专利名称：杀真菌的吲哚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些吲哚衍生物、它们的制备方法、含有这样化合物的组合物及其在控制致植物病的真菌时用作杀菌剂的用途。
吲哚生衍物具有特定有用的活性是已知的。例如在法国专利FR2260332中描述了1-苯基-2-氨基羰基吲哚的某些3-取代的衍生物具有药物活性。在德国专利申请DE 2008692中描述了某些3-氨基羰基吲哚衍生物具有除草及药物活性。从日本专利申请J5 0070357及J5 0070358中1，3-二取代的2-氨基乙酰基吲哚生衍物及1，3-二取代的2-(3-氨基丙酰基)吲哚生衍物是已知的。这些衍生物具有抗真菌及药物活性。此外，DE1966206公开了5-氯-1-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺作为制备一定的可用作药物的1，4苯并二氮杂
的中间体，并未指出这个化合物具有任何杀真菌活性。
已经发现某些新的吲哚衍生物，特别是3-位未取代的吲哚衍生物，具有极好的杀真菌活性，尤其是抗马铃薯疫霉(Phytophthorainfestans)及葡萄霜霉菌(Plasmoporaviticola)。
根据本发明提供了一种杀真菌组合物，它由载体以及作为活性组分的通式(Ⅰ)的化合物组成
其中R代表取代的苯基;
R3和R4各自表示氢或卤原子或选择性取代的烷基、烷氧基、环烷基、苯基或苯氧基团;
R5及R6各自表示氢原子或选择性取代的烷基，烷氧基、环烷基、苯基或杂环基，或R5及R6与处在中间的N原子一起表示杂环基团;
及R7表示氢原子或烷基。
当本发明组合物中的化合物含有烷基或烷氧基取代基时，它可为直链或支链的，并可含有多至12个优选多至6个更优选至4个的碳原子。环烷基团可含有3-8个优选3-6个碳原子。杂环基团可为含有至少一个杂原子的任意饱合或不饱合环系，优选为3-6元环，而更优选的为5-及6-元环。含N、O及S的杂环如吡咯烷、吡咯、吡咯啉、吡唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑啉、吡啶、哌啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、嘧啶、二氢嘧啶、四氢嘧啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、噁唑啉、吗啉、二氢噻嗪、四氢噻嗪、哌嗪、呋喃、吡喃及噻吩是特别优选的。
当任意上述取代基指定为可被任意地取代时，该可任意地存在的取代基可为在杀虫化合物和/或这样化合物的改良以影响其结构/活性、持续性、渗透性或其它性质的发展中常规采用的。这样取代基的特殊的实例包括，例如卤原子、硝基、氰基、羟基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氨羰基、羧基、链烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基甲酰基、烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、亚烷基二氧代及环烷基，特别是环丙基。典型地可有0-3个取代基。当任意上述取代基表示或含有烷基取代基时，它可为直链或支链的，并可含有多至12个优选至6个更优选至4个的碳原子。当任何上述取代基表示或含有环烷基部份时，该环烷基部份本身可被一个或多个卤原子、硝基、氰基、烷基、卤烷基、烷氧基或卤代烷氧基取代。总之，烷基、链烯基、环烷基及苯基的取代基优选为卤素、甲氧基、硝基、氨基、氰基，以及在环烷基及苯基情况下，甲基及三氟甲基也是优选的。
优选的，R表示由一个或多个选自卤原子、硝基、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、羟基-C1-4烷基、氨基、C1-4链烷酰基、氨基甲酰基及C1-4亚烷基二氧代基团的取代的苯基。
更优选的，R表示由一个或多个选自卤原子、硝基、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基-C1-4烷基、氨基、C1-4链烷酰基、氨基甲酰基及C1-4亚烷基二氧代基团的取代基取代的苯基。
特别优选的，R表示由一或两个C1-4烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基取代基所取代的苯基。最优选的，R表示3，4-二甲氧苯基。
优选的，R3及R4各自表示氢或卤原子、任意地取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-8环烷基、苯基或苯氧基。
优选的，R3及R4各自表示氢或卤原子或C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基或苯氧基团，各个基团都可任意地被一个或多个选自卤原子及苯基的取代基取代。
更优选的，R3及R4各自表示氢或卤原子或C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基或苯氧基团，各个基团都可任意地被一个或多个选自卤原子，特别是氟及氯和苯基取代基所取代。
还优选的，R3及R4各自表示氢、氟或氯原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基。特别优选的为R4表示氢原子、氟或氯原子或C1-4烷基，R3更优选的为氢原子、5-或6-氯原子或正-C1-4烷基，取代在5-位是特别优选的。
优选的，R5及R6各自表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基或5-到6-元杂环，或者R5及R6与处在中间氮原子一起表示5-到6-元杂环，各基团或环可任意地被一或多个选自卤原子，C3-6环烷基、卤代-C3-6环烷基及苯基的取代基所取代。
更优选的，R5及R6各自表示氢原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、苯基或吗啉基，或者R5及R6与处在中间的氮原子一起表示咪唑基、哌啶基或吗啉基，各基团可任意性地被一个或多个选自卤素原子，特别是氟及氯，环丙基，二氯代环丙基及苯基的取代基所取代。
特别优选的是R5及R6与处在中间的氮原子一起表示哌啶基或吗啉基，各基团可任意地被一或两丁卤素原子，特别是氟，所取代。最优选的，R5及R6与处在中间的氮原子一起表示吗啉基。
R7表示氢原子或C1-4烷基，特别是甲基，也是优选的。特别优选的是R7表示氢原子。
通式Ⅰ化合物特别优选的一小组化合物是其中R表示硝基苯基、氰基苯基、羟基苯基、羟甲基苯基、氨基苯基、乙酰基苯基、氨基甲酰基苯基、亚甲基二氧苯基、氟-甲基-苯基、氟-甲氧基-苯基、氟-氨基-苯基、二氟-氨基-苯基、氯-氨基-苯基、二氯-氨基-苯基、羟基-甲氧基-苯基、甲基-甲氧基-苯基、甲基-氨基-苯基、乙基-氨基-苯基或二甲氧基苯基;R3表示氢、氟、氯或溴原子或甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苄氧基、环己基、苯基或氯代苯氧基;R4表示氢原子;R5表示甲基、乙基、丙基、丁基、三氟乙基、氰甲基、二氯环丙基甲基、苄基、甲氧基、环丙基、环己基、苯基或吗啉基;R6表示氢原子或甲基、乙基或丙基;或R5及R6与处在中间的氮原子一起表示咪唑基、哌啶基或吗啉基;而R7表示氢原子或甲基。
也提供了制备上述定义的组合物的方法，该方法包括将上面定义的通式Ⅰ化合物与至少一种载体结合。这种的组合物可含有本发明的单一种化合物或几种化合物的混合物。
根据本发明的组合物，优选含有0.5-95%重量的活性组分。
根据本发明，组合物中的载体可为任何物质与活性组分与之配方，有利于向欲治理位点的施用，这些位点可为例如植物、种子或土壤;或者有利于贮存、转移或处理。载体可为固体或液体，包括通常是气态但经压缩后形成液体的物质，以及在杀真菌组合物配方中通常采用的任何载体。
合适的固体载体包括天然的及合成的粘土和硅酸盐，例如天然硅石，如硅藻土;硅酸镁，例如滑石;硅酸镁铝，例如硅镁土及蛭石;硅酸铝，例如高岭土，蒙脱石及云母类;碳酸钙;硫酸钙;硫酸铵;合成的水合的氧化硅及合成的硅酸钙或铝;元素，例如碳及硫;天然及合成的树脂，例如苯并呋喃树脂、聚氯乙烯及苯乙烯聚合物及共聚物;固体聚氯苯酚;沥青;蜡，例如蜂蜡、石蜡及氯化地蜡;以及固体肥料，例如过磷酸钙。
合适的液体载体包括水;醇，例如异丙醇及乙二醇;酮，例如丙酮、甲乙酮。甲基异丁基酮以及环己酮;醚;芳香或者芳香脂族烃，例如苯、甲苯及二甲苯;石油馏份，例如煤油及轻矿物油;氯代烃，例如四氯化碳、全氯乙烷及三氯乙烷。不同液体的混合物常常也是适用的。
杀真菌组合物常常以浓缩形式配制和运输，然后再由使用者在应用前稀释。作为表面活性剂的少量载体的出现有利于稀释过程。这样按照本发明较优选的组合物中至少一种载体为表面活性剂。例如组合物可含有至少两种载体，其中至少一种为表面活性剂。
表面活性剂可为乳化剂、分散剂或湿润剂;它可为非离子性或离子性的。合适的表面活性剂的实例包括聚丙烯酸和木质磺酸的钠或钙盐;分子中至少含有12个碳原子的脂肪酸或脂族的胺或酰胺与环氧乙烷和/或环氧丙烷的缩合产物;甘油脂肪酸酯，山梨醇、蔗糖或季戊四醇;它们与环氧乙烷和/或环氧丙烷的缩合产物;脂肪醇或烷基苯酚，例如对辛基苯酚或对辛基甲苯酚，与环氧乙烷和/或环氧丙烷的缩合产物，这些缩合产物的硫酸酯或磺酸酯;在分子中至少含10个碳原子的硫酸或磺酸酯的碱或碱土金属盐，优选为钠盐，例如十二烷基硫酸钠、二级烷基硫酸钠、磺化蓖麻油的钠盐、烷芳基磺酸钠如十二烷基苯磺酸钠;以及环氧乙烷的聚合物和环氧乙烷及环氧丙烷的共聚物。
本发明组合物可配制成例如可湿性粉末、粉剂、粒剂、溶液、可乳化浓缩剂、乳化剂、悬浮浓缩剂及烟雾剂。可湿性粉末通常含25、50或75%重量的活性组分，而且通常除含固体惰性载体外，还含3-10%重量分散剂，并且如果必要，还含0-10%重量稳定剂(S)和/或其它添加剂如渗透剂或粘着剂。粉剂通常配制成与可湿性粉未具有类似组合物但不加分散剂的粉状浓缩剂，可用固体载体在田间进一步稀释得到通常含 1/2 -10%重量活性组分的组合物。粒剂通常制得大小在10-100BS筛孔(1.676-0.152)之间，可以通过附聚或浸渍技术制得。通常，粒剂含占1/2-75%重量活性组分及0-10%重量添加物如稳定剂。表面活性剂、缓释调节剂及连接剂。所谓的“干燥可流动粉末”是由具有相对较高活性组分浓度的相对较小的颗粒组成。乳化浓缩剂，除含溶剂且必要时还含共溶剂外，通常含有1-50%W/V活性成分、2-20%W/V乳化剂及0-20%W/V其它添加剂如稳定剂、渗透剂和腐蚀抑制剂。悬浮浓缩剂通常为化合物以便得到稳定的、不沉淀可流动的产品，并且通常含10-75%W活性成分、0.5-15%W分散剂、0.1-10%W悬浮剂如保护性胶体及触变剂、0-10%W其它添加剂如消泡剂、腐蚀抑制剂、稳定剂、渗透剂及粘着剂、以及水或有机液体，在其中活性成分是基本上不溶的;某些有机固体或无机盐也可存在溶于配方中以利于防止沉淀或作为水的抗冻剂。
含水的分散剂及乳化剂，例如按照本发明用水稀释可湿性粉末或浓缩剂得到的组合物，也属于本发明范围之内。所说的乳化剂可为油包水或水包油类型，并具有粘的类似mayonnaise′的稠度。
本发明组合物也可含有其它组分，例如其它具有除草、杀虫或杀真菌性质的化合物。
在增加本发明化合物保护活性持续时间方面特别重要的，是采用可使得杀真菌化合物缓慢释放到欲保护植物环境中的载体。这种缓释配方，例如可施入有蔓植物根部邻近的土壤中，或者可以包含一种附加组分使得它们可以直接施用于有蔓植物的茎部。
本发明还进一步提供了上述定义的通式Ⅰ化合物及上述定义的组合物作为杀真菌剂的用途。以及于位点杀真菌的方法，该方法包括用这样的化合物或组合物治理该位点，位点例如将感染或已感染真菌的植物、这样植物的种子或植物将生长或已生长于其中的介质。
上面定义的某些通式Ⅰ化合物是新的，因此，本发明也提供了前面定义的通式Ⅰ化合物，条件是当R表示2-氟苯基时，R2、R4、R5和R6各自表示氢原子和R7表示甲基，R3不表示在吲哚环5-位取代的氯原子。
本发明也提供了制备上面定义的通式Ⅰ化合物的方法，该方法包括使通式化合物
其中R3、R4及R7定义如上和Q表示基团-NR5R6或基团-OR8其中R5及R6定义如上而R8表示烷基或链烯基与通式化合物反应其中R定义如前而Hal表示卤原子;当通式Ⅱ化合物中Q表示-OR8时，使这样得到的化合物与通式化合物反应其中R5和R6定义如上。
由其中Q表示基团OR8的通式Ⅱ化合物与通式Ⅲ化合物反应所得转化的化合物包括酯的水解，优选是采用活化剂将所得的酸活化，然后使得活化的中间体与通式Ⅳ胺反应。活化剂优选的为N，N′-羰基二咪唑或氯代甲酸酯，例如C1-4烷基酯。另一可能是酯与通式Ⅳ的胺在催化剂作用下直接转化，例如强碱如，像醇化钠或钾如甲醇钠。R8优选的表示C1-6烷基。
制备方法的第一步，其内容在本领域是已知，参考例如H.Ishi等，Chem.Pharm.Bull.，39，572-578(1991)，该方法是通式Ⅱ的适当取代的吲哚-2-羧酸酯或酰胺与通式Ⅲ适当取代的芳香卤化物在合适催化剂的存在下进行的。合适的催化剂为其中元素价数不是最高价的过渡元素盐，特别是铜盐。优选采用卤化物，特别是溴化铜(Ⅰ)。为了中和反应过程中形成的卤化氢，向反应混合物中加入碱是恰当的。采用碱或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐是很恰当的。进一步的，有机碱如吡啶也可加入反应混合物中。反应在惰性有机溶剂，例如芳香溶剂，特别是硝基苯，甲苯及二甲苯，于升高的温度下进行。温度合适的在40-180℃，较优选的在100-140℃之间。
产品分离并选择性纯化，之后，如有必要，酯基通过水解再与适当的胺反应转化成酰胺基，较好是在活化酸之后。活化较好是与活化试剂反应完成，活化试剂例如氯化或溴化剂、如磷酰氯、亚硫酰氯及磺酰氯、N，N′-二羰基二咪唑或氯代甲酸酯。在碱催化剂作用下直接转化也是可能的。水解反应较好在质子(protic)溶剂中进行，例如醇和水的混合物。可加入酸或碱以提高反应速率。产品分离并干燥后;可选择性纯化，产品与活化试剂在本领域熟知的反应条件下反应，之后，活化产物与合适的胺化合物也在本领域熟知的反应条件下反应。
如果通式Ⅱ起始化合物为羧酸酰胺化合物，较好该化合物通过相应的酯采用上文所述同样的方式得到。
其中Q为-OR8的通式Ⅱ化合物及通式Ⅲ及Ⅳ化合物是已知化合物或者采用与类似已知方法制备。
本发明在保护作物免受真菌感染方面具有广泛的适用性。可被保护的典型的作物包括葡萄树、马铃薯、蕃茄、烟草、蛇麻草、莴苣及黄瓜。保护的持续时间通常取决于所选择的单个化合物，也取决于一系列外在因素，如气候，其影响通常可以通过采用合适的配方来减轻。
本发明由下面实施例进一步说明。
实施例1制备1-(3，4-二甲氧苯基)吲哚-2-羧酸酰吗啉(R＝3，4-(OCH3)2苯基;R3＝R4＝R7＝H;-NR5R6＝吗啉-4-基)(a)制备1-(3，4-二甲氧苯基)吲哚-2-羧酸乙酯4-溴藜芦醚(8.8g，40mmol)、吲哚-2-羧酸乙酯(1.9g，10mmol)、碳酸钾(1.9g)、溴化亚铜(Ⅰ)(0.2g)、吡啶(2ml)及硝基苯(10ml)在140℃搅拌14小时。冷却到室温后，反应混合物通过硅胶快速色谱柱(硅胶140g)，该柱随后用甲苯(500ml)、甲苯/丙酮(95∶5，500ml)和甲苯/丙酮(90∶10)洗脱。1-(3，4-二甲氧苯基)吲哚-2-羧酸乙酯以甲苯/丙酮(90∶10)洗脱，蒸发去溶剂得到无色晶体。结晶用二异丙醚研制，真空过滤收集并在空气中干燥。产量3.0g(理论产率92%)M.pt.126-128℃。Rf(甲苯/丙酮，9∶1)＝0.53。
(b)制备1-(3，4-二甲氧苯基)吲哚-2-羧酸在前面(a)中得到的1-(3，4-二甲氧苯基)吲哚-2-羧酸乙酯(2.5g，7.7mmol)与氢氧化钾(0.6g，10mmol)在水(5ml)及乙醇(10ml)中回流3小时。蒸去溶剂，残留物溶于少量水中。通过滴加盐酸(5M)，1-(3，4-二甲氧苯基)吲哚-2-羧酸沉淀为无色无定形物质，冷却到10℃，真空过滤收集并在90℃干燥5小时。产量2.2g(理论96%)M.pt.240-245℃(C)制备1-(3，4-二甲氧苯基)吲哚-2-羧酸酰吗啉(化合物1)
在前面(b)中得到的1-(3，4-二甲氧苯基)吲哚-2-羧酸(2.2g，7.4mmol)在四氢呋喃(15ml)中搅拌，当形成澄清溶液时加入N，N′-羰基二咪唑(2.4g，15mmol)。溶液回流30分钟。溶液冷却到20℃后滴加吗啉(0.7g，8mmol)，先将反应混合物在室温下搅拌10分钟，再回流30分钟。蒸去溶剂，残留物溶于甲苯中并用水洗涤二次。蒸除有机层，残留物通过装填硅胶(30g)的快速色谱柱，该柱随后用甲苯/丙酮(9∶1250ml)及甲苯/丙酮(8∶2，250ml)洗脱。1-(3，4-二甲氧苯基)吲哚-2-羧酸酰吗啉用甲苯/丙酮(8∶2)洗脱，蒸除溶剂后得到无色粘性的油。产量2.4g(理论88.6%)Rf(甲苯/丙酮，7∶3)＝0.431H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.7(d;1H)，7.4(d;1H)，7.1-7.3(m;2H)，7.0(m;1H)，7.0(m;2H)，6.8(s;1H)，3.95(s;3H)，3.90(s;3H)，3.2-3.8(b;8H)。
实施例2-78按照前面实施例1所述类似的方法，可以制得根据本发明进一步的化合物，如下面表1中所列。在这个表中，化合物是根据通式Ⅰ确定。熔点及1H-NMR光谱数据列于下表ⅠA中，其中的化合物由化合物编号确定。
表1(NB.在所有下面实施例中R4＝H)表1(NB.在所有下面实施例中R4=H)实施例编号 R R3-NR5R6R72 3,4-(OCH3)2苯基 H 咪唑 -1-基 H3 " H -NH-iC3H7"4 " H -NH-C6H5"5 " H -NH-nC4H9"6 " H -NH-CH3"7 " H -N(CH3)-CH2C6H5"8"5-Cl吗啉-4-基"9"6-Cl""10"5-Br""
表1(续)实施例编号 R R3-NR5R6R711 3,4-(OCH3)2苯基 6-CF3吗啉 -4-基 H12 " 6-CH3" "13 " 5-nC4H9" "14 " 5-OnC4H9" "15 " 5-OnC3H7" "16 " 5-C6H5" "17"5-O(4-Cl苯基""18 " H -N(CH3)2"19 " H -N(CH3)-C2H5"20 " H -N(C2H5)2"21 " H -N(CH3)-nC3H7"22 " H -N(CH3)-nC4H9"23"H哌啶-1-基"24 " 5-CH3吗啉 -4-基 "25 " 5-CH3-N(C2H5)2"26 " 5-CH3-N(CH3)-nC3H7"27 " 5-CH3-N(nC3H7)2"28 " H -N(C2H5)-1C3H7"29 " H -N(CH3)-CH2CN "30 " H -N(CH3)OCH3"31 " H
32 " H -N(CH3)-CH(CH3)C2H5"33 " H
"34 " H -NHCH2CF3"35 " 5-nC4H9-N(C2H5)2"
表1(续)实施例编号 R R3-NR5R6R736 3,4-(OCH3)2苯基 5-F 吗啉 -4-基 H37 " 5-F -N(C2H5)2"38 " 5-C2H5吗啉 -4-基 "39 " 5-C2H5-N(C2H5)2"40 " 5-OC2H5-N(C2H5)2"41 " H -N(OCH3)C2H5"42 " 5-C(CH3)3吗啉 -4-基) "43 " 5-C(CH3)3-N(C2H5)2"44 " H -N(C2H5)-环己基 "45"环己基吗啉-4-基"46 " 环己基 -N(C2H5)2"47"H-NH-环己基"48 " H -N(C2H5)-环己基 "49 " H -N(CH3)-环己基 "50 " H -N(C2H5)-nC3H7"51 " H -N(C2H5)-nC4H9"52 " 5-OCH3吗啉 -4-基 "53 " 5-OCH3-N(C2H5)2"54 " 5-CH(CH3)2-N(C2H5)2"55 " 5-CH(CH3)2吗啉 -4-yl "56 " 5-Cl -N(C2H5)2"57 " 5-OCH2C6H5吗啉 -4-yl "58 " 5-OCH2C6H5-N(C2H5)2"59 " H -N(CH3)-1C3H7"60 3,5-Cl2,4-NH2苯基 " 吗啉 -4-yl "61 3-OCH3,4-OH 苯基 " " "62 3,4-OCH2O- 苯基 " " "63 3-CH3,4-OCH3苯基 " " "64 3-Cl,4-NH2苯基 " " "
表1(续)实施例编号 R R3-NR5R6R765 3-F,4-NH2苯基 H 吗啉 -4-yl H66 4-NH2苯基 " " "67 3-F,4-CH3苯基 " " "68 3,5-F2,4-NH2苯基 " " "69 4-CONH2苯基 " " "70 4-COCH3苯基 " " "71 3-C2H5,4-NH2苯基 " " "724-OH苯基"""73 3-F,4-OCH3苯基 " " "744-CN苯基"""75 4-CH2OH 苯基 " " "76 4-NO2苯基 " " "77 3,4-(OCH3)2苯基 " " -CH378 3-CH3,4-NH2苯基 " " H
表1A实施例编号 M.pt(℃)1H-NMRδ(ppm)2油8.55(s;1H),7.95(d;1H),7.88(s;1H),7.62(s;1H),7.56-7.26(m;4H),7.26-7.03(m;3H),3.93(s;3H),3.85(s;3H)3油7.67(d;1H),7.28-7.07(m;4H),6.98(m;2H),6.87(d;1H),5.62(宽蜂d;1H),4.13(m;1H),3.95(s;3H),3.84(s;3H),1.07(d;6H)4油7.71(d;1H),7.40-7.03(m;4H),7.00(m;2H),6.93(d;1H),4.96(s;3H),4.83(s;3H)
表1A(续)实施例编号 M.pt(℃)1H-NMRδ(ppm)5油7.68(d;1H),7.38-7.07(m;4H),6.98(m;2H),6.87(d;1H),5.80(宽峰t;1H),3.95(s;3H),3.83(s;3H),3.30(q;2H),1.40(m;2H),1.22(m;2H),0.87(t;3H)6油7.65(d;1H),7.32-7.04(m;4H),6.98-6.85(m;3H),6.10(宽峰q;1H),3.95(s;3H),3.83(s;3H),2.85(d,3H)7油7.72-6.75(m;13H),4.60,4.50(2宽峰s;2H),3.98(s;3H),3.80(s;3H),2.87,2.78(2宽峰-s;3H)8170-1757.7(m;7H),3.95(s;3H),3.88(s;3H),3.75-3.15(宽峰m;8H)97.6(d;1H),7.3(s;1H),7.15(d;1H),7.0(m;2H),6.9(s;1H),6.7(s;1H),4.0(s;3H),3.9(s;3H),3.7-3.2(宽峰;8H)137.48-6.7(m;7H),3.95(s;3H),3.88(s;3H),3.8-3.1(宽峰.m;9H),2.75-2.65(t;2H),1.7-1.5(m;2H),1.48-1.3(m;2H),1.0-0.85(t;3H)18油7.7-6.7(m;8H),3.95(s;3H),3.87(s;3H),3.0-2.8(宽峰d;6H)19油7.70(d;1H),7.45(d;1H),7.3-7.15(m;2H),7.05-6.90(m;3H),6.7(宽峰;1H),4.0(s;3H),3.9(s;3H),3.45-3.3(宽峰dt;2H),2.95-2.8(宽峰s;1H),1.0(宽峰s;1H)20油7.7-6.7(m;8H),3.93(s;3H),3.85(s;3H),3.51(宽峰m;2H),3.21(宽峰m,2H),0.99(宽峰m;6H)21油7.7-6.7(m;8H),3.99(s;3H),3.87(s;3H),3.35(宽峰m;2H),3.18(宽峰m;3H),1.47(dt;2H),0.77(t,3H)22油7.7-6.7(m;8H),3.95(s;3H),3.87(s;3H),3.48(宽峰m;1H),3.19(宽峰m;1H),2.91(宽峰s;1H),2.81(宽峰s;2H),1.38(宽峰m;2H),1.1(宽峰m;2H),0.83(宽峰m;3H)23油7.7-6.7(m;8H),3.94(s,3H),3.84(s,3H),3.55(宽峰m,2H),3.25(宽峰m,2H),1.5(宽峰m;4H),1.25(宽峰m,2H)
表1A(续)实施例编号 M.pt(℃)1H-NMRδ(ppm)247.48-6.68(m;7H),3.95(s;3H),3.88(s,3H),3.75-3.1(宽峰m;8H),2.45(s;3H)257.5-6.6(m;7H),3.93(s;3H),3.88(s;3H),3.5-3.3(宽峰m;2H),3.3-3.05(brm;2H),2.45(s;3H),0.97(t;6H)267.5-6.6(m;7H),3.92(s;3H),3.85(s;3H),3.4-3.25(宽峰m;1H),3.25-3.05(宽峰m;1H),2.95-2.7(宽峰d,3H),2.45(s;3H),1.5-1.3(m;2H),0.8-0.65(宽峰t;3H)277.5(s;1H),7.3-7.05(m;2H),7.0-6.9(m;3H),6.6(s;1H),4.0(s;3H),3.9(s;3H),3.2(m;4H),2.5(s;3H),1.4(m;4H),0.75(t;6H)287.7(d;1H),7.4(d;1H),7.3-7.15(m;2H),7.1-6.9(m;3H),6.7(s;1H),4.0;3.9(m;7H),3.3(q;2H),1.15(d;6H),1.0(t;3H)297.7(d;1H),7.4-7.2(m;3H),7.0-6.9(m;4H),4.4(s,2H),4.0(s;3H),3.9(s;3H),3.1(s;3H)307.7(d;1H),7.3-7.2(m;3H),7.1(s;1H),6.95-6.9(m;3H),4.0(s;3H),3.9(s;3H),3.6(s;3H),3.2(s;3H)317.7(d;1H),7.4-7.2(m;3H),7.0(m;3H),6.8(s;1H),4.0(s;3H),3.9(s;3H),3.8-3.2(br;8H)327.7(d;1H),7.4-7.15(m;3H),7.05-6.9(m;3H),6.7(d;1H),4.0(s;3H),3.9(s;3H),3.7(m;1H),2.7(s;3H),1.3(m;2H),0.9(d;3H),0.7(m;3H)337.7(d;1H),7.4-7.2(m;3H),7.0(m;3H),6.8(s;1H);
4.0(s;3H),3.9(s;3H),3.0(m;5H),1.6(m;2H),1.0(m;1H)347.7(d;1H),7.35-7.1(m;3H),7.0(m;2H),6.8(s;1H),6.3(t;1H),4.0(m;2H),4.0(s;3H),3.8(s;3H)357.45-6.67(m;7H),3.93(s;3H),3.84(s;3H),3.5-3.05(宽峰m;4H),2.73-2.63(t;2H),1.7-1.55(m;2H),1.5-1.3(m;2H),1.08-0.9(m;9H)
表1A(续)实施例编号 M.pt(℃)1H-NMRδ(ppm)367.35-7.2(m;2H),7.0-6.9(m;4H),6.7(s;1H),4.0(s;3H),3.9(s;3H),3.5(宽峰;8H)377.35-7.2(m;2H),7.0-6.9(m;4H),6.7(s;1H),4.0(s;3H),3.9(s;3H),3.4(m;2H),3.2(m;2H),1.0(m;6H)387.5(s;1H),7.3(d;1H),7.1(d;1H),6.95(m;3H),6.7(s;1H),4.0(s;3H),3.9(s;3H),3.7-3.2(宽峰;8H),2.8(q;2H),1.3(t;3H)397.5(s;1H),7.3(d;1H),7.1(d;1H),7.0-6.9(m;3H),6.7(s;1H),4.0(s;3H),3.9(s;3H),3.9(宽峰;2H),3.2(宽峰;2H),2.8(q;2H),1.3(t;3H),1.0(t;6H)407.8-6.64(m;7H),4.11-4.0(q;2H),3.91(s;3H),3.85(s;3H),3.55-3.05(宽峰m;4H),1.48-1.41(t;3H),1.0-0.92(t;6H)417.7(d;1H),7.3-7.15(m;3H),宽峰.05(s;1H),6.95(s;3H),4.0(s;3H),3.9(s;3H),3.65(q;2H),3.6(s;3H),1.15(t;3H)427.7-6.75(m;7H),3.95(s;3H),3.88(s;3H),3.7-3.1(宽峰-m;8H),1.42(s;9H)437.65-6.65(m;7H),3.95(s;3H),3.85(s;3H),3.5-3.1(宽峰m;4H),1.4(s;9H),1.0(t;6H)447.7-6.7(m;8H),3.93(s;3H),3.85(s;3H),3.5-3.05(宽峰m;3H),1.8-1.6(m;3H),1.4-1.15(宽峰m;5H),1.1-1.0(t;3H),1.05-0.9(宽峰m;2H)457.5(s;1H),7.25(m;1H),7.15(d;1H),6.95(m;3H),6.75(s;1H),3.95(s;3H),3.85(s;3H),3.45-3.1(宽峰m;8H),2.7-2.5(m;1H),2.0-1.8(宽峰m;4H),1.8-1.7(宽峰m;1H),1.6-1.2(宽峰m;5H)467.48(s;1H),7.3-6.85(m;5H),6.68(s;1H),3.92(s;3H),3.85(s;3H),3.5-3.1(宽峰m;4H),2.68-2.5(m;1H),2.0-1.8(宽峰m;5H),1.8-1.7(宽峰m;1H),1.6-1.15(宽峰m;5H),1.05-0.93(t;6H)
表1A(续)实施例编号 M.pt(℃)1H-NMRδ(ppm)477.65(d;1H),7.3-6.8(m;7H),6.0-5.9(宽峰s;1H),3.95(s;3H),3.85(s;3H),2.8-2.68(m;1H),0.75(q;2H),0.48(m;2H)487.68(d;1H),7.34(d;1H),7.28-7.1(m;2H),7.0-6.9(m;3H),6.83(s;1H),3.93(s;3H),3.87(s;3H),3.5-3.2(宽峰m;2H),2.5-2.37(宽峰m;1H),1.08-0.98(t;3H),0.7-0.5(宽峰m;2H),0.5-0.3(宽峰m;2H)497.68(d;1H),7.33(d;1H),7.3-6.8(m;7H),3.95(s;3H),3.85(s;3H),2.89(宽峰s,3H),2.55-2.38(宽峰m;1H),0.7-0.5(宽峰m;2H),0.5-0.4(宽峰m;2H)507.68-6.83(m;7H),6.72(s;1H),3.92(s;3H),3.88(s;3H),3.5-3.0(宽峰m;4H),1.53-1.48(m;2H),1.09-0.9(宽峰m;2H),0.9-0.8(t;3H),0.8-0.7(t;3H)517.68(d;1H),7.38-6.9(m;6H),6.72(s;1H),3.95(s;3H),3.88(s;3H),3.5-3.0(宽峰m;4H),1.46-1.3(m;2H),1.2-0.72(宽峰m;8H)527.25(m;1H),7.09(s;1H),7.0-6.88(m;4H),6.7(s;1H),3.93(s;3H),3.87(s;3H),3.7-3.1(宽峰m;8H)537.3-6.8(m;6H),6.63(s;1H),3.92(s;3H),3.89(s;3H),3.86(s;3H),3.5-3.05(宽峰m;4H),1.0(t;6H)547.49(s;1H),7.28-6.85(m;5H),6.68(s;1H),3.92(s;3H),3.88(s;3H),3.5-3.1(宽峰m;4H),3.0(m;1H),1.3(d;6H),0.98(t;6H)557.5(s;1H),7.28-7.25(d;1H),7.14(d;1H),6.94(d;3H),6.73(s;1H),3.96(s;3H),3.88(s;3H),3.8-3.1(宽峰m;8H),3.0(m;1H),1.29(d;6H)567.62(s;1H),7.28-7.1(m;2H),6.95(m;3H),6.65(s;1H),3.92(s;3H),3.85(s;3H),3.5-3.05(m;4H),1.1-0.9(m;6H)577.5-6.9(m;11H),6.7(s;1H),5.11(s;2H),3.95(s;3H),3.87(s;3H),3.8-3.1(宽峰m;8H)587.5-6.8(宽峰m;11H),6.62(s;1H),5.11(s;2H),3.9(s;3H),3.88(s;3H),3.55-3.05(宽峰m;4H),1.0(t;6H)
表1A(续)实施例编号 M.pt(℃)1H-NMRδ(ppm)597.68(d;1H),7.35(d;1H),7.3-7.1(m;2H),7.05-6.8(m;3H),6.8-6.6(宽峰s;1H),4.9-4.6(宽峰m;1H),4.1-3.95(宽峰m;1H),3.93(s;3H),2.9-2.5(宽峰d;3H),1.1-0.85(宽峰s;6H)60*7.63(d;1H),7.38-7.1(m;5H),6.76(s;1H),5.43(宽峰s,2H),3.65-3.4(宽峰m;8H)617.68(d;1H),7.4-6.85(m;6H),6.78(s;1H),5.8(s;1H),3.88(s;3H),3.75-3.1(宽峰m;8H)627.68(d;1H),7.4-6.8(m;6H),6.78(s;1H),6.08(s;2H),3.9-3.1(宽峰m;8H)637.65(d;1H),7.33(d;1H),7.28-7.1(m;4H),6.9(d;1H),6.78(s;1H),3.88(s;3H),3.8-3.1(宽峰m;8H),2.25(s;3H)647.65(d;1H),7.35-7.05(m;5H),6.85(d;1H),6.75(s;1H),4.2(宽峰d;2H),3.85-3.1(宽峰m;8H)657.65(d;1H),7.35-6.8(m;6H),6.78(s;1H),3.92(宽峰-s;2H),3.75-3.15(宽峰m;8H)667.65(d;1H),7.5-7.1(m;5H),6.75(m;3H),3.85(宽峰-s;2H),3.75-3.0(宽峰m;8H)677.65(d;1H),7.4-7.0(m;6H),6.8(s;1H),3.8-3.1(宽峰m;8H),2.35(s;3H)687.65(d;1H),7.35-7.0(m;4H),6.9(d;1H),6.75(s;1H),4.0-3.8(宽峰m;2H),3.7-3.2(宽峰m;8H)697.9(d;2H),7.65(d;1H),7.45(d;1H),7.4-7.0(m;4H),6.85(s;1H),6.4-5.5(宽峰d;2H),3.8-2.9(宽峰m;8H)708.05(d;2H),7.62(d;1H),7.45(d;2H),7.3(d;1H),7.3-7.1(m;2H),6.8(s;1H),3.7-3.2(m;8H),2.6(s;3H)717.68(d;1H),7.35(d;1H),7.32-6.6(m;6H),3.8(s;2H),3.75-3.0(宽峰m;8H),2.55(q;2H),1.25(t;3H)
表1A(续)实施例编号 M.pt(℃)1H-NMRδ(ppm)72*8.76(s;1H),7.62(d;1H),7.35-7.05(m;5H),7.0(d;2H),6.72(s;1H),3.6-3.2(宽峰m;8H)737.65(d;1H),7.3-7.0(m;6H),6.78(s;1H),3.96(s;3H),3.8-3.2(宽峰m;8H)747.8(d;2H),7.68(d;1H),7.5(d;2H),7.4-7.1(m;3H),6.85(s;1H),3.9-3.2(宽峰m;8H)757.68(d;1H),7.48(d;2H),7.45-7.1(m;5H),6.8(s;1H),4.75(d;2H),3.8-3.0(brm;8H)768.4(d;2H),7.7(d;1H),7.58(d;2H),7.4-7.2(宽峰-m;3H),6.9(s;1H),3.8-3.2(宽峰m;8H)777.62(d;1H),7.35(d;1H),7.3-7.1(m;2H),6.95(m;3H),3.92(s;3H),3.88(s;3H),3.8-3.0(m;8H),2.4(s;3H)787.65(d;1H),7.32(d;1H),7.3-7.0(m;5H),6.78(s;1H),3.75(s;2H),3.7-3.1(宽峰m;8H),2.2(s;3H)NB.表ⅠA中1H-NMR数据，除那些标以星号“α”的是在C3D6O中、300MH2及20℃得到的外，都是在CDCl3中，300MH2及20℃得到的。
实施例796-氯-1-(3，4-二甲氧苯基)吲哚-2-羧酸酰吗啉(化合物9，另一合成)4-溴藜芦醚(5.7g，26mmol)、6-氯吲哚-2-羧酸酰吗啉(1.7g，6.5mmol)、碳酸钾(1.79g)、溴化亚铜(Ⅰ)(0.29g)在吡啶(2ml)和硝基苯中的混合物在140℃搅拌14小时。冷却到室温后，反应混合物过快速色谱柱(硅胶，140g)，用甲苯、甲苯/丙酮[9∶1]及甲苯/丙酮[8∶2](各500ml)洗脱，得到6-氯-1-(3，4-二甲氧苯基)吲哚-2-羧酸酰吗啉为棕色油。产量2.1g(理论81%)Rf0.54(甲苯/丙酮，7∶3)1H-NMRδ＝7.6(d;1H)，7.3(s;1H)，7.15(d;1H)，7.0(m;2H)，6.9(s;1H)，6.7(s;1H)，4.0(s;3H)，3.9(s;3H)，3.7-3.2ppm(br;8H).
实施例801-(3，4-二甲氧苯基)吲哚-2-羧酸-N-乙基异丙基酰胺(化合物28，另一合成)1-(3，4-二甲氧苯基)吲哚-2-羧酸(2.0g，6.8mmol)在四氢呋喃(10ml)中搅拌。加入三乙胺(1ml，7.5mmol)并将混合物冷却到0℃，滴加氯代甲酸乙酯(0.7ml，7mmol)，接着搅拌30分钟。加入四氢呋喃中的N-乙基异丙基胺(0.6g，7mmol)，接着搅拌30分钟并回流6小时。真空除去四氢呋喃，并将残留物溶于甲苯中。甲苯溶液用水洗涤、干燥、真空蒸发，过快速色谱柱(硅胶，30g)并用甲苯/丙酮(9.5∶0.5)洗脱。所得馏份浓缩，残留物用二异丙醚研制，得到1-(3，4-二甲氧苯基)吲哚-2-羧酸-N-乙基异丙基酰胺为白色晶体，然后过滤并干燥。产量50mg(理论2%)Rf0.53(甲苯/丙酮7∶3)
1H-NMRδ(ppm)7.7(d;1H)，7.5(d;1H)，7.2(2H)，7.0(1H)，6.7(s;1H)，4.0(7H)，3.3(q;2H)，1.15(d;6H)，1.0(t，3H).
生物试验A.最小抑制浓度(MIC值)的测定10个试验试管(16×160mm，带铝盖，Schott，Mainz，FRG)每个化合物块充营养液(V8-果汁，3ml)并高压灭菌。冷却后，含活性化合物(200μg/ml)的无菌营养液(3ml)吸入第一个试管中并混合。然后，将第一试管(3ml)溶液的一半转移到第二试管中、混合。这个试管中的一半溶液再转移到第三试管中，并继续。通过这种方法，制得下面一系列试验溶液。
试管编号12345678910浓度100502512.56.253.131.560.780.390.2(a.i.
μg/ml)由马铃薯疫霉琼脂培养基向试管移入营养琼脂切片(直径5mm)使试管接种。在18℃保温7天后，目测检查试验试管作出估计。试验试管中无菌丝体生长的最低浓度记作最小抑制浓度(表2)。所有的试验都与对照化合物(3-(4-氯苯基)-3-(3，4-二甲氧苯基)丙烯酸酰吗啉)一起进行。
表2化合物实施例编号M.I.C.值对照化合物11.56(0.78)2>50(0.78)5>50(0.78)80.78(0.39)90.78(0.78)130.78(0.78)1812.5(0.78)191.56(0.39)200.78(0.78)
表2(续)化合物对照实施例编号M.I.C.值化合物211.56(0.78)226.25(0.78)23>50(0.78)241.56(0.78)250.78(0.78)261.56(0.78)27>100(0.39)280.78(0.39)2912.5(0.39)301.56(0.39)313.13(0.78)3225(0.78)336.25(0.39)34>100(0.78)350.39(0.78)363.13(1.56)371.56(1.56)380.78(0.78)390.78(0.78)4012.5(0.78)4112.5(0.78)420.2(0.78)430.78(0.78)44100(0.78)453.13(0.78)46100(0.78)47>100(0.78)486.25(0.78)491.56(0.78)5012.5(0.78)516.25(0.78)
表2(续)化合物对照实施例编号M.I.C.值化合物523.13(0.78)533.13(0.78)551.56(0.78)561.56(0.78)570.2(0.78)580.78(0.78)593.13(0.78)6012.5(0.78)616.25(0.78)62>100(0.78)6312.5(0.78)643.13(0.78)651.56(0.78)663.13(0.78)676.25(0.78)683.13(0.78)69>100(0.78)70>100(0.78)7125(0.78)72>100(0.78)73>100(0.78)74100(0.78)7550(0.78)76>100(0.78)7750(0.78)783.13(0.78)
B.对于葡萄树霜霉病的抗孢子活性(葡萄霜霉菌;PVA)本试验是直接的抗孢子叶片喷洒试验。植物葡萄(CV cabernet-Sauvignon)的下叶表面高约8cm，用含2.5×104游动孢子(zoosporangia)/ml的水悬浮液接种。接种植物在21℃高湿度室中放置24小时，然后在20℃及40%R.H.的温室中放置24小时。感染的叶子在它们的下叶表面喷洒含0.04% Tween 20(商品名;聚氧乙烯脱水山梨糖醇表面活性剂)及600ppm的活性化合物的试验化合物于1∶1水/丙酮中的混合物。干燥后将植物重新置于20℃及40%R.H.温室中96小时并移入高湿度室中24小时以诱导孢子形成。评估(表3)是按照下表，建立在孢子形成所覆盖的叶面积与对照叶相比所占的百分比上。
0＝＜50%活性1＝50-80%活性2＝＞80%活性C.抗番茄晚期的枯萎病的直接保护剂活性(马铃薯疫霉;PIP)本试验是直接的保护剂叶片喷洒试验。具有两个展开叶片的番茄植物(CV首先在田里)用上述的试验化合物喷洒。干燥后，植物在20℃及40%R.H.温室中放置24小时。然后，上叶表面用含2×105游动孢子/ml的水悬浮液接种。接种植物在18℃高湿度室中放置24小时并在15℃80%R.H.生长室中放置5天，具有14小时日照/天。评估(表3)是按照下表，建立在感染的叶面积与对照叶相比的百分比上。
0＝＜50%活性1＝50-80%活性2＝＞80%活性表3化合物PVAPIP122300400500600700822922192220222122222223002402252226222722282229223022312232213312340054权利要求
1.杀真菌组合物，是由载体及作为活性组分的通式化合物组成
其中R代表取代的苯基；R3和R4各自表示氢原子或卤原子或任意地取代的烷基、烷氧基、环烷基、苯基或苯氧基；R5及R6各自表示氢原子或任意地取代的烷基，烷氧基、环烷基、苯基或杂环基，或R5及R6与处在中间的N原子一起表示杂环基团；R7表示氢原子或烷基。
2.根据权利要求1的杀真菌组合物，其中R表示由一个或多个选自卤原子、硝基、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、羟基-C1-4烷基、氨基、C1-4链烷酰基、氨基甲酰基及C1-4亚烷基二氧基团的取代基取代的苯基。
3.根据权利要求1或2的杀真菌组合物，其中R3及R4各自表示氢原子或卤原子或C1-5烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基或苯氧基，每个基团都可任意地被一个或多个选自卤原子及苯基的基团所取代。
4.根据任一前述权利要求的杀真菌组合物，其中R5及R6各自表示氢原子，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基或5-或6-元杂环或R5及R6与处在中间的N原子一起表示5-到6-元杂环，各个基团或环可任意地被一个或多个选自卤原子、氰基、C3-6环烷基、卤代-C3-6环烷基及苯基的取代基所取代。
5.根据任一前述权利要求的杀真菌组合物，其中R7表示氢原子或C1-4烷基。
6.根据任一前述权利要求的杀真菌组合物，其中R表示硝基苯基、氰基苯基、羟基苯基、羟甲基苯基、氨基苯基、乙酰基苯基、氨基甲酰基苯基、亚甲基二氧苯基、氟-甲基-苯基、氟-甲氧基-苯基、氟-氨基-苯基、二氟-氨基-苯基、氯-氨基-苯基、二氯-氨基-苯基、羟基-甲氧基-苯基、甲基-甲氧基-苯基、甲基-氨基-苯基、乙基-氨基-苯基或二甲氧基苯基;R3表示氢、氟、氯或溴原子或甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苄氧基、环己基、苯基或氯代苯氧基;R4表示氢原子;R5表示甲基、乙基、丙基、丁基、三氟乙基、氰甲基、二氯环丙基甲基、苄基、甲氧基、环丙基、环己基、苯基或吗啉基;R6表示氢原子或甲基、乙基或丙基;或R5及R6与处在中间的氮原子一起表示咪唑基、哌啶基或吗啉基;而R7表示氢原子或甲基。
7.于位点杀真菌的方法，包括向位点施用权利要求1-6中任意一个所定义的组合物或者权利要求1-6任意一个所定义的通式Ⅰ化合物。
8.权利要求1-6任意一个所定义的组合物或权利要求1-6任意一个所定义的通式Ⅰ化合物作为杀真菌剂的用途。
9.如权利要求1定义的通式Ⅰ化合物，条件是当R表示2-氟苯基，R2、R4、R5及R6各自表示氢原子及R7表示甲基时，R3不表示在吲哚环5-位取代的氯原子。
10.制备如权利要求9所定义的通式(Ⅰ)化合物的方法，包括使通式化合物
其中R3、R4及R7定义如权利要求9和Q表示基团-NR5R6或基团OR8，其中R5及R6定义如权利要求9而R8表示烷基或链烯基与通式化合物反应R＝Hal(Ⅲ)其中R定义如权利要求9而Hal表示卤原子;当通式Ⅱ化合物中Q表示-OR8时，使这样得到的化合物与通式化合物反应HNR5R6(Ⅳ)其中R5和R6定义如权利要求9。
全文摘要
本发明涉及杀真菌组合物，由载体及作为活性组分的通式(I)吲哚衍生物组成R代表取代的苯基；RRR
文档编号C07D209/42GK1082318SQ9310829
公开日1994年2月23日 申请日期1993年6月4日 优先权日1992年6月5日
发明者J·柯茨, G·阿尔博特 申请人:国际壳牌研究有限公司