的皮肤接触粘合剂，聚烯烃(如聚乙烯、聚乙酸乙烯酯或聚氨酯)控制膜，由多层聚酯制成的不透性阻止膜。然后将所得的分层薄片切成10平方厘米的斑贴。
(B)口服片剂-1000个片剂成份 量活性化合物 20g淀粉 20g硬脂酸镁 1g将活性化合物和淀粉用水造粒，然后干燥，再将硬脂酸镁加到干燥的颗粒中，完全混合混合物，将混合的混合物压制成片。
(C)栓剂-1000个栓剂成份 量活性化合物 25g水杨酸可可碱钠 250gWitepsol S55 1725g将非活性成份混合并熔化，然后将活性化合物分散于熔融的混合物中，倒入模内，使其冷却。
(D)注射液-1000个安瓿成份 量活性化合物 5g缓冲剂 q.s.
丙二醇 400mg注射水 600ml在大约50℃下，将活性化合物和缓冲剂溶于丙二醇中，然后搅拌下加入注射水，将所得溶液过滤，并装入安瓿中，密封并通过高压灭菌。
(E)胶囊-1000个胶囊成份 量活性化合物 20g乳糖 450g硬脂酸镁 5g将细颗粒的活性化合物与乳糖和硬脂酸混合，然后装入明胶胶囊中。
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐
其中R1和R2i)独立地为氢或低级烷基，而R1和R2所连的碳原子之间的键为单或双键，或ii)一起为-CH2-形成环丙烷环，而R1和R2所连的碳原子间的键为单键；R3为氢，-Alk1-H(被一个或多个卤原子任意取代)，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基，卤原子，-(Alk1)n-CO2H，-(Alk1)n-CO2R7，-(Alk1)n-Ar1，-(Alk1)n-CONR8R9，-(Alk1)n-NR8R9，-(Alk1)n-S(O)rR7，-(Alk1)n-CN，-(Alk1)-OH，-(Alk1)n-COR7；或-(Alk1)n-OR7；其中Alk1为低级亚烷基，低级亚烯基或低级亚炔基，n为0或1，r为0，1或2，R7为-Alk1-H，-(Alk1)n-Ar1或低级环烷基，R8和R9独立地为氢，-Alk1-H或低级环烷基，Ar1为6至14个碳的碳环芳基；R4为，氢，-Alk1-H，低级环烷基，低级环烷基低级烷基，-(Alk1)n-S(O)rR7，-(Alk1)n-邻苯二甲酰亚胺基，-(Alk1)CO2H，-(Alk1)n-CO2R7，-(Alk1)n-COR7，-(Alk1)n-Ar1，-(Alk1)n-CONR8R9，-(Alk1)n-NR8R9，-(Alk1)n-OH或-(Alk1)n-OR7；X为
其中R10，R11，R12和R13独立地为氢或低级烷基，p和q独立地为0或1；和，i)y为氢或羟基而Z为-(Alk2)n-COR5，-(Alk2)n-CO2R5，-(Alk2)n-COSR5，-(Alk2)n-CONR14R15，-(Alk2)-OCO2R5，-(Alk2)-OCOR5，-(Alk2)-OCONR14R15，-(Alk2)-OR5，-(Alk2)-NR5，COR5，-(Alk2)-NR5，CO2R5，-(Alk2)-NR5CONR14R15，-(Alk2)n-CONR5NR14R15，-(Alk2)n-CONR5CONR14R15，-(Alk2)-NR5CSNR14R15或-(Alk2)n-CONR5CSNR14R15；其中Alk2为(C1-12)亚烷基，(C2-12)亚烯基或(C2-12)亚炔基，R5和R5′独立地为氢，-Alk1-H(独立地任意被一个或多个CO2H，CO2R7，Ar2，Ar3或氰基取代)-(Alk1)n-(低级亚烷基(独立地任意被一个或多个-Alk1-H基取代))，金刚烷基，降冰片基，Ar2，Ar3，(低级环烷基)-Ar2或(低级环烷基)Ar3；其中Ar2为6至14个碳原子的碳环芳香基(独立地任意被一个或多个下列取代基取代-Alk2-H(独立地任意被一个或多个卤原子取代)，-(Alk1)nCOR7，-(Alk1)n-OH，-(Alk1)n-OR16，-(Alk1)n-Ar3，-(Alk1)n-CO2H，-(Alk1)n-CO2R7，S(O)rR7，NR8S(O)rR16，NR8R9，CONR8R9，低级环烷基，低级烷氧基，-(Alk1)n-Ar1(任意地被一个或多个-Alk1-H或卤原子取代)，亚甲二氧基，亚乙二氧基，吗啉代，硫代吗啉代，氰基，硝基或卤原子)；其中R16为-Alk1-H(独立地被一个或多个卤原子任意取代)，低级环烷基(独立地被一个或多个卤原子，或-Alk1-H(独立地被一个或多个卤原子任意取代))或-(Alk1)n-Ar1(其中Ar1独立地被一个或多个，低级烷氧基，氰基，卤原子或-Alk1-H(独立地被一个或多个卤原子任意取代)任意取代)；Ar3为5至14个环原子，至少其中一个为0，N或S，的芳香基，(独立地被一个或多个-Alk1-H(独立地任意被一个或多个卤原子取代)，低级环烷基、低级烷氧基、CO2H、CO2R7、-(Alk1)n-Ar1，氰基或卤原子任意取代)；R14和R15为a)独立地为，羟基、氢、-Alk2-H、低级烷氧基、-(Alk1)n-金刚烷基、-(Alk1)n-桃金娘烷基、-(Alk1)n-降冰片基、-(Alk1)n-芴基、-(Alk1)n-芴酮基、-(Alk1)n-2，3-二氢茚基(被一个或多个-Alk1-H任意取代)，-Alk1-H(独立地任意被一个或多个卤原子，氰基、环烷基、环烷基、SR5、COR5、CONR5R7、NR5′COR5、NR5′CO2R5、NR5′CONHR5，CO2R5、OR5、Ar2或Ar3任意取代)，Ar2或Ar3或饱和的C4-18双环或C3-11饱和环，任意地含有氧或硫原子(所说的环独立地被一个或多个氰基，R16、Ar2、Ar3任意取代)；b)亚烷基(被一个或多个R7基团任意取代，与所连的氮原子一起形成4至8个原子的杂环基)
其中Het代表-O-，-CH2，-S(O)r-，-(NH)-或-(N(Alk1-H)-；条件是当Z为-(Alk2)n-COR5、-(Alk2)n-CO2R5或-(Alk2)n-C0-硫代吡啶基时R5为氢，-Alk1-H，低级环烷基，或金刚烷基或当Z为-(Alk2)n-CONR14R15时，R14R15为a)独立地，氢、-Alk2-H，低级环烷基，低级烷氧基，金刚烷基、-Ar1、苄基、二苯甲基、三苯甲基或-(Alk1)n-降冰片基；或b)碳原子，任意地被一个或多个低级烷基取代，与所连氮原子一起形成如前定义的4至8个原子的杂环，y为羟基；或ⅱ)y为氢而Z为OR5、OCOR5、OCONR14R15、NR5′COR5、NR5′CO2R5、NR5CONR14R15或NR5CSR14R15；ⅲ)y和Z一起为=O，=CH-(Alk1)n-COR5，=CH-(Alk1)n-CO2R5或=CH-(Alk1)n-CONR14R15；R6为，氢或甲基。
2.权利要求1的化合物，其为式(1A)，(1B)，(1C)或(1D)的化合物
3.如权利要求1或2的化合物，其中R3为氢，卤素，低级烷基，低级环烷基或低级环烷基-低级烷基。
4.如权利要求3中所要求的化合物，其中R3为氢，卤素或低级烷基。
5.如权利要求1或2的化合物，其中R3为甲基、乙基、氰基、碘、溴、氯或二甲氨基甲基。
6.如前面权利要求任一个所要求的化合物，其中R4为氢，低级烷基，低级环烷基或低级环烷基-低级烷基。
7.如权利要求6所要求的化合物，其中R4为氢或低级烷基。
8.如权利要求1至5任一权利要求所要求的化合物，其中R4为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基己基、3-羟基丙基、丙烯基、亚甲基环丙基、苄基、2-甲氧乙基、2-乙酸、3-丙酸、5-戊酸、6-己酸、5-戊酸甲酯、6-己酸乙酯、3-邻苯二甲酰亚氨基丙基和4-邻苯二甲酰氨基丙基。
9.根据前面权利要求任一权利要求的化合物，其中X为-CH2-。
10.如前面权利要求任一权利要求中所要求的化合物，其中y为氢而Z为-(Alk2)n-COR5，-(Alk2)n-CONR14R15，-(Alk2)-OCO2R5，-(Alk2)-OCOR5，-(Alk2)-NR5′COR5，-(Alk2)n-CONR5NR14R15，-(Alk2)-NR5CONR14R15，或-(Alk2)n-CONR5CONR14R15
11.如权利要求10所要求的化合物，其中Z为-COR5，-CONR14R15，CH2OCO2R5，CH2OCOR5，-CH2NR5′COR5，-CONR5NR14R15，-CH2NR5CONR14R15或-CONR5CONR14R15。
12.如权利要求11所要求的化合物，其中Z为-CONR14R15。
13.如前面任权利要求所要求的化合物，其中Ar1为苯基。
14.如前面任权利要求所要求的化合物，其中Ar2为独立地被一个或多个-Alk2-H(独立地被一个或多个卤原子任意取代)，-OR16、-S(O)rR7、Ar1、亚甲二氧基、亚乙二氧基、吗啉代、硫代吗啉代、氰基、硝基或卤原子任意取代的苯基。
15.如前面任权利要求所要求的化合物，其中R14为氢或羟基，而R15为氢、低级环烷基(独立地被一个或多个R7或Ar2基团任意取代)、-(Alk1)-金刚烷基、-(Alk1)n-桃金娘烷基、-(Alk1)n-降冰片基，-(Alk1)n-芴基、-(Alk1)n-2，3-二氢茚基、-Alk1-H(独立地被一个或多个低级环烷基，SR5、OR5、Ar2或Ar3基任意取代)，Ar2或Ar3;或R14和R15为碳原子，任意地被一个或多个R7基取代，与所键连的氮一起形成5至7个原子的杂环基
其中Het代表-CH2-。
16.如前面任一权利要求所要求的化合物，其中Ar3为五或六个环原子，其中至少一个为O，N或S，独立地被一个或多个Alk1H基任意取代的芳香基。
17.如前面任权利要求所要求的化合物，其中Ar3为任意取代的吡咯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基。
18.如前面任一权利要求所要求的化合物，其中R5为氢，独立地任意被一个或多个Ar2基取代的低级烷基，(低级烷基)n-低级环烷基，
基，金刚烷基、降冰片基或Ar2。
19.如权利要求1至11或13至18任一权利要求所要求的化合物，其中Z为-COR5。
20.如权利要求19所要求的化合物，其为17β-(1-氧代-2-环己基乙基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-(1-氧代-1-(2，4-二氟苯基)甲基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-(1-氧代-1-(4-异丙氧基苯基)甲基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-(1-氧代-3，3-二苯基丙基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-(1-氧代-1-(2-降冰片基)甲基)-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮或其药理上可接受的盐。
21.如权利要求1至18任一权利要求所要求的化合物，其中Z是-CONR14R15，R14为氢和R15为Ar2或C3-11饱和环，任意地含有一个氧或一个硫原子，(独立地被一个或多个R7或Ar2基任意取代)。
22.如前面任一权利要求所要求的化合物，其中R15为式Ar2a基团
其中Ra和Rb独立地为氢，低级烷基、三氟甲基、卤原子或苯基(任意地被一个或多个卤原子或支链C4-7烷基取代)而Rc为氢或一个或多个卤原子，或R15为C3-11饱和环，任意地含有一个氧或硫原子，且被式Ar2a基团取代。
23.如权利要求22所要求的化合物，其中Ar2a为式Ar2aa基团
其中Raa为支链C4-7烷基，三氟甲基或任意地被一个或多个卤原子取代的苯基;Rba和Rca中的一个为支链C4-7烷基、三氟甲基、卤原子或任意地被一个或多个卤原子取代的苯基，而另一个为氢或卤原子;而Rda为氢或卤原子。
24.如权利要求1所要求的化合物，其为17β-N-((2，6-二异丙基)苯基)氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，4，6-三甲基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-氯-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二甲基-4-溴)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二甲基-4-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二溴-4-异丙基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，5-二三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-苯基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二乙基-3，5-二氯)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二乙基-3-氯)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，4，6-三氯)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-溴-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-6-甲基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二溴-4-氯)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二乙基-4-溴)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-溴-4-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-氯-4-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(5-溴-2-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(5-氯-2-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二乙基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(4-溴-2-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-5-氰基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-(0-4-甲苯基)-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-(0-4-氯苯基)-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-硝基-4-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-(0-苯基)-5-(1，1-二甲基)丙基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-乙磺酰基-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(3，5-二叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-5-苯基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-((2，6-二异丙基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮17β-N-((2，6-二异丙基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-1，4-二烯-3-酮17β-N-1-(4-三氟甲基苯基)环戊基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-氟苯基)环己基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-甲氧基苯基)环己基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-甲氧基苯基)环戊基-氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，5-双(三氟甲基))苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮17β-N-(2，5-二叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-5-(4-氯苯基))苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-叔丁基苯基)环戊基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-叔丁基苯基)环己基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮17β-N-(2，5-双(三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-氟-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-氟-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-叔丁基苯基)环庚基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-叔丁基苯基)环己基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-氯-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二乙基-4-(4-氯苯基))苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-4-(4-叔丁基苯基)四氢硫代吡喃氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-9-(4-叔丁基苯基)二环[3.3.1]壬基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮17β-N-4-(4-叔丁基苯基)四氢吡喃基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-氯苯基)环己基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-氯-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-5-(4-叔丁基)苯基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮或17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-氯-4-烯-3-酮和其药学上可接受的盐。
25.17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮或其药学上可接受的盐。
26.式(Ⅰ)化合物
R1和R2ⅰ)独立地为氢或低级烷基，而R1和R2所连的碳原子之间的键为单或双键，或ⅱ)一起为-CH2-形成环丙烷环，而R1和R2所连的碳原子间的键为单键;R3为氢或低级烷基;y为氢;而Z为-COR5，-CONR14R15，-CH2OCO2R5，-CH2OCOR5，-CH2NR5′COR5，-CONR5NR14R15，-CH2NR5CONR14R15或-CONR5CONR14R15;其中R5和R5′独立地为氢、独立地任意被一个或多个Ar2基取代的低级烷基，(低级烷基)n-低级环烷基、
基、金刚烷基、降冰片基或Ar2;Alk2为独立地被一个或多个Alk-H(独立地被一个或多个卤原子任意取代)，-OR16，-S(O)rR7、苯基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、吗啉代、硫代吗啉代、氰基、硝基或卤原子任意取代的苯基;Alk为低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基;n为0或1;r为0、1或2;R7为Alk-H、-(Alk)n-苯基或低级环烷基;R16为Alk-H(独立地任意被一个或多个卤原子取代);低级环烷基(独立地被一个或多个卤原子或-Alk-H(独立地任意被一个或多个卤原子取代)取代)或-(Alk)n-苯基(其中苯基独立地由一个或多个低级烷氧基、氰基、卤原子或-Alk-H基(独立地任意被一个或多个卤原子取代)取代);R14为氢或羟基，而R15为氢，低级环烷基(独立地任意被一个或多个R7或Ar2基取代)、-(Alk)-金刚烷基、-(Alk)n-桃金娘烷基、-(Alk)n-降冰片基、-(Alk)n-芴基、-(Alk)n-2，3-二氢茚基、-Alk-H(独立地任意被一个或多个低级环烷基、SR5、OR5、Ar2或Ar3基取代)、Ar2或Ar3、或R14和R15与所连的氮原子一起形成任意地由一个或多个R7基任意取代的吡咯烷基、哌啶基、或全氢吖庚因环;Ar3为独立地任意由一个或多个Alk-H基取代的吡咯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基;条件是当Z为COR5时，R5为取代的低级烷基、低级烷基低级环烷基、
基、降冰片基或Ar2;当Z为CONR14R15时，R15为氢、-Alk-H、低级环烷基、低级烷氧基、金刚烷基、苯基、苄基、二苯甲基、三苯甲基或-(Alk)n-降冰片基、R14为羟基;和当Z为CONR14R15时，R14和R15与所连的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或全氢化吖庚因环，所说的环被一个或多个低级烯基、低级炔基、-(Alk)n-苯基或低级环烷基取代;和其药学上可接受的盐。
27.式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐
其中R1和R2ⅰ)独立地为氢或低级烷基，而R1和R2所连的碳原子之间的键为单或双键，或ⅱ)一起为-CH2-形成环丙烷环，而R1和R2所连的碳原子间的键为单键;R3为氢，-Alk1-H，被一个或多个卤原子任意取代的-Alk1-H，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基，卤原子，-(Alk1)n-CO2H，-(Alk1)n-CO2R7，-(Alk1)n-Ar1，-(Alk1)n-CONR8R9，-(Alk1)n-NR8R9，-(Alk1)n-S(O)rR7，-(Alk1)n-CN，-(Alk1)-OH，或-(Alk1)n-OR7;其中Alk1为低级亚烷基，低级亚烯基或低级亚炔基，n为0或1，r为0，1或2，R7为-Alk1-H，-(Alk1)n-Ar1或低级环烷基，R8和R9独立地为氢，-Alk1-H或低级环烷基，Ar1为6至14个碳的碳环芳基;R4为，氢，-Alk1-H，低级环烷基，低级环烷基低级烷基，-(Alk1)n-S(O)rR7，-(Alk1)n-邻苯二甲酰亚胺基，-(Alk1)CO2H，-(Alk1)n-CO2R7，-(Alk1)n-Ar1，-(Alk1)n-CONR8R9，-(Alk1)n-NR8R9，-(Alk1)n-OH或-(Alk1)n-OR7;X为
其中R10，R11，R12和R13独立地为氢或低级烷基，p和q独立地为0或1;y和Z为ⅰ)y为氢或羟基而Z为-(Alk2)n-COR5，-(Alk2)n-CO2R5，-(Alk2)n-COSR5，-(Alk2)n-CONR14R15，-(Alk2)-OCOR5，-(Alk2)-OCONR14R15，-(Alk2)-OR5，-(Alk2)-NR5COR5，-(Alk2)-NR5CO2R5，-(Alk2)-NR5CONR14R15，-(Alk2)-nCONR5NR14R15，-(Alk2)n-CONR5CONR14R15，(-Alk2-)NR5CSNR14R15或-(Alk2)n-CONR5CSNR14R15;其中Alk2为(C1-12)亚烷基，(C2-12)亚烯基或(C2-12)亚炔基，R5为氢，-Alk1-H，-(Alk1)n-(低级环烷基)，金刚烷基、-(Alk1)n-Ar2，-(Alk1)n-Ar3，(低级环烷基)nAr2，(低级环烷基)nAr3或独立地被一个或多个CO2H，CO2R7，Ar2或Ar3基团任意取代的-Alk1-;其中Ar2为6至14个碳环原子的芳香基，任意地被一个或多个Alk1，被一个或多个卤原子取代的Alk1、-(Alk1)n-OH、-(Alk1)n-OR7、-(Alk1)n-CO2H、-(Alk1)n-CO2R7、S(O)rR7或NR8R9，低级环烷基、低级烷氧基、-(Alk1)n-Ar1、亚甲二氧基、亚乙二氧基、吗啉代、硫代吗啉代、氰基或卤原子取代;Ar3为5至14个环原子，至少其中一个为O，N或S的芳香基，任意地被一个或多个Alk1、低级环烷基、低级烷氧基、CO2H、CO2R7、-(Alk1)n-Ar1，氰基或卤原子取代;R14和R15为，a)独立地，氢或-Adk2-H，低级环烷基、低级烷氧基、金刚烷基、-(Alk1)n-降冰片基、Ar2、Ar3、独立地被一个或多个SR5、COR5、CONR5R7、NR5COR5、NR5CO2R5、NR5CONHR5、CO2R5、OR5、Ar2或Ar3基取代的-Alk1-，-(Alk1)n-芴基，或-(Alk1)n-2，3-二氢茚基;或b)任意地被一个或多个低级烷基取代的碳原子，与所连的氮原子一起形成4至8个原子的杂环基;
其中Het代表-O-，-CH2，-S(O)r-，-(NH)-或-(N(Alk1))-;条件是当Z为-(Alk2)n-COR5、-(Alk2)n-CO2R5或-(Alk2)n-CO-硫代吡啶基时R5为氢、-Alk1-H、低级环烷基、-(Alk1)n-Ar1、金刚烷基或当Z为-(Alk2)n-CONR14R15时，R14R15为a)独立地，氢、-Alk2-H，低级环烷基，低级烷氧基，金刚烷基、-Ar1、苄基、二苯甲基、三苯甲基或-(Alk1)n-降冰片基;或b)碳原子，任意地被一个或多个低级烷基取代，与所连氮原子一起形成如前定义的4至8个原子的杂环，y为羟基;或ⅱ)y为氢而Z为OR5、OCOR5、OCONR14R15、NR5COR5、NRR5CO2R5、NR5CONR14R15或NR5CSR14R15;ⅲ)y和Z一起为＝O，＝CH-(Alk1)n-COR5，＝CH-(Alk1)n-CO2R5或＝CH-(Alk1)n-CONR14R15;R6为，氢或甲基。
28.式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐
其中R1和R2ⅰ)独立地为氢或低级烷基而R1和R2所连的碳原子间的键为单或双键，或ⅱ)一起为-CH2-基形成环丙烷环，而R1和R2所连的碳原子间的键为单键;R3为氢，-Alk1-H(被一个或多个卤原子任意取代)，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基，卤原子，-(Alk1)n-CO2H，-(Alk1)n-CO2R7，-(Alk1)n-Ar1，-(Alk1)n-CONR8R9，-(Alk1)n-NR8R9，-(Alk1)n-S(O)rR7，-(Alk1)n-CN，-(Alk1)-OH，-(Alk1)n-COR7;或-(Alk1)n-OR7;其中Alk1为低级亚烷基，低级亚烯基或低级亚炔基，n为0或1，r为0，1或2，R7为-Alk1-H，-(Alk1)n-Ar1或低级环烷基，R8和R9独立地为氢，-Alk1-H或低级环烷基，Ar1为6至14个碳的碳环芳基;R4为，氢，-Alk1-H，低级环烷基，低级环烷基低级烷基，-(Alk1)n-S(O)rR7，-(Alk1)n-邻苯二甲酰亚胺基，-(Alk1)CO2H，-(Alk1)n-CO2R7，-(Alk1)n-COR7，-(Alk1)n-Ar1，-(Alk1)n-CONR8R9，-(Alk1)n-NR8R9，-(Alk1)n-OH或-(Alk1)n-OR7;X为
其中R10，R11，R12和R13独立地为氢或低级烷基，p和q独立地为0或1;和，ⅰ)y为氢或羟基而Z为-(Alk2)n-COR5，-(Alk2)n-CO2R5，-(Alk2)n-COSR5，-(Alk2)n-CONR14R15，-(Alk2)-OCO2R5，-(Alk2)-OCOR5，-(Alk2)-OCONR14R15，-(Alk2)-OR5，-(Alk2)-NR5′COR5，-(Alk2)-NR5′CO2R5，-(Alk2)-NR5CONR14R15，-(Alk2)n-CONR5NR14R15，-(Alk2)n-CONR5CONR14R15，-(Alk2)-NR5CSNR14R15或-(Alk2)n-CONR5CSNR14R15;其中Alk2为(C1-12)亚烷基，(C2-12)亚烯基或(C2-12)亚炔基，R5和R5′独立地为氢，-Alk1-H(独立地任意被一个或多个CO2H，CO2R7，Ar2，Ar3或氰基取代)-(Alk1)n-(低级环烷基(独立地任意被一个或多个-Alk1-H基取代))，金刚烷基，降冰片基，Ar2，Ar3，(低级亚烷基)-Ar2或(低级亚烷基)-Ar3;其中Ar2为6至14个碳环原子的碳环芳香基(独立地任意被一个或多个下列取代基取代-Alk2-H(独立地任意被一个或多个卤原子取代)，-(Alk1)n-OH，-(Alk1)n-OR16，-(Alk1)n-Ar3，-(Alk1)n-CO2H，-(Alk1)n-CO2R7，S(O)rR7，NR8S(O)rR16，NR8R9，CONR8R9，低级亚烷基，低级烷氧基，-(Alk1)n-Ar1，亚甲二氧基，亚乙二氧基，吗啉代，硫代吗啉代氰基，硝基或卤原子);其中R16为-Alk1-H(独立地任意被一个或多个卤原子任意取代)，低级环烷基(独立地被一个或多个卤原子，或-Alk1-H(独立地被一个或多个卤原子)任意取代)或-(Alk1)n-Ar1(其中Ar1独立地被一个或多个，低级烷氧基，氰基，卤原子或-Alk1-H(独立地被一个或多个卤原子任意取代))任意取代);Ar3为5至14个环原子，至少其中一个为0，N或S，的芳香基，(独立地任意被一个或多个-Alk1-H(独立地任意被一个或多个卤原子取代)，低级环烷基、低级烷氧基、CO2H、CO2R7、-(Alk1)n-Ar1，氰基或卤原子任意取代);R14和R15为，a)独立地为，羟基、氢、-Alk2-H、低级环烷基(任意地独立地被一个或多个氰基，R16、Ar2、Ar3取代)低级烷氧基、-(Alk1)n-金刚烷基、-(Alk1)n-桃金娘烷基、-(Alk1)n-降冰片基、-(Alk1)n-芴基、-(Alk1)n-2，3-二氢茚基、-Alk1-H(独立地被一个或多个卤原子，氰基、环烷基、SR5、COR5、CONR5R7、NR5′COR5、NR5′CO2R5、NR5′CONHR5，CO2R5、OR5、Ar2或Ar3任意取代)，Ar2或Ar3b)亚烷基(被一个或多个R7基团任意取代，与所连的氮原子一起形成4至8个原子的杂环基)
其中Het代表-O-，-CH2，-S(O)r-，-(NH)-或-(N(Alk1-H))-;条件是当Z为-(Alk2)n-COR5、-(Alk2)n-CO2R5或-(Alk2)n-CO-硫代吡啶基时R5为氢，-Alk1-H，低级亚烷基，-(Alk1)n-Ar1，金刚烷基或当Z为-(Alk2)n-CONR14R15时，R14和R15为a)独立地，氢、-Alk2-H，低级环烷基，低级烷氧基，金刚烷基、-Ar1、苄基、二苯甲基、三苯甲基或-(Alk1)n-降冰片基;或b)碳原子，任意地被一个或多个低级烷基取代，与所连氮原子一起形成如前定义的4至8个原子的杂环，y为羟基;或ⅱ)y为氢而Z为OR5、OCOR5、OCONR14R15、NR5′COR5、NR5′CO2R5、NR5CONR14R15或NR5CSR14R15;ⅲ)y和Z一起为＝O，＝CH-(Alk1)n-COR5，＝CH-(Alk1)n-CO2R5或＝CH-(Alk1)n-CONR14R15;R6为，氢或甲基。
29.式HNR14R15的中间体，其中R14为氢而R15为Ar2a或被式Ar2a(其中Ar2a如权利要求22定义)取代的环烷基。
30.选自下面的化合物2-叔丁基-5-三氟甲基苯胺1-氨基-1-(4-氟苯基)环戊烷，1-氨基-1-(4-三氟甲基苯基)环戊烷，1-氨基-1-(4-叔丁基苯基)环戊烷，1-氨基-1-(4-叔丁基苯基)环己烷，1-氨基-1-(3，4-亚甲二氧苯基)环己烷，1-氨基-1-(1-(4-联苯基)-2，2-二乙基)环丙烷，1-氨基-1-(1-(4-三氟甲基苯基)-2，2-二乙基)环丙烷，1-氨基-1-(4-叔丁基苯基)环庚烷，4-氨基-4-(4-叔丁基苯基)四氢硫代吡喃，9-氨基-9-(4-叔丁基苯基)二环[3，3，1]壬烷或4-氨基-4-(4-叔丁基苯基)四氢吡喃或其盐。
31.含有权利要求1至28任一权利要求所要求的式(Ⅰ)化合物与药学上可接受的载体的药物组合物。
32.抑制睾甾酮-5α-还原酶的方法，包括用权利要求1至28的任一权利要求所要求的式(Ⅰ)化合物接触睾甾酮-5α-还原酶。
33.治疗雄性激素应答或传导的疾病的方法，包括对需要这种治疗的患者联合施用有效量的如权利要求1至28所要求的式(Ⅰ)化合物。
34.治疗雄激素应答或传导的疾病的方法，包括对需要的患者施用有效量的权利要求1至28所要求的式(Ⅰ)化合物与抗雄性激素物质。
35.治疗雄激素应答或传导的疾病的方法，包括对需要的患者施用有效量的权利要求1至28任一项所要求的式(Ⅰ)化合物与α1肾上腺素能受体阻断剂。
36.治疗雄激素应答或传导的疾病的方法，包括对需要的患者施用有效量的如权利要求1至28任一项所要求的式(Ⅰ)化合物与抗雌性激素物质。
37.如权利要求33至36任一权利要求所要求的治疗方法，其中雄性激素应答或传导的疾病为良性前列腺肥大，前列腺炎，前列腺癌，粉刺，男式秃发和多毛症。
38.如权利要求1至28任一权利要求所要求的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐在制备用于治疗或预防雄性激素应答或传导的疾病的医药上的用途。
39.制备如权利要求1中定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括(A)式(Ⅸ)化合物
其中JO为羟基或被保护的羟基，与氧化剂反应;或(B)为制备其中X为-CH2CH2-的式(Ⅰ)化合物，式(ⅩⅤ)化合物
与还原剂反应，如果必须和/或需要，使这样获得的化合物进行一步或多步进一步反应，包括(ⅰ)将产生的式(Ⅰ)化合物或其盐或保护的衍生物转化为另外的式(Ⅰ)化合物;和/或(ⅱ)脱去任何保护基;和/或(ⅲ)将式(Ⅰ)化合物转化为其药学上可接受的盐。
40.如权利要求39所要求的方法，其中JO为被保护的羟基的式(Ⅸ)化合物被去保护然后用适当氧化剂氧化得到其中R4为氢的式(Ⅰ)化合物。
41.如权利要求40所要求的方法，其中氧化剂为Jones试剂。
42.如权利要求39所要求的方法，其中JO为被保护的羟基的式(Ⅸ)化合物用酰化剂处理，脱保护然后用合适的氧化剂氧化得到其中R4为酰基的式(Ⅰ)化合物。
43.如权利要求42所要求的方法，其中氧化剂为重铬酸吡啶鎓。
44.如权利要求39所要求的方法，其中式(ⅩⅤ)的化合物与三苯基膦反应得到其中X为-CH2CH2-的式(Ⅰ)化合物。
全文摘要
本发明涉及某些式(I)的取代的17β-取代的羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮和其药学上可接受的盐，这些化合物的制备，医用和药物制剂。
文档编号C07J3/00GK1095383SQ9311991
公开日1994年11月23日 申请日期1993年12月18日 优先权日1992年12月18日
发明者R·C·安德鲁, C·M·克里布斯, S·V·弗赖伊, C·D·哈夫纳, P·R·马洛尼 申请人:格拉克索有限公司