专利名称：取代的二氨基苯邻二甲酰亚胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有式Ⅰ的化合物及其盐类(假如有成盐基团存在的话)，和/或其互变异构体(假如有可互变化基团存在的话)， 其中A1和A2互相独立地为取代的低级烷基，取代的低级链烯基，取代的炔基或氢，最大限度地，基团A1和A2中的一个可以是氢，或A1和A2一起为低级亚烷基，后者被除了低级烷基和羟基以外的取代基所取代;Ar1和Ar2互相独立地为芳基，杂环芳基或者未取代或取代的环烷基-C(＝X)-基团为-C(＝O)，-C(＝S)-，-CH2-或-C(＝CR1R2)-，其中R1或R2互相独立地为氢或低级烷基，且R为氢，低级烷基，芳基-低级烷基，芳基，氨基，羟基或低级烷氧基。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，这些化合物在人体或动物体上的治疗措施的应用，或在药物制剂生产方面的应用。
在本申请的上下文中，上面和下面所用的通用术语优先地具有如下意义前缀“低级”指碳原子数目不多于7的基团，尤其是不多于4，特别是含1-3个碳原子的基团，如果不作另外说明的话。
低级烷基优先指正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，新戊基，正己基或正庚基，最可取的是甲基，乙基或正丙基。
低级链烯基有2-7个碳原子，更可取的是3-7个，尤其是3或4个，例如烯丙基或丁烯基。
低级炔基有2-7个碳原子，更可取的是3-7个，尤其是3或4个，例如丙炔-1或丙炔-2基，或2-丁炔-1-基。
取代低级烷基最好是如上所定义的低级烷基，其被不多于4个(最好不多于2个)选自氨基的基团所取代，像氨甲基，-乙基，-丙基，或丁基，单或二低级烷氨基，其中，低级烷基基团被下列基团单取代或二取代如羟基，低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，低级链烷酰氧基，卤素，氨基，低级烷氨基，二低级烷氨基，巯基，低级烷硫基，低级烷亚磺酰基，低级烷磺酰基，羧基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，N-低级烷氨甲酰基，N，N-二低级烷氨甲酰基和/或氰基，或者最好是未取代的，如氨甲基，氨乙基，氨丙基或氨丁基，环烷氨基，苯基-低级烷氨基或苯基氨基，酰基氨基，例如低级链烷酰氨基，如乙酰氨基，苯基-低级链烷酰氨基或苯基羰氨基(＝苯甲酰基氨基)，羟基，像在羟甲基，羟乙基或羟丙基中，低级烷氧基，其中低级烷基基团被下列基团单取代或二取代如羟基，低级烷氧基，苯基低级烷氧基，低级链烷酰氧基，卤素，氨基，低级烷氨基，二低级烷氨基，巯基、低级烷硫基，低级烷亚磺酰基，低级烷磺酰基，羰基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，N-低级烷氨甲酰基，N，N-二低级烷胺甲酰基和/或氰基，或者最好是未取代的，如苯基-低级烷氧基，酰氧基，尤其是低级烷酰氧基，巯基，低级烷硫基，其中，低级烷基基团被下列基团单取代或二取代如羟基，低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，低级链烷酰氧基，卤素，氨基，低级烷氨基，二低级烷氨基，巯基，低级烷硫基，低级烷亚磺酰基，低级烷磺酰基，羧基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，N-低级烷氨甲酰基，N，N-二低级烷氨甲酰基和/或氰基，或者最好是未取代的，如苯基-低级烷氧基，酰硫基，尤其是低级烷酰氧基，羧基，像在羧甲基，-乙基或-丙基，经酯化的羧基，例如低级烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基或叔丁氧羰基中，特别是在甲氧基或乙氧基羧甲基，-乙基或-丙基，或苯基-低级烷氧羧基，如苄氧羰基，氰基，氨甲酰基中，像在氨甲酰甲基，氨甲酰乙基或氨甲酰丙基，N-低级烷氨甲酰基，N，N-二低级烷氨甲酰基，N-羟基氨甲酰基，N-苯基氨甲酰基，硫代氨甲酰基，N-低级烷硫代氨甲酰基，N，N-二低级烷硫代氨甲酰基中;脲基，被低级烷基、芳基或芳基-低级烷基在一个或两个氮原子上取代的脲基，尤其是1-或3-单一，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三低级烷脲基，1-或3-苯基脲基，1-或3-单一，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三苯基-低级烷脲基，例如，3-低级烷脲基，如3-甲基-或3-乙基脲基，特别在脲基中，3-甲基或3-乙基脲基甲基，-乙基或-丙基，硫代脲基;被低级烷基，芳基或芳基-低级烷基在一个或两个氮原子上取代的硫代脲基，尤其是1-或3-单-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三低级烷硫代脲基，1-或3-苯基脲基，1-或3-单-，1，3-或3，3-二或1，3，3-三苯基-低级烷硫代脲基，例如，3-低级烷硫代脲基，如3-甲基-或3-乙基硫代脲基，特别在硫代脲基中，3-甲基-或3-乙基硫代脲基-甲基，-乙基或-丙基;肼基，被低级烷基，芳基或芳基-低级烷基在一个或两个氮原子上取代的肼基，尤其是1-或2-单，1，2或2，2-二或1，2，2-三低级烷苯肼基，1-或2-苯肼基，1-或2-单-，1，2或2，2-二或1，2，2-三苯基-低级烷肼基，例如，2，2-二-低级烷肼基，如2，2-二甲基-或2，2-二乙基肼基;脒基，像在脒甲基，-乙基或-丙基中，被低级烷基，芳基或芳基-低级烷基在一个或两个氮原子上取代的脒基，尤其是N1-或N2-单-，N1，N2-或N1，N1-二-或N1，N1，N2-三-低级烷脒基，N1或N2-苯基-脒基，N1-或N2-单，N1，N2-，N1，N1-二-或N1，N1，N2-三苯基-低级烷脒基，例如，N1，N1-二-低级烷脒基，如N1，N1-二甲基-或N1，N1，-二乙基脒基;胍基，像在胍甲基，-乙基或-丙基中，被低级烷基，芳基或芳基-低级烷基在一个，二个或整个三个氮原子上取代的胍基，尤其是1-，2-或3-单，1，1-，3，3-，1，2-，1，3-或2，3-二，1，1，2-，1，1，3-，1，2，3-，1，3，3-或2，3，3-三-，1，1，2，3-，1，2，3，3-或1，1，3，3-四或1，1，2，3，3-五-低级烷基-或-苯基-低级烷胍基，尤其是3，3-二-低级烷胍基，如3，3-二甲基胍基或3，3-二乙基胍基;氧代基(它不与碳原子结合，该碳原子是和带A1或A2的氮原子相结合的)，像在2-氧丙基或3-氧-正-丁基，硫代基，亚氨基，低级烷基亚氨基，酰基亚氨基中，尤其是低级烷酰亚氨基，如乙酰亚氨基，羟亚氨基(HO-N＝)，像在羟亚氨基甲基(HO-N＝CH-)，羟亚氨基-乙基或-丙基，低级烷氧亚氨基中，如甲氧亚氨基;亚肼基，像在亚肼基-甲基，-乙基或-丙基，N-单-或N，N-二-低级烷亚肼基，N-酰基亚肼基中，尤其是N-低级链烷酰基，如乙酰亚肼基或低级烷氧羰基亚肼基，如叔丁氧羰基亚肼基，低级烷硫基亚氨基，如甲基-或乙硫基亚氨基，特别是在甲硫基亚氨基-或乙硫基亚氨基-甲基，-乙基或-丙基中，以及杂环基，其中杂环基如下所定义为杂环基-低级烷基。更可取的，低级烷基是线性的，且其末端被所述取代基中的一个所取代。
取代低级链烯基最好是如上所定义的低级链烯基，尤其是有3-7个，特别是3-4个碳原子的，其被不多于4个取代基所取代，最好是选自在取代低级烷基定义中所叙述的取代基。在某些取代基的情况中，通过双键的相互作用，互变异构体是有可能的。于是，羟基，巯基或N-键合的取代基(在键合氮原子上也带有游离氢)在键合三键碳原子情况下，互变化为氧基，硫代氧基或亚氨基化合物;经由氮原子通过双键结合的取代基，如羟亚氨基或亚肼基，同样能互变化，当它们与低级链烯基团中的双键共轭时，该类型的化合物也能存在于互变平衡反应之中。可取的取代低级链烯基团是不会发生互变异构的那些，例如羟基或N-结合的取代基(在键合氮原子上也带有游离氢)，在低级链烯基团中不与双键开端的碳原子结合，和/或经由氮原子，通过双键结合的取代基，如羟亚胺基或亚肼基不与在低级链烯基团中的双键共轭。未取代的低级链烯A1和/或A2，如3-烯丙基，优先于取代的低级链烯基。
取代的低级炔基最好是如上所定义的低级炔基，尤其是有3-7个，特别是3或4个碳原子的，它被不多于4个取代基的基团所取代，优选一个取代基，最好是选自在取代低级烷基定义中所叙述的取代基。类似于对取代低级链烯基关于互变异构体及互变异构平衡的定义，相应的互变异构体及互变异构平衡也能存在于取代低级炔基中。未取代的低级炔基A1和/或A2优先于取代的低级炔基。
杂环-低级烷基是以上所述的低级烷基基团中的一种，可取的是甲基，乙基或丙基(最好在末端碳原子上)被杂环所取代，其主要是饱和的，部分饱和的或未饱和的单环(经由环上氮原子结合)，并含有3-7个，主要为5-7个环上原子(除键合氮原子外，另外最多有两个杂原子能存在，其选自氮、硫和/或氧);以单环或与不多于两个环(最好是一个)，如苯环，环戊基环，环己基或环庚基环稠合的形式存在;并且为未取代的或能被下列基团所取代尤其是低级烷基，低级链烷酰基，羟基，低级烷氧基，卤素，氰基和/或三氟甲基，例如吡咯基，2，5-二氢吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，咪唑啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，三唑基，如1，2，3-1，2，4-或1，3，4-三唑基，四唑基，如1-或2-四唑基，四氢亚唑基，四氢异亚唑基，四氢噻唑基，四氢异噻唑基，吲哚基，异吲哚基，苯并咪唑基，哌啶基，哌嗪-1-基，吗啉代基，硫代吗啉代基，S，S-二氧硫代吗啉代基，1，2-二氢或1，2，3，4-四氢喹啉基，或1，2-二氢或1，2，3-4-四氢异喹啉，所述基团如上所述是未取代的或取代的，尤其是被低级烷基取代的，例如，在4-低级烷基哌嗪-1-基中，如4-甲基-或4-乙基-哌嗪-1-基，或被低级链烷酰基取代的，例如，在4-低级链烷酰基哌嗪-1-基，如4-乙酰基哌嗪-1-基。
低级亚烷基(它被除低级烷基或羟基以外取代基取代，而且形成自A1和A2)是无支链的，尤其带有1-4个，最好是1-3个碳原子，且被一个或多个取代基所取代，最好不多于3个，尤其是1个，取代基选自氨基，氨基-低级烷基，如氨甲基，-乙基或-丙基，单或二-低级烷氨基，单或二-低级烷氨基-低级烷基，其中低级烷基基团是单取代或二取代的，取代基有羟基，低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，低级链烷酰氧基，卤素，氨基，低级烷氨基，二-低级烷氨基，巯基，低级烷硫基，低级烷亚磺酰基，低级烷磺酰基，羧基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，N-低级烷氨甲酰基，N，N-二-低级烷氨甲酰基和/或氰基或最好是未取代的，环烷氨基，环烷氨基-低级烷基，苯基-低级烷氨基，苯基-低级烷氨基-低级烷基，苯基氨基，苯基氨基-低级烷基，酰氨基，例如，低级链烷酰氨基，苯基-低级链烷酰氨基或苯基羰氨基(＝苯甲酰氨基)，酰氨基-低级烷基，例如，低级链烷酰氨基-低级烷基，苯基-低级链烷酰氨基-低级烷基或苯基羰氨基-低级烷基(＝苯甲酰氨基-低级烷基)，羟基-低级烷基，例如，羟甲基，羟乙基或羟丙基，低级烷氧基或低级烷氧基-低级烷基，其中末端的低级烷基基团是被下列基团单取代的或二取代羟基，低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，低级链烷酰氧基，卤素，氨基，低级烷氨基，二-低级烷氨基，巯基，低级烷硫基，低级烷亚磺酰基，低级烷磺酰基，羧基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，N-低级烷氨甲酰基，N，N-二-低级烷氨甲酰基和/或氰基，或最好是未取代的，例如，2-甲氧基-或2-乙氧基-乙氧基-低级烷基，苯基-低级烷氧基，如苄氧基，苯基-低级烷氧基-低级烷基，如2-苄氧乙基，酰氧基，尤其是低级链烷酰氧基，酰氧基-低级烷基，尤其是低级链烷酰氧基-低级烷基，如2-乙酰氧乙基，巯基，巯基-低级烷基，例如，巯基甲基或巯基乙基，低级烷硫基或低级烷硫基-低级烷基，其中末端低级烷基基团被下列基团单取代或二取代有羟基，低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，低级链烷酰氧基，卤素，氨基，低级烷氨基，二-低级烷氨基，巯基，低级烷硫基，低级烷亚磺酰基，低级烷磺酰基，羧基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，N-低级烷氨甲酰基，N，N-二-低级烷氨甲酰基和/或氰，或最好是未取代的，例如，2-甲硫基或2-乙硫基-乙硫基-低级烷基，苯基-低级烷硫基，如苄硫基，苯基-低级烷硫基-低级烷基，如2-苄基硫乙基，酰硫基，尤其是低级链烷酰硫基，酰硫基-低级烷基，尤其是低级链烷酰硫基-低级烷基，如2-乙酰基硫乙基，羧基，羧基-低级烷基，如羧甲基，酯化的羧基，例如，低级烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基或叔丁氧羰基，酯化的羧基-低级烷基，例如，低级烷氧羰基-低级烷基，如甲氧羰甲基、乙氧羰甲基或叔丁氧羰甲基，或苯基-低级烷氧羰基-低级烷基，如苄氧羰甲基，氰基，氰基-低级烷基，氨甲酰基，氨甲酰基-低级烷基，如氨甲酰基甲基，-乙基或-丙基，N-低级烷氨甲酰基，如N-甲基-或N-乙基-氨甲酰基甲基，-乙基或-丙基，N，N-二-低级烷基氨甲酰基，N-低级烷基氨甲酰基-低级烷基，N，N-二-低级烷基-氨甲酰基-低级烷基，N-羟基氨甲酰基，N-羟基氨甲酰基-低级烷基，N-苯基氨甲酰基，N-苯基氨甲酰基-低级烷基，硫代氨甲酰基，硫代氨甲酰基-低级烷基，N-低级烷基硫代氨甲酰基，N-低级烷基硫代氨甲酰基-低级烷基，N，N-二-低级烷基硫代氨甲酰基，N，N-二-低级烷基硫代氨甲酰基-低级烷基，脲基，脲基-低级烷基，在一或两个氮原子上被低级烷基，芳基或芳基-低级烷基所取代的脲基或脲基-低级烷基，尤其是1-或3-单-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三-低级烷基脲基，1-或3-苯基脲基，1-或3-单-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三苯基-低级烷基脲基，例如，3-低级烷基脲基，如3-甲基-或3-乙基脲基，1-或3-单-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三-低级烷基脲基-低级烷基，例如3-低级烷基脲基-低级烷基，如3-甲基-或3-乙基脲基-低级烷基，特别是3-甲基-或3-乙基脲基甲基，-乙基或-丙基，硫代脲基，硫代脲基-低级烷基，在一或两个氮原子上被低级烷基，芳基或芳基-低级烷基取代的硫代脲基或硫代脲基-低级烷基，尤其是1-或3-单-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三-低级烷基硫代脲基，1-或3-苯基硫代脲基，1-或3-单-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三苯基-低级烷基硫代脲基，例如，3-低级烷基硫代脲基，如3-甲基-或3-乙基硫代脲基，1-或3-单-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三-低级烷基硫代脲基-低级烷基，1-或3-苯基硫代脲基-低级烷基，1-或3-单-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三苯基-低级烷基硫代脲基-低级烷基，例如，3-低级烷基硫代脲基-低级烷基，如3-甲基-或3-乙基硫代脲基-低级烷基，特别是3-甲基-或3-乙基硫代脲基甲基，-乙基或-丙基，肼基，肼基-低级烷基，如肼基甲基，-乙基或-丙基，在一或两个氮原子上被低级烷基，芳基或芳基-低级烷基取代的肼基或肼基-低级烷基，尤其是1-或2-单-，1，2-或2，2-二-或1，2，2-三-低级烷基肼基，1-或2-苯基肼基，1-或2-单-，1，2-或2，2-二-或1，2，2-三苯基-低级烷基肼基，例如，2，2-二-低级烷基肼基，如2，2-二甲基-或2，2-二乙基肼基，1-或2-单-，1，2-或2，2-二-或1，2，2-三-低级烷基肼基-低级烷基，1-或2-苯基肼基-低级烷基，1-或2-单-，1，2-或2，2-二-或1，2，2-三苯基-低级烷基肼-低级烷基，例如，2，2-二-低级烷基肼基-低级烷基，如2，2-二甲基-或2，2-二乙基肼基-低级烷基，脒基，脒基-低级烷基，如脒基甲基，-乙基或-丙基，在一或两个氮原子上被低级烷基，芳基或芳基-低级烷基取代的脒基或脒基-低级烷基，尤其是N1-或N2-单-，N1，N2-或N1，N2-二-或N1，N1，N2-三-低级烷基脒基，N1-或N2-苯基脒基，N1-或N2-单-，N1，N2-，N1，N1-二-或N1，N1，N2-三苯基-低级烷基脒基，例如，N1，N2-二-低级烷基脒基，如N1，N1-二甲基-或N1，N1-二乙基脒基，N1-或N2-单-，N1，N2-，N1，N1-二或N1，N1，N2-三苯基-低级烷基脒-低级烷基，例如，N1，N1-二-低级烷基脒基-低级烷基，如N1，N1-二甲基-或N1，N1-二-乙基脒基-低级烷基，胍基，胍基-低级烷基，如胍基甲基，-乙基或-丙基，在一个，二个或整个三个氮原子上被低级烷基，芳基或芳基-低级烷基取代的胍基或胍基-低级烷基，尤其是1-，2-或3-单-，1，1-，3，3-，1，2-，1，3-或2，3-二-，1，1，2-，1，1，3-，1，2，3-，1，3，3-或2，3，3-三-，1，1，2，3-，1，2，3，3-或1，1，3，3-四-或1，1，2，3，3-五-低级烷基-或-苯基-低级烷基胍，尤其是3，3-二-低级烷基胍基，如3，3-二甲基胍或3，3-二乙基胍，1，2-或3-单-，1，1-，3，3-，1，2-，1，3-或2，3-二-，1，1，2-1，1，3-1，2，3-，1，3，3-或2，3，3-三-，1，1，2，3-，1，2，3，3-或1，1，3，3-四-或1，1，2，3，3-五-低级烷基-或-苯基-低级烷基胍基-低级烷基，尤其是3，3-二-低级烷基胍基-低级烷基，如3，3-二甲基胍-低级烷基或3，3-二乙基胍-低级烷基，氧代基，氧代基-低级烷基，尤其是低级链烷酰基，如甲酰基，乙酰基或丙酰基，硫代基，硫代基-低级烷基，亚氨基，亚氨基-低级烷基，低级烷基亚氨基，低级烷基-亚氨基-低级烷基，酰亚氨基，尤其是低级链烷酰亚氨基，如乙酰亚氨基，酰亚氨基-低级烷基，尤其是低级链烷酰亚氨基-低级烷基，如乙酰亚氨基-低级烷基，羟亚氨基，羟亚氨基-低级烷基，如羟亚氨基甲基，羟亚氨基乙基或羟亚氨基丙基，低级烷氧亚氨基或低级烷氧亚氨基-低级烷基，如甲氧亚氨基或甲氧亚氨基-低级烷基，亚肼基，亚肼基-低级烷基，如亚肼基甲基，亚肼基乙基或亚肼基丙基，N-单-或N，N-二-低级烷基亚肼基，N-单-或N，N-二-低级烷基-亚肼基-低级烷基，N-酰基亚肼基，尤其是N-低级链烷酰基亚肼基，如乙酰基亚肼基，或低级烷氧羰基亚肼基，如叔丁氧羰基亚肼基，N-酰基亚肼基-低级烷基，尤其是N-低级链烷酰基亚肼基-低级烷基，如乙酰基亚肼基-低级烷基，或低级烷氧羰基亚肼基-低级烷基，如叔丁氧羰基亚肼基-低级烷基，低级烷基硫代亚氨基，如甲基-或乙基硫代亚氨基，以及低级烷基硫代亚氨基-低级烷基，如甲基-或乙基硫代亚氨基-低级烷基，特别是甲基-或乙基硫代亚氨基甲基，-乙基或-丙基。
在基团的定义中，-(C＝X)-，-(C＝O)-，-(C＝S)-和-CH2-是可取的，尤其是-(C＝O)-和-(C＝S)-，特别是-(C＝O)-。
芳基可取的是苯基或萘基，如1-或2-萘基。苯基和萘基基团可以是未取代的或取代的，尤其像下面对苯基所指出的那样。芳基最好是未取代的苯基或是在以下情况下被取代的被一个或多个基团取代，最好不多于5个，尤其是1-2个，特别是1个，尤其是在对位上的，在卤素(特别是氟)的情况下，当取代基不多于5个时，取代基选自由烃基组成的基团，例如，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，低级亚烷基(连接两个邻近碳原子)，环烷基，苯基-低级烷基或苯基;取代的烃基，例如，被下列基团取代的低级烷基所取代，例如羟基，低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，低级链烷酰氧基，卤素，氨基，低级烷氨基，二-低级烷氨基，巯基，低级烷硫基，低级烷亚磺酰基，低级烷磺酰基，羧基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，N-低级烷氨甲酰基，N，N-二-低级烷氨甲酰基和/或氰基;羟基;醚化羟基，例如，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，苯氧基，低级链烯氧基，卤代-低级链烯氧基，低级炔氧基或低级亚烷二氧(连接两个邻近碳原子);酯化的羟基，例如，低级链烷酰氧基，苯基-低级链烷氧基或苯基羰氧基(＝苯甲酰氧基);巯基;醚化的巯基(可被氧化)，例如，低级烷硫基，苯基-低级烷硫基代基，苯硫基代基，低级烷亚磺酰基[-S(＝0)-低级烷基]，苯基-低级烷亚磺酰基，苯基亚磺酰基，低级烷基磺酰基[-S(O2)-低级烷基]，苯基-低级烷磺酰基或苯基磺酰基;卤素，硝基，氨基;单烃氨基，例如，低级烷氨基，环烷基氨基，苯基-低级烷氨基或苯基氨基;二烃氨基，例如，二-低级烷氨基，N-低级烷基-N-苯氨基，N-低级烷基-N-苯基-低级烷氨基，低级亚烷氨基或者被-O-，-S-或-NR″隔断的低级亚烷氨基(其中R″是氢，低级烷基或酰基，例如，低级链烷酰基)酰氨基，例如，低级链烷酰氨基，苯基-低级链烷酰氨基或苯基羰基氨基(＝苯甲酰氨基);酰基，例如，低级链烷酰基，苯基-低级链烷酰基或苯基羰基(＝苯甲酰基);羧基;酯化的羧基，例如，低级链烷氧羰基;酰胺化的羧基，例如，氨甲酰基，N-低级烷基氨甲酰基，N，N-二-低级烷基氨甲酰基，N-羟基氨甲酰基或N-苯基氨甲酰基;氰基，在磷原上由两个取代基取代的磷酰氧基，取代基独立地选自羟基，低级烷氧基或苯基-低级烷氧基，如苄氧基，或在磷原子上通过亚苯基-1，2-二氧基取代的磷酰氧基，(即具有通式 的基团，其中的Q1和Q2互相独立为氢，低级烷基或苯基-低级烷基或其中的Q1或Q2一起为邻-亚苯基)，磺基(SO3H);酯化的磺基例如，低级烷氧基磺酰基;酰胺化的磺基，例如，氨磺酰基(SO2NH2)，N-低级烷基氨磺酰基，N，N-二-低级烷基氨磺酰基或N-苯基氨磺酰基;存在于取代基中的苯基基团在每种情况中是未取代的或被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素和/或三氟甲基所取代;芳基原是未取代的苯基或五氟苯基，或被邻位，间位或对位取代的苯基或五氟苯基，取代基选自低级烷基，如甲基或乙基，羟基，低级烷氧基，如甲氧基，卤素，如氟或碘羧基，低级烷氧羰基，如甲氧羰基或乙氧羰基以及氰基。
连接在苯环两个邻近碳原子上的低级亚烷基最好是C3-C4亚烷基，例如，1，3-亚丙基或1，4-亚丁基。
连接在两个邻近碳原子上的低级亚烷基二氧基最好是C1-C2亚烷基二氧基，例如，亚甲基或1，2-亚乙基二氧基。
低级亚烷基氨基最好是C4-C7-，尤其是C4-C5亚烷基氨基，例如，哌啶子基。通过-O-，-S-或-NR″-隔断的低级亚烷基氨基最好是C4-C7-，尤其是C4-C5亚烷基氨基，其中环碳原子被相应的杂环基团所代替，尤其是吗啡代基，硫代吗啡代基，哌嗪子基或4-低级烷基或4-链烷酰基哌啶子基。
酰基最好是低级链烷酰基，卤代低级链烷酰基，如三氟或三氰乙酰基，芳基-低级链烷酰基，例如，苯基-低级链烷酰基，如苯基乙酰基，芳基羰基，如苯基羰基，在刚才叙述过的情况中，芳基如上面所定义，例外是存在于前述芳基基团中的酰基取代基最好选自低级链烷酰基，苯基-低级链烷酰基和苯基羰基，或者是低级烷氧羰基，如叔丁氧基羰基，或苯基-低级烷氧羰基，如苄氧羰基。酰基主要是低级链烷酰基。
低级链烷酰基最好是甲酰基，乙酰基，丙酰基，正丁酰基，新戊酰基或戊酰基，尤其是甲酰基，乙酰基或丙酰基。
酯化的羧基最好是低级烷氧羰基，如甲氧基羰基，乙氧羰基或叔丁氧羰基，卤代-低级烷氧羰基，芴基-，萘基-或苯基-低级烷氧羰基，如芳基甲氧羰基或苄氧羰基。
芳基-低级烷基最好含有上述定义的芳基，尤其是苯基-低级烷基，如苄基。
环烷基最好是C3-C8-，尤其为C5-C7环烷基，其一般分别含有3-8或5-7个碳原子，例如，环戊基，环己基或环庚基。所述环烷基团也能被取代，例如，被低级烷基或羟基所取代。
卤素尤其是氟，氯和/或溴，但也可以是碘。R最好选自从除芳基以外所有的，具有上述意义的基团，尤其是氢。
杂环芳基是一个不饱和的杂环基团，最好经由环碳原子连接。尤其是带有不多于3个杂原子的5或6元环，杂原子选自N，O和S，特别是N，例如，咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，特别是吡啶基。这些基团是未取代的或被低级烷基，羟基，低级烷氧基，卤素，氰基和/或三氟甲基所取代。
吡啶基是，例如，2-，3-或4-吡啶基。
咪唑基是，例如，2-或4(5)-咪唑基。
三唑基是，例如，1，2，4-三唑-3-基或-4-基，或者1，2，3-三唑-4-基。
嘧啶基是，例如，2-，4-或5-嘧啶基。
三嗪基是，例如，1，3，5-三嗪-2-基。
假如在上下文叙述到硫代氧基作为取代基，则结合到末端甲基上是不存在的，即不在硫代醛中。
按照本发明具有盐形成基团的化合物的盐类，主要是医药上可应用的，无毒性的盐类。例如，式Ⅰ化合物能与碱性基团形成酸加成盐，如伯，仲或叔胺基团;例如，与无机酸，如盐酸，硫酸或磷酸;或与合适的有机羧酸或磺酸，例如，乙酸，富马酸或甲磺酸;或与氨基酸，如精氨酸，赖氨酸。具有酸性基团的式Ⅰ化合物可与，例如，羧基，磺基或二氧磷基，生成金属盐或铵盐，如碱金属和碱土金属盐，例如，钠，钾，镁或钙盐，与氨气生成铵盐，或与合适的有机胺，如低级烷基胺，例如，三乙胺，羟基-低级烷基胺，例如，2-羟基乙胺，双(2-羟基乙基)胺或三(2-羟基乙基)胺，羧酸的碱性脂肪酯，例如，2-二乙基氨乙基-4-氨基苯甲酸酯，低级亚烷基胺，例如，1-乙基哌啶，环烷基胺，例如，二环己基胺或苄胺，例如，N，N1-二苄基乙二胺，二苄胺或苄基-β-苯乙胺生成盐。兼有酸性和碱性基团的式Ⅰ化合物也能以内盐的形式存在，即两性离子形式。
按照本发明的化合物的盐也包括式Ⅰ化合物与过渡金属离子生成配合物，例如，铜，钴，铂或锰。
为了分离或纯化，医药上不适合的盐类，例如，苦味酸盐或过氯酸盐也能被使用。为了治疗上服用，只有医药上可利用的无毒盐类是合适的，因而也是可取的。
本发明式Ⅰ化合物能以个别异构体或异构体混合物存在，假如有几种异构体的话。当不对称取代双键或环存在时，例如，在取代的低级链烯基A1或A2的情况下，能存在顺式型(CiS)和/或反式型(trans);在环系统带双键氮的情况下，如在羟亚氨基中，可有顺式(Syn)或反式(anti)型。不对称取代的碳原子能以(S)-，(R)-或(R，S)-型存在。当相应的结构上的要求存在时，能以异构混合物(如外消旋体或非对映体混合物)，纯的非对映体或纯的对映体存在。假如本发明的化合物能来互变异构体存在，则为纯的形式或为两个互变体的平衡状态。这些在上下文定义中同样包括在内。可互变基团是存在的，假如氢结合在氧或氮原子上，氧或氮又与碳原子相结合，该碳原子又与双键共存，则酮/烯醇或亚胺/烯胺互变现象成为可能。这是一种情况，例如，那些式Ⅰ化合物，含有硫代脲基或胍基基团或其取代衍生物(如上所定义)在氮原子上至少带有一个氢。也有可能互变形式存在于平衡之中，例如在溶液中。所有的这种类型的互变异构体(其存在对工艺技术熟练的人来说是熟悉的)同样包括在本发明中。可取的式Ⅰ化合物或它们的盐是那仅以一个互变型式存在的，或是其中一个互变型式强烈地占有优势。
按照本发明的化合物具有有用的性质，尤其在医药上可使用。特别地，它们显示出具有药理学兴趣的，专特的抑制作用。首先，它们作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂并显示出对表皮生长因素(EGF)受体的酪氨酸激酶活性以及C-erbBZ激酶活性的强有力的抑制作用，这些受体专一性酶的活性在大多数哺乳类细胞的信号传递中起到关键性作用，包括人体细胞，特别是上皮细胞，免疫系统细胞以及中枢和外周神经系统细胞。在多种类型的细胞中，与受体发生联系的蛋白质酪氨酸激酶的EGF诱导活化作用是细胞分裂，也是细胞群体增生的先决条件。这些细胞的复制通过加进EGF受体专一性酪氨酸激酶抑制剂被抑制。
EGF受体专一性蛋白质酶酪氨酸激酶(EGF-R-PTK)能被检测，例如，用E.McGlynn等方法[见Europ.J.Biochem.207，265-275(1992)]。按照本发明的化合物抑制酶的活性达到50%的程度(IC50)时，最好的浓度从大约0.01μM或者更高些，尤其在10-8-10-3M，特别在10-6-10-4M。另外，它们在微摩尔范围内(最好在5×10-7-10-3，尤其在10-5-10-3M)同样也显示出EGF-依赖的细胞系的细胞生长抑制作用，例如，表皮样小鼠角质化细胞系。为了测量细胞生长的抑制作用，表皮BALB/MK角质化细胞的EGF-刺激的细胞增生被采用[方法的叙述见Meyer.T.et.al.，Int.J.Cancer 43，851(1989)]。这里细胞依赖于EGF的存在，达到较大程度增生[Weissmann.B.E.，Aaronson，S.A.Cell 32，599(1983)]。为进行试验，BALB/MK细胞(10，000/凹孔)被转移到96孔微量滴度平皿并孵育过夜。被溶于二甲亚砜的测试物质加入各种不同的浓度试液(连续稀释)，以使二甲亚砜终浓度不大于1%。加入之后，平皿被孵育三天，在此期间，不含测试物质的对照培养基至少经过三个细胞分裂周期。MK细胞的生长用亚甲蓝染色法测定。IC50值的定义是就不含抑制剂的对照培养基而言，导致50%减少的特殊测试物质的浓度。除了EGF-R-PTK以外或代替它，按照本发明，化合物也抑制其他的酪氨酸激酶，它们在营养因子介导下的信号传递中牵涉了进去，例如，abl激酶，来自src激酶族的激酶以及c-erbBZ激酶族(HER-Z)，还有丝氨酸/苏氨酸激酶，例如，蛋白激酶C，它们都在哺乳类细胞(包括人体细胞)的生长调节和转化中起作用。
c-erbBZ酪氨酸激酶(HER-2)的抑制能被检定，类似于E.McGlynn等[见Europ.J.Biochem.207.265-275(1992)]用于EGF-R-PTK的方法。按照已知的草案能分离出该激酶，按T.Akiyama等，Science232.1644(1986)或P.M.Guy等，J，Biol.Chem.267，13851-13856(1992)的方法能测定其活性。
按照本发明的化合物也适合于被这些有关的酪氨酸激酶介导过程的抑制作用。
体内抗肿瘤活性被测试，例如，应用人体上皮细胞癌A431(ATcc No.CRL 1555)，其被移植到雌性BALB/c裸体小鼠上(Bomho ltgavd，Denmark)。
为做这些实验，直径约为1cm3存在于体内的肿瘤得自在消毒条件下切除的动物。肿瘤被匀浆化，悬浮在10个体积(W/V)的磷酸缓冲盐水中，皮下注射(0.2ml/小鼠，106细胞/小鼠)入动物左肋部。当肿瘤直径为4-5mm时，在移植后5-8天，开始用测试物质作治疗。专特的测试物质被溶解在Lauroglycol(1，2丙二醇-单月桂酸酯，两结构异构体的混合物，Gattefosse S.A.Saint Priest，Framce)，Gelucre(甘油酯和脂肪酸的部分甘油酯，来源同上项)或芝麻种子油)中，通过口服给药，连续15天。肿瘤生长通过监视垂直的肿瘤直径测定，按照公式π×L×D2×6(L＝长度，D＝垂直于肿瘤轴线的肿瘤直径)测定肿瘤体积，其结果能以百分率(治疗/对照，T/C)表示。
因此，按照本发明化合物是有用的，例如，良性癌或恶性癌的治疗。它们能形起肿瘤消退，防止肿瘤的转移扩展以及微量转移灶的生长。尤其是它们能被用于表皮高度增生(牛皮癣)，用于上皮性质的赘生物的治疗，例如，乳癌以及白血病的治疗。此外，这些化合物能应用于免疫系统疾病和炎症的治疗，如果在这些疾病中牵涉到蛋白激酶的话;也能用于中枢或外周神经系统失调的治疗，如果牵涉到通过蛋白激酶的信号传递的话。最后，本发明化合物也有抗微生物性能，使其适合于治疗由细菌引起的疾病，如鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimurium)病毒，如牛痘病毒，以及其他与蛋白激酶(对生长因子起反应)相互作用的微生物。
按照本发明，化合物既能单独使用，又能与其他有药理学活性的物质结合使用，例如，与下列物质一起用(a)聚胺合成酶的抑制剂，(b)蛋白激酶C的抑制剂，(c)其它酪氨酸激酶的抑制剂，(d)细胞激动素，(e)负性生长调节剂，例如，TGF-β(转化生长因子-β)或IEN-β(干扰素-β)，(f)芳香酶(aromatase)抑制剂，(g)抗雌激素或(h)细胞生长抑制剂。
在以下所述式Ⅰ化合物的基团中，通用的定义(例如，取代基)能被上述通用定义中所述更加专一的定义，互相独立地代替使用。本发明尤其涉及式Ⅰ化合物及其药用盐(如有成盐基团存在的话，其中A1和A2互相独立地为氢，支链的或最好是线性低级烷基，它被不多于2个基团(最好是一个基团)所取代，取代基选自氨基，单一-或二-低级烷氨基，环烷氨基，苯基-低级烷氨基，苯氨基，低级链烷酰基氨基，苯基-低级链烷酰基氨基，苯基羰基氨基，羟基，低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，低级链烷酰基氧基，巯基，低级烷硫基，苯基-低级烷硫基，低级链烷酰基硫代基，羧基，低级-烷氧基羰基，苯基-低级烷氧羰基，氰基，氨甲酰基，N-低级烷基氨甲酰基，N，N-二-低级烷基氨甲酰基，N-羟基氨甲酰基，N-苯基氨甲酰基，硫代氨甲酰基，N-低级烷硫代氨甲酰基，N，N-二-低级烷基硫代氨甲酰基，脲基，在一个或两个氮原子上被低级烷基，芳基或芳基-低级烷基取代的脲基，硫代脲基;在一个或两个氮原子上被低级烷基，芳基或芳基-低级烷基取代的硫代脲基，肼基;在一个或两个氮原子上被低级烷基，芳基，或芳基-低级烷基取代的脒基;胍基，在一个，两个或整个三个氮原子上被低级烷基，芳基或芳基-低级烷基取代的胍基，不和碳键合的氧代基(该碳原子与带有A1或A2的氮原子键合)，或硫代基，亚氨基，低级烷基亚氨基，低级链烷酰基亚氨基，羟基亚氨基，低级烷氧亚氨基;亚肼基，N-单-或N，N-二-低级烷基亚肼基，N-低级链烷酰基亚肼基，低级烷氧羰基亚肼基以及低级烷基硫代亚氨基，最好是在末端的，或杂环-低级烷基，其中的杂环基是吡咯基，2，5-二氢吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，咪唑烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，三唑基，四唑基，四氢恶唑基，四氢异恶唑基，四氢噻唑基，四氢异噻唑基，吲哚基，异吲哚基，苯并咪唑基，哌啶基，哌嗪-1-基，吗啉代基，硫代吗啉代基，S，S-二氧硫代吗啉代基，1，2-二氢或1，2，3，4-四氢喹啉基，或1，2-二氢或1，2，3，4-四氢异喹啉基，该基末端结合低级烷基基团，且是未取代的或被下列基团所取代低级烷基，低级链烷酰基，羟基，低级烷氧基，卤素，氰基和/或三氟甲基;其间，最大限度地，A1和A2中的一个基团是氢，或其中A1和A2一起为低级亚烷基，它被不多于3个取代基所取代，取代基选自氨基，氨基-低级烷基，单一或二-低级烷氨基，单一或二-低级烷氨基-低级烷基，环烷氨基，环烷氨基-低级烷基，苯基-低级烷氨基，苯基-低级烷氨基-低级烷基，苯基氨基，苯基氨基-低级烷基，低级链烷酰基氨基，苯基-低级链烷酰基氨基，苯基羰基氨基，低级链烷酰基氨基，苯基-低级链烷酰基氨基-低级烷基，苯基羰基氨基-低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基，苯基-低级烷氧基，苯基-低级烷氧基-低级烷基，低级链烷酰基氧基，低级链烷酰基氧基-低级烷基，巯基，巯基-低级烷基，低级烷硫基，低级烷硫基-低级烷基，低级烷硫基-低级基烷硫-低级烷基，苯基-低级基烷硫基，苯基-低级烷硫基-低级烷基，低级链烷酰基硫代基，低级链烷酰基硫代基-低级烷基，羧基，羧基-低级烷基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基-低级烷基，苯基-低级烷氧羰基-低级烷基，氰基，氰基-低级烷基，氨甲酰基，氨甲酰基-低级烷基，N-低级烷基氨甲酰基，N，N-二-低级烷基氨甲酰基，N-低级烷基氨甲酰基-低级烷基，N，N-二-低级烷基-氨甲酰基-低级烷基，N-羟基氨甲酰基，N-羟基氨甲酰基-低级烷基，N-苯基氨甲酰基，N-苯基氨甲酰基-低级烷基，硫代氨甲酰基，硫代氨甲酰基-低级烷基，N-低级烷基硫体氨甲酰基，N-低级烷基硫体氨甲酰基-低级烷基，N，N-二-低级烷基硫代氨甲酰基，N，N-二-低级烷基硫代氨甲酰基-低级烷基;脲基，脲基-低级烷基，在一个或两个氮原子上被低级烷基，芳基或芳基-低级烷基取代的脲基或脲基-低级烷基;硫代脲基，硫代脲基-低级烷基，在一个或两个氮原子上被烷基，芳基或芳基-低级烷基取代的硫代脲基或硫代脲基-低级烷基;肼基，肼基-低级烷基，在一个或两个氮原子上被低级烷基，芳基或芳基低级烷基取代的肼基或肼基-低级烷基;脒基，脒基-低级烷基，在一个或两个氮原子上被低级烷基，芳基或芳基-低级烷基取代的脒基或脒基-低级烷基;胍基，胍基-低级烷基，在一个，两个或整个三个氮原子上被低级烷基，芳基，芳基或芳基-低级烷基所取代的胍基或胍基-低级烷基，氧代基，氧代基-低级烷基，硫代基，硫代基-低级烷基，亚氨基，亚氨基-低级烷基，低级烷基亚氨基，低级烷基亚氨-低级烷基，低级链烷酰基亚氨基，低级链烷酰基亚氨基-低级烷基，羟亚氨基，羟亚氨基-低级烷基，低级烷氧亚氨基，低级烷氧亚氨基-低级烷基，低级烷氧亚氨基，低级烷氧亚氨基-低级烷基，亚肼基，亚肼基-低级烷基，N-单-或N，N-二-低级烷基亚肼基，N-单-或N，N-二-低级烷基亚肼基-低级烷基，N-低级烷链酰基亚肼基，低级烷氧基羰基亚肼基，N-低级链烷酰基亚肼基-低级烷基，低级烷氧基羰基亚肼基-低级烷基，低级烷基硫代亚胺基和低级烷基硫代亚氨基-低级烷基;Ar1和Ar2互相独立地为芳基，咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基和三嗪基，它们是未取代的，或被下列基团所取代低级烷基，羟基，低级烷氧基，卤素，氰基和/或三氟甲基，或环烷基，它是未取代的或被低级烷基或羟基所取代;基团-C(＝X)-是-(C＝O)-，-C(＝S)-或-CH2-;且R是氢，低级烷基，氨基，羟基或低级烷氧基;其间(若是可能，互相独立的基团相应于这些一般术语中的一个)，芳基是未取代的或取代的苯基或萘基，其中，取代基选自一或多个由以下基团组成的，如低级烷基，低级链烯基，低级炔基，低级亚烷基(连接邻近两个碳原子)，环烷基，苯基-低级烷基或苯基;低级烷基被以下基团所取代羟基，低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，低级链烷酰氧基，卤素，氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，巯基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，羧基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，N-低级烷基氨甲酰基，N，N-二-低级烷基氨甲酰基和/或氰基;羟基;低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，苯氧基，低级链烯基氧基，卤代-低级链烯基氧基，低级炔基氧基或低级亚烷基二氧(连接两个邻近碳原子);低级链烷酰氧基，苯基-低级链烷酰基氧基，苯基羰氧基;巯基;低级烷硫基，苯基-低级烷硫基，苯基硫代基，低级烷基亚磺酰基，苯基-低级烷基亚磺酰基，苯基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，苯基-低级烷基磺酰基，苯磺酰基;卤素，硝基，氨基，低级烷基氨基，环烷氨基，苯基-低级烷氨基，苯基氨基，二-低级烷氨基，N-低级烷基-N-苯氨基，N-低级烷基-N-苯基-低级烷氨基，低级亚烷基氨基，低级链烷酰基氨基，苯基-低级链烷酰基氨基，苯羰基氨基，低级链烷酰基，苯基低级链烷酰基;苯羰基;羧基低级烷氧羰基;氨甲酰基，N-低级烷基氨甲酰基，N，N-二-低级烷基氨甲酰基，N-羟基氨甲酰基，N-苯基氨甲酰基;氰基，磷酰氧基(在磷原子上被两个基团所取代，该两个基团相互独立地选自羟基，低级烷氧基或苯基-低级烷氧基，如苄氧基)，或磷酰氧基(在磷原子上被亚苯基-1，2-二氧基，磺基所取代);低级烷氧磺酰基;氨磺酰基，N-低级烷基氨磺酰基，N，N-二-低级烷基氨磺酰基和N-苯基氨磺酰基，其间，存在于取代基中的苯基基团在每种情况中是未取代的，或是被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素和/或三氟甲基所取代的;且其中的环烷基为C3-C8环烷基，尤其是环戊基，环己基或环庚基。
可取的式Ⅰ化合物及其药用盐(如有成盐基团存在)是那些A1和A2相互独立地选自以下基团，最好是一个基团，取代基氢以及被不多于两个基团取代的低级烷基，最好是一个基团，选自氨基，单一或二-低级烷氨基，低级链烷酰基氨基，如乙酰氨基，羟基，羧基，低级烷氧羰基，苯基-低级烷氧羰基，氨甲酰基，N-低级烷基氨甲酰基，N，N-二-低级烷基氨甲酰基;脲基，在一个或两个氮原子上被低级烷基取代的脲基，硫代脲基，在一个或两个氮原子上被低级烷基取代的硫代脲基;脒基，在一个或两个氮原子上被低级烷基取代的脒基;胍基，在一个，两个或整个三个氮原子上被低级烷基取代的胍基，氧代基(其不结合在碳原子上，该碳原子结合在带有A1和A2的氮原子上);羟亚氨基，低级烷氧亚氨基;亚肼基，N-单-或N，N-二-低级烷基亚肼基，N-低级链烷酰基亚肼基，低级烷氧羰基亚肼基以及低级烷基硫代亚氨基，其间，最大限度地A1和A2两个基团中的一个是氢，或A1和A2在一起为低级亚烷基，它被一个或不多于三个(最好是一个)取代基所取代，这些取代基选自氨基，氨基-低级烷基，单-或二-低级烷基氨基，单-或二-低级烷基氨基-低级烷基，羟基低级烷基，羧基，羧基-低级烷基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基-低级烷基，苯基-低级烷氧羰基-低级烷基，氨甲酰基，氨甲酰基-低级烷基，N-低级烷基氨甲酰基，N，N-二-低级烷基氨甲酰基，N-低级烷基氨甲酰基-低级烷基，N，N-二-低级烷基氨甲酰基-低级烷基脲基，脲基-低级烷基，在一个或两个氮原子上被低级烷基取代的脲基或脲基-低级烷基;硫代脲基，硫代脲基-低级烷基，在一个或两个氮原子上被低级烷基取代的硫代脲基或硫代脲基-低级烷基;脒基，脒基-低级烷基，在一个或两个氮原子上被低级烷基取代的脒基或脒基-低级烷基;胍基，胍基-低级烷基，在一个，两个或整个三个氮原子上被低级烷基取代的胍基或胍基-低级烷基;氧代基，氧代基-低级烷基，羟亚氨基，羟亚氨基-低级烷基，低级烷氧亚氨基，低级烷氧亚氨基-低级烷基，亚肼基，亚肼基-低级烷基，N-单-或N，N-二-低级烷基亚肼基-低级烷基，N-低级链基酰基亚肼基，低级烷氧羰基亚肼基，N-低级链烷酰基亚肼基-低级烷基，低级-烷氧基羰基亚肼基-低级烷基，低级烷基硫代亚氨基以及低级烷基硫代亚氨基-低级烷基;Ar1和Ar2是苯基，它是未取代的或被选自下列取代基所取代三氟甲基，羟基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，苯氧基，低级链烷酰氧基，苯基-低级链烷酰氧基，苯基-羰基氧基，氰基，磺基和氨磺酰基，或不多于五个的卤素所取代;基团-(C＝X)-是-(C＝O)-或-(C＝S)-，且R是氢或低级烷基。
更加高度可取的式Ⅰ化合物及其药用盐(如有成盐基团存在)是那些A1和A2互相独立地为氢或被一个基团所取代的低级烷基，取代基选自氨基，像氨基甲基，2-氨基乙基，3-氨基丙基或4-氨基丁基，低级链烷酰基氨基，
像3-乙酰基氨基丙基，氨甲酰基，像氨甲酰甲基，2-氨甲酰基乙基或3-氨甲酰基丙基中，脲基，如3-脲基丙基;在一个或两个氮原子上被低级烷基取代的脲基，例如，低级烷基脲基，如3-甲基脲基-或3-乙基脲基-甲基，-乙基或-丙基;硫代脲基，像3-硫代脲基丙基;在一个或两个氮原子上被低级烷基取代的硫代脲基，例如，3-低级烷基硫代脲基，像3-甲基-或3-乙基硫代脲基甲基-或3-乙基硫代脲基甲基，-乙基或-丙基;脒基，像脒基甲基，-乙基或-丙基;胍基，像胍基甲基，-乙基或-丙基，以及低级烷基亚氨基，像在甲基硫代亚氨基-或乙基硫代亚氨基-甲基，-乙基或-丙基中，其间，最大限度地，A1和A2在一起为低级亚烷基，它被选自以下的取代基所取代氨基，氨基-低级烷基，如氨甲基，2-氨乙基或3-氨丙基，羟基-低级烷基，如羟甲基，低级烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，或叔丁羰基，低级烷氧羰甲基或叔丁氧羰基甲基，低级链烷酰基，如甲酰基，乙酰基或丙酰基，羟亚氨基，羟亚氨基-低级烷基，如羟亚氨基甲基，1-或2-羟甲基亚氨基乙基或1-，2，或3-羟亚氨基丙基，亚肼基和亚肼基-低级烷基，如亚肼基甲基，1-或2-亚肼基或1-，2-或3-亚肼基丙基，特别是亚乙基(对乙烯的另一个选择或补充)或亚甲基(被氨基-低级烷基中的一个在1-位上取代)，羟基-低级烷基，羧基，低级烷氧基羰基低级链烷酰基，羟亚氨基-低级烷基或亚肼基-低级烷基等所述基团;Ar1和Ar是苯基或4-卤代苯基，例如，4-氟苯基;基团-(C＝X)-是(C＝O)-;且R是氢。
更高度可取的式Ⅰ化合物及其药用盐(如有成盐基团存在)是那些A1和A2互相独立地为如下基团2-氨基乙基，3-氨基丙基，4-氨基丁基，3-乙酰基氨基丙基，2-氨甲酰基乙基，3-氨甲酰基丙基，2-(3-甲基脲基)乙基，2-(3-乙基脲基)乙基，3-脲基丙基，3-硫代脲基丙基，3-(3-甲基脲基)丙基，3-(3-乙基脲基)丙基，2-(3-甲基硫代脲基)乙基，2-(3-乙基硫代脲基)乙基，3-(3-甲基硫代脲基)丙基，3-(3-乙基硫代脲基)丙基，2-脒基乙基，3-脒基丙基，2-胍基乙基，3-胍基丙基，3-(N-甲基硫代亚氨基)丙基或氢，其间，最大限度地基团A1或A2中的一个是氢，或A1和A2在一起为亚乙基(对乙烯的另一个选择或补充)或亚甲基，其在1-位上被下列基团所取代氨甲基，3-氨丙基，羟甲基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙酰基，羟基亚氨基甲基或亚肼基甲基;Ar1和Ar2互相独立地为苯基或4-氟苯基，Ar1和Ar2最好具有同样的含义;基团-(C＝X)-是-(C＝O)-;且R是氢。
很可取的式Ⅰ化合物及其药用盐(如有成盐基团存在)是那些A1和A2互相独立为2-氨甲基，3-氨丙基，2-氨甲酰基乙基，3-脲基丙基，3-(3-甲基脲基)丙基，3-硫代脲基丙基或氢，其间，最大限度地，基团A1和A2中的一个是氢，或A1和A2在一起为亚乙基(对乙烯的另一个选择或补充)或亚甲基，其在1-位上被下列基团取代氨甲基，羟甲基，羧基，甲氧羰基，丙酰基，羟基亚氨基甲基或亚脲基甲基;Ar1和Ar2是苯基;基团-(C＝X)-是(C＝O)-;且R是氢。
在先前叙述的所有的式Ⅰ化合物及其药用盐(如有成盐基团存在)中，在每种情况下最可取的是。其中A1和A2两种基团是氢或其他低级烷基，它们是未取代的或在每种情况下被所述取代基中的一个取代;或A1和A2在一起是低级亚烷基，它在每种情况下被所述取代基中的一个取代;而其他的基团具有上述含义。
本发明特别涉及到所描述的专特的化合物(见实例)以及涉及它们在医药上可应用的盐类。
式Ⅰ化合物能用本来已知的方法制备，例如a)使具有式Ⅱ的羧酸或其活性酸衍生物
(其中，Ar1，Ar2，A1和A2的定义同式Ⅰ化合物的定义)与式Ⅲ氨基化合物反应，
(其中，R的定义同式Ⅰ)，不打算参与反应的起始原料中的功能团，如有需要，使其以保护形式存在，然后再可将保护基团除去，或者b)为制备式Ⅰ化合物(其中A1和A2在一起为亚甲基，被酯化的羧基或低级链烷酰基所取代)，使具有式Ⅺ化合物或其活性衍生物 (其中，Ar1，Ar2，X和R的定义同式Ⅰ化合物的定义)与式Ⅻ的醛反应，
(其中，RO是被酯化的羧基或低级链烷酰基)，不打算参与反应的起始原料中的功能团，如有需要，使其以保护形式存在，然后再可将保护基团除去，如有要求，可将获得的式Ⅰ化合物转化为具式Ⅰ的另外的化合物和/或可将获得的盐转化为游离化合物或另外的盐，和/或可将获得的游离化合物转化为一种盐，和/或可将获得的式Ⅰ化合物的异构化合物的混合物分离为个别的异构体。
在以下的对方法步骤所作的更详细的叙述中，符号Ar1，Ar2，A1，A2，X，R，B1或R2在每种情况下，相同于对式Ⅰ及式Ⅱ所作的定义，并且，如果没有另外说明，基团R3和R4是芳基，芳基-低级烷基或低级烷基。
方法a)酰亚胺的形成式Ⅱ羧酸或是以游离羧基存在，或是作为活性衍生物存在(一个或最好是两个羧基能被衍生化)，例如，作为衍生自游离羧基化合物的活性衍生物，如活化酯，活性酐，或其它为活性环酰胺。活性衍生物也就地形成。
式Ⅱ化合物的酯最好是那些具有式Ⅱ′的化合物， 其中，Ar1，Ar2，A1和A2同在式Ⅰ中的定义，R3和R4互相独立地为芳基，例如，4-硝基苯基，芳基-低级烷基，例如，苄基，或低级烷基，如甲基。
式Ⅱ化合物的活性酯尤其指在酯化基团的键合碳原子上是不饱和的酯，例如，乙烯酯型，如乙烯酯(通过合适的酯和乙酸乙烯酯进行酯交换反应;即活化乙烯酯方法制得)，氨基甲酰酯(通过用异恶唑试剂处理相应的酸;即1，2-恶唑或Woodwara法制得)，或1-低级烷氧基乙烯酯(通过用低级烷氧基乙炔处理相应的酸，即乙氧基乙炔法制得)，或脒基酯型，如N，N′-二取代脒基酯(通过用合适的N，N′-二取代碳化二亚胺处理相应的酸，例如，N，N′-二环己基碳化二亚胺;即碳化二亚胺法制得)，或N，N′-二取代脒基酯(通过用N，N′取代氨基氰处理相应的酸;即氨基氰法制得)，合适的芳酯，尤其是被吸电子取代基取代的苯酯(通过用合适取代的苯酚处理相应的酸，例如，4-硝基苯酚，4-甲基磺酰基苯酚，3，4，5-三氯苯酚，2，3，4，5，6-五氯苯酚或4-苯基重氮基苯酚，在缩合剂的存在下，如N，N′-二环己基碳化二亚胺，即活化芳酯法制得)，氰甲基酯(通过在碱的存在下，用氯乙腈处理相应的酸;即氰甲基酯法制得)，硫代酯，尤其是未取代的、或取代的苯基硫代酯，例如，被硝基取代(通过用未取代或取代的硫代苯酚处理相应的酸，例如，被硝基取代，特别借助于酐或碳化二亚胺法;即活化硫代酯法制得)，尤其是氨基或酰氨基酯(通过用N-羟基氨基或N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基哌啶，N-羟基苯邻二甲酰亚胺，N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亚胺，1-羟基苯并三唑或3-羟基-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-4-酮，例如酐或碳化二亚胺法;即活化N-羟基酯法制得)。
式Ⅱ酸的酐是内酐或这些酸的混合酐，例如，与无机酸生成的酐，如酰基卤，尤其是酰基氯(通过用氯化亚硫酰，五氯化磷或草酰氯处理相应的酸;即酰基氯法制得)，叠氮化物(从相应的酸酯，经由相应的酰肼，将其用亚硝酸处理;即叠氮化物法制得)，与碳酸半酯生成的酐，例如，碳酸低级烷基半酯(通过用低级烷基氯甲酸酯或用1-低级烷氧羰基-2-低级烷氧基-1，2-二氢喹啉处理相应的酸;即混合O-烷基碳酸酐法制得);或与二卤化物，尤其是二氯化磷酸的酸酐(通过用三氯氧磷处理相应的酸;即三氯氧磷法制得)，与其他磷酸衍生物的酸酐(例如，能利用N-苯氨基-氯磷酸苯酯制得，或在磺酸酐存在下，和/或外消旋抑制作用的添加剂的存在，例如，N-羟基苯并三唑，或在氰磷酸二乙酯的存在下通过烷基磷酰胺反应);或与亚磷酸衍生物的酸酐;或与有机酸的酸酐，如与有机羧酸的混合酸酐(通过用未取代的或取代的低级烷基-或苯基-低级烷羧酰基卤处理相应的酸，例如，苯乙酰氯，新戊酰氯或三氟乙酰;即混合羧酸酐法制得);或与有机磺酸(通过用合适的有机磺酰卤处理相应的盐(碱金属盐)，例如，低级烷基，芳基，如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯;即混合磺酸酐法制得);还有对称酐(在碳化二亚胺或1-二乙基氨基丙炔存在下，通过相应酸的缩合反应;即对称酐法制得)。内酐最好从式Ⅱ游离二羧酸，通过与式X酸酐反应制备得，R5-(C＝O)-O-(C＝O)-R5，其中R5和R5′互相独立地为氢或低级烷基，但不能都是氢，式(X)特别是乙酐。
式Ⅱ羧酸酐最好是式Ⅳ的内酐， 其中，A1，A2，Ar1或Ar2同式Ⅰ中的定义。
合适的环酰胺尤其是具芳香特性的五元二氮杂环酰胺，如咪唑类酰胺，例如，咪唑酰胺(通过用N，N′-羰基二咪唑处理相应的酸;即咪唑法制得)，或吡唑，例如，3，5-二甲基吡唑(通过用乙酰丙酮处理酰肼;即吡唑法制得)。
像叙述的那样，用作为酰化剂的羧酸衍生物也能就地形成。例如，在合适的N，N′-二取代碳化亚酰胺(例如，N，N′-环己碳化亚酰胺)和合适的碱(例如，三乙胺)的存在下，通过使式Ⅲ起始原料和用作酰化剂的式Ⅱ酸的混合物进行反应，能就地形成N，N′-二取代脒基酯。此外，用作为酰化剂的氨基酯或酰胺酯，在待酰化的式Ⅲ起始原料的存在下，能通过使相应酸和氨基起始原料的混合物进行反应而被形成，(反应要在N，N′-二取代碳化亚酰胺，例如，N，N′-二环己基碳化亚酰胺，和N-羟胺或N-羟酰胺，例如，N-羟基琥珀酰亚胺存在下进行，如有需要，在合适的碱，例如，4-二甲氨基吡啶存在下反应)。此外，通过与N，N，N′，N′-四甲基-脲鎓化合物，如O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基-脲鎓、六氟磷酸盐的反应能就地完成活化。最后，式Ⅱ羧酸的磷酸酐能在下列条件下就地制备在磺酸酐(如4-甲苯磺酸酐)的存在下，使烷基磷酰胺(如六甲基磷酸胺)与一种盐(如四氟硼酸盐，例如，四氟硼酸钠)反应;或与另一个六甲基磷酰胺衍生物(如六氟化苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷)，最好在外消旋作用抑制剂(作为添加剂，如N-羟基苯并三唑)的存在下进行反应。
制备酰胺键的反应能在本来已知方法的条件下进行，例如，标准专著中关于缩合反应的描述，如“Houben-Weyl有机化学方法”I Houben-Weyl，Methods of Orgamic Chemistry，4th Editon，Volume 15/Ⅱ(1974)，Volume Ⅸ(1955)，Volume Ell(1985)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，“The Peptides”(E.Gross aud J.Meienhofer，eds.).Volume 1 and 2.Academic Press，London aud New York，1979/1980，或M.Bodansky，“Principles of Peptides Synthesis”，Sprimger-Vertag，Berli 1984。
按照邻苯二甲酸二酯(本来已知的)氨解反应，使式Ⅱ′与氨或伯胺进行反应是可取的。用活化的邻苯二甲酸二芳酯正常地在室温下进行反应，例如，二(对-硝基苯)酯，但与二-低级烷基酯反应通常要在高温下。反应在下列条件下进行是特别可取的二-低级烷基酯在溶剂中，尤其在高沸点醇中，例如，二醇，如乙二醇，或选择甘油，在常压下，温度从100°至150℃，例如，大约120℃，或低级烷基酯在上述同样温度下与氨或式Ⅲ胺进行反应，有溶剂存在下反应，例如，醇，如低级链烷醇，像甲醇或乙醇，或另外在无溶剂存在下，在升高温度的高压釜中反应。可取的是以是二甲酯用作为邻苯二甲酸二酯。
除了在式Ⅱ′化合物中的-COOR3和-COOR4基团以外，假如进一步酯化的羧基基团仍然作为取代基存在的话，例如，在低级烷氧基羰基-低级烷基中作为A1和/或A2存在，或在被低级烷氧羰基和/或低级烷氧羰基-低级烷基(由A1和A2一起来形成)所取代的低级亚烷基中，那么这些取代基能和氨，低级烷氨，二-低级烷胺，羟氨或苯基胺反应而被转变到相应的酰胺(可取的是在同一批中，在实质上同时利用基团-COOR3和-COOR4)。
相应以下情况反应也是可取的式Ⅸ邻苯二甲酸酐与式Ⅲ化合物[氨或伯胺(低级烷胺，芳基-低级烷胺，芳胺，肼(在氮原子上被保护)，羟胺或低级烷氧基胺)]的胺解，反应本来就是已知的，最好在相对高的温度下发生，或用六甲基硅氮烷和甲醇，在室温下进行[Davis，Peter D.and Bit.Rino A.，Tetrahedron Lett 31，5201-5204(1990)]。
起始原料中功能基团的保护基团(应避免起反应)，尤其是羧基，氨基，羟基，巯基和磺基，特别包括那些在肽类化合物合成中惯用的保护基用(常规保护基)，也包括用于头孢菌素类和青霉素类以及核酸衍生物和糖类合成的那些。这些保护基已经存在于前体，并且应该保护上述那些功能基团，以防止不希望有的副反应，如酰化，醚化，酯化，氧化，溶剂化等。在某些情况下，保护基还会影响反应的选择性(例如，立体选择性)和反应过程。保护基能被容易地除去是它们的特性，即没有不希望有的副反应，例如，溶剂化反应，还原性反应，光解反应或选择性的酶解反应，例如，在生理条件下。保护基团不存在于最终物质中也是它们的特性。
通过保护基对功能基团的保护，保护基本身以及它们的除去反应，在标准的专著内有叙述，例如“J.F.W.McOmie，"Protective Groups in Organic Chemistry"，Plenum Press，London and New York 1973，in Th.W.Greene，"Protective Groups in Organic Synthesis"，Wiley，New York 1981，in "The Peptides";Volume 3(E.Gross and J.Meienhofer，eds.)，Academic Press，London and New York 1981，in "Methoden der organischen Chemie"[Methods of Organic Chemistry]，Houben-Weyl，4th Edition，Volume 15/I.Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，in H.-D.Jakubke and H.Jescheit，"Aminosauren，Peptide，Proteine"[Amino acid，Peptides and Proteins]，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach and Basle 1982，and in Jochen Lehmann，"Chemie der KohlenhydrateMono-saccharide und Derivate"[Chemistry of the CarbohydratesMonosaccharides and Derivatives]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974."
羧基作为一个酯基被保护，该酯基在温和条件下可选择性地解离。在以酯化形式保护下的羧基主要是通过低级基团酯化，该基团在1-位上最好是带支链的，或在其1-或2-位上被合适的取代基所取代。
例如，被低级烷基酯化的羧基保护基是甲氧羰基或乙氧羰基。
被低级烷基(1-位上带支链的)酯化的羧基保护基是叔-低级甲氧羰基，例如，叔-丁氧羰基。
被低级烷基(其被合适取代基在低级烷基1-或2-位上所取代的)酯化的羧基保护基是具有一或两个芳基基团的芳基甲氧羰基，其中芳基是未取代的或单一，二-或三取代的苯基，取代基为低级烷基，例如，叔-低级烷基，如叔丁基，低级烷氧基，如甲氧基，羟基，卤素，例如，氯，和/或硝基，例如苄氧羰基，被所述取代基取代的苄基羰基，例如，4-硝基苄氧羰基或4-甲氧基苄氧羰基，二苯基甲氧羰基或被所述取代基取代的二苯基甲氧羰基，例如，二-(4-甲氧基苯基)甲氧羰基，还有被低级烷基烷基酯化的羧基，其间，低级烷基在1-或2-位上被合适的取代基所取代，例如，1-低级烷氧基-低级烷氧羰基，如甲氧基甲氧羰基，1-甲氧基乙氧羰基或1-乙氧基乙氧羰基，1-低级烷硫基-低级烷氧羰基，例如，1-甲硫基甲氧羰基或1-乙硫基乙氧羰基，芳酰基甲氧羰基，其中芳酰基是未取代或被取代的苯甲酰基，取代基为卤素(如溴);例如苯甲氧羰基，2-卤代-低级烷氧羰基，例如2，2，2-三氯乙氧羰基，2-溴乙氧羰基或2-碘代乙氧羰基，还有2-(三取代甲硅烷基)低级烷氧羰基，其中，取代基互相独立地为脂肪烃，芳脂肪烃，环脂肪烃或芳香烃基团，它们是未取代的或被低级烷基，低级烷氧基，芳基，卤素和/或硝基所取代，例如，低级烷基，苯基-低级烷基，环烷基或是未取代的或如上被取代，例如，2-三-低级烷基甲硅烷基-低级烷氧羰基，如2-三-低级烷基甲硅烷基乙氧羰基，例如，2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基或2-(二-N-丁基甲基甲硅烷基)乙氧羰基，或2-三芳基甲硅烷基乙氧羰基，如三苯基甲硅烷基乙氧羰基。
羧基也可作为有机甲硅烷氧羰基保护起来。例如，有机甲硅烷氧羰基是三-低级烷基甲硅烷氧羰基，例如，三甲基甲硅烷氧羰基。甲硅烷氧羰基的硅原子也能被两个低级烷基基团所取代，例如，甲基及氨基或式Ⅰ第二个分子的羧基。带有这样的保护基团的化合物，能利用二甲基氯代桂烷作为甲硅烷基化试剂制备。
羧基也能以带有羟基(在合适距离)的内酯形式保护起来，例如，存在于分子中的羧基的γ-位置上，即内酯的形式，最好是γ-内酯。
羧基保护基最好是叔-低级烷氧羰基，例如，叔丁氧羰基，苄氧羰基，4-硝基苄氧羰基，9-芴甲氧羰基或二苯基甲氧羰基，或以内酯形式保护的羧基，尤其是γ-内酯。
按照惯常的方法，保护的羧基可是游离的，例如，上述标准的专著中有关保护基的部分有方法叙述。
因而，经保护的羧基，例如，叔-低级烷氧羰基，在2-位上被三取代甲硅烷基取代的低级烷氧羰基，或在1-位上被低级烷氧基或低级烷硫基取代的低级烷氧羰基;或者未取代的或取代的二苯基甲氧羰基，通过用合适的酸(如甲酸、盐酸或三氟乙酸)处理，能被转化为游离羧基，若有要求，加入亲核化合物，如苯酚或苯甲醚。未取代的或取代的苄氧羰基能通过氢解使其游离，即在金属氢化催化剂(如钯催化剂)存在下用氢气处理。此外，合适取代的苄氧羰基，如4-硝基苄氧羰基也能通过还原反应转化为游离羧基，例如，用碱金属连二亚硫酸盐，如连二亚硫酸钠处理，或用还原性金属，例如，锌，或用还原性金属盐，如铬(Ⅱ)盐，如氯化铬，惯例地在氢原子给体存在下，其与金属一起，能产生初生氢，如一种酸，主要是合适的羧酸，如低级烷羧酸，它是未取代的或是被羟基取代的，例如，有乙酸，甲酸，乙醇酸，二苯乙醇酸，乳酸，扁桃酸，4-氯扁桃酸或酒石酸，或在醇或硫醇存在下，最好加入水。通过用还原性金属或金属盐(如上所述)处理。2-卤代-低级烷氧羰基(若有要求，在2-溴代-低级烷氧羰基转化成相应的2-碘代-低级烷氧羰基之后)或芳酰基甲氧羰基也能转化到游离羧基。
芳酰基甲氧羰基通过用亲核试剂，最好是盐形成剂，如苯硫氧化钠或碘化钠处理后，照样能被解离。2-(三取代甲硅烷基)低级烷氧羰基，如2-三-低级烷基甲硅烷基-低级烷氧羰基通过用产生氟阴离子的氢氟酸盐，如碱金属氟化物，例如，氟化钠或氟化钾处理后，也能被解离，如需要，可在大分子聚醚(“冠醚”)的存在下进行，或用有机季铵盐，如氟化四-低级烷基铵，或氟化三-低级烷基芳基-低级烷基铵，例如，氟化四乙铵或氟化四丁铵，在质子惰性的。极性溶剂中，如二甲亚砜或N，N-二甲乙酰胺中进行。作为有机甲硅烷氧羰基，如三-低级烷基甲硅烷氧羰基，例如，三甲基甲硅烷氧羰基，如上所述，在惯常方法中通过溶剂化，例如，用水，醇或酸处理，或用另外的氟化物，被保护的羧基也能被释放。被酯化的羧基也能被酶催方法游离，例如通过酯酶或合适的肽酶，例如，被酯化的精氨酸或赖氨酸，如赖氨酸甲酯，或通过胰蛋白酶。作为内酯，如γ-内酯，保护的羧基能通过在含羟基的碱存在下水解而被释放，如碱土金属氢氧化物，尤其是碱金属氢氧化物存在下，例如，NaOH，KOH或LiOH，尤其是LiOH，相应地被保护的羟基同时释放。
被保护的氨基通过一个氨保护基团被保护，例如，以酰氨基，芳基甲氨基，醚化巯基氨基，2-酰基-低级链烯-1-基氨基或甲硅烷基氨基基团或叠氮基形式。
在酰基氨基中，例如，酰基是具有不多于18个碳原子的有机羧酸的酰基基团，尤其是低级烷基羧酸，它是未取代的，或被卤素或芳基所取代，或苯甲酸的酰基基团，它是未取代的或是被卤素，低级烷氧基或硝基所取代，或最好是碳酸半酯的酰基基团。这样的酰基基团最好是低级链烷酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基或新戊酰基，卤代-低级链烷酰基，例如，2-卤代乙酰基，如2-氯代-，2-溴代-，2-碘代，2，2，2-三氟-或2，2，2-三氯乙酰基，苯甲酰基，它是未取代的或被卤素，低级烷氧基或硝基所取代，如苯甲酰基，4-氯苯甲酰基，4-甲氧苯甲酰基或4-硝基苯甲酰基，低级烷氧羰基，最好在低级烷基基团1-位上带支链的低级烷氧羰基，或在1-或2-位上被取代的，例如，叔-低级烷氧羰基，如叔-丁氧羰基，芳基甲氧羰基(具有一，二或三个芳基基团，是未取代的，单一或多取代的苯基，例如被如下基团取代低级烷基，尤其是叔-低级烷基，如叔丁基，低级烷氧基，如甲氧基，羟基，卤素，如氯，和/或硝基)，例如，苄氧羰基，4-硝基苄氧羰基，二苯基甲氧羰基，9-芴基甲氧羰基或二-(4-甲氧苯基)甲氧羰基，芳酰基甲氧羰基，其中，芳酰最好是未取代的或被如下基团所取代卤素，如溴，例如苯甲酰甲氧羰基，2-卤代-低级烷氧羰基，例如，2，2，2-三氯乙氧羰基，2-溴代乙氧羰基或2-碘代乙氧羰基，2-(三取代甲硅烷基)-低级烷氧羰基，例如，2-三-低级烷基-甲硅烷基-低级烷氧羰基，如2-三甲甲硅烷基乙氧羰基或2-(二-正丁基-甲基甲硅烷基)乙氧羰基，或三芳基甲硅烷基-低级烷氧羰基，例如，2-三苯基甲硅烷基-乙氧羰基。
在芳基甲基氨基中，例如，单一，二-或尤其是三芳基甲基氨基基团中，芳基基团尤其是未取代的或取代的苯基基团。这样的基团是苄基-，二苯甲基-或尤其是三苯甲基。
在醚化的巯基氨基基团中，巯基主要是以取代的芳基硫代或芳基-低级烷硫基存在，其中芳基是未取代的或是被低级烷基，如甲基或叔丁基，低级烷氧基，如甲氧基，卤素，如氯，和/或硝基所取代，例如，4-硝基苯基硫代基。
在能被用作氨基保护基的2-酰基-低级链烯-1-基基团中，酰基是低级烷羧酸的相应基团，苯甲酰基的相应基团，该酸是未取代的，或被下列基团所取代，例如，低级烷基，如甲基或叔丁基，低级烷氧基，如甲氧基，卤素，如氯，和/或硝基;或尤其是碳酸半酯，如碳酸低级烷基半酯。相应的保护基主要是1-低级链烷酰基-低级链-1-烯-2-基，例如，1-低级链烷酰基丙-1-烯-2-基，如，1-乙酰基丙-1-烯-2-基，或低级烷氧羰基-低级链-1-烯-2-基，例如低级烷氧羰基丙-1-烯-2基，如1-乙氧羰基丙-1-烯-2基。
例如，甲硅烷氨基是三低级烷基甲硅烷基氨基，如，三甲基甲硅烷基氨基或叔丁基二甲基甲硅烷基氨基。甲硅烷氨基上的硅原子还可被两个低级烷基，例如，甲基，及氨基或式Ⅰ第二个分子的羧基所取代。可用相应的氯代硅烷，如二甲基氯代硅烷做甲硅烷化剂，来制备含有此类保护基的化合物。
还可通过将氨基转化为极性状态来保护之特别合适的酸阴离子是那些强无机酸的离子，例如，硫酸的，磷酸的或氢卤酸的，如氯离子、溴离子等，或有机磺酸的离子，如对甲苯磺酸。
可取的氨基保护基是低级烷氧羰基，苯基-低级烷氧羰基，芴基-低级烷氧羰基，2-低级链烷酰基-低级链-1-烯-2-基或低级烷氧羰基-低级链-1-烯-2-基，如，叔丁氧羰基或苄氧基羰基。
还有二价的氨基保护基也是可取的，例如，-或二取代的亚甲基，如1-低级烷氧基(如，甲氧基，乙氧基)-低级亚烷基(如亚乙基或1-正-亚丁基)，如，-C(CH3)(OC2H5)及-C(CH3)2或-CH-苯基，特别是双酰基，如邻苯二甲酰基，它与被保护的氮原子一起构成1H-异氮杂茚-1，3(2H)-二酮(苯邻二甲酰亚胺基)。可用已知的方法去掉氨基保护基，并且可根据保护基的类型来选用各种不同的方法，较可取的是溶剂分解及还原的方法。低级烷氧羰氨基，如叔丁氧羰氨基可在下列条件下被断开在酸的存在下，例如矿物酸，如氢卤酸，如氢氯酸或氢溴酸，特别是氢溴酸，或是硫酸或磷酸，特别是氢氯酸，在极性溶剂中，如，水或羧酸中，如乙酸中，或醚中，较可取的为环醚，如二噁烷等。2-卤代-低级烷氧羰氨基(如需要的话，在将2-溴-低级烷氧羰氨基转化为2-碘-低级烷氧羰氨基后)芳氧-甲氧羰氨基或4-硝基苄氧羰氨基可在下列条件下被断开用适当的还原剂，如在适当的羧酸中的锌，如在乙酸水溶液中。还可用亲核性试剂，较可取的是成盐状态的亲核性试剂，如，硫酚钠处理芳氧基甲氧羰氨基，使其断开。还可用碱金属，如，连二亚硫酸钠处理4-硝基苄氧基羰氨基，使其断开。可用适当的酸，如，甲酸或三氟乙酸处理未取代的或被取代的二苯基甲氧羰氨基，叔低级烷氧羰氨基或2-(三取代甲硅烷基)-低级烷氧羰氨基，如2-三-低级烷基甲硅烷基-低级烷氧羰氨基，使其断开。未取代的或被取代的苄氧羰氨基可在下列条件下被断开例如，用氢解反应，即用氢气在合适的氢化催化剂的存在下反应，如用钯催化剂，氢解反应最好在极性溶剂中进行，例如二低级烷基-低级链烷酰基酰胺，如二甲基甲酰胺，醚，如环醚，如二恶烷或醇，如甲醇、乙醇或丙醇等溶剂，甲醇尤为可取。未取代的或被取代的三芳基甲氨基或甲酰基氨基可在下列条件下被断开用酸处理，例如用矿物酸，如，盐酸，或有机酸，如，甲酸，乙酸或三氟乙酸等，如果需要的话，有水存在。可用例如水解或醇解的方法使甲硅烷氨基游离为氨基。被2-卤代乙酰基保护的氨基，如2-氯乙酰基可在下列条件下被断开用硫脲在碱存在条件下处理该保护基，或用硫醇盐如，硫脲的碱金属硫醇盐处理之，随后对所得的取代物进行溶剂分解，如，醇解或水解。被2-(三取代的甲硅烷基)-低级烷氧羰基，如2-三低级烷基甲硅烷基-低级烷氧羰基所保护的氨基可在下列条件下转化为游离的氨基用氢氟酸盐处理，得到氟离子，与释放出来的羧基保护基结合。同样可用氟离子将直接与杂原子，如氮原子相连接的甲硅烷基，例如，三甲硅烷基，除去，可用下列条件除去邻苯二甲酰基例如，用水合肼或用酸处理，如矿物酸，如盐酸，或用有机酸处理，如乙酸，如需要的话，可有有机溶剂存在，如甲醇或四氢呋喃等有机溶剂。
可用如下方法将以叠氮基形式保护的氨基转化为游离的氨基，例如用还原的方法，如用催化氢反应，即用氢气在合适的氢化催化剂的存在下反应，如用氧化铂，钯或Raney镍等催化剂或用巯基化合物的方法还原，例如，用二硫苏糖醇，或巯基乙醇;或在酸，如乙酸存在下用锌处理的方法。催化氢化反应最好在下列条件下进行;在惰性溶剂中，例如，卤代烃，如，二氯甲烷中，或用水或水和有机溶剂(如乙醇或二恶烷)的混合剂，温度为20-25℃，或在冷却或加热的条件下。
可用下列方法保护羟基例如用酰基，如，未取代的低级链烷酰基或被卤素，如氯所取代的低级链烷酰基，如，乙酰基或2，2，-二氯乙酰基，或特别是氨基保护基中提到的羧基半酯酰基。较可取的羟基保护基有例如，2，2，2-三氯乙氧羰基，4-硝基苄氧羰基，二，或三苯甲氧羰基。另外，还可用三低级烷基甲硅烷来保护羟基，例如用三甲基甲硅烷，三异丙基甲硅烷或叔丁基二甲基甲硅烷等;或用易除去的醚化基团来保护羟基，例如烷基，如叔低级烷基，如叔丁基;氧杂-或硫杂脂肪性或-环状脂肪性，特别是2-氧杂-或2-硫杂脂肪性或-环状脂肪性烃基，例如，1-低级烷氧基-低级烷基或1-低级烷硫基-低级烷硫基-低级烷基，如甲氧甲基，1-甲氧乙基，1-乙氧乙基，甲硫甲基，1-甲硫乙基或1-乙硫乙基，或2-氧杂或2-硫杂环烷基(5-7元环)，如，2-甲氢呋喃基或2-四氢吡喃基，及它们的硫代类似物。或用1-苯基-低级烷基保护，例如，苄基、二苯基甲基或三苯基甲基基等，其中的苯基可被下列基团取代例如，卤素，如，氯，低级烷氧基如，甲氧基和/或硝基。
在一个分子中的两个，特别是相邻的两个羟基或相邻的羟基和氨基可被两价的保护基所保护，例如亚甲基，特别是被-或多个低级烷基所取代的亚甲基，或者是氧代基，例如，未取代的或取代的亚烷基，如，低级亚烷基，如亚异丙烷基，亚环烷基，如，亚环己基，羰基或亚苄基。
可用形成内酯的方法保护位于羧基邻位的羟基，特别是成γ-内酯。
较可取的是用三低级烷基甲硅烷基或成内酯来保护羟基，特别是用叔丁基二甲基甲硅烷来保护羟基。
可用下列方法保护巯基用未取代的或取代的烷基进行S-烷基化;甲硅烷化;形成硫代缩醛;S-酰基化或形成不对称的二硫化物基团。可取的巯基保护基为例如，苄基，它的苯基是未取代的或被例如，甲氧基或硝基所取代的，例如，4-甲氧基苄基;苯基是未取代的或被如，甲氧基所取代的二苯基甲基，例如，二-(4-甲氧基苯基)甲基;三苯基甲基;吡啶基二苯基甲基;三甲基甲硅烷基;苄硫甲基;四氢吡喃基;酰胺基甲基，如乙酰胺基甲基，异丁酰基乙酰胺基甲基或2-氯乙酰胺基甲基;苄羰基;苄氧羰基或烷基-，特别是低级烷基氨基羰基，如乙氨羰基，以及低级硫基，如S-乙硫基或S-叔丁硫基，或S-磺基。
可用与氨基去保护相类似的方法，将被合适的酰基，三低级烷基甲硅烷基或被未取代的或取代的1-苯基-低级烷基所保护的羟基或巯基游离出来。除去羟基或巯基上的2，2-二氯乙酰基保护基的方法是用碱性水解的方法。除去羟基或巯基上的叔低级烷基或2-氧杂-或-2硫杂-脂肪或环状脂肪烃基保护基的方法是用酸性水解的方法，即用矿物酸或强羧酸处理，如，三氟乙酸。除去巯基上的吡啶基二苯甲基保护基的方法是用pH2-6的汞(Ⅱ)盐或用锌/乙酸或用电子还原的方法。游离乙酰胺甲基和异丁酰基酰胺甲基的方法是例如，用pH2-6汞(Ⅱ)盐处理。游离2-氯乙酰胺基甲基的方法是用1-哌啶子基硫代羧酸酰胺。且游离S-乙硫基，S-叔丁硫基和S-磺基的方法是用硫解的方法，例如，用硫化苯酚、硫代乙二酸，苯硫钠或1，4-二硫苏糖醇等处理。可用酸性溶剂分解的方法将被两价的保护基所保护的两个羟基或相邻的羟基和氨基游离出来(较可取的二价保护基为，例如亚甲基保护，特别是被一或二个低级烷基所取代的亚甲基，例如，低级亚烷基，如亚异丙基亚环烷基，如，亚环己基或亚苄基等保护基)，较可取的是在矿物酸或强有机酸的存在下进行该溶剂分解。可按类似的酸解方法将三低级烷基甲硅烷基游离出来，例如，用矿物酸，最好是氢氟酸，或强羧酸进行酸解。可用上述还原将2-卤代-低级烷氧羰基游离出来，还原剂如还原性金属如锌，还原性金属盐，如铬(Ⅱ)盐，或用硫化物游离之，硫化物如连二亚硫酸钠或最好是硫化钠和二硫化碳。也可用酯酶游离出酯化的羟基(例如，低级链烷酰基氧基，如，乙酰氧基)。并且可用，例如，肽酶游离出乙酰胺基。
可用下列基团来保护磺基例如用低级烷基，如甲基或乙基;用苯基。或形成磺酰胺来保护磺基，如酰咪唑啉。
可用酸性水解的方法将磺基从磺酸酯或磺酸胺的保护状态中游离出来，例如在矿物酸的存在下。或最好是用碱性水解的方法去保护基，例如，用碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐，如碳酸钠。
在缩醛的形成过程中，如果需要的话，可将氧代基保护起来，例如用低级烷醇，特别是用1，2-乙二醇保护。也可在适当的步骤，用酸性水解的方法去保护，例如用乙酸或硫酸。且在硫缩醛的形成过程中，如果需要的话，可将硫代氧代-低级烷基保护起来，例如用低级烷巯基，如1，2-乙二硫醇保护。也可在适当的时候，用酸性水解的方法去保护，例如用乙酸或硫酸。
游离被保护的功能基的反应最好在-80℃至100℃间进行，特别是在-20℃至50℃间进行，例如，在10℃至35℃间，即在室温下或在回流温度下。
在有若干被保护的功能基存在时，如需要的话，可选用那些能在同时被除去一个以上的保护基，例如在酸去保护基时，如用三氟乙酸;或用氢气和氢化催化剂，如钯碳催化氢化去保护时。相反的，可选用那些不能同时都被除去的基团，但在所希望的顺序中，相应的中间体被获得。
可用下列方法制备式Ⅱ′的起始物例如，将式Ⅴ环己二烯 其中Me是甲基(也可换用其它的低级烷基)且R3和R4的定义同式Ⅱ′化合物中的定义。
与式Ⅵ苯胺在酸催化剂中反应(见Matiun Serphen A.and Barron. Kenneth，J.Chem. Res. Synop. 8.246-247(1990))
其中，A特指氢或取代的低级烷基，取代的低级链烯基，取代的低级链炔基或杂环基-低级烷基，如同上述A1或A2的定义。且Ar是芳基，杂芳基或是未取代的或取代的环烷基，如同上述Ar1或Ar2的定义。在起始物中，如有必要的话，可将不参与反应的功能基保护起来。如有必要的话，可在适当的反应步骤中去掉所存在的保护基。保护基、及其引入和除去方法已在前面有所论述。也可在缩合后，采用经典的芳香或杂环化学的方法或酶的方法，在Ar基上引入取代基，如，4-羟基化。
例如，可参照文献所述(Matlin等)并按与文献所述相似的方法，用Diels-Alder反应，从2，3-双(三低级烷基甲硅烷氧基)丁二烯与二低级烷基乙炔基二羧酸酯反应制备式Ⅴ化合物。
例如，为制备非对称的式Ⅱ′化合物(其中A1和A2和/或Ar1和AR2是不同的)，可将式Ⅴ化合物分步与两个不同的式Ⅵ化合物反应，用层析的方法分出所要的式Ⅱ′化合物，如用硅胶层析。
进一步的，为制备式Ⅱ′化合物(其中所定义的基团除了由A1和A2一起构成低级亚烷基之外，且该亚烷基被低级烷基或羟基以外的取代基所取代)例如，式Ⅱ′化合物，其中A-和A2均被氢所代替，将式Ⅶ试剂其中，Alk是取代的低级烷基，取代的低级链烯基，取代的低级链炔基或杂环烷基-低级烷基，同上述A1和/或A2的定义。在取代的低级链烯基或取代的低级链炔基的情况下，较可取的是L与不是多键开端的碳原子成键，且L选自那些发生取代反应快于在多键上发生加成反应的基团;并且L是离核基团，特别是脂肪性-或芳香性-取代的磺酰氧基，如甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基(tosyloxy)，卤素，特别是氯、溴和碘，或氰基。当基团Alk含有二或更多的碳原子时，L可以是连接两个临近碳原子的氧杂基(-O-)或硫杂基(-S-)(在烷基化中形成环氧乙烷或环硫乙烷)，该反应常在强碱的存在下进行，如二异丙基氨酰胺锂、酰胺钠或特别是氢化钠。反应温度是在50℃至反应混合物的沸点间，如在80-100℃。在酸酰胺中进行反应。如二甲基甲酰胺，或在脲的衍生物中进行反应，如1，3-二甲基-3，4，5，6，-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，而后接着进行水解，形成2-羟基-或2-巯基-低级烷基)，或是连接两个邻近碳原子的氮杂(-NH-)(在反应中形成环氮乙烷，该反应应常在强碱的存在下进行，如二异丙基酰胺锂、氨基化钠或特别是氢化钠。反应温度是在50℃至反应液的沸点间，如在80-100℃。在酸酰胺中进行反应，如二甲基甲酰胺，或在脲的衍生物中进行反应，如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)而后接着进行水解，形成2-氨基-低级烷基)。不参与反应起始物质功能基可是游离的或是被保护的，且如有必要的话，可在适当的步骤中除去存在的保护基。
反应最好是在有强碱存在的条件下进行，强碱如，碱金属氢化物，如氢化钠，碱金属酰胺，如酰胺钠，或碱金属二低级烷基酰胺，如，二异丙基酰胺锂，特别可取的是，氢化钠或酰胺钠。可以油状分散系的形式加入该强碱，特别是加入等量或过量的强碱，例如，1-5倍的摩尔量，特别是1-2倍的摩尔量(相对式Ⅱ′化合物，其中A1和A2均被氢所代替，的摩尔量而言。)。反应温度是在室温至反应液的沸点间，特别是约80℃至约100℃间。反应在非极性，特别是在极性溶剂中进行，例如，酸酰胺，如二甲基甲酰胺，1，3-二甲基-3，4，5，6，-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，或六甲基磷酰胺，或这些溶剂的混合剂。反应中有或没有保护性气体存在，保护性气体如氩气或氮气。如用碱金属酰胺做碱，则需在减压条件下蒸除所产生的氨，例如在0.1-100mmHg下，特别是在0.5-10mmHg下。
如需要制备式Ⅰ化合物，其中A1和A2仅有一个是上述定义所定义的基团(氢除外)，而另一个是氢时，较可取的是需要用0.2-2倍摩尔量，如1-1.6倍摩尔量的式Ⅶ化合物与1摩尔量的式Ⅱ′化合物(其中A1和A2均被氢所代替)进行反应。如果需将式Ⅱ′化合物中代替A1和A2的定义的基团(氢除外)所取代，则需用例如2-10倍，特别是用约2至3倍过量的式Ⅶ化合物来进行反应。
式Ⅴ，Ⅵ和Ⅶ化合物是已知物，可从市场中购买，或用已知的方法来制备。
在式Ⅶ化合物中，Alk较可取的是被保护的氨基所取代，特别是保护的氨基-低级烷基，例如苯邻二甲酰亚胺或苯邻二甲酰亚胺基-低级烷基，如苯邻二甲酰亚胺基丙基;或是低级链烷醚基氨基-低级烷基，如3-乙酰氨基-丙基，或被低级烷氧羰基所取代，例如，叔丁氧羰基;单-低级烷氨基(它是被保护的且在单-低级烷基上是未取代的或是象上述一样被取代的，并且在必要时保护取代基)。特别是相应的保护的和取代的单-低级烷氨基-低级烷基;二-低级烷氨基(它在两个N-低级烷基上是未取代的或是象上述一样被取代的，并且在必要时保护取代基。)特别是相应的未取代的和取代的二-低级烷氨基-低级烷基;N-保护的环烷氨基，特别是N-保护的环烷氨基-低级烷基;N-保护的苯基-低级烷氨基，特别是N-保护的苯基-低级烷氨基-低级烷基;N-保护的苯基氨基，特别是N-保护的苯基氨基-低级烷基;酰基氨基，如酰基氨基-低级烷基;保护的羟基，特别是羟基-低级烷基，其中的羟基处于被保护的状态;低级烷氧基，其中的末端低级烷基是未取代的或是象上述一样被取代的(并且在必要时保护取代基)，例如，相应的取代的保护的或未取代的低级烷氧基-低级烷基;苯基-低级烷氧基，特别是苯基-低级烷氧基-低级烷基;酰氧基，特别是酰基-低级烷氧基-低级烷基;保护的巯基，特别是巯基-低级烷基，其中的巯基处于被保护的状态;低级烷硫基，其中的末端低级烷基是未取代的或是象上述一样被取代的(并且在必要时保护取代基)，特别是相应的取代的保护的或未取代的低级烷硫基-低级烷基;苯基-低级烷硫基，特别是苯基-低级烷硫基-低级烷基;酰硫基，特别是酰硫基-低级烷基;保护的羧基，例如是保护的羧基-低级烷基;酯化的羧基，例如是酯化的羧基-低级烷基;氰基，例如是氰基-低级烷基;氧代基，例如是氧代基-低级烷基(如果需要的话，形成缩醛的保护形式，如同低级烷醇，特别是1，2乙二醇反应。并可在适当的步骤中，用酸水解除去保护基，如用乙酸或硫酸);硫代氧代基，例如是硫代氧基-低级烷基(如果需要的话，形成硫缩醛的保护形式，如同低级烷硫醇，如1，2乙二醇反应。并可在适当的步骤中，用酸水解除去保护基，如用乙酸或硫酸);和/或杂环基，例如是杂环基-低级烷基(并且在必要时保护取代基)。
如用Alk基(即上述A1和A2中定义的低级烷基)上含有一个卤原子(而不是离核基团L)的化合物代替式Ⅶ化合物，则可通过下列步骤得到相应的取代的低级链烯基化合物在上述反应条件下，与过量的碱，例如酰胺钠反应，并除去卤代氢即可得到取代的低级链烯基化合物。类似地，可以从Ⅶ化合物的类似物(其中两个卤原子代替了所述的离核基团L)得到相应的取代的低级链炔基。
在可获得的式Ⅱ′化合物中，羧基(在A1和/A2中作为取代基而存在)可转化为氨甲酰基，N-单-或N，N′-二-低级烷基氨甲酰基，N-羟基氨甲酰基或N-苯基氨甲酰基(及转化为N-芳基和N-芳基-低级烷基氨甲酰基)，例如，与下列化合物反应氨、低级烷基胺或二-低级烷基胺、羟胺或苯胺。该反应中有缩合剂存在，例如，羰二酰亚胺，如二环已基羰二酰亚胺或其极性衍生物。该反应在极性有机溶剂中进行，例如，乙醇或在N，N′-羰基重氮盐，如N，N′-二羰基咪唑的存在下(见H. A. Staab，Angew.Chem.74.407-423(1962))在惰性有机溶剂中进行反应，例如，氯代烃，如二氯甲烷或氯仿，或醚，例如，乙醚、四氢呋喃或二恶烷。该反应须经过相应的羧酸重氮盐。得到相应的式Ⅱ′化合物，其中A1和A2含有氨甲酰基，N-单-或N，N′-二-低级烷基氨甲酰基，N-羟基氨甲酰基或N-苯基氨甲酰基。
在A1和A2上存在的相应的硫代氨甲酰基取代可按下列步骤制得将羧基转化为酰卤，例如，用无机酸酰卤，如用三氯化磷、五氯化磷或氯化亚砜，或用有机酸酰卤，如用草酰氯。随后与，例如，五氯化磷，硫化氢，及氨或上述的胺等进行反应。
在式Ⅱ′化合物中(其中A1和/或A2是，例如羟基-低级烷基)其羟基可经亲核性取代反应转化为肼基或被低级烷基、芳基和/或芳基-低级烷基N-取代的肼基、胍基或被低级烷基、芳基和/或芳基-低级烷基N-取代的胍基。例如，羟基化合物可被转化为相应的芳香磺酸酯，即在没有碱或最好有合适的碱如，叔胺碱，象三乙胺或N-甲基吗啉的存在下，与芳香磺酸或其活性衍生物反应，例如，相应的芳香磺酰卤，如甲苯磺酰卤，如，甲苯磺酰氯。然后将生成的酯与肼、胍、合适的被取代的衍生物、或其盐，也可以在有保护基存在下，在亲核取代反应的条件下进行反应，较可取的是在有机溶剂中反应，醇，如甲醇、乙醇或三氟乙醇;酮，如丙酮;腈，如乙腈;酯，如乙酸乙酯;醚，如乙醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或二恶烷;酰胺，如二甲基甲酰胺;双烷基四价硫化物，如二甲基亚砜;芳香醇，如苯酚;或换用水，或这些溶剂的混合物。如果需要的话，(如结合在芳基上的氮的反应)可在惰性有机溶剂中反应，如二甲基甲酰胺或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，并加入强碱，如氨基化钠或氢化钠。如果需要的话，除去所存在的保护基。得到了式Ⅱ′化合物，其中A1和A2含选自下列基团的取代基肼，在一或两个氮原子上被低级烷基，芳基或芳基-低级烷基所取代的肼，胍，在一，二或三个氮原子上被低级烷基，芳基或芳基-低级烷基所取代的胍。其中取代基选自肼和末端氮原子被低级烷基，芳基和/或芳基-低级烷基所取代的肼的这些式Ⅱ′化合物也可按下列方法制备，即，从相应的式Ⅱ′氧代化合物与含氮碱的反应开始，碱，如肼，或在两个氮原子中的一个上被两个以下的低级烷基，芳基和/或芳基-低级烷基所取代的肼，下文中进一步描述氧代化合物与含氮碱的反应。随后，将所得的相应的亚氨基化合物还原，较可取的是用选择性的氢化催化剂进行催化氢化，特别是采用固体载体物，如钯碳做催化剂，采用极性有机溶剂或有机-水溶剂或混合溶剂，特别是醚，例如环醚，如四氢呋喃或二恶烷，或醇，例如低级链烷醇，如甲醇或乙醇，或它们的混合物，例如，甲醇/四氢呋喃混合物，反应温度为-20-60℃间，较可取的为0-40℃间，例如，在室温下。
式Ⅱ′化合物，其中A1和/或A2是例如，氰-低级烷基，该氰基可经部分水解，被转化为式Ⅱ化合物中的氨甲酰基或N-低级烷基氨甲酰基，该反应为Graf-Ritter反应或经由亚氨基-低级烷基酯盐。水解氰基中间体时可选用反应终止在酰胺步骤的反应条件，为此，宜采用酸水解，例如，80%硫酸(加热);聚磷酸(在110-150℃);氢溴酸/冰醋酸(室温，甲酸或不加溶剂);溶于醚中的HCl气，随后加入水或盐酸水溶液，或卤化硼为宜。具式Ⅱ′的N-单-烷基化酰胺也是借助于Graf-Ritter反应从相应的腈制备的。为此目的，将腈与在酸性媒介中能形成碳鎓离子的化合物，如烯或醇在强酸中反应，特别是在85-90%的硫酸，或换用聚磷酸，甲酸，三氟化硼或其它Lewis酸(但不能用氯化铝)，例如，用酸催化将醇加成到腈的前体上，得到了具式Ⅱ′的亚氨基-低级烷基酯。该加成也可改用碱催化，例如，烷氧化物，如甲氧化钠。如换掉醇，可用相应的硫醇，例如，在含氮碱存在下，如三乙胺或N-甲基吗啉，得到相应的亚氨基-低级烷基硫代酯。采用Pinner裂解法，即在80℃以上热分解亚氨基酯盐，从亚氨基-低级烷基酯得到氨甲酰基衍生物，且从亚氨基-低级烷基硫代酯得到相应的硫代氨甲酰基衍生物。该衍生物还可用类似部分水解的方法，从氰基与氢硫化物(例如，在叔胺的存在下，如，三乙胺)的反应中直接获得。
可按上述方法从相应的亚氨基-低级烷基酯或亚氨基-低级烷基硫代酯前体(作为酸加成盐，如，-(C＝NH)-OC2H5·HCl或-(C＝NH)-SC2H5·HI，按上述方法从相应的氰化物制得)与氨或相应的胺反应来制备式Ⅱ′化合物，其中A1和/或A2是例如，脒基-低级烷基或取代的脒基-低级烷基，该取代基位于一个氮原子上，数目不超过两个、且选自低级烷基，芳基和芳基-低级烷基。氰前体也可转化为相应的游离的，单-或二-取代的脒，例如，与碱金属氨基化物，或与一级或二级胺盐反应，如，一或二级卤化胺。式Ⅱ′化合物，其中A1和/或A2含有被芳基，芳基-低级烷基或低级烷基在两个氮原子上分别取代的脒基可从下列化合物制备(该类化合物可类似地按上述用于低级烷基氨甲酰基的方法制备)，其中，在式Ⅱ化合物中，代替氨甲酰基，在A1和/或A2中被低级烷基，芳基或芳基低级烷基N-取代的氨甲酰基被作为取代基所含有，例如，在相应的亚氨基酰氯中(例如，-(C＝NH-低级烷基)-Cl)，与POCl3或PCl3-反应，在与氨，伯胺或仲胺反应后，生成具式Ⅱ′的，取代的脒(参见Chem.Abstr. 81，91186a(1974))。
在可得到的式Ⅱ′化合物中，作为取代基而位于A1和/或A2的上述的氨基可被转化为脲基或取代的脲基，其被位于一或两个氮原子上，且最多为一个基团在每种情况所取代，取代基选自低级烷基、芳基和芳基-低级烷基。式Ⅱ′化合物，其中A1和/或A2是氨基-低级烷基或N-单-低级烷基氨基-低级烷基，或用芳氨基-低级烷基和/或芳基-低级烷氨基-低级烷基代替-或二个A1和A2基团，可按下列步骤制备例如，将式Ⅱ′化合物，其中代替A1和/或A2的是氢，与式Ⅶ化合物的类似反应，该式Ⅶ化合物除了离核性基团L外，还有其它的离核性基团，如卤素。反应条件类似于式Ⅱ′化合物，其中代替A1和/或A2的是氢，的反应条件。并在类似条件下，采用芳氨基或芳基-低级烷基氨基取代下第二个离核性基团。或将式Ⅱ′化合物，其中A1和/或A2是羟基-低级烷基，通过羟基转化为离核性基团，如采用芳香磺酰卤处理，如用甲苯磺酰氯处理，而后将其与芳胺或芳基-低级烷基胺反应，反应条件与式Ⅱ′化合物(其中代替A1和/或A2的是氢)同式Ⅶ化合物反应，反应时的条件类似，与低级烷基，芳基或芳基-低级烷基异氰酸酯或N-保护的异氰酸酯酯(如，异氰酸酯苄酯)反应，该反应较可取地是在醚中进行，例如，环醚，如四氢呋喃，较可取的反应温度在-20℃至60℃间，特别是室温左右。如有必要，可将不参与反应的功能基保护起来，并且在适当的反应步骤中去保护。
类似地，用相应的硫代异氰酸酯代替异氰酸酯，可将式Ⅱ′化合物中，A1和/或A2上作为取代基的氨基转化为硫代脲基或取代的硫代脲基，该取代基位于一或二个氮原子，且最多为一个基团，在每种情况中选自低级烷基，芳基或芳基-低级烷基。
可按如下步骤制备式Ⅱ′化合物，其中A1和/或A2是，例如，在末端氮原子上有两个选自低级烷基，芳基和芳基-低级烷基的取代基的脲基-低级烷基;例如，将相应的式Ⅱ′氨基-低级烷基化合物与光气或其类似物反应，光气类似物如N，N-羰基重氮盐，如N，N-羰基二咪唑(见H.A.Staab.Angew.Chem.74，407-423(1962))，然后将所得的氯代羰基-或偶氮羰基(agolidocarbonyl)-氨基化合物与两个基团取代的氨(取代基选自低级烷基、芳基、和芳基-低级烷基)反应;或改用相应的具式Ⅱ′的氨基-低级烷基化合物与氨的反应产物(取代基选自低级烷基、芳基和芳基-低级烷基)，两个基团取代的氨;与光气或其类似物，例如，N，N-羰基重氮盐，如N，N，N-羰基二咪唑)进行反应，得到相应的取代的脲基化合物。该反应较可取的是在下列条件下进行;在惰性溶剂中，特别是氯化烃，如二氯甲烷或氯仿，醚如乙醚、四氢呋喃或二恶烷，或羧酸酰胺，如二甲基甲酰胺，温度在-20℃至回流温度之间，特别是在0-30℃。
可按类似的步骤制备式Ⅱ′化合物，其中A1和/或A2含有，例如，在末端氮原子上有两个选自低级烷基，芳基和芳基-低级烷基的取代基的硫脲基-低级烷基，例如，将相应的式Ⅱ′氨基-低级烷基化合物与硫代光气或其类似物反应，如N，N-硫代羰基重氮盐，如N，N-硫代羰基二咪唑(见H.A.Staab.Angew.Chew.74.407-423(1962))，然后将所得的氯硫代羰基-或偶氮硫代羰基-氨基化合物与两个基团取代的氨(取代基选自低级烷基、芳基、和芳基-低级烷基)反应;或换用相应的式Ⅱ′氨基-低级烷基化合物与两个基团取代的氨反应(取代基选自低级烷基、芳基和芳基-低级烷基)反应;与硫代光气或其类似物，例如，N，N-羰基重氮盐，如N，N，N-羰基二咪唑进行反应。
在式Ⅱ′化合物中，羟基-低级烷基的A1和/或A2可被氧化为相应的氧代化合物。在采用伯醇的情况下，需选用选择性的氧化剂，如在含水溶剂中的高铁酸钾(K2FeO4)及在有机溶剂中的二氧化镁，叔丁基铬酸盐，吡啶 重铬酸盐，或特别是在惰性有机溶剂中的吡啶鎓氯化铬酸盐，例如，氯代烃，如二氯甲烷或氯仿。该反应较可取的是-20℃至回流温度间进行，如在0℃至40℃左右。在采用仲醇的情况下，可用选择性低的氧化剂进行氧化反应，例如，铬酸，重铬酸盐/硫酸，重铬酸盐/冰醋酸，硝酸，二氧化镁，二氧化硒或二甲基亚砜，在草酰氯存在下，在水中，水或有机溶剂中，例如卤代烃，如二氯甲烷，或羧酸酰胺，如二甲基甲酰胺。较可取的是在-50℃至回流温度间反应，特别是在-10℃至50℃间。制得式Ⅱ′化合物，其中A1和/或A2基团带有氧代基。
式Ⅱ′化合物(其中A1和/或A2含有亚氨基、低级烷基亚氨基，酰基亚氨基、羟基亚氨基，低级烷氧基亚氨基，亚肼基，N-单-或N，N-二-低级烷基亚肼基，和/或N-酰基亚肼基等作为取代的低级烷基中的取代基)可从相应的式Ⅱ′氧代化合物来制备。既可在分离出氧代化合物之后，也可作为未经分离的粗产物重用，且后者较为可取。例如，在部分蒸发除去溶剂后，将羟基氧化为氧代化合物(较可取的是用上述方法进行)。
因而，氧代化合物可与含氮碱反应转化为相应的亚氨基衍生物，含氮碱选自氨、低级烷基胺、羟胺、低级烷氧基胺、肼、N-单-或N，N′-二-低级烷基肼及N-酰肼。反应条件为常规的羰基化合物与含氮碱反应的条件，所用含氮碱，例如，为某个酸的盐，如氢卤酸盐，如氢氟酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐，特别是氢氯酸盐;硫酸盐或硫酸氢盐，例如，碱金属硫酸氢盐，如硫酸氢钠;磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐、如磷酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、磷酸氢二钾。或与有机酸成盐，特别是羧酸盐，例如，低级烷基羧酸，它的低级烷基是未取代的或被取代的，可取的取代基为卤素，如氟或碘。羧酸的例子有乙酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氟-或三氯乙酸，或与磺酸成盐，例如低级烷基磺酸，如甲磺酸、乙磺酸或乙二磺酸，或芳基磺酸，如苯-或萘磺酸或萘-1，5-二磺酸;也有可能将上述含氮碱与酸先就地形成盐，特别是从易挥发的弱酸的相应盐(其能被强酸，如硫酸所排斥)或主要从上述氢卤酸之一的作用下排斥的弱酸盐，例如低级烷基羧酸盐，如乙酸盐，或特别是碳酸盐或碳酸氢盐。反应是在下列溶剂中进行的水(含有或不含表面活性剂);水溶性溶剂混合液，如水与一或多种醇如甲醇、乙醇或异丙醇的混合液;二低级烷基亚砜，如二甲基亚砜;或二低级烷基-低级链烷酰基酰胺，如二甲基甲酰胺，有机溶剂，如醇，例如甲醇或乙醇二低级烷基亚砜，如二甲基亚砜，二低级烷基-低级链烷酰基酰胺，如二甲基甲酰胺，或在充分惰性的腈中，如乙腈，这类有机溶剂的混合液，或不用溶剂而呈熔融态。较可取的为醇溶液，例如，甲醇、乙醇、或特别是异丙醇。可取的反应温度为-20℃至反应混合物所处溶液的回流温度，在最多到220℃熔融情况下，在溶剂存在下以0-50℃间为佳，特别是处于室温。
用上述方法得到的式Ⅱ′氧代化合物可被转化为相应的硫代化合物。例如，与五硫化磷或较可取的取代的五硫化磷反应，如Laweson′s试剂[＝2，4-双(4-甲氧苯基)-2，4-二硫代氧代-1，3，2，4-二噻磷酸烷(dithaphetane)]，该反应在惰性有机溶剂中进行，例如，卤代烃，如二氯甲烷，反应温度为30℃至回流温度，特别是在回流下反应。
可按下列步骤制得式Ⅱ′化合物(其中A1和/或A2含有酰基氨基取代基，例如，在取代低级烷基上作为取代基);将相应的亚氨基起始物与含有待引入酰基的游离酸反应，反应在缩合剂存在下进行，例如碳化二亚胺，如二环己基碳化二亚胺，或与其活性的酸衍生物，如羧酸酰进行反应。如合适的话，可有合适的碱存在，如，上述定义的叔胺，且最好除去湿气。
较可取的是用相应的亚氨基起始物(式Ⅱ′)与低级烷基亚磺酰基卤化物反应制备式Ⅱ′化合物(其中A1和/或A2含有低级烷基硫代亚氨基取代基，如，在取代的低级烷基上)，用低级烷基亚磺酰基卤化物，(其可从次磺酸制得，可用卤化氢处理或氯解、溴解或碘解相应的有机硫化物，也有可能在反应进行中制备)尤其是低级烷基亚磺酰基卤化物，例如，甲基亚磺酰氯，较可取的是采用亚氨基物的盐，或者有碱金属氢氧化物存在，例如，氢氧化钠或氢氧化钾。该反应较可取的是在有机溶剂中进行，例如烃，如庚烷，醚，如乙醚，二噁烷或四氢呋喃，或羧酸酰胺，如二甲基甲酰胺。反应温度在0℃至回流温度之间，特别是0-30℃间。
此处需要明确说明的是式Ⅱ′化合物中A1和/或A2不是取代的低级烷基，而是选自取代的低级链烯基和低级炔基的那些化合物，尽管在涉及式Ⅱ′化合物制备的有关章节中并未明确提到它们，但仍可用与上述制备含有低级烷基的式Ⅱ′化合物相类似的方法来有效且便利的制备它们。
式Ⅱ′化合物(其中，A1和/或A2是杂环基-低级烷基)可从相应的式Ⅱ′化合物(其中取代基A1和A2中至少一个是氢);或从相应的类似物(其中，代替A1和A2，每种情况下有氢存在)，通过与式Ⅷ反应(L′基的亲核取代)制得。
其中，杂环基-低级烷基的定义同上，且L′是离核基团，且同上述式Ⅶ化合物中L的定义。较可取的反应条件相应于化合物Ⅶ在强碱存在下烷基化反应的条件。
为制备式Ⅱ′化合物，其中A1和A2一起构成亚烷基，且被低级烷基或羟基以外的取代基所取代。将式Ⅱ′化合物，例如其中A1和A2是氢，与具式Ⅸ的烷化剂反应，
其中，B是作为二价基团的取代的低级亚烷基(例如，被A1和A2一起构成取代的低级亚烷基中所定义的取代基，以及可作为中间体上取代基的低级烷基和/或羟基等基团)且L1和L2各自独立地为一个离核基团，即同上述式Ⅶ化合物中L的定义，必要时，将起始物中不参与反应的功能基保护起来，并在适当的反应步骤中除去，可取的保护基及它们的引入和除去方法同上所述。
可取的L1是离核基团，特别是脂肪性-或芳香性-取代的磺酰氧基，如甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基(tosyloxy)，卤素，如氯、溴或碘，或氰基。当低级亚烷基B含有两或更多个碳原子时，L2可以是连接两个邻近碳原子的氧杂基(-U-)或硫杂基(-S-)，形成的环氧乙烷或环硫乙烷在烷基化中起反应，烷基化常在强碱的存在下进行，如二异丙基酰胺锂、氨基化钠或特别是氢化钠。烷基化温度是在50℃至反应液的沸点间，如在80-100℃。在酸酰胺中进行，如二甲基甲酰胺，而后接着进行水解，形成1-羟基-或1-巯基-低级烷基)，或是连接两个临近碳原子的氮杂(-NH-)(形成的环氮乙烷在烷基化中起反应，烷基化常在强碱的存在下进行，如二异丙基氮基化锂、氨基化钠或特别是氢化钠。烷基化温度是在50℃至反应液的沸点间，如在80-100℃。在酸酰胺中进行，如二甲基甲酰胺，而后接着进行水解，形成1-氨基-低级烷基)。
L1和L2也可一起构成为连接B的末端碳原子的氧代基(则式Ⅸ化合物为醛)，或在每种情况下为低级烷氧基(则式Ⅸ化合物为缩醛)。较可取的式Ⅱ化合物中的B选自酯化的羧亚甲基，例如，低级烷氧羰基亚甲基，或低级链烷酰基亚甲基。反应在有酸存在下进行，例如氢卤酸，如盐酸，或较可取的在有Lewis酸的存在下，特别是SnCl2(如，呈水合物态)，反应在合适的溶剂中或混合溶剂中进行，例如，醚，如二低级烷氧基-低级烷，特别是1，2-二甲氧基乙烷。反应温度为0-50℃间，如，在室温下，如有必要时可加水。
在与式Ⅶ化合物的反应中，最好采用在式Ⅱ′化合物(其中)在每种情况中A1和A2均为氢)的反应条件，它被称为是较可取的反应条件。
相对于式Ⅱ′化合物(其中A1和A2均为氢)，所取用式Ⅸ的量最好是等量或过量，特别是1-3倍的摩尔量，例如1-1.5倍的摩尔量，如大约1.2倍的摩尔量。相对于式Ⅱ′化合物(其中A1和A2均为氢)所取用的强碱的量最好是过量，特别是2-10倍的摩尔量，如2-3倍的摩尔量。
该反应既可以是使离核基团L1和L2在一次反应中同时被取代，也可使离核基团L1和L2依次被取代。
在式Ⅸ化合物中，B较可取地为被一或多个下列基团取代的低级亚烷基;被保护的氨基或氨基-低级烷基，例如，苯邻二甲酰胺基或苯邻二甲酰胺基-低级烷基，如，苯邻二甲酰胺基丙基;低级烷氧羰基，例如，叔丁氧羰基;单-低级烷氧基或单-低级烷氨基-低级烷基，它是被保护的，且是未取代的，或象上述单-低级烷基(而后，在必要时保护取代基)那样所取代的;二-低级烷氨基或二-低级烷氨基-低级烷基，它是未取代的，或象上述那样在两个N-低级烷基上(而后，在必要时保护取代基)被取代;N-保护的环烷基氨基或环烷基氨基-低级烷基，N-保护的苯基-低级烷氨基或苯基-低级烷氨基-低级烷基-低级烷基;N-保护的苯氨基或苯氨基-低级烷基;酰氨基或酰氨基-低级烷基;羟基(另外，可在由A1和A2构成取代的低级亚烷基所定义的中间体中)，或羟基-低级烷基，其中的羟基是以保护形式存在的;低级烷氧基或低级烷氧基-低级烷基，其中的末端低级烷基是未取代的或同上所述那样被取代的(而后，在必要时保护取代基);苯基-低级烷氧基或苯基-低级烷氧基-低级烷基;酰氧基或酰氧基-低级烷基;巯基或巯基-低级烷基，其中的巯基是被保护的;低级烷基硫代基或低级烷基硫代基-低级烷基，其中的末端低级烷基是未取代的，或同上所述那样被取代的(而后，在必要时保护取代基);苯基-低级烷基硫代基，或苯基-低级烷基硫代基-低级烷基;酰硫代基或酰硫代基-低级烷基;保护的羧基或羧基低级烷基;酯化的羧基或羧基-低级烷基;氰基或氰基-低级烷基;氧代基或氧代基-低级烷基(如必要，可形成缩醛保护，例如，用低级链烷醇，特别是乙烷-1，2-乙二硫醇来保护。也可在适当时候，在酸，如乙酸或硫酸的存在下水解掉保护基。)或硫代或硫代-低级烷基(如必要，可形成硫缩醛保护，例如，用低级烷基硫醇，特别是乙烷-1，2-乙二硫醇来保护。也可在适当时候，在酸，如乙酸或硫酸的存在下水解掉保护基)。
在可获得的式Ⅱ′化合物中，羧基(在由A1和A2一起构成的取代的低级亚烷基上存在的羧基或羧基-低级酰基)可转化为氨甲酰基，N-单-或N，N-二-低级烷基氨甲酰基，N-羟基-氨甲酰基或N-苯基氨甲酰基(及转化为N-芳基-和N-芳基-低级烷基氨甲酰基)，例如，与下列化合物反应氨、低级烷基胺或二-低级烷基胺、羟胺或苯胺，或每种情况下它们的盐。该反应中有缩合剂存在。例如，碳化二亚胺，如二己基碳化二亚胺或其极性衍生物。该反应在极性有机溶剂中进行，例如，乙醇，或N，N′-羰基重氮盐，如N，N′-二羰基咪唑(见H.A.Staab.Angew.Chem.74，407-423(1962))，在惰性有机溶剂中进行，例如，氯化烃，如二氯甲烷或氯仿，或醚，例如，乙醚，四氢呋喃或二恶烷。该反应须经过相应的羧酸重氮盐，得到相应的式Ⅱ′化合物，其中含有由A1和A2一起构成的取代的低级亚烷基，且该基团被下列基团所取代氨甲酰基，N-单-或N，N′-二-低级烷基氨甲酰基，N-羟基氨甲酰基和/或N-苯基氨甲酰基。相应的硫代氨甲酰基取代基(在由A1或A2一起构成的取代低级亚烷基之中)通过从羧基转化到羰基卤化物而制得，例如，用无机酸酰卤，如用三氯化磷、五氯化磷或氯化亚砜，或有机酸酰卤，草酰氯。随后与，例如五氯化磷，硫化氢，及氨，伯或仲胺等进行反应。
在式Ⅱ′化合物中，其中由A1和A2一起构成的取代的低级亚烷基被羟基和/或羟基-低级烷基所取代。经亲核取代反应，羟基转化为肼基或被低级烷基、芳基和/或芳基-低级烷基N-取代的肼基，或转化为胍基或被低级烷基、芳基和/或芳基-低级烷基N-取代的胍基。甲基磺酰卤，如甲苯磺酰氯)在无碱或最好有碱存在下(例如碱、叔氨碱，如三乙胺或N-甲基吗啉)，进行反应而转化为被相应的芳香磺酸所酯化的羟基。然后，该酯可与肼，胍，相应的取代衍生物或它们的盐反应。反应中允许有保护基存在。反应条件为亲核取代的反应条件，在有机溶剂剂存在下为佳，例如醇，如，甲醇、乙醇或三氟乙醇，酮，如丙酮，腈，如，乙腈，酯，如，乙酸乙酯，醚，如乙醚、乙二醇二甲醚，四氢呋喃或二恶烷，酰胺，如，二甲基甲酰胺，双烷基四价硫化物，如，二甲基亚砜，芳醇，如，苯酚，或换用水，或这些溶剂的混合液。如需要的话，(例如，键合在芳基上氮的反应)可在惰性溶剂中反应，例如，二甲基甲酰胺或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，并加入象氨基化钠或氢化钠等的强碱。如需要的话，除去存在的保护基。得到式Ⅱ′化合物，其中由A1和A2一起构成的取代的低级亚烷基，该低级亚烷基含有以下所取代基肼基，被低级烷基、芳基或芳基-低级烷基在一或两个氮原子上取代的肼基，胍基及被低级烷基、芳基或芳基-低级烷基在一，二或所有三个氮原子上取代的胍基。
在式Ⅱ′化合物中，A1和A2一起构成一个低级亚烷基，其可被氰基和/或氰基-低级烷基取代，氰基基团通过部分水解(即Graf-Ritter反应)或经过亚氨基-低级烷基酯盐形式转化成式Ⅱ′化合物中的氨甲酰基或N-低级-烷基氨甲酰基基团。氰基中间体的水解条件应选择为使反应恰好终止在酰胺阶段。为此，用酸进行水解是非常合适的，例如80%的硫酸(加热下)多聚磷酸(110-150℃)，氢溴酸/冰醋酸(室温，甲酸或无溶剂)，盐酸气乙醚溶液，随后加入水或盐酸水溶液，或卤化硼类化合物均是适合的。从相应的腈化合物制备式Ⅱ′中的N-单烷基酰胺化合物是借助Graf-Ritter反应来实现的。为此，在强酸存在下，尤其是85-90%的硫酸或多聚磷酸，甲酸，三氟硼酸或其它Lewis酸(AlCl3)除外)存在下，使腈化合物与那些在酸介质中能形成碳正离子的化合物，如烯或醇进行反应。式Ⅱ′中亚氨基-低级烷基酯的获得可以通过醇对腈化合物前体(如盐)的酸催化加成来完成，此加成反应也可在碱催化下进行，例如烷氧化物，象CH3ONa。如果用相应的硫醇代替醇的话，例如在含氮碱的存在下，例如三乙胺或N-甲基吗啉，即可得到相应的亚氨基-低级烷基硫代酯化物。在约80℃左右，通过亚氨基酯盐化合物的热分解(又称Pinner断裂)，从亚氨基-低级烷基酯及亚氨基低级烷基硫代酯可分别获得氨甲酰基衍生物及相应的硫代氨甲酰基衍生物。硫代氨甲酰基化合物也可通过氰基基团与HS的反应(类似部分水解)直接获得，例如在叔胺碱的存在下，象三乙胺等。
式Ⅱ′化合物中的取代低级亚烷基(由A1和A2一起构成)被脒基，脒基-低级烷基所取代，其中的脒基又在N原子上被多至两个取代基(选自低级烷基，芳基及芳基-低级烷基)取代，和/或脒基-低级烷基又在N原子被多至两个取代基(选自低级烷基，芳基和芳基低级烷基)取代，上述式Ⅱ′化合物可通过与亚氨基-低级烷基酯或亚氨基-低级烷基硫代酯的反应得以转化。该酯制备方法如上，以相应的氰基或氰基-低级烷基作起始物(作为酸加成盐，如-(C＝NH)-OC2H5·HCl或-C(＝NH)-SC2H5·HI)与NH3，伯胺或仲胺反应。通过与碱金属酰胺化合物或与一级或二级铵盐(如卤化一级或二级铵)的反应，相应的氰基前体也可以转化成相应的游离，单或双取代脒类化合物。式Ⅱ′化合物中A1和A2一起构成一个取代的低级亚烷基，其在每个氮原子上携带有被芳基，芳基-低级烷基或低级烷基所取代的脒基或脒基-低级烷基，上述式Ⅱ′化合物可从相应的化合物(如上低级烷基氨甲酰基的制备)其中有式Ⅱ′化合物的氨甲酰基(其上的N原子被低级烷基，芳基或芳基低级烷基取代的)存在 通过与POCl3或PCl5在相应的亚氨基酸卤化物中(2.8-(C＝NH-低级烷基)Cl)进行反应制得，然后其再与NH3或伯胺或仲胺反应，生成具式Ⅱ′的取代的脒类化合物(cf.Chem.Abstr.81.91186a(1974))。
在可得到的式Ⅱ′化合物中，通过使具式Ⅱ′化合物中相应氨基化合物(其中有氨基存在，其中有N-单低级烷基氨基基团存在或有芳基氨基或芳基-低级-烷氨基存在[其可以如下制备使式Ⅱ′化合物，其中由A1和A2一起构成的取代低级亚烷氨其含有羟基，后者通过酯化反应，例如与芳香磺酰卤化物如甲苯磺酰氯进行反应转化成离核性的基团，例如芳香磺酰氧基，该反应类同式Ⅱ′化合物(其中氢代替了A1和A2)与带有离核性芳香磺酰氧基的亲核取代(或与芳胺或与芳基-低级烷基胺)的式Ⅶ化合物的反应]在醚中，如环醚(象IHF)，于-20-60℃之间(最好是在室温下)与低级烷基，芳基或芳基低级烷基异氰酯或N-保护的异氰酸酯(e·g异氰酸苄酯)进行反应，以氨基和/或氨基-低级烷基形式(其以取代身份存在于一个由A1和A2一起构成的取代低级链烃中)出现的氨基基团可以转化成脲基，脲基-低级烷基或其上的一个或两个氮原子是被多至一个基团(选自低级烷基，芳基，或芳基-低级烷基)所取代的脲基或脲基低级烷基，如果需要的话，上述反应中不希望参与反应的基团可加以保护，在需要时，可除去保护层。
类似的，通过用相应的硫代异氰酸酯代替异氰酸酯，以取代基身份存在于一个由A1和A2一起构成的取代低级亚烷基中的式Ⅱ′化合物中的氨基基团可以被转化成硫脲基或在一或两个氮原子上被多至一个取代基(选自低级烷基，芳基或芳基-低级烷基)所取代的硫脲基。
式Ⅱ′化合物(其中终端氮原子被两个基团(选自低级烷基，芳基和芳基-低级烷基)取代的脲基和/或脲基-低级烷基是以取代基的身份存在于一个由A1和A2一起构成的取代的低级亚烷基中)可以通过以下方法制备使相应的式Ⅱ′氨基化合物与光气或类似物质，例如N，N′-羰基重氮盐类，象N，N′-羰基＝咪唑(cf.H.A.Staab.Angew，Chem.74，407-423(1962))进行反应，然后使生成的氯代羰基或偶氮基羰氨基化合物与被2个选自低级烷基，芳香和芳基低级烷基所取代的NH3进行反应，或者反过来，使相应的式H氨基化合物和被2个取代基(选自低级烷基，芳基和芳基低级烷基)取代的NH3与光气或其类似物质例如N，N′-羰基重氮盐类象，N，N′-羰基二咪唑所反应生成的产物进行反应来获得相应的取代脲基化合物。上述反应最好在惰性溶剂中进行，特别象卤代烃类(如CH2Cl2或氯仿)，醚(乙醚，THF或二恶烷，或者酸性的酰胺，如二甲基甲酰胺，反应温度在-20℃至回流温度，最好是在0-30℃。
式Ⅱ′化合物(其中终端氮原子被两个选自低级烷基，芳基和芳基低级烷基的基团取代的硫代脲基-低级烷基是以取代基身份存在于一个由A1和A2一起构成的取代的低级亚烷基中)可以按照相似的方法来制备例如使相应的式Ⅱ′氨基化合物与硫代光气或类似物质，如N，N′-硫代羰基重氮盐象N，N′-硫代羰＝咪唑(cf.H.A.staab.Angew.Chem.74.407-423(1962))进行反应，然后使生成的氯化硫代羰基或偶氮基硫代羰氨基化合物与被2个选自低级烷基，芳基和芳基低级烷基所取代的NH3进行反应，或反过来，使相应的式Ⅱ′氨基化合物和被2个取代基(选自低级烷基，芳基和芳基低级烷基)取代的NH3与硫代光气或其类似物，如N，N′-硫代羰基重氮盐象N，N′-硫代羰＝咪唑所反应生成的产物进行反应。
式Ⅱ′化合物(其中有以取代基身份存在于一个由A1和A2一起构成的取代低级亚烷基中的羟基和/或羟基-低级烷基)可以被氧化相应的氧代化合物。在伯醇的情况下，需使用具选择性的氧化剂，如高铁酸钾(K2FeO4)的水溶液和MnO2的有机溶液，叔丁基铬酸盐，吡啶重铬酸盐，或特别是存在于惰性有机溶剂中的吡啶氯代铬酸盐，例如卤代烃，象CH2Cl2或氯仿。反应最适宜的温度是在-20℃至回流温度，e·g约0-40℃。在仲醇的情况下氧化反应可以使用选择性不太强的氧化剂进行，象铬酸，重铬酸盐/硫酸，重铬酸盐/冰醋酸，硝酸，MnO2及SeO2，式Ⅱ′化合物即可制得，其中由A1和A2一起构成的取代低级亚烷基是被氧所取代的。
式Ⅱ′化合物(其中一或多个选自亚氨基，低级烷基亚氨基，酰氨基，羟亚氨基，低级烷氧氨基，亚肼基，N-单或N，N-二低级烷基亚肼基，N-酰基亚肼基和被亚氨基，低级烷亚氨基，酰亚氨基，羟亚氨基，低级烷氧氨基，亚肼基，N-单或N，N-二低级烷基亚肼基和/或N-酰基亚肼基取代的低级烷基基团组的取代基存在于由A1和A2一起构成的低级链烯烃基中)可以从相应的式Ⅱ′的氧代化合物来制备，或通过随后的氧代化合物分离或通过它们作为粗品的直接再用(例如在部分蒸发除去溶剂后)，在此过程中，羟基化合物转化成氧代化合物的过程正如上述描述的一样发生了。
于是氧代化合物可以通过与含氮碱(如氨，低级烷胺，羟胺，低级烷氧胺，肼，N-单或N，N′二低级烷基肼及N-酰基肼)的反应转化成相应的亚氨基衍生物。采用的反应条件是常规用于羰基化合物与含氮碱之间反应的条件，例如使用以酸加成盐形式存在的含氮碱，如与氢卤酸(HF.HCl，HBr或HI，特别好在是HCl)，硫酸或硫酸氢(即硫酸)例如碱金属硫酸氢化物，如NaHSO4，磷酸，磷酸氢或磷酸二氢化物，如碱金属磷酸氢化物或磷酸二氢化物，如NaH2PO4，Na2HPO4，KH2PO4，K2HPO4等形成的盐，或者与有机酸形成盐的形式，特别是与羧酸，如低级烷基羧酸(其在低级烷基链上未被取代或在低级玩基链上被取代，如被卤素，象F，I等基团所取代)例如乙酸，氯代乙酸，二氯代乙酸或三氟或三氯乙酸，或磺酸，如低级烷基磺酸，如甲磺酸，乙磺酸或乙二磺酸，或芳基磺酸，如苯或萘磺酸，或萘-1，5-二磺酸;上述任一含氮碱与酸形成的盐可就地生成，特别是与相应的易挥发的弱酸(如低级烷基羧酸，如乙酸，特别是碳酸或碳酸氢盐)形成的盐，其可被强酸，如硫酸或上述卤氢酸取代;反应可在水中，水溶剂混合物，如水与一种或多种醇的混合物(例如甲醇，乙醇，异丙醇)以及与二低级烷基亚砜(例如二甲亚砜)或二低级烷基-低级烷酰胺化物，如二甲基甲酰胺的混合物中，有机溶剂，如醇(象甲醇，乙醇)，二低级烷基亚砜(如二甲亚砜)，二低级烷基低级烷酰胺化物，如二甲基甲酰胺中或在足量的惰性腈化物(如乙腈)中，上述有机溶剂的混合物中或在无溶剂的熔融物中进行，较好的是在醇溶液(如甲醇，乙醇或特殊地为异丙醇)中进行，适宜的温度是-20℃至反应混合有溶剂存在下的回流温度，或熔融状态下上至220℃(较好的温度范围是0-50℃)，优选的反应条件是在有溶剂存在下，于大约室温进行反应。
式Ⅱ′化合物(其中的酰亚氨基和/或酰亚氨基-低级烷基是以取代基的身份存在于一个由A1和A2一起构成的取代低级亚烷基中)可通过与相应的游离酸(其含酰基基团)，在有缩合剂存在下(如羰二酰亚胺，象二环己基羰二酰亚胺等)进行反应，或与其活性的酸衍生物，如羧酸卤化物进行反应，从相应的亚氨基化合物制得。如果需要的话，可在合适的碱，例如叔胺(已定义)的存在下进行，并最好在无水条件下进行。
式Ⅱ′化合物(其中由A1和A2一起形成的低级亚烷基带有低级烷硫代亚氨基取代基)较好地是通过使相应的式Ⅱ′亚基起始化合物与低级烷基亚磺酰基卤化物(其制备方法如下用氢卤化物或对相应的有机硫化物进行氯解、溴解、碘解，可从次磺酸制备上述物质，该反应同样可以就地发生)，特别是低级链烯基亚氧硫基卤化物(如甲基亚氧硫基氯化物)进行反应制备而得，比较好的是使用亚氨化合物的盐类或在有碱金属氢氧化物(NaOH，KOH)的存在下，于有机溶剂(如烃类，象庚烷，醚类，象乙醚，二恶烷或THF或羧酰胺象二甲基甲酰胺)中进行，较好的反应温度是0℃-回流温度，最好是0-30℃。
式Ⅱ′化合物的获得较好地是通过对所得的式Ⅱ′化合物进行水解，例如在酸性或碱性介质中进行反应。较好地，式Ⅱ′化合物的水解是在羟基碱(如碱金属氢氧化物，象NaOH或KOH)的水合醇性溶液中，于水和乙醇或甲醇的混合物中，在0℃-相应反应混合的回流温度之间进行，较好的是在约60℃-回流温度之间进行。反应最好在无氧条件下，如有氩气或氮气作保护气下进行。
式Ⅳ化合物的起始物质较好的制备方法是使式Ⅱ化合物(同上定义)与具式Ⅹ酸酐化合物
(其中R5和R5′分别代表氢或低级烷基，但不能同时为氢)在有或最好无进一步合适溶剂的存在下，于0℃-回流温度之间进行反应，例如40-60℃。
其它是起始物质已知的，可在市场上购得或可以用已知方法来制备。
方法b)氨醛的形成在式Ⅺ和Ⅻ化合物中，如果存在的功能基不希望其参加反应，可对这些基团加以保护，较好的采用方法a)中给出的保护基团。如果需要的话可将生成化合物中的保护基去除，去除方法同方法a)中提到的。
式Ⅻ醛类化合物的活性衍生物为相应的式Ⅻa缩醛其中Ro的定义同上，G为低级烷氧基，如甲氧基或乙氧基，或其中两个-O-G基团一起为低级亚烷二氧基，如亚乙基-1，2-二氧基。
反应较好的是在酸存在下，如氢卤酸，象HCl，硫酸或在Lewis酸(特别是SnCl2水合物)存在下，于合适的溶剂或溶剂混合物，例如醚类(象二低级烷氧-低级烷烃，特别是1，2-二甲氧乙烷)中，在0-50℃(例如约室温)下进行，如果需要可以加水。
式Ⅻ或Ⅻa起始化合物是已知的，可以在市场上购得，或可用本身已知的方法来制备。
式Ⅺ起始化合物的制备与方法a)所描述的相似，即使式Ⅱ或Ⅳ的类似化合物(其中氢原子取代了A1和A2(其制备如下通过已提及的方法和在需要时通过相应的中间体，从式Ⅴ及式Ⅵ化合物(其中A为氢且其它基团的定义同前)制备)与式Ⅲ化合物进行反应制得。例如其可按照EP0516588(申请号92810385)中所描述的方法进行。
转化用已知的方法，式Ⅰ化合物可以转化成其它式Ⅰ化合物。
对于上述提及的转化反应可以单独进行，也可以有选择地进行组合，例如使式Ⅰ化合物进行两种或多种转化。那些在某一特定反应中不希望其参与反应的式Ⅰ起始原料的功能基或其它起始原料中的功能基是存在的，如果需要的话，可对其加以保护，保护基可在适当时机除去。保护基引入及其去除方法同上所述。
例如带有基团-C(＝X)(为-C(＝O))的式Ⅰ化合物可与合适的试剂进行反应得到另一个式Ⅰ化合物，其中-C(＝X)为-C(＝S)，-CH2-或-C(＝CR1R2)-。能使-C(＝O)-转化为-C(＝S)-基团的合适的试剂有Lawesson试剂(＝2，4-双(4-甲氧-苯基)-2，4-二硫代氧代-1，3，2，4-二噻磷酸烷(dithiaphosphetane))，反应可以在卤代烃(如CH2Cl2)于30℃-回流温度之间进行，比较好的是在回流温度下进行。将-C(＝O)-转化为-CH2-，比较合适的反应体系是LiALH4/THF或锌汞齐/HCCl乙醇。将-C(＝O)转化成-C(＝CR1R2)可在与强碱反应(如LDA(二异丙酰胺锂化物))或再与Grignard试剂(HCR1R2MgHal(Hal＝卤素，如碘))进行反应。
进一步而言，式Ⅰ化合物(其中R为氢)可以通过烷基化反应转化成其它式Ⅰ化合物(其中R为低级烷基或芳基低级烷，例如用低级烷基或芳基-低级烷基卤化物，通过合适的碱(例如NaH或叔丁氧钾)处理。
式Ⅰ化合物(其中A1和A2之一为氢)可以通过与合适的试剂反应转化成其它式Ⅰ化合物(其中A1和A2基团中没有为氢者)。
要引入A1或A2＝取代低级烷基，使用碱LDA处理及随后与取代的二低级烷基醚或取代低级烷基卤化物反应的方法是较为合适的。在这些条件下，基团-N(-R)-二-NH-(其可存在于分子中)仅被部分烷基化或根本未被烷基化。这里取代的低级烷基同相应的式Ⅰ化合物中A1和/或A2基团的定义。
式Ⅰ化合物(其中Ar1和/或Ar2为芳基，尤其是苯基或萘基，它们可被卤素，最好是溴取代)可以转化成相应的衍生物，其中，一个或所有存在于芳基A1和/或A2中的卤原子是被氰基取代的，例如可以通过与过渡金属氰化物盐(特别是CnCN)在50-150℃(较好的是60-140℃)下，于惰性的极性溶剂(如N，N-二低级烷基低级烷羰酰胺，象二甲基甲酰胺)中进行反应，随后可加入催化剂也可不加催化剂，例如过渡金属卤化物的水溶液，象FeCl3。(参见 Rosenmund etal..Ber.52 1749(1916);Von Braun etal.，Ann.488，111(1931)。
式Ⅰ化合物中的Ar1和/或Ar2(其为未被取代或取代芳基，较好的是未取代的苯基或萘基)可通过引入一或多个硝基基团独立地被硝化，例如使用常规的芳基引入硝基的条件，如用浓的或100%的硝酸，在0-100℃下，较好的是在10-40℃下于一种惰性溶剂，如，有机酸酐(象醋酐)中进行反应。如果有几种不同的产品生成(硝化的位置不同，硝基的数量不一)可用常规的方法分离，例如通过柱层析。
芳香AR1和/或Ar2上的硝基取代基可以还原成氨基，例如通过常规条件下的氢化(如在有适合硝基选择性还原的氢化催化剂的存在下，象Raney镍)反应，该反应可在惰性溶剂如环醚或无环醚中(如THF)，在常压或在加压下(上至5bar)进行。
式Ⅰ化合物(含有酯化的羟基基团，例如在Ar1和/或Ar2或者在A1和/或A2上含有低级烷氧基团作为取代基)可以通过醚断裂反应转化成相互的羟基-取代的式Ⅰ化合物。醚断裂是在已知的反应条件下进行的，例如在有氢卤酸(如HBr或HI)的存在下，于有溶剂或无溶剂(如羧酸，象低级烷羧酸，比如乙酸)存在的条件下，在20℃至反应混合物回流温度下进行，较好的是在使用卤化硼这种比较温和的条件下进行(特别象三溴化硼)，后一类反应应在惰性溶剂中(如卤化烃，象CH2Cl2或CHCl3)，于-80℃-0℃下(最好是-50至-20℃)下进行。
式Ⅰ化合物(其中A1和/或A2或由这两个基团一起构成的取代低级亚烷基含有羟基，例如羟基-低级烷基A1和/或A2或由A1和A2一起构成的1-羟基-低级烷基亚乙基)可以被转化成相应的亚氨基化合物，例如，羟基亚氨基化合物，通过氧化成相应的，羰基化合物，然后再与羟胺或其盐或其它氨基化合物进行反应，后一步反应可以直接进行，也可以在分离出羰基化合物后进行。其它取代基，试剂及较好的反应条件与式Ⅱ化合物(其中亚氨基，低级烷亚氨基，酰亚氨基，羟亚氨基，低级烷氧亚氨基，亚肼基，N-单或N，N′-二低级烷基亚肼基和/或N-酰基亚肼基以取代基身份存在于由A1和A2一起构成的取代低级亚烷基中)制备中所描述的相同，该制备是指从相应的氧代式Ⅱ化合物(其中用氧代式Ⅰ化合物取代氧代式Ⅱ化合物)开始的。
式Ⅰ化合物(其中羟亚氨基以取代基身份存在于A1和/或A2或由这两个基团一起构成的低级烷亚基中)可与氢气反应生成相应的氨基化合物，此处的氢化反应较好的是在有催化剂存在下，选用具有选择性氢化的催化剂，特别是在钯并有固体支持物(如碳)的存在下，于极性有机或有机水合溶剂或溶剂混合物，特别象醚(如环醚，比如THF或二恶烷)醇(低级链烷醇，如甲醇或乙醇或其混合物，如甲醇/THF混合物)中进行，反应温度在-20-60℃，较好的是0-40℃，如约室温。
在含有一级羟基基团的式Ⅰ化合物中，例如那些式Ⅰ化合物(其中取代的低级烷基，低级链烯基或低级链炔基A1和/或A2含有一级羟基基团，如羟乙基，或者其中存在由A1和A2一起构成的取代低级亚烷基，其含有羟基-低级烷基，如羟甲基作为取代基)中，一级羟基基团可以被氧化成相应的羧基或羧基-低级烷基基团，例如通过用铬酸，重铬酸盐/硫酸，硝酸，MnO2或KMnO4作氧化剂进行氧化，较好的是使用KMnO4在中性或碱性介质中(如醇的水溶液)温度在-20至50℃，较好的是0℃至室温下进行反应，可得到相应的具式Ⅰ的羧基取代化合物。
在式Ⅰ化合物中，其中取代的低级烷基A1和/或A2含有羧基，例如，羧基甲基A1和/或A2;或者有一个低级亚烷基存在，其由A1和A2一起构成，并含有羧基或羧基-低级烷基取代基。例如，用前述方法从含有伯羟基的式Ⅰ化合物制备这些化合物。羧基可被转化为相应的低级烷氧基羰基，即与重氮甲烷反应得到甲氧羰基，或与低级链烷醇，例如甲醇或乙醇反应。与重氮甲烷的反应可在下列条件下进行例如，在水-醇溶液中，如在水/甲醇中，或较可取的是在乙醚中反应，在有重氮甲烷的醚溶液存在下进行，如溶于乙醚的重氮甲烷，反应温度在-20℃至30℃间，如0℃至室温间，与低级链烷醇的反应在有缩合剂例如，碳化二亚胺，如二环己基碳化二亚胺存在下进行。用低级烷醇时，可在0℃至回流温度下，特别是10-40℃间加入惰性有机溶剂，较可取的是二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，得到相应的式Ⅰ低级烷氧羰基化合物。相反地，在式Ⅰ化合物中，经酯化的羧基(特别是低级烷氧羰基，如，乙氧羰基。例如，它是在由式ⅠA1和A2一起构成的低级亚烷基上的取代基)可被转化为游离的羧基。例如用水和酸进行酸性水解的方法，如用氢卤酸，如盐酸，或硫酸，或合适的Lewis酸，如SnCl2，且水解需在适当的溶剂中，特别是醚中进行反应，例如，二低级烷氧低级烷，如1，2-二甲氧乙烷，可取的温度为0-50℃间，例如在室温左右，如必须的话，可在惰性气体，如氩气或氮气中进行。也可用生物化学的方法，如用酯酶在适当的缓冲系统中将羧基游离出来。
式Ⅰ化合物(其中羟基和/或羟基-低级烷基以被取代的低级亚烷基形式存在，由A1和A2一起构成)能被氧化为相应的氧代化合物。在采用伯醇的情况下，需选用选择性的氧化剂，如水溶液中的高铁酸钾(K2FeO4)，及在有机溶液中的二氧化镁叔丁基铬酸酯、吡啶 重铬酸盐，或特别是吡啶鎓氯化铬酸盐(在惰性有机溶剂中)，例如，氯化烃，如二氯甲烷或氯仿。该反应较可取的是-20℃至回流温度间进行，如在0℃至40℃左右。在采用仲醇的情况下，可用选择性低一些的氧化剂进行氧化反应，例如，铬酸、重铬酸盐/硫酸、重铬酸盐/冰醋酸、硝酸、二氧化镁，二氧化硒或二甲亚砜(在草酰氯存在下)，在水，含水或有机溶剂中进行氧化，例如卤代烃，如二氯甲烷，或羧酰胺，如二甲基甲酰胺。较可取的是在-50℃至回流温度间反应，特别是在-10℃至50℃间。制得式Ⅰ化合物，其中A1和A2一起构成的取代的低级亚烷基被氧化基所取代。
可从相应的式Ⅰ氧代化合物来制备式Ⅰ化合物(其中A1和A2一起构成的取代的低级亚烷基上取代有一或多个选自下列的取代基亚氨基、低级烷基亚氨基，酰基亚氨基、羟基亚氨基、低级烷氧基亚氨基，亚肼基，N-单-或N，N-二-低级烷基亚肼基，N-酰基亚肼基以及被下列基团所取代的低级烷基;亚氨基、低级烷基亚氨基，酰基亚氨基、羟基亚氨基，低级烷氧基亚氨基，亚肼基，N-单-或N，N-二-低级烷基亚肼基和/或N-酰基亚肼基)。既可在氧代化合物分离之后，或最好也可作为粗制产品直接利用，例如，在将羟基化合物氧化为氧代化合物后(较可取的是用上述方法)，分馏除去溶剂，即可进一步反应。
因而，氧代化合物与含氮碱反应转化为相应的亚氨基衍生物，含氮碱选自氨、低级烷基胺、羟胺、低级烷氧基胺、肼、N-单-或N，N-二-低级烷基肼及N-酰肼。反应条件为常规的羰基化合物与含氮碱反应的条件，所用的含氮碱，例如，为酸的盐，酸如氢卤酸，如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸，特别是盐酸，硫酸或硫酸氢盐，例如，碱金属硫酸氢盐，如硫酸氢钠;磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐、如磷酸氢钠，磷酸氢二钠、磷酸氢钾、磷酸氢二钾。或与有机酸成盐，特别是成羧酸盐，例如，低级烷基羧酸，它的低级烷基是未取代的或被取代的，可取的取代基为卤素，如氟或碘。酸的例子有乙酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氟-或三氯乙酸，或与磺酸成盐，例如低级烷基磺酸，如甲磺酸、乙磺酸或乙烷二磺酸，或芳基磺酸，如苯-或萘磺酸或萘基-1，5-二磺酸;也可将上述含氮碱之一的盐与酸先在反应液中就地形成盐;特别从易挥发弱酸的相应盐，如低级烷基羧酸，如乙酸，或尤其是碳酸或碳酸氢盐，其能被强酸所取代，如硫酸或主要为上述氢卤酸中的一个，于水中反应(在有或无表面活性剂存在下);用含水混合溶剂，如水和一种或多种醇，如甲醇，乙醇或异丙醇的混合液;二低级烷基亚砜，如二甲基亚砜;或二低级烷基-低级链烷酰基酰胺，如二甲基甲酰胺;有机溶剂，例如，醇如甲醇或乙醇，二低级烷基亚砜，如二甲基亚砜，二低级烷基-低级链酰烷基酰胺，如二甲基甲酰胺，或在充分惰性的腈中反应，如乙腈;这些有机溶剂的混合液，或不用溶剂而呈熔融态。较可取的为醇溶液，例如，甲醇、乙醇、或特别是异丙醇。可取的反应温度为-20℃至反应混合物存在溶液的回流温度，最多至220℃熔融，在溶剂存在下以1-50℃为佳，特别是处于室温。
可用已知的方法将游离的式Ⅰ化合物(可按上述方法制备并有成盐基团存在)转化为盐，例如，可用酸或其合适的衍生物处理含有碱性基团的化合物，并且可用碱或其合适的衍生物处理含有酸性基团的化合物。
可用已知的方法将本发明中所得的异构体的混合物分离为单一的异构体。例如，对非对映异构体而言，可用多相溶剂混合液间的萃取、重结晶和/或层析(如在硅胶上)等分离方法。例如，对外消旋体而言，可将其与光学纯的成盐剂成盐，再用例如，分步重结晶的方法分离所得的非对映异构体混合物，随后用例如，光学活性柱层析的方法释放出纯的对映体。
上述反应可在已知的条件下进行，反应在无溶剂的条件下进行，或通常在有溶剂或稀释剂(特别是那些对反应试剂惰性，且溶解的溶剂或稀释剂)的条件下进行，根据反应的类型和/或反应物，反应中可没有或有催化剂，缩合剂或中和剂存在，反应在低温，常温或高温下进行，例如在-80℃至约200℃的温度范围内，较可取的是在-20℃至约150℃的温度范围内，如室温至回流温度，在熔融时不超过220℃，反应在常压下或密封的容器中进行，例如，在反应混合物在密封的容器中反应时所产生的气压下进行反应，和/或在惰性气体中反应，例如，在氩气或氮气中反应，在每种情况下所具体描述的反应条件是可取的。
溶剂和稀释剂是例如，水;醇，如低级烷醇，象甲醇，乙醇或丙醇;二醇，如乙二醇;三醇，如甘油;或是芳香醇，如苯酚;酰胺，例如羧酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU);或是无机酸的酰胺，例如六甲基磷酰胺;醚，例如环醚，如四氢呋喃或二恶烷;或是非环醚，如乙醚或二甲基乙二醚;卤代烃，例如卤代低级烷，如二氯甲烷或氯仿;酮，例如丙酮;腈，如乙腈;酸酐，如乙酸酐;酯，例如，乙酸乙酯;双烷基四价硫化物，例如二甲基亚砜;氮杂环，例如吡啶;烃，例如，低级烷烃，如庚烷;或是芳烃，例如苯，或甲苯;或是这些溶剂的混合剂。可在上述反应中选用适当的溶剂。
基于式Ⅰ化合物与其处于游离态的前体和处于成盐状态的前体和/或互变异构体间的密切关系，相应地，也可在需要时，认为上述和下列游离化合物及起始物表示相应的盐、游离物和/或互变异构体，但条件是该化合物含有一或多个成盐基团，例如，碱性基团，如氨基或亚氨基，且该碱性基团与不多于一个的不饱和碳原子键合，例如与中心苯环基上碳原子相连接的基团-NA1Ar1和/或-NA2Ar2，其中Ar1与A1和/或Ar2与A2不经由不饱和的碳原子相连接;和/或，酸性基团，例如羧基或磺基(SO3H)，和/或可互变异构的基团。与上述和下列起始物及式Ⅰ化合物有关，取代基、化合物、互变异构体或盐，取代基类，化合物类，互变异构体类或盐类，如果是有意义的且是方便的话，可根据所用的单或复数形式，被意味着“一个或多个”。如有必要的话，起始物可处于被保护的状态，且如果是有意义的且是方便的话，可在适当的时间除去保护基。保护基及其去保护的方法同上述定义。
所得的化合物及其盐类可是水合物，或者它们的结晶中含有，例如重结晶时所用的溶剂。
在本发明的方法中，可取的是应用那些起始物，导致化合物作为特殊用途而加以描述。
本发明还涉及方法的实体。用该方法从作为中间体的化合物(可在任意所需的步骤中制得)开始进行反应，或者在该方法提供的条件下，生成起始物或使用其衍生物，例如，它们的盐。
所述的所有反应的步骤和反应条件较可取的是选自那些对本行业中专家而言是合适的和方便的反应步骤和反应条件。
本发明同样包括新颖的中间体。本发明申请书特别涉及上述定义的具有式Ⅱ的中间体和具有式Ⅱ′的中间体，在实例中提到的式Ⅱ和式Ⅱ′中间体化合物尤为可取。
本发明还涉及以式Ⅰ化合物为活性成分的药物制剂。特别可取的制剂是经肠胃道服用的，特别是口服的，也可是经非肠胃道服用的。该药物制剂本身含有活性成分，或最好与可用药物载体在一起。活性成分的使用剂量是根据所要治疗的疾病、患者的种族和年龄、体重和个人状况以及给药途径等因素而决定的。
可取的药物组合物适合给予对蛋白激酶抑制作用有反应的疾病如患有牛皮癣或肿瘤的哺乳类，特别是人类服用的，含有一定量的式Ⅰ化合物或其盐的(如有成盐基团存在)，对蛋白激酶抑制有疗效的，至少混合有一种可接受的药物载体的组合物。
药物制剂中含有大约5%至大约95%的活性成分，单剂量形式中最好含有大约20%至大约90%的活性成分，而非单剂量形式中最好含有大约5%至大约20%的活性成分，合适的单位剂型是例如，含有大约0.05g至大约1.0g活性成分的包衣片，平片或胶囊。
可用已知的方法制备本发明的药物制剂，即采用常规的混合、成粒、包衣、溶解或冷冻干燥等方法。因而，可用如下方法制备药物组合物的口服剂将活性成分与一或多种固体载体混合，如需要的话，将所得的混合物制成为颗粒，加工该混合物或颗粒，制成片剂或包衣剂的核，如需要的话，可任意的加入其它的辅助剂。合适的载体是填充剂，例如，糖，如，乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素制品和/或磷酸钙，如，磷酸三钙或磷酸氢钙;还有粘合剂，例如，淀粉，如玉米、小麦、大米或马铃薯等的淀粉，甲基纤维素，羟丙基甲纤维素，羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮;和/或，如需要的话，崩解剂，例如，上述淀粉及羧甲基淀粉，交联的聚乙烯吡咯烷酮，或藻酸或其盐，如藻酸钠。其它的辅助剂主要是流动调理剂和润滑剂，例如，硅酸，滑石粉，硬脂酸及其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇，或其衍生物。
可将包衣片的核包上适当的包衣，如需要的话，包上肠溶衣，除了浓缩的糖溶液之外，如需要的话，包衣剂中可含有聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、阿拉伯胶、聚乙二醇和/或二氧化钛。包衣剂溶于适当的有机溶剂或混合溶剂中。在肠溶衣制剂中，采用适当的纤维素制品，例如，乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。为了鉴别或区分各种活性成分的剂量，也可在片剂或包衣剂中加入着色剂或颜料。
口服的药物组合物还可以是硬胶囊和软的，由明胶和软化剂例如，甘油或山梨醇所构成的封闭的胶囊。硬胶囊可含有颗粒状的活性成分，例如与填充剂，如玉米淀粉，粘合剂和/或润滑剂，如滑石粉或硬脂酸镁等混合，且如果需要的话，混有稳定剂。在软胶囊中，最好将活性成分溶于或悬浮于适当的液体辅助剂中，辅助剂如，脂肪油、十二烷酰乙二醇(Gattefosse S.A.，Saint Priest.France.商品名)或芝麻油、石蜡油或液体聚乙二醇，如PEG300或PEG400，或低级烷基乙二醇的脂肪酸酯，且如果需要的话，加入稳定剂或清洁剂。
进一步口服的药物组合物是例如，按常规制成的糖浆剂。糖浆剂中含有活性成分，如活性成分呈悬浮状且浓度为大约5%至20%，较可取的是10%，或为相似的浓度下量出5ml或10ml的单一剂量。另外，也可是散剂或用来在例如，牛奶中制备奶昔(shades)的浓缩液。这种浓缩物也可被包装为单一的剂量。
可用的直肠给药的药物制剂是例如，栓剂。该栓剂由活性成分与栓剂的基质结合而成，合适的栓剂基质是例如，天然的或合成的甘油酸三酯，石蜡烃，聚乙二醇或高级醇。
在经非肠道途径给药时，较适用的是呈水溶态的活性成分(如，水溶性的盐)的水溶液或水性注射悬浮液，该水性注射悬浮液中含有粘度-增加剂例如，羧甲基纤维素纳、山梨醇和/或左旋糖酐或在必要时，可含有稳定剂。在此情况下，该活性成分，如有必要时与辅助剂一起，可以冷冻干燥制品的状态存在，并且可在经非肠道途径给药前，如加入适当的溶剂而配成溶液。
例如，用作为非肠道途径给药的溶液剂也能作为输注溶液使用。
本发明同样涉及治疗上述疾病，尤其是对蛋白激酶抑制作用有反应的方法。本发明化合物既可用于预防给药，也可用于治疗给药，其给药量应以能有效对上述哺乳类动物，如人类的疾病为宜(这些哺乳类如人需要这种类型的治疗)，本发明化合物最好以药物组合物的形式给药。在体重约70kg的情况下，可给予日剂量为1mg-5000mg，例如，约0.1g-0.5g，最好是约0.5g-2g。
下列实例将说明本发明温度以摄氏温度表示，采用了以下缩写abs＝无水;TLC＝薄层层析;DMF＝二甲基甲酰胺;DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(“二甲基焦尿素”);醚＝二乙基醚;FAB-MS＝快原子轰击质谱;Satd＝饱和;′H-NMR＝质子核磁共振光谱;HV＝高真空;conc.＝浓缩;cryst＝结晶;RT＝室温;m.P.＝熔点;THF＝四氢呋喃;Lorr＝压力单位(1torr相当于1mm汞柱)。如无特别说明溶剂/洗脱液混合物的数量比例以体积比(V/V)来表示。
实例15，8-二苯基-5，8-二氮杂-6-羟甲基-5，6，7，8-四氢萘-2，3羰酰亚胺将溶于8ml乙二醇中的230mg(0.7mmol)5，8-二苯基-二氮杂-6-羟甲基-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羧酸二甲酯加热至120℃;搅拌下通入NH3气24小时。反应混合物冷却后，用浓的NaCl溶液处理，再用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相依次用水洗涤三次，饱和NaCl溶液洗涤一次，Na2SO4干燥并蒸发。蒸发残渣用硅胶进行层析，以CH2Cl2作洗脱液。使用CH2Cl2，首先除去付产品，然后用己烷/乙酸乙酯2∶1洗脱，得产品组份，合并并蒸发。用乙酸乙酯/己烷对蒸发残渣进行重结晶，得橙色结晶状标题化合物.m.P.268°.FAB-MS386[M++H]。
起始物质按下法制备a)5，8-二苯基-5，8-二氮杂-6-羟甲基-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羧酸二甲酯。
在氩气氛下，将96mg(2.2mmol)NaH(60%分散于油中)加到377mg(1mmol)4，5-二苯胺基邻苯二甲酸二甲酯的10ml(无水DMF溶液中。然后在室温下向其中滴加96μl(1.2mmol)表氯醇的2mlDMF无水溶液。反应混合物加热至100℃并搅拌12小时。冷却反应混合物，蒸除溶剂，将黑色残渣溶于CH2Cl2中，溶液用水洗涤，Na2SO4干燥并蒸发。残渣经硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯/己烷1∶2作洗脱液，合并产品组份并蒸发得残黄色粉末状标题化合物.m.P.68°，FAB-MS433[M++H]。
b)4，5-二苯胺基邻苯二甲酸二甲酯将5.6g(15mmol)4，5-双(三甲基甲硅烷氧基)环己基-1，4-二烯-1，2-二羧酸二甲酯与5.5ml(60mmol)苯胺的60ml冰醋酸溶液组成的混合物于回流下加热4小时。反应混合物冷却后，蒸除溶剂，将深棕色残渣溶于CH2Cl2中，溶液依次用20ml1NHCl.50ml饱和NaHCO3溶液及20ml水(两次)洗涤，Na2SO4干燥并蒸发。粗品用乙醇重结晶。以这种方式，得黄色结晶状标题化合物.m.P.178°，FAB-MS377[M++H]。
c)4，5-双(三甲基甲硅烷氧基)环己基-1，4-二烯-1，2-二羧酸二甲酯。
在氩气氛下，将溶于30ml甲苯中的7.1g(50mmol)乙炔二羧酸二甲酯滴加到12.5(50mmol)2，3-双(三甲基甲硅烷氧基)-1，3-丁二烯(95%)中，混合物在回流温度下沸腾19小时。反应混合物冷却后，蒸除溶剂，残渣在高真空(0.1mbar.124-127°)下蒸馏。用这种方式，得黄色高粘稠油状标题化合物，′H-NMR(CDCl3)δ＝0.18(S，18H)，3.09(S，b4H).3.78(S，6H)实例24-(3-氨基丙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺类同实例1，将44mg(0.1.mmol)4-(3-氨基丙基)-4，5-二苯胺基邻苯二甲酸二甲酯的4ml乙二醇溶液加热至120℃，搅拌下通入NH3气24小时。反应混合物冷却后，用浓NaCl溶液处理，然后用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相依次用水(3次)，饱和NaCl(1次)洗涤，Na2SO4干燥并蒸发。蒸发残渣进行硅胶层析，以CH2Cl2/甲醇10∶1作洗脱剂，合并产品组份并蒸发，得黄色结晶状标题化合物.FAB-MS387[M++H]。
起始物质如下制备a)4-(3-氨基丙基)-4，5-二苯胺基邻苯二甲酸二甲酯在氩气氛下，将39mg(0.78(mmol)水合肼一次加入到186mg(0.33mmol)4，5-二苯胺基-4-(3-[N-邻苯二甲酸亚氨基丙基]邻苯二甲酸二甲酯的15mlTHF溶液中，反应混合物于回流温度下加热22小时。将其冷却至40℃，用200μl浓HCl处理，然后再于70℃下加热2分钟，冷却至室温并过滤。蒸发滤液，残渣在乙酸乙酯和水之间进行分配。分出水相，用2N NaOH溶液使之呈碱性，然后再用乙酸乙酯提取两次。合并有机层，Na2SO4干燥，蒸发。残渣进行硅胶层析，以CH2Cl2/甲醇10∶1作洗脱液，蒸发产品组份，高真空下干燥，用这种方法得灰黄色泡沫状标题化合物。FAB-MS434[M++H]，H-NMR(CD3OD)7.6(s，1H)，7.3(t，2H)，7.15(m，6H)，6.75(m，3H)，3.8(d，6H)，3.65(t，2H)，2.7(t，2H)，1.85(m，2H).
b)4，5-二苯胺基-4-(3-[N-邻苯二甲酰亚氨基丙基])邻苯二甲酸甲酯在氮气下，将68mg(1.5mmol)的NaNH2(氨基化钠)(cryst.)加到377mg(1mmol)4，5-二苯胺基邻苯二甲酸二甲酯(实例16)的15ml无水DMPU.中.反应混合物加热至40℃，并在1torr的真空下保持30分钟，然后用氮气加压，并加入402mg(1.5mmol)N-(3-溴丙基)苯邻二甲酰亚胺。将反应混合物加热至100℃，然后搅拌2小时。反应混合物冷却后，用水处理，并用乙酸乙酯提取三次。合并有机层，水洗，Na2SO4干燥并蒸发，蒸发残渣进行硅胶层析，以乙酸乙酯/己烷1∶1作洗脱剂，合并产品组份并蒸发。用这种方法，得灰黄色结晶状标题化合物，m.P.182-183℃，FAB-MS564[M++H]。
实例34-(3-[3-甲基脲基]丙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺类同实例1，将50mg(0.1mmol)4-(3-[3-甲基脲基]丙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酸二甲酯的4ml乙二醇溶液加热至120℃，搅拌下通入NH3气24小时。反应混合物冷却后，用浓NaCl溶液处理，然后用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相依次用水(3次)，饱和NaCl溶液(1次)洗涤，Na2SO4干燥并蒸发。蒸发残渣进行硅胶层析，以乙酸乙酯/甲醇50∶1作洗脱液，合并产品组份，蒸发。用这种方法，得黄色泡沫状标题化合物，FAB-MS444[M++H]，TLC(硅胶，乙酸乙酯/甲醇20∶1)Rf＝0.40。
起始物质如下制备a)4-(3-[3-甲基脲基]丙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酸二甲酯)用9μl(0.15mmol)的异氰酸甲酯处理43mg(0.1mmol)4-(3-氨基丙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酸二甲酯的15mlTHF溶液，混合物于RT下搅拌2小时。蒸发反应混合物，残渣用乙酸乙酯提取，溶液依次用1NHCl，水洗涤，Na2SO4干燥并蒸发，用这种方法，得黄色结晶状标题化合物，FAB-MS490[M++H]，TEC(硅胶，CH2Cl2/甲醇7∶3)Rf＝0.85。
实例44-(2-氨乙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺类同实例1，将44mg(0.1mmol)的4-(2-氨基乙基)-4，5-二苯胺基邻苯二甲酸二甲酯的4ml乙二醇溶液加热至120℃，搅拌下通入NH3气24小时。反应混合物冷却后，用浓的NaCl溶液处理，乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相依次用水洗涤3次，饱和NaCl溶液洗涤1次。Na2SO4干燥并蒸发。蒸发残渣进行硅胶层析，以CH2Cl2/甲醇10∶1作洗脱液，合并产品组份并蒸发，用这种方法，得黄色结晶状标题化合物，FAB-MS373[M++H]。
起始物质如下制备a)4-(2-氨乙基)-4，5-二苯胺基邻苯二甲酸二甲酯在氩气氛下，将48mg(1.1mmol)的NaH(60%分散在油中，Fluka，瑞士)加到377mg(1mmol)4，5-二苯胺基邻苯二甲酸二甲酯(实例16)的10ml无水DMF中。室温下，将溶于2ml无水DMF中的62μl(1.2mmol)氮丙啶滴加入其中，将混合物加热至100℃，并搅拌4小时。反应混合物冷却后，蒸发溶剂，将黑色残渣溶于CH2Cl2中用水洗涤，Na2SO4干燥，蒸发。残渣经硅胶柱层析纯化，以CH2Cl2/甲醇10∶1作洗脱液，合并产品组份，蒸发，高真空下干燥，用这种方法，得浅黄色泡沫状标题化合物，FAB-MS419[M++H]。
实例54-(3-氨基甲酰基乙基)4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺类同实例1，将46mg(0.1mmol)4-(3-甲氧羰乙基)-4，5-二苯胺基邻苯二甲酸二甲酯的4ml乙二醇溶液加热至120℃，搅拌下通入氨气24小时。反应混合物冷却后，用浓NaCl溶液处理，并用乙酸乙酯提取，后者依次用水(3次)，饱和NaCl溶液(1次)洗涤，Na2SO4干燥并蒸发。蒸发残渣进行硅胶层析，以乙酸乙酯/己烷1∶1作洗脱液，合并产品组份并蒸发，以这种方法，得黄色结晶状标题化合物.FAB-MS416[M++H]。
起始物质如下制备a)4-3-甲氧羰乙基)-4，5-二苯胺基邻苯二甲酸二甲酯在氩气氛下，将48mg(1.1mmol)NaH(60%分散在油中，Fluka，瑞士)加入到377mg(1mmol)4，5-二苯胺基邻苯二甲酸二甲酯(实例1b)的10ml无水DMF溶液中。然后在室温下向其中滴加134μ(1.2mmol)的3-溴丙酸甲酯(Fluka，瑞士)的2ml无水DMF溶液。将混合物加热至100℃，搅拌12小时，反应混合物冷却后，蒸除溶剂，将黑色残渣溶于CH2Cl2中，用水洗涤，Na2SO4干燥并蒸发。残渣进行硅胶层析，以CH2Cl2/甲醇10∶1做洗脱液，合并产品组份，高真空下蒸发并干燥，用这种方法，得浅黄色结晶状标题化合物，FAB-MS463[M++H]。
实例65，8-二苯基-5，8-二氮杂-6-羟亚氨基甲基-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羰酰亚胺用323mg(1.5mmol)的吡啶鎓氯代铬酸盐(Fluka，瑞士)的20ml无水CH2Cl2溶液对386mg(1mmol)5，8-二苯基-5.8-二氮杂-6-羟甲基-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羰酰亚胺(实例1)的20ml无水CH2Cl2溶液进行处理，混合物于室温下搅拌2小时，然后加入20ml乙醚，经Celite过滤基于Kieselguhr的助滤，Fluka，瑞士的)，然后用CH2Cl2/乙醚1∶1进行洗涤。滤液浓缩至20ml后，置于冷水中冷却，残渣用20ml甲醇处理，再向其中加入70mg(1.0mmol)羟胺盐酸盐的20ml甲醇溶液，混合物于室温下反应18小时，蒸发，硅胶层析，以乙酸乙酯/己烷1∶1作洗脱液，蒸发产品组份，于高真空下干燥，得橙色结晶状标题化合物。
实例76-氨甲基-5，8-二苯基-5，8-二氮杂-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羰酰亚胺用氢气在Pd/C催化下对40mg(0.1mmol)5，8-二苯基-5，8-二氮杂-6-羟亚氨甲基-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羰酰亚胺(实例1)的5ml甲醇溶液与2mlTHF组成的溶液进行氢化反应。滤除催化剂，用甲醇洗涤，浓缩滤液。用此方法，得黄色结晶状标题化合物，FAB-MS385[M++H]。
实例8从实例1中的标题化合物(用KMnO4氧化)可以制得5，8-二苯基-5，8-二氮杂-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羰酰亚胺-6-羧酸。
实例9从实例8中的化合物起始，可制备5，8-二苯基-5，8-二氮杂-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羰酰亚胺-6-羧酸甲酯(用二偶氮甲烷)。
实例10从实例8中的化合物起始，可制备5，8-二苯基-5，8-二氮杂-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羰酰亚胺-6-羧酸乙酯(用乙醇，二环己基羰二酰亚胺)。
实例11按照与实例6相同的方法，可以制备5，8-二苯基-5，8-二氮杂-6-亚肼基甲基-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羰酰亚胺(通过与吡啶鎓氯代铬酸盐反应，随后与肼反应而得)。
实例12用与上述提及的实例之一和/或过程，可以制备以下化合物a)5，8-双(4-氟苯基)-5，8-二氮杂-6-羟甲基-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羰酰亚胺。
b)4-(3-氨丙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺。
c)4-(3-甲氨丙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺(从实例2a开始，通过与碘甲烷反应，然后类同实例2进一步与4-(3-甲氨丙基)-4，5-二苯胺基邻苯二甲酸二甲酯进行反应)。
d)4-(3-氨乙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺。
e)4-(3-氨甲酰基丙基)-4，5-双(4-氟苯胺)苯邻二甲酰亚胺。
f)5，8-双(4-氟苯基)-5，8-二氮杂-6-羟亚氨基甲基-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羰酰亚胺。
g)6-氨甲基-5，8-双(4-氟苯基)-5，8-二氮杂-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羰酰亚胺。
h)5，8-双(4-氟苯基)-5，8-二氮杂-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羰酰亚胺-6-羧酸。
i)5，8-双(4-氟苯基)-5，8-二氮杂-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羰酰亚胺-6-羧酸甲酯。
j)5，8-双(4-氟苯基)-5，8-二氮杂-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羰酰亚胺-6-羧酸乙酯。
k)5，8-双(4-氟苯基)-5，8-二氮杂-6-亚肼基甲基-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羰酰亚胺。
l)4-(3-脒基丙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺。
m)4-(3-甲硫基亚氨丙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺。
n)4-(3-氨甲酰基丙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺。
o)4-(3-脲基丙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺。
p)4-(3-[3-乙基脲基]丙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺。
g)4-(3-氨丁基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺。……r)4-(3-[3-甲硫脲基]乙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺。
s)4-(3-[N′3-乙硫脲基]乙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺。
t)4-(3-[3-甲硫脲基]丙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺和(u)4-(3-[硫脲基]丙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺。
同实例1，将180mg(0.36mmol)4-(3-[3-甲硫脲基]丙基-4，5-二苯胺基苯邻苯二甲酸二甲酯的5ml乙二醇溶液加热到120℃，搅拌下通NH3气24小时。反应混合物冷却后，用浓NaCl溶液处理，乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相依次用水(3次)及饱和NaCl(1次)溶液洗涤，Na2SO4干燥并蒸发。残渣进行硅胶柱层析，以CH2Cl2/甲醇60∶1作洗涤脱液，合并第一批洗脱下来的产品组份并蒸发，用这种方法得黄色泡沫状标题化合物(t)，FAB-MS460[M++H]，TLC(硅胶，CH2Cl2/甲醇10∶1)Rf＝0.5。合并此后洗脱下来的组份并蒸发，用这种方法，得黄色泡沫状标题化合物(u)，FAB-MS446[M++H]TLC(硅胶，CH2Cl2/甲醇10∶1)Rf＝0.39。
起始物质如下制备a)4-(3-[3-甲硫脲基]-4，5-二苯胺基邻苯二甲酸二甲酯。
用70μl(1mmol)异氰酸甲酯处理220mg(0.5mmol)4-(3-氨丙基)-4，5-二苯胺基邻苯二甲酸二甲酯的5ml二氯甲烷溶液，并在室温下搅拌4小时。蒸发反应混合物，残渣进行硅胶层析，以乙酸乙酯作洗脱液。合并产品组份并蒸发，用此方法，得黄色泡沫状标题化合物，FAB-MS507[M++H]，TLC(硅胶，CH2Cl2/甲醇10∶1)Rf＝0.68。
v)4-(3[3-乙硫脲基]-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺。
w)4-(3-胍基乙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺。
x)4-(3-胍基丙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺。
y)4-(3-脒基丙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺。
z)4-(3-甲硫亚氨丙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺。
实例13用类同上述提及的实例和/或过程可以制备下列化合物a)4-(3-氨甲酰基丙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺。
b)4-(3-脲基丙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺(通过与羰基二咪唑反应，随后与NH3反应，以实例2a)中的标题化合物作起始物)。
c)4-(3-硫脲基丙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺。
d)4-(3-[3-甲脲基]乙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺。
e)4-(3-[3-乙脲基]乙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺。
f)4-(3-[3-甲脲基]丙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺。
g)4-(3-[3-乙脲基]丙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺。
h)4-(3-氨丁基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺。
i)4-(3-[3-甲硫脲基]乙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺。
j)4-(3-[3-乙硫脲基]乙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺。
k)4-(3-[3-甲硫脲基]丙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺。
l)4-(3-[3-乙硫基脲基]丙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺。
m)4-(3-胍基乙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺。
n)4-(3-胍基丙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺。
实例14，用类同上述提及的实例和/或过程可以制备下列化合物;
(A)4-(3-乙酰基氨丙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺。
同实例1，将200mg(1mmol)的4-(3-乙酰氨丙基)-4，5-二苯胺基邻苯二甲酸酐的10ml乙二醇溶液加热至120℃，在搅拌下通入NH3气3小时。反应混合物冷却后，用浓NaCl溶液洗涤，并用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相依次用水(3次)及饱和NaCl溶液(1次)洗涤，Na2SO4干燥并蒸发。残渣进行硅胶柱层析，以乙酸乙酯做洗涤液，合并产品组份并蒸发，用此方法，得黄色泡沫状标题化合物，FAB-MS429[M++H](硅胶，乙酸乙酯)Rf＝0.30。
起始物质如下制备a)4-(3-乙酰氨丙基)-4，5-二苯胺基邻苯二甲酸酐氩气氛下，将由390mg(0.9mmol)4-(3-氨基丙基)-4，5-二苯胺基邻苯二甲酸二甲酯(实例2a)，500mgNaOH，10mg抗坏血酸钠，25ml 2N NaOH溶液及10ml甲醇组成的悬浮液在搅拌下回流16小时。用1N HCl将反应混合物的PH调至1后，在旋转蒸发器上浓缩。残渣用丙酮消化，过滤，抽吸干燥，用50ml醋酐处理，并在2小时内加热至70℃。过滤上述黄色悬浮液，蒸发滤液，残渣进行硅胶柱层析，以乙酸乙酯作洗脱液，合并产品组份并蒸发，用此方法，得黄色油状标题化合物，FAB-MS430[M++H]，TLC(硅胶，乙酸乙酯)Rf＝0.38。
(B)4-(3-乙酰基氨丙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺。
实例15(A)1，3-二苯基-2-乙氧羰基-2，3-二氢苯并咪唑-5，6-二羰酰亚胺及(B)1，3-二苯基-2-羰基-2，3-二氢苯并咪唑-5，6-二羰酰亚胺。
氩气氛下，将2mg氯化锡(Ⅱ)水合物及100μl(5.5mmol)二乙氧基乙酸乙酯(Fluka，瑞士)加到330mg(1mmol)4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺的5ml二甲氧乙烷中。反应混合物于室温下搅拌16小时，并过滤，滤液用硅胶吸收后进行层析，以乙酸乙酯/己烷1∶2作洗脱液。蒸发第一批被洗脱下来的产品组份，残渣用乙酸乙酯/己烷进行重结晶，高真空下干燥。用此方法，得金黄色结晶状标题化合物(A)，FAB-MS414[M++H]，DC(硅胶，乙酸乙酯/己烷2∶1)Rf＝0.23。蒸发随后洗脱下来的产品组份，残渣用乙酸乙酯/己烷进行重结晶，高真空下干燥，用此方法，得金黄色闪光结晶状标题化合物(B)，FAB-MS368[M++H]DC(硅胶，乙酸乙酯/己烷2∶1)Rf＝0.15。
起始物质如下制备a)4，5-双(苯胺基)苯邻二甲酰亚胺。
将230mg(0.7mmol)4，5-双(苯胺基)邻苯二甲酸二甲酯的23ml乙二醇溶液加热到120℃，搅拌下通入NH324小时。反应混合物冷却后，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相依次用水(3次)，饱和NaCl溶液(1次)洗涤，Na2SO4干燥并蒸发。残渣进行硅胶层析，以CH2Cl2/甲醇40∶1作洗脱液，合并产品组份并蒸发，用此方法，得黄色结晶状标题化合物，m.P.215-217℃，FAB-MS330[M++H]。
b)4，5-双(三甲基甲硅烷氧基)环己-1，4-二烯-1，2-二羧酸)二甲酯在氩气氛下，将7.1g(50mmol)乙炔基二羧酸二甲酯的30ml甲苯缩溶液滴加到12.5g(50mmol)95%2，3-双(三甲基硅烷氧基)-1，3-丁二烯中，混合物于回流湿度下反应19小时。冷却后，蒸除溶剂，残渣在高真空(0.1mbar，124-127℃)下蒸馏。用此方法，得黄色高粘稠油状标题化合物，′H-NMR(CDCl3)δ＝0.18(S.18H)，3.09(S.4H)，3.78(S.6H)。
c)4，5-双(苯胺基)邻苯二甲酸二甲酯。
将5.6g(15mmol)4，5-双(三甲基甲硅烷氧基)环己基-1，4-二烯-1，2-二羧酸二甲酯及5.5ml)(60mmol)苯胺的60ml冰醋酸溶液一起在回流温度下反应4小时。反应混合物冷却后，蒸除溶剂，将深棕色残渣溶于CH2Cl2中，溶液依次用20ml1NHCl，50ml饱和NaHCO3及20ml水(2次)洗涤，Na2SO4干燥并蒸发。粗品用乙醇重结晶。用此方法，得黄色结晶状标题化合物，m.P.178℃，FAB-MS377[M++H]。
实例16制备35000个胶囊，每个胶囊含有0.25g活性成份，例如在实例1-15中所制备的化合物之一
组成活性成份1250g滑石180g玉米淀粉120g硬酯酸镁80g乳糖20g方法将粉状物质过筛(筛孔宽度0.6mm)、混合。每0.33g混合物为一份用胶囊装填机装填到明胶胶囊中。
权利要求
1.式Ⅰ化合物及其盐(假如有成盐基团存在的话)，和或具互变异构物，假如有互变化基团存在的话， 其中，A1和A2互相独立地为取代的低级烷基，取代的低链烯基，取代的低级炔基或氢，最大限度地，基团A1和A2中的一个可以是氢，或A1和A2一起为低级亚烷基，后者被除了低级烷基和羟基以外的取代基所取代；Ar1和Ar2互相独立地为芳基，杂环芳基或者未取代或取代的环烷基；-C(=X)基团为-C(=O)-，C(=S)-，-CH-或C=(R1R2)-R1或R2互相独立地为氢或低级烷基，且R为氢，低级烷基，芳基一低级烷基，芳基，氨基，羟基或低级烷氧基。
2.按照权利要求1式Ⅰ化合物及其药用盐(如有成盐基团存在)，其中，A1和A2互相独立地为氢，低级烷基，它被最多两个基团取代，取代基选自氨基，单一或二-低级烷氨基，环烷氨基，苯基-低级烷氨基，苯氨基，低级链烷酸基氨基，苯基-低级链烷酰基氨基，苯基羰基氨基，羟基，低级烷氧基，苯基-低级烷氢基，低级链烷酰基氧基，巯基，低级烷硫基，苯基-低级烷硫基苯基，低级链烷酰基硫代基，羧基，低级-烷氧基羰基，苯基-低级烷氧羰基，氰基，氨甲酰基，N-低级烷基氨甲酰基，N，N-二-低级烷基氨甲酰基，N-羟基羰基，N-苯基氨甲酰基，硫代氨甲酰基，N-低级烷基硫代氨甲酰基，N，N-二-低级烷基硫代氨甲酰基，脲基，在一个或两个氮原子上被低级烷基，芳基或芳基-低级烷基取代的脲基，硫代脲基;在一个或两个氮原子上被低级烷基，芳基或芳基-低级烷基取代的硫代脲基;肼基;个或两个氮原子上被低级烷基，芳基或芳基取代的脒基;脒基;在一个或两个氮原子上被低级烷基，芳基，或芳基-低级烷基取代的脒基;胍基;在一个、两个(或整个三个)氮原子上被低级烷基，芳基或芳基-低级烷基取代的胍基，不和碳结合的氧代基(该碳原子与带有A1或A2的氮原子结合)，或硫代基，亚氨基，低级烷基亚氨基，低级链烷酰基亚氨基，羟亚氨基，低级烷氧亚氨基;亚肼基，N-单-或N，N-二-低级烷基亚肼基，N-低级链烷酰基亚肼基，低级烷氧羰基亚肼基以及低级烷基硫代亚氨基，或杂环-低级烷基，其中的杂环基是吡咯基，2，5-二氢吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，咪唑烷基，吡咪啉基，吡唑烷基，三唑基，四唑基，四氢噁唑基，四氢异噁唑基，四氢噻唑基，四氢异噻唑基，吲哚基，异吲哚基，苯并咪唑基，哌啶基，哌嗪-1-基，吗啉代基，硫代吗啉代基，S，S-二氧硫代吗啉代基，1，2-二氢或1，2，3，4-四氢喹啉基，或1，2-二氢或1，2，3，4-四氢异喹啉基，该基末端结合低级烷基基团，且是未取代的或被下列基团所取代低级烷基，低级链烷酰基，羟基，低级烷氧基，卤素，氰基和/或三氟甲基;其间，最大限度地，A1和A2中的一个基团是氢，或其中A1和A2一起为低级亚烷基，它被不被多于3个取代基所取代，取代基选自氨基，氨基-低级烷基，单一或二-低级烷氨基，单一或二-低级烷氨基-低级烷基，环烷氨基，环烷氨基-低级烷基，苯基-低级烷氨基，苯基-低级烷氨基-低级烷基，苯基氨基，苯基氨基-低级烷基，低级链烷酰基氨基，苯基-低级链烷酰基氨基，苯基羰基氨基，低级链烷酰基氨基-低级烷基，苯基-低级链烷酰基氨基-低级烷基，苯基羰基氨基-低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧-低级烷基，低级烷氧基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基，苯基-低级烷氧基，苯基-低级烷氧基-低级烷基，低级链烷酰基氧基，低级链烷酰基氧基-低级烷基，巯基-低级烷基，低级烷硫基，低级烷硫基基-低级烷基，低级烷硫基-低级烷硫基-低级烷基，苯基-低级烷硫基苯，苯基-低级烷硫基-低级烷基，低级链烷酰基硫代基，低级链烷酰基硫代基-低级烷基，羧基，羧基-低级烷基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基-低级烷基，苯基-低级烷氧羰基-低级烷基，氰基，氰基-低级烷基，氨甲酰基，氨甲酰基-低级烷基，N-低级烷基氨甲酰基，N，N-二-低级烷基氨甲酰基，N-低级烷基氨甲酰基-低级烷基，N，N-二-低级烷基-氨甲酰基-低级烷基，N-羟基氨甲酰基，N-羟基氨甲酰基-低级烷基，N-苯基氨甲酰基，N-苯基氨甲酰基-低级烷基，硫代氨甲酰基，硫代氨甲酰基-低级烷基，N-低级烷基硫代氨甲酰基，N-低级烷基硫代氨甲酰基-低级烷基，N，N-二-低级烷基硫代氨甲酰基，N，N-二-低级烷基硫代氨甲酰基-低级烷基;脲基，脲基-低级烷基，在一个或两氮原子上被低级烷基，芳基或芳基-低级烷基取代的脲基或脲基-低级烷基;硫代脲基，硫代脲基-低级烷基，在一个或两个氮原子上被烷基，芳基或芳基-低级烷基取代的硫代脲基或硫代脲基-低级烷基;肼基，肼基-低级烷基，在一个或两个氮原子上被低级烷基，芳基或芳基低级烷基取代的肼基或肼基-低级烷基;脒基，脒基-低级烷基，在一个或两个氮原子上被低级烷基，芳基或芳基-低级烷基取代的米基或脒基-低级烷基;胍基，胍基-低级烷基，在一个，两个或整个三个氮原子上被低级烷基，芳基，芳基-低级烷基所取代的胍基或胍基-低级烷基，氧代基，氧代基-低级烷基，硫代基，硫代基-低级烷基，亚氨基，亚氨基-低级烷基，低级烷基亚氨基，低级烷基亚氨-低级烷基，低级链烷酰基亚氨基，低级链烷酰基亚氨基-低级烷基，羟亚氨基，羟亚氨基-低级烷基，低级烷氧亚氨基，低级烷氧亚氨基-低级烷基，亚肼基，亚肼基-低级烷基，N-单一或N，N-二-低级烷基亚肼基，N-单一或N，N-二-低级烷基亚肼基-低级烷基，N-低级链烷酰基亚肼基，低级烷氧基羰基亚肼基，N-低级链烷酰基亚肼基-低级烷基，低级烷氧基羰基亚肼基-低级烷亚肼基-低级烷基，低级烷氧基羰基亚肼基-低级烷基，低级烷基硫代亚胺基和低级烷基硫代亚氨基-低级烷基;Ar1和Ar2互相独立地为芳基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基和三嗪基，它们是未取代的，或被下列基团所取代低级烷基，羟基，低级烷氧基，卤素，氰基和/或三氟甲基，或环烷基，它是未取代的或被低级烷基或羟基所取代基团-C(＝X)-是-(C＝X)-是-(C＝O)-，-C(＝S)-或-CH2-;且R是氢低级烷基，氨基，羟基或低级烷氧基;其间，芳基是未取代的或被苯基或萘基所取代，其中，取代基选自一或多个由以下基团组成的，如低级烷基，低级链烯基，低级炔基，低级亚烷基(连接邻近两个碳原子)，环烷基，苯基-低级烷基或苯基;低级烷基被以下基团所取代;羟基，低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，低级链烷酰氧基，卤素，氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，巯基，低级烷基硫代基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，羧基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，N-低级烷基氨甲酰基，N，N-二-低级烷基氨甲酰基和/或氰基;羟基;低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，苯氧基，低级链烯基氧基，卤代-低级链烯基氧基，低级炔基氧基或低级亚烷亚烷基二氧(连接两个邻近碳原子);低级链烷酰氧基，苯基-低级链烷酰基氧基，苯基羰氧基;巯基;低级烷硫基，苯基-低级烷硫基，苯基硫代基，低级烷基亚磺酰基，苯基-低级烷基亚磺酰基，苯基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，苯基-低级烷基磺酰基，苯磺酰基;卤素，硝基，氨基;低级烷基氨基，环烷氨基，苯基-低级烷氨基，苯基氨基;二-低级烷氨基，N-低级烷基-N-苯氨基，N-低级烷基-N-苯基-低级烷氨基，低级亚烷基氨基，低级链烷酰基氨基，苯基，低级链烷酰基氨基，苯羰基;羧基低级烷氧羰基;氨甲酰基，N-低级烷基氨甲酰基，N，N-二-低级烷基氨甲酰基;N-羟基氨甲酰基，N-苯基氨甲酰基;氰基，磷酰氧基(在磷原子上被两个基团所取代，该两个基团相互独立地选自羟基，低级烷氧基或苯基，低级烷氧基，如苄氧基)，或磷酰氧基(在磷原子上被亚苯基-1，2-二氧基，磺基所取代);低级烷氧磺酰基;氨磺酰基，N-低级烷基氨磺酰基，N，N-二-二低级烷基氨磺酰基和N-苯基氨磺酰基，其间，存在于取代基中的苯基基团在每种情况中是未取代的，或是被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素和/或三氟甲基所取代的;由其中的环烷基为C3 C8环烷基。
3.按照权利要求1的式Ⅰ化合物及其药用盐(如有成盐基团存在)，其中A1和A2相互独立地选自以下基团氢以及被不多于两个基团取代的低级烷基，取代基选自氨基，单一或二-低级烷氨基，低级链烷酰基氨基，羟基，羧基，低级烷氧羰基，苯基-低级烷氧羰基，羟基酰基，N-低级烷基氨甲酰基，N，N-二-低级烷基氨甲酰基;脲基，在一个或两个氮原子上被低级烷基取代的脲基，硫代脲基，在一个或两个氮原子上被低级烷基取代的硫代脲基;脒基，在一个或两个氮原子上被低级烷基取代的脒基;胍基，在一个或两个或整个三个氮原子上被低级烷基取代的胍基;氧代基(具不结合在碳原子上，该碳原子结合在带有A1或A2的氮原子上);羟亚氨基，低级烷氧亚氨基;亚肼基，N-单或N，N-二-低级烷基亚肼基，N-低级链烷酰基亚肼基，低级烷氧羰基，亚肼基以及低级烷基硫代亚氨基，其间，最大限度地A1和A2两个基团中的一个是氢，或A1或A2在一起为低级亚烷基，它被一个或不多于三个取代基所取代，这些取代基选自氨基，氨基-低级烷基，单一或二-低级烷基氨基，单一或二-低级烷基氨基，低级烷基，羟基低级烷基、羧基-低级烷基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基-低级烷基，苯基-低级烷氧羰基-低级烷基，氨甲酰基，氨甲酰基-低级烷基，N-低级烷基氨甲酰基，N，N-二-低级烷基氨甲酰基，N-低级烷基氨甲酰基-低级烷基，N，N-二-低级烷基氨甲酰基-低级烷基，脲基，脲基-低级烷基，在一个或两个氮原子上被低级烷基取代的脲基或脲基-低级烷基;硫代脲基，硫代脲基，低级烷基，在一个或两个氮原子上被低级烷基取代的硫代脲基或硫代脲基-低级烷基;脒基，脒基-低级烷基，在一个或两个氮原子上被低级烷基取代的脒基或脒基-低级烷基;胍基，胍基-低级烷基，在一个，两个或整个三个氮原子上被低级烷基取代的胍基或胍基-低级烷基;氧代基，氧代-低级烷基，羟亚氨基，羟亚氨基-低级烷基，低级烷氧亚氨基，低级烷氧亚氨基-低级烷基，低级烷氧亚氨基，低级烷基亚氨基-低级烷基，亚肼基，亚肼基-低级烷基，N-单一或N，N-二-低级烷基亚肼基，N-单-或N，N-二-低级烷基亚肼基-低级烷基，N-低级链烷酰基亚肼基，低级烷氧羰基亚肼基，N-低级链烷酰基亚肼基-低级烷基，低级-烷氧烷基硫代亚氨氨基-低级烷基;Ar1和Ar2是苯基，它是未取代的或被选自下列取代基所取代三氟甲基，羟基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，苯氧基，低级链烷酰氧基，苯基-低级链烷酰氧基，苯基-羰基氧基，氰基，磺基和氨磺酰基，或不多于五倍的卤素所取代;基团-(C＝X)是-(C＝O)或-(C＝S)-，且R是氢或低级烷基。
4.按照权利要求1的具式Ⅰ化合物及其药用盐(如有成盐基团存在)，其中，A1和A2互相独立地为氢或低级烷基，它被下列基团所取代，取代基选自氨基，低级链烷酰基氨基，氨甲酰基，脲基，在一个或两个氮原子上被低级烷基取代的脲基硫代脲基，在一个或两个氮原子上被低级烷基取代的硫代脲基脒基，胍基和低级烷基硫代亚氨基，其间，最大限度地，A1和A2基团中的一个为氢，或其中的A1和A2一起构成低级亚烷基，它是被取代的，取代基选自氨基，氨基-低级烷基，羟基-低级烷基，羧基，羧基-低级烷基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基-低级烷基，低级链烷酰基，羟基亚氨基，羟基亚氨基-低级烷基，亚肼基和亚肼基-低级烷基Ar1和Ar2为苯基或4-卤代苯基;基团-(C＝X)-是-(C＝O)-且R为氢。
5.按照权利要求1的式Ⅰ化合物及其药用盐(如有成盐基团存在)，其中，A1和A2互相独立地为如下基团2-氨基乙基，3-氨基丙基，4-氨基丁基，3-乙酰氨基丙基，2-氨甲酰基乙基，3-氨甲酰基丙基，2-(3-甲基脲基)乙基，2-(3-乙基脲基)乙基，3-脲基丙基，3-硫代脲基丙基，3-(3-甲基脲基)丙基，3-(3-乙基脲基)丙基，2-(3-甲基硫代脲基)乙基，2-(3-乙基硫代脲基)乙基，3-(3-甲基硫代脲基)丙基，3-(3-乙基硫代脲基)丙基，2-脒基乙基，3-脒基丙基，2-胍基乙基，3-胍基丙基，3-(N-甲基硫代亚氨基)丙基或氢，其间，最大限度地基团A1或A2中的一个是氢，或A1和A2在一起为亚甲基或亚乙基，其在1-位上被下列基团所取代;氨甲基，3-氨丙基，羟甲基，羧基，甲氰羰基，乙氧羰基，丙酰基，羟基亚氨基甲基或亚肼基甲基;Ar1和Ar2互相独立地为苯基或4-氟苯基，基团-(C＝X)-是-(C＝O)且R是氢。
6.按照权利要求1.式Ⅰ化合物及其药用盐(如有成盐基团存在)，其中A1和A2独立地为2-氨乙基，3-氨丙基，2-氨甲酰乙基，3-(3-甲基脲基)丙基，或氢，其中最大限度地基团A1和A2之中的一个可以为氢;或者其中A1和A2一起为亚甲基或亚乙基，其在1位上被氨甲基，羟甲基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙酰基，羟亚氨甲基或亚肼基甲基所取代;Ar1和Ar2为苯基团-(C＝X)为-(C＝O)-R为氢。
7.按照权利要求1.具式Ⅰ的化合物为5，8-二苯基-5，8-二氮杂-6-羟甲基-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羧酰亚胺。
8.按照权利要求1，其中具式Ⅰ的化合物为4-(3-氨丙基-5，8-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺或其医药上可接受的盐。
9.按照权利要求1，其中具式Ⅰ的化合物为4-(3-，3-甲基脲基，丙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺。
10.按照权利要求1，其中具式Ⅰ的化合物为4-(2-氨乙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺或其医药上可接受的盐。
11.按照权利要求1，其中具式Ⅰ的化合物为4-(3-氨甲酰乙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺。
12.按照权利要求1，其中具式Ⅰ的化合物为5，8-二苯基-5，8-二氮杂-6-羟亚胺基甲基-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羧酰亚胺或其医药上可接受的盐。
13.按照权利要求1，其中具式Ⅰ的化合物为6-氨基甲基-5，8-二苯基-5，8-二氮杂-5，6，7，8-四氢萘-2，3-羧酰亚胺或其医药上可接受的盐。
14.按照权利要求1，其中具式Ⅰ的化合物为5，8-二苯基-5，8-二氮杂-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羧酰亚胺-6-羧酸或其医药上可接受的盐。
15.按照权利要求1，其中具式Ⅰ的化合物为5，8-二苯基-5，8-二氮杂-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羧酰亚胺-6-羧酸甲酯。
16.按照权利要求1，其中具式Ⅰ的化合物为5，8-二苯基-5，8-二氮杂-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羧酰亚胺-6-羧酸乙酯。
17.按照权利要求1，具式Ⅰ的化合物为5，8-二苯基-5，8-二氮杂-6-亚肼基甲基-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羧酰亚胺及其医药上可接受的盐。
18.按照权利要求1，其中具式Ⅰ的化合物为4-(3-乙酰氨丙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺。
19.按照权利要求1，其中具式Ⅰ的化合物为4-(3-[3-甲基硫脲基]丙)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺。
20.按照权利要求1，其中具式Ⅰ的化合物为4-(3-硫脲丙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺。
21.按照权利要求1，其中具式Ⅰ的化合物为1，3-二苯基-2-乙氧羰基-2，3-二氢苯并咪唑-5，6-二羧酰亚胺。
22.按照权利要求1，其中具式Ⅰ的化合物为1，3-二苯基-2-羧基-2，3-二氢苯并咪唑-5，6-二羧酰亚胺及其医药上可接受的盐。
23.按照权利要求1，其中具式Ⅰ的化合物及它们医药上可接受的盐(如果有成盐基团存在的话)选自5，8-双(4-氟苯基)-5，8-二氮杂-6-羟甲基-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羧酰亚胺，4-(3-氨丙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺，4-(3-甲氨丙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺，4-(3-氨乙基)-4，5-双(4-氟苯胺基，苯邻二甲酰亚胺，4-(3-氨甲酰丙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺，5，8-双(4-氟苯基)-5，8-二氮杂-6-羟基-2，3-二羧酰亚胺，6-氨甲基-5，8-双(4-氟苯基)-5，8-二氮杂-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羧酰亚胺，5，8-双(4-氟苯基)-5，8-二氮杂-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羧酰亚胺-6-羰酸，5，8-双(4-氟苯基)-5，8-二氮杂-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羧酰亚胺-6-羧酸甲酯，5，8-双(4-氟苯基)-5，8-二氢杂-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羧酰亚胺-6-羧酸乙酯，5，8-双(4-氟苯基)-5，8-二氮杂-6-亚肼基甲基-5，6，7，8-四氢萘-2，3-二羧酰亚胺，4-(3-脒基丙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺，4-(3-甲硫代亚氨基丙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺，4-(3-甲硫代亚氨基丙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺，4-(3-胺甲酰丙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺，4-(3-脲基丙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺，4-(3-[3-乙基脲基]丙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺，4-(3-氨丁基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺，4-(3-[3-甲基硫代脲基]乙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺，4-(3-[N′-乙基硫代脲基]乙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺，4-(3-[3-乙硫代脲基)丙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺，4-(3-胍基乙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺，4-(3-胍基丙基)-4，5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺，4-(3-脒基丙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺，4-(3-甲基硫代亚氨丙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺，4-(3-氨甲酰丙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺4-(3-硫代脲丙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺，4-(3-[3-甲脲基]乙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺，4-(3-[3-乙脲基]乙基)-4，5-双-(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺，4-(3-[3-乙脲基]丙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲趄亚胺，4-(3-氨丁基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺基，4-(3-[3-甲基硫脲基]乙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺，4-(3-[3-乙基硫代脲基]乙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺，4-(3-[3-甲硫代脲基]丙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺，4-(3-[3-乙基硫代脲基]丙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺，4-(3-胍乙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺，4-(3-胍基丙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺以及4-(3-乙酰基氨丙基)-4，5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺。
24.含有权利要求1-3中具式Ⅰ化合物或至少带有一个盐形成基团的这类化合物医药学上可接受的盐以及医药学上可用的载体的药物制剂。
25.一种药物组合物，其适合于患有疾病的哺乳类服用，这种疾病是对蛋白激酶的抑制作用的反应的，其包括一定量的、能有效抑制蛋白激酶的，权利要求1-3中任意一项中式Ⅰ化合物或其医药上可接受的盐类(至少有一种成盐基团存在)及至少一种医药上可接受的载体。
26.权利要求1-3任意一项中的式Ⅰ化合物或其含有至少一个盐形成基团的医药上可用的盐用于生产药物组合物的用途，该药物组合物可用于治疗对酪蛋白激酶或丝蛋白/苏蛋白激酶的抑制有反应应答的疾病。
27.权利要求1-3任一项中的式Ⅰ化合物或其含有一个盐形成基团的药用盐用于抑制与EGF受体偶联的酪蛋白激酶。
28.治疗那些对蛋白激酶的抑制作用有反应的疾病的方法，其包括给予那些需要治疗的哺乳类一定剂量的权利要求1中式Ⅰ化合物或其含有至少一个成盐基团的医药上可用的盐，其剂量大小以能有效治疗上述功能紊乱为准。
29.制备的权利要求1式Ⅰ化合物的方法，其包括a)使式Ⅱ羧酸化合物或其活性的酸衍生物 其中Ar1，Ar2，A1和A2的定义同式Ⅰ与式Ⅲ氨基化合物反应。其中R的定义同式Ⅰ中的定义如有所需，起始物中那些不希望其参与反应的功能基可以加以保护，并在需要时除去，或者b)为了制备式Ⅰ化合物其中A1和A2一起构成亚甲基，具被经酯化的羧基或低级链烷酰基所取代，使式Ⅺ化合物 其中Ar1，Ar2，X和R的定义同式Ⅰ化合物，与具式Ⅻ的醛其中Ro为经酯化的羧基或低级链烷酰基或其活性衍生物进行反应，如有所需，可对那些不希望其参与反应的起始物中的功能基加以保护，并在需要时除去保护基，并且，在需要时，将所得的式Ⅰ化合物转化成其它式Ⅰ化合物和/或将所得到的盐转化成游离化合物或另一种盐，和/或将所得到的游离化合物转化成盐，和/或将所得到的式Ⅰ化合物的同分异构体的混合物分离成其单一的异构体。
30.式Ⅱ化合物及其盐(如有成盐基团存在)以及互变异构体(如果有可互变异构化的基团存在的话)，其中A1和A2分别独立地为取代低级烷基，取代低级链烯基，取代低级炔基或氢，最大限度 地，A1和A2之中有一个为氢，或A1和A2一起为低级亚烷基(被除了低级烷基和羟基以外的其它基团取代;Ar1和Ar2分别独立地为芳基，杂环芳基或未取代或取代的环烷基。
31.式Ⅱ化合物及其盐类，假如有成盐基团存在的话以及互变异构体，假如有互变异构化的基团存在， 其中，A1和A2互相独立地为取代低级烷基，取代低级链烯基，取代低级炔基或氢;最大限度地，继从A1和A2之一为氢，或A1和A2一起构成低级亚烷基(被除了低级烷基和羟基以外的其它基团所取代);Ar1和Ar2互相独立地为芳基，杂环芳基，或未取代的，或取代环烷基以及R3和R4互相独立地为芳基，芳基-低级烷基或低级烷基。
全文摘要
本发明记载了式I化合物及其盐类(如果有成盐基团存在)和/或互变异构体(如果有可互变异构化的基团存在)，制备这些化合物及含有这些化合物的药物组合物的方法，以及这些化合物用于治疗人类或动物疾病的用途或它们用于生产制剂的用途，式中各基团定义详见说明书。
文档编号C07D209/46GK1102643SQ93114960
公开日1995年5月17日 申请日期1993年11月26日 优先权日1992年11月27日
发明者U·特林克, P·特雷尔 申请人:希巴-盖吉股份公司