1.本发明涉及兽药合成技术领域，尤其涉及一种乙酰甲喹的制备方法。


背景技术：

2.乙酰甲喹(mequnidox，又名痢菌净，3-甲基-2-乙酰基喹噁啉-n-1,4-二氧化物)，化学式为c
11h10
n2o3，分子量为218.21。乙酰甲喹是我国特有的一种兽用抗菌药，具有广谱的抗菌性能，对多种革兰氏阳性菌和阴性菌引起的猪痢疾、仔猪黄痢、白痢、犊牛副伤寒、鸡白痢等疾病都有很好的治疗效果，被广泛应用于兽医临床中。
3.目前，乙酰甲喹的合成方法主要是：以邻硝基苯胺为原料，在碱性水溶液及次氯酸钠的作用下发生成环反应得到苯并呋咱；苯并呋咱与乙酰丙酮，在甲醇/乙醇溶液中，以纯碱或无水醋酸钠为催化剂发生反应得到乙酰甲喹。该合成方法在氧化反应完成后，需要通过后处理将苯并呋咱分离干燥，然后再进行下一步反应，步骤复杂，增加成本；并且上述合成方法采用用纯碱或无水醋酸钠作为催化剂，催化效果较差，且纯碱溶解后活性太强，难以控制。


技术实现要素：

4.有鉴于此，本发明提供了一种乙酰甲喹的制备方法。本发明提供的制备方法不需要分离苯并呋咱，生产流程短，成本低，并且本发明选用koh/蛋壳复合物为催化剂，能够使koh具有缓释效果，延长催化剂的作用时间。
5.为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
6.一种乙酰甲喹的制备方法，包括以下步骤：
7.将邻硝基苯胺、氧化剂、分散剂、催化剂和醇溶剂混合进行氧化反应，得到苯并呋咱产物料液；
8.将所述苯并呋咱产物料液和乙酰丙酮混合进行缩合反应，得到乙酰甲喹；
9.其中，所述催化剂为koh/蛋壳复合物；所述koh/蛋壳复合物包括蛋壳粉和负载在所述蛋壳粉上的koh。
10.优选的，所述koh/蛋壳复合物的制备方法包括以下步骤：
11.将蛋壳依次进行清洗、干燥和研磨，得到蛋壳粉；
12.将所述蛋壳粉和koh溶液混合后搅拌0.5～2h，然后进行固液分离，将所得固体产物干燥，得到koh/蛋壳复合物。
13.优选的，所述蛋壳包括鸡蛋壳、鸭蛋壳、鹅蛋壳、鹌鹑蛋壳、鸵鸟蛋壳和鸽子蛋壳中的一种或几种。
14.优选的，所述蛋壳粉与koh溶液的质量体积比为1g:(10～20)ml；所述koh溶液的浓度为2～5mol/l。
15.优选的，所述邻硝基苯胺与koh/蛋壳复合物的质量比为1:(0.3～0.5)。
16.优选的，所述氧化剂包括过氧化氢、次氯酸钠、过氧乙酸、过碳酸钠、氯酸钾、过硼
酸钠和过硼酸钾中的一种或几种；
17.所述邻硝基苯胺与氧化剂的摩尔比为1:(1～3)。
18.优选的，所述分散剂包括海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、卡拉胶、果胶、黄原胶和桃胶中的一种或几种；所述邻硝基苯胺和分散剂的质量比为1:(0.05～0.1)。
19.优选的，所述醇溶剂为甲醇和/或乙醇；所述邻硝基苯胺与醇溶剂的质量体积比为1g:(5～10)ml。
20.优选的，所述邻硝基苯胺与乙酰丙酮的摩尔比为1:(1～2)。
21.优选的，所述氧化反应的反应温度为25～35℃，反应时间为1～3h；所述缩合反应的反应温度为40～50℃，反应时间为6～12h。
22.本发明提供了一种乙酰甲喹的制备方法，包括以下步骤：将邻硝基苯胺、氧化剂、分散剂、催化剂和醇溶剂混合进行氧化反应，得到苯并呋咱产物料液；将所述苯并呋咱产物料液和乙酰丙酮混合进行缩合反应，得到乙酰甲喹；所述催化剂为koh/蛋壳复合物；所述koh/蛋壳复合物包括蛋壳粉和负载在所述蛋壳粉上的koh。本发明在氧化反应过程中加入分散剂，分散剂能够使溶液更为均一，达到类似多相催化剂的效果，在氧化反应完成后，无需将苯并呋咱分离，直接进行下一步缩合反应即可，减少了生产流程，提高了生产效率；本发明采用koh/蛋壳复合物为催化剂，koh吸附在蛋壳中，在反应过程中能够缓慢释放，从而使koh具有缓释效果，延长催化剂的作用时间，并且本发明采用废弃的蛋壳作为催化剂载体，材料来源丰富，成本极低，绿色环保。
附图说明
23.图1为实施例1得到的乙酰甲喹的1h-nmr图。
具体实施方式
24.本发明提供了一种乙酰甲喹的制备方法，包括以下步骤：
25.将邻硝基苯胺、氧化剂、分散剂、催化剂和醇溶剂混合进行氧化反应，得到苯并呋咱产物料液；
26.将所述苯并呋咱产物料液和乙酰丙酮混合进行缩合反应，得到乙酰甲喹；
27.其中，所述催化剂为koh/蛋壳复合物；所述koh/蛋壳复合物包括蛋壳粉和负载在所述蛋壳粉上的koh。
28.在本发明中，所述乙酰甲喹的合成路线如式a所示：
[0029][0030]
下面结合式a进行具体说明。
[0031]
本发明将邻硝基苯胺、氧化剂、分散剂、催化剂和醇溶剂混合进行氧化反应，得到苯并呋咱产物料液。在本发明中，所述氧化剂优选包括过氧化氢、次氯酸钠、过氧乙酸、过碳
酸钠、氯酸钾、过硼酸钠和过硼酸钾中的一种或几种，更优选为过氧化氢；所述过氧化氢优选以双氧水的形式使用，所述双氧水的质量分数优选为30％；所述邻硝基苯胺与氧化剂的摩尔比优选为 1:(1～3)，更优选为1:(1.5～2.5)。
[0032]
在本发明中，所述分散剂优选包括海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、卡拉胶、果胶、黄原胶和桃胶中的一种或几种，更优选为海藻酸钠；所述邻硝基苯胺和分散剂的质量比优选为1:(0.05～0.1)，更优选为 1:(0.05～0.08)。在本发明中，所述分散剂能够使溶液更为均一，达到类似多相催化剂的效果。
[0033]
在本发明中，所述koh/蛋壳复合物的制备方法优选包括以下步骤：
[0034]
将蛋壳依次进行清洗、干燥和研磨，得到蛋壳粉；
[0035]
将所述蛋壳粉和koh溶液混合后搅拌0.5～2h，然后进行固液分离，将所得固体产物干燥，得到koh/蛋壳复合物。
[0036]
在本发明中，所述蛋壳优选包括鸡蛋壳、鸭蛋壳、鹅蛋壳、鹌鹑蛋壳、鸵鸟蛋壳和鸽子蛋壳中的一种或几种。本发明对所述的清洗、干燥没有特殊要求，采用实验室常规操作即可，在本发明的具体实施例中，所述干燥的温度优选为60℃，时间优选为2～10h；在本发明中，所述研磨优选采用机械研磨机进行，研磨出的蛋壳粉优选用筛子筛分，取筛下物，得到蛋壳粉；所述筛子的目数优选为80～300目，更优选为100～200目。
[0037]
在本发明中，所述蛋壳粉与koh溶液的质量体积比优选为1g:(10～20) ml，更优选为1g:(10～17)ml，最优选为1g:(10～15)ml；所述koh溶液的浓度优选为2～5mol/l，更优选为3～5mol/l。本发明优选将所述蛋壳粉和 koh溶液混合后搅拌1～1.5h；所述固液分离的方式优选为过滤；本发明对所述干燥没有特殊要求，能够将所得固体产物中的水分完全去除即可。
[0038]
在本发明中，所述邻硝基苯胺与koh/蛋壳复合物的质量比优选为 1:(0.3～0.5)，更优选为1:(0.3～0.4)。
[0039]
在本发明中，所述醇溶剂优选为甲醇和/或乙醇，更优选为乙醇；所述邻硝基苯胺与醇溶剂的质量体积比为1g:(5～10)ml，更优选为1g:(8～10) ml。
[0040]
在本发明中，所述氧化反应的反应温度优选为25～35℃，更优选为 30～35℃；所述氧化反应的反应时间为1～3h，更优选为1.5～2.5h，所述氧化反应优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的具体实施过程没有特殊要求。在本发明中，在koh/蛋壳复合物的催化作用下，氧化剂将邻硝基苯胺中的氨基氧化成硝基，苯环上的两个硝基相互作用形成呋咱环，得到苯并呋咱。
[0041]
在本发明的具体实施例中，优选先将邻硝基苯胺、醇溶剂、催化剂和分散剂混合，将所得混合料液的温度控制在氧化反应的温度下，之后向所述混合料液中滴加氧化剂溶液，氧化剂溶液滴加完毕后，在保温条件下继续进行反应；本发明所述的反应时间自氧化剂滴加完毕开始计。
[0042]
得到苯并呋咱产物料液后，本发明将所述苯并呋咱产物料液和乙酰丙酮混合进行缩合反应，得到乙酰甲喹。氧化反应完成后，本发明无需进行任何后处理，直接向所得产物料液中加入乙酰丙酮，进行缩合反应。
[0043]
在本发明中，所述邻硝基苯胺与乙酰丙酮的摩尔比优选为1:(1～2)，更优选为1:(1.5～2)。
[0044]
在本发明中，所述缩合反应的反应温度优选为40～50℃，更优选为 43～50℃；所述缩合反应的反应时间优选为6～12h，更优选为8～10h，所述缩合反应优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的具体实施过程没有特殊要求。
[0045]
缩合反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，得到乙酰甲喹；所述后处理优选包括以下步骤：
[0046]
将所得产物料液降温析晶后过滤，得到固体混合物；
[0047]
将所述固体混合物和有机溶剂混合，然后进行过滤，将未溶解的固体去除，得到溶解液；
[0048]
将所述溶解液进行旋蒸，得到粗产物；
[0049]
将所述粗产物进行重结晶，得到乙酰甲喹。
[0050]
在本发明中，所述降温析晶的温度优选为-4℃，时间优选为5～6h；所得固体混合物为乙酰甲喹粗产物和催化剂的混合物；所述有机溶剂优选为丙酮、氯仿和苯，所述溶剂与固体混合物的用量比为1ml:1g；本发明利用有机溶剂将乙酰甲喹粗产物溶解，未溶解的固体为催化剂，通过过滤将催化剂分离去除。在本发明中，所述旋蒸的温度优选为38～45℃，本发明对所述旋蒸的时间没有特殊要求，以将所述溶剂去除干净即可。在本发明中，所述重结晶用溶剂优选为乙醇溶液，所述乙醇溶液的体积分数优选为60％，所述粗产物和溶剂的用量比为1g:0.5ml，本发明对所重结晶的具体实施过程没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的重结晶方法即可。
[0051]
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。
[0052]
实施例1
[0053]
将2g鸽子蛋壳粉加入到20ml 3mol/lkoh溶液中，室温下搅拌1h。然后将溶液过滤，去除滤液，将粉末放在60℃烘箱中干燥2h，得到koh/ 蛋壳复合物。
[0054]
在反应器中加入5g邻硝基苯胺，40ml乙醇，1.5g koh/蛋壳复合物， 0.25g海藻酸钠，加热至30℃，搅拌至溶解，然后向其中缓慢加入5g双氧水(质量分数为30％)，控制温度在30℃，0.5h滴加完毕，继续反应1h，得到苯并呋咱产物料液。
[0055]
向所述苯并呋咱产物料液中加入4.8g乙酰丙酮，搅拌溶解，在45℃下反应8h，出现黄色固体，停止反应，在4℃下放置5h，析出大量固体。过滤，去除滤液，将固体溶于丙酮中(质量体积比为1g:1ml)，再次过滤，去除不溶于丙酮的固体(为koh/蛋壳复合物)，将滤液在40℃下旋蒸，去除溶剂。将得到的固体用乙醇进行重结晶(质量体积比为1g:0.5ml)，得到黄色晶体即为乙酰甲喹，总收率为85％，纯度98.9％。
[0056]
所得乙酰甲喹的1h-nmr图如图1所示。
[0057]
实施例2
[0058]
将6g鸭蛋壳粉加入到60ml 4mol/l koh溶液中，室温下搅拌0.5h。然后将溶液过滤，去除滤液，将粉末放在60℃烘箱中干燥1h，得到koh/ 蛋壳复合物。
[0059]
在反应器中加入10g邻硝基苯胺，80ml乙醇，4g koh/蛋壳复合物， 0.6g羧甲基纤维素钠，加热至35℃，搅拌至溶解，然后向其中缓慢加入8g 次氯酸钠，控制温度在35℃，1h滴加完毕，继续反应1h，得到苯并呋咱产物料液。
[0060]
向苯并呋咱产物料液中加入11g乙酰丙酮，搅拌溶解，在50℃下反应 9h，出现黄色固体，停止反应，在4℃下放置6h，析出大量固体。过滤，去除滤液，将固体溶于氯仿溶液中
(质量体积比为1g:1ml)，再次过滤，去除不溶于氯仿的固体(为koh/蛋壳复合物)，将滤液在35℃下旋蒸，去除溶剂。将得到的固体用乙醇进行重结晶(质量体积比为1g:0.5ml)，得到黄色晶体即为乙酰甲喹，总收率为83.6％，纯度98.5％。
[0061]
实施例3
[0062]
将10g鹅蛋壳粉加入到100ml 5mol/l koh溶液中，室温下搅拌1.5h。然后将溶液过滤，去除滤液，将粉末放在60℃烘箱中干燥3h，得到koh/ 蛋壳复合物。
[0063]
在反应器中加入25g邻硝基苯胺，200ml乙醇，8g koh/蛋壳复合物， 1.5g羟丙基甲基纤维素，加热至30℃，搅拌至溶解，然后向其中缓慢加入 17.5g过氧乙酸，控制温度在30℃，2h滴加完毕，继续反应2h，得到苯并呋咱产物料液。
[0064]
向苯并呋咱产物料液中加入24g乙酰丙酮，搅拌溶解，在45℃下反应 10h，出现黄色固体，停止反应，在4℃下放置8h，析出大量固体。过滤，去除滤液，将固体溶于苯溶液中(质量体积比为1:1)，再次过滤，去除不溶于丙酮的固体(为koh/蛋壳复合物)，将滤液在40℃下旋蒸，去除溶剂。将得到的固体用乙醇进行重结晶(质量体积比为1:0.5)，得到黄色晶体即为乙酰甲喹，总收率为87％，纯度98.7％。
[0065]
实施例4
[0066]
将12g鹌鹑蛋壳粉加入到120ml 3mol/lkoh溶液中，室温下搅拌2h。然后将溶液过滤，去除滤液，将粉末放在60℃烘箱中干燥3h，得到koh/ 蛋壳复合物。
[0067]
在反应器中加入20g邻硝基苯胺，150ml乙醇，7g koh/蛋壳复合物， 1.1g海藻酸钠，加热至35℃，搅拌至溶解，然后向其中缓慢加入20g双氧水(质量分数为30％)，控制温度在35℃，1.5h滴加完毕，继续反应2h，得到苯并呋咱产物料液。
[0068]
向苯并呋咱产物料液中加入20g乙酰丙酮，搅拌溶解，在40℃下反应 8h，出现黄色固体，停止反应，在4℃下放置5h，析出大量固体。过滤，去除滤液，将固体溶于丙酮溶液中(质量体积比为1g:1ml)，再次过滤，去除不溶于氯仿的固体(为koh/蛋壳复合物)，将滤液在36℃下旋蒸，去除溶剂。将得到的固体用乙醇进行重结晶(质量体积比为1g:0.5ml)，得到黄色晶体即为乙酰甲喹，总收率为87.8％，纯度99.5％。
[0069]
实施例5
[0070]
将100g鸡蛋壳粉加入到1000ml 5mol/lkoh溶液中，室温下搅拌5h。然后将溶液过滤，去除滤液，将粉末放在60℃烘箱中干燥10h，得到koh/ 蛋壳复合物。
[0071]
在反应器中加入100g邻硝基苯胺，800ml乙醇，30g koh/蛋壳复合物，5.5g卡拉胶，加热至35℃，搅拌至溶解，然后向其中缓慢加入90g氯酸钾，控制温度在35℃，5h滴加完毕，继续反应3h，得到苯并呋咱产物料液。
[0072]
往上述溶液中加入90g乙酰丙酮，搅拌溶解，在45℃下反应12h，出现黄色固体，停止反应，在4℃下放置24h，析出大量固体。过滤，去除滤液，将固体溶于苯溶液中(质量体积比为1g:1ml)，再次过滤，去除不溶于丙酮的固体(为koh/蛋壳复合物)，将滤液在40℃下旋蒸，去除溶剂。将得到的固体用乙醇进行重结晶(质量体积比为1g:0.5ml)，得到黄色晶体即为乙酰甲喹，总收率为89％，纯度99.3％。
[0073]
实施例6
[0074]
将4g鹌鹑蛋壳粉加入到40ml 3mol/lkoh溶液中，室温下搅拌1h。然后将溶液过滤，去除滤液，将粉末放在60℃烘箱中干燥2h，得到koh/ 蛋壳复合物。
[0075]
在反应器中加入10g邻硝基苯胺，80ml乙醇，3g koh/蛋壳复合物， 0.5g海藻酸钠，加热至40℃，搅拌至溶解，然后向其中缓慢加入10g双氧水(质量分数为30％)，控制温度在40℃，1h滴加完毕，继续反应2h，得到苯并呋咱产物料液。
[0076]
向苯并呋咱产物料液中加入9.5g乙酰丙酮，搅拌溶解，在50℃下反应 8h，出现黄色固体，停止反应，在4℃下放置6h，析出大量固体。过滤，去除滤液，将固体溶于丙酮溶液中(质量体积比为1g:1ml)，再次过滤，去除不溶于丙酮的固体(为koh/蛋壳复合物)，将滤液在35℃下旋蒸，去除溶剂。将得到的固体用乙醇进行重结晶(质量体积比为1g:0.5ml)，得到黄色晶体即为乙酰甲喹，总收率为87％，纯度99％。
[0077]
实施例7
[0078]
将24g鸡蛋壳粉加入到240ml 5mol/lkoh溶液中，室温下搅拌2h。然后将溶液过滤，去除滤液，将粉末放在60℃烘箱中干燥5h，得到koh/ 蛋壳复合物。
[0079]
在反应器中加入40g邻硝基苯胺，300ml乙醇，13g koh/蛋壳复合物， 2.5g卡拉胶，加热至35℃，搅拌至溶解，然后向其中缓慢加入150g过碳酸钠，控制温度在35℃，3h滴加完毕，继续反应2h，得到苯并呋咱产物料液。
[0080]
向苯并呋咱产物料液中加入40g乙酰丙酮，搅拌溶解，在45℃下反应 10h，出现黄色固体，停止反应，在4℃下放置6h，析出大量固体。过滤，去除滤液，将固体溶于丙酮溶液中(质量体积比为1g:1ml)，再次过滤，去除不溶于氯仿的固体(为koh/蛋壳复合物)，将滤液在40℃下旋蒸，去除溶剂。将得到的固体用乙醇进行重结晶(质量体积比为1g:0.5ml)，得到黄色晶体即为乙酰甲喹，总收率为88％，纯度99.1％。
[0081]
综上所述，本发明提供的制备方法实现了乙酰甲喹的一步制备，省去了苯并呋咱的中间处理，制备流程短，成本低，且所得乙酰甲喹均具有较高的纯度和产率。
[0082]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。