CRAC通道抑制剂的合成的制作方法

本申请要求2019年5月6日提交的第62/843,822号美国临时申请的权益，该美国临时申请通过引用整体并入本文。

背景技术

钙在细胞功能和存活中起关键作用。例如，钙是信号向细胞中转导和信号在细胞内转导的关键要素。细胞对生长因子、神经递质、激素和多种其他信号分子的响应通过钙依赖的过程来启动。

几乎所有细胞类型都以某种方式依赖于细胞质Ca²⁺信号的生成来调节细胞功能或触发特定响应。细胞溶质Ca²⁺信号控制一系列细胞功能，其范围从诸如收缩和分泌等短期响应到细胞生长和增殖的长期调节。通常，这些信号涉及从细胞内钙池如内质网(ER)释放Ca²⁺和Ca²⁺穿过质膜流入的某些组合。在一个实例中，细胞活化开始于激动剂与表面膜受体的结合，该表面膜受体通过G-蛋白机制与磷脂酶C(PLC)偶联。PLC活化导致肌醇1,4,5-三磷酸(IP3)的产生，IP3进而激活IP3受体，从而引起Ca²⁺从ER释放。ER中Ca²⁺的下降然后发出信号，以激活质膜的钙池操纵的钙(SOC)通道。

钙池操纵的钙(SOC)流入是控制多样化功能的细胞生理学中的过程，所述功能例如是但不限于：细胞内Ca²⁺池的重填(Putney等人,Cell,75,199-201,1993)、酶活性的激活(Fagan等人,J.Biol.Chem.275:26530-26537,2000)、基因转录(Lewis,Annu.Rev.Immunol.19:497-521,2001)、细胞增殖(Nunez等人,J.Physiol.571.1,57-73,2006)和细胞因子的释放(Winslow等人,Curr.Opin.Immunol.15:299-307,2003)。在一些不可兴奋细胞如血液细胞、免疫细胞、造血细胞、T淋巴细胞和肥大细胞中，通过钙释放激活的钙(CRAC)通道(一种类型的SOC通道)发生SOC流入。

钙流入机制曾被称为钙池操纵的钙内流(SOCE)。间质相互作用分子(STIM)蛋白是SOC通道功能的基本组成部分，充当传感器，用于探测钙从细胞内钙池的消耗并用于激活SOC通道。

技术实现要素：

本文描述的一个方面是一种合成式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法：

其中：

R¹在每次出现时独立地选自氢、卤素和任选地被一个或多个取代基所取代的C1-C3烷基，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、

-OR’、-CN、-N(R’)2和-NO2；

R²和R³在每次出现时独立地选自卤素和任选地被一个或多个取代基所取代的C1-C3烷基，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、

-OR’、-CN、-N(R’)2和-NO2；

或者，当两个R¹独立地为C1-C3烷基时，所述两个R¹基团与它们所连接的原子一起形成碳环；

n为0、1、2或3；

m为0、1、2、3、4或5；且

R’在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、-CN、-NO2、-OH、-NH2和OCH3；

其中所述方法包括在叔胺碱和非质子极性溶剂的存在下使式(I-A)化合物

与式(I-B)化合物接触

其中X为-Cl、-Br、-I、-CN、-N3、-OCH3、-OCH2CH3、-OC6H5、-OC6H4-4-NO2、-OC(O)CH3、-OC(O)C6H5、-O(SO2)CH3或-O(SO2)C6H4-4-CH3。

在一些实施方案中，所述叔胺碱选自吡啶、三乙胺、三异丙胺、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺和N-甲基吗啉。

在一些实施方案中，所述非质子极性溶剂选自氯仿、二氯甲烷及其混合物。

在一些实施方案中，式(I-A)化合物

通过用酸处理式(I-C)化合物来合成

其中R⁴选自三苯甲基、叔丁基、叔丁氧羰基、对甲苯基、苯甲酰基、乙酰基和苄基。

在一些实施方案中，所述酸选自三氟乙酸、硫酸和盐酸。

在一些实施方案中，式(I-A)化合物

通过对式(I-C)化合物进行氢化来合成

其中R⁴选自三苯甲基、叔丁基、对甲苯基和苄基。

在一些实施方案中，式(I-C)化合物

通过在偶合催化剂的存在下将式(I-D)化合物

与式(I-E)化合物偶合来合成

在一些实施方案中，所述偶合催化剂是钯基催化剂。在一些实施方案中，所述钯基催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2和PdCl2(PPh3)4。

在一些实施方案中，所述偶合在约80℃至约90℃的温度下进行。

在一些实施方案中，式(I-D)化合物

通过在第二钯基催化剂、碱和极性溶剂的存在下用双(频哪醇)二硼处理式(I-F)化合物来合成

其中R⁵独立地选自卤素、-O(SO2)C6H4-4-CH3和-O(SO2)CH3。

在一些实施方案中，所述第二钯基催化剂是Pd(dppf)Cl2。

在一些实施方案中，所述碱是乙酸钾。

在一些实施方案中，式(I-F)化合物是

并且由2-氨基-5-溴吡嗪合成。

在一些实施方案中，式(I-F)化合物是结晶固体。

在一些实施方案中，式(I-B)化合物

通过用酰卤制备剂处理式(I-G)化合物来合成

在一些实施方案中，所述酰卤制备剂选自草酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯和三氯化磷。

在一些实施方案中，R¹在每次出现时独立地选自氢、卤素和任选地被一个或多个取代基所取代的C1-C3烷基，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-OCH3、-CN、-NH2和-NO2；并且R²和R³在每次出现时独立地选自卤素和任选地被一个或多个取代基所取代的C1-C3烷基，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-OCH3、-CN、-NH2和-NO2。

本文描述的一个方面是一种合成式(II)化合物或其药学上可接受的盐的方法：

其中所述方法包括在叔胺碱和非质子极性溶剂的存在下使式(II-A)化合物

与式(II-B)化合物接触

在一些实施方案中，所述叔胺碱选自吡啶、三乙胺、三异丙胺、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺和N-甲基吗啉。

在一些实施方案中，所述非质子极性溶剂选自氯仿、二氯甲烷及其混合物。

在一些实施方案中，式(II-A)化合物

通过用酸处理式(II-C)化合物来合成

在一些实施方案中，所述酸选自三氟乙酸、硫酸和盐酸。

在一些实施方案中，式(II-A)化合物

通过对式(II-C)化合物进行氢化来合成

在一些实施方案中，式(II-C)化合物

通过在偶合催化剂的存在下将式(II-D)化合物

与式(II-E)化合物偶合来合成

在一些实施方案中，所述偶合催化剂是钯基催化剂。

在一些实施方案中，所述钯基催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2和PdCl2(PPh3)4。

在一些实施方案中，所述偶合在约80℃至约90℃的温度下进行。

在一些实施方案中，式(II-D)化合物

通过在第二钯基催化剂、碱和极性溶剂的存在下用双(频哪醇)二硼处理式(II-F)化合物来合成

在一些实施方案中，所述第二钯基催化剂是Pd(dppf)Cl2。

在一些实施方案中，所述碱是乙酸钾。

在一些实施方案中，所述极性溶剂是1,4-二氧杂环己烷。

在一些实施方案中，式(II-F)化合物

由2-氨基-5-溴吡嗪合成。

在一些实施方案中，式(II-F)化合物是结晶固体。

在一些实施方案中，式(II-B)化合物

通过用酰卤制备剂处理式(II-G)化合物来形成

在一些实施方案中，所述酰卤制备剂选自草酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯和三氯化磷。

援引并入

本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。

具体实施方式

定义

除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均与所请求保护的主题所属领域中一般了解的含义相同。在本文术语有多个定义的情况下，以本节中的定义为准。本文引用的所有专利、专利申请、出版物和公开的核苷酸和氨基酸序列(例如，可从GenBank或其他数据库中获得的序列)均通过引用而并入。当引用URL或其他这样的标识符或地址时，应当理解，这类标识符可能改变，并且因特网上的具体信息可能变化不定，但通过搜索因特网可找到同等的信息。对其之提及证明了此类信息的可获得性和公开发布。

应当理解，前面的一般性描述和下面的详细描述仅是示例性的和说明性的，并不是对所请求保护的任何主题的限制。在本申请中，除非另有特别说明，否则单数形式的使用包括复数形式。必须指出，除非上下文另有明确说明，否则本说明书和所附的权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式的指示物。在本申请中，除非另有说明，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括”以及其他形式如“包含”、“含有”和“具有”的使用不是限制性的。

本文所用的章节标题仅用于组织编排的目的，而不应解释为限制所描述的主题。

标准化学术语的定义可见参考文献，包括但不限于Carey和Sundberg“ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版”A卷(2000)和B卷(2001),Plenum Press,New York。除非另外指出，否则采用在本领域技术内的质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。

术语“CRAC通道抑制剂”是指抑制钙释放激活的通道(CRAC)的抑制剂，CRAC是特化的质膜Ca²⁺离子通道，其缓慢地补充内质网中消耗的钙水平。

如本文所用的，术语CRAC通道活性的“抑制”或“抑制剂”是指钙池操纵的钙通道活性或钙释放激活的钙通道活性的抑制。

如本文所用的，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。C1-Cx是指构成其所指部分的碳原子的数目(不包括可选的取代基)。

“烷基”基团是指脂肪族烃基团。烷基可包括或可不包括不饱和单元。烷基部分可以是“饱和烷基”基团，这意味着其不含任何不饱和单元(即，碳-碳双键或碳-碳三键)。烷基还可以是“不饱和烷基”部分，这意味着其含有至少一个不饱和单元。烷基部分，无论是饱和还是不饱和的，均可以是支链、直链或环状的。

“烷基”基团可具有1至6个碳原子(每当其在本文中出现时，数值范围如“1至6”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至6个碳原子”表示烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直到(并包括)6个碳原子组成，尽管本定义也涵盖没有指定数值范围的术语“烷基”的存在)。本文所述的化合物的烷基可以被指定为“C1-C6烷基”或类似的指定。仅举例而言，“C1-C6烷基”表示烷基链中有一至六个碳原子，即，该烷基链选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、丙烯-3-基(烯丙基)、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基。烷基可以是取代或未取代的。根据结构，烷基可以是单价或二价的(即，亚烷基)。

术语“烯基”是指这样的烷基类型，其中该烷基的前两个原子形成不属于芳族基团的一部分的双键。即，烯基开始于原子—C(R)═CR2，其中R是指该烯基的其余部分，其可以是相同的或不同的。烯基的非限制性实例包括—CH═CH2、—C(CH3)═CH2、—CH═CHCH3、—CH═C(CH3)2和—C(CH3)═CHCH3。烯基部分可以是支链、直链或环状的(在这种情况下，其也被称为“环烯基”基团)。烯基可具有2至6个碳。烯基可以是取代或未取代的。根据结构，烯基可以是单价或二价的(即，亚烯基)。

术语“炔基”是指这样的烷基类型，其中该烷基的前两个原子形成三键。即，炔基开始于原子—C≡C—R，其中R是指该炔基的其余部分。炔基的非限制性实例包括—C≡CH、—C≡CCH3、—C≡CCH2CH3和—C≡CCH2CH2CH3。炔基部分的“R”部分可以是支链、直链或环状的。炔基可具有2至6个碳。炔基可以是取代或未取代的。根据结构，炔基可以是单价或二价的(即，亚炔基)。

“碳环”是指饱和的、不饱和的或芳香族的环，其中每个环原子均为碳。碳环可以是单环或多环的，并且可包括3至10元单环、6至12元双环和6至12元桥环。双环碳环的每个环可选自饱和的、不饱和的和芳香族的环。在一些实施方案中，碳环为芳基。在一些实施方案中，碳环为环烷基。在一些实施方案中，碳环为环烯基。在示例性的实施方案中，芳香族环，例如苯基，可以与饱和或不饱和环例如环己烷、环戊烷或环己烯稠合。只要价位允许，碳环的定义中包括饱和、不饱和及芳香族双环的任意组合。示例性的碳环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、金刚烷基、苯基、茚满基和萘基。除非在本说明书中另有特别说明，否则碳环任选地被一个或多个取代基如本文描述的那些取代基所取代。

术语“三苯甲基”是指三苯基甲基。在本领域中，“三苯甲基”保护基与杂原子共价连接，并且用来保护杂原子免于不希望的化学反应。

术语“卤代”或者“卤素”意指氟代、氯代、溴代或碘代。

在一些实施方案中，本文公开的化合物以不同的富集同位素形式使用，例如，富含²H、³H、¹¹C、¹³C和/或¹⁴C含量的形式。在一个特定实施方案中，本文所述的化合物在至少一个位置处被氘化。这类氘化形式可通过美国专利5,846,514和6,334,997所述的程序制备。如美国专利5,846,514和6,334,997所述，氘化可改善代谢稳定性和/或功效，从而增加药物的作用持续时间。

除非另有说明，否则本文所示的结构旨在包括仅在是否存在一个或多个同位素富集的原子方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或者碳被¹³C-或¹⁴C-富集的碳替代之外具有本结构的化合物也在本公开的范围内。

本公开的化合物任选地在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，可使用同位素如氘(²H)、氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C)标记化合物。用²H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵C、¹²N、¹³N、¹⁵N、¹⁶N、¹⁶O、¹⁷O、¹⁴F、¹⁵F、¹⁶F、¹⁷F、¹⁸F、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、³⁵Cl、³⁷Cl、⁷⁹Br、⁸¹Br、¹²⁵I进行的同位素取代均在预期之内。本文所述化合物的所有同位素变化，无论是否为放射性的，均包括在本公开的范围内。

在某些实施方案中，本文公开的化合物的一些或全部¹H原子被²H原子替代。含氘化合物的合成方法是本领域已知的，仅作为非限制性实例，包括以下合成方法。

使用各种方法来合成氘取代的化合物，所述方法例如描述于：Dean,Dennis C.编.Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development.[于：Curr.,Pharm.Des.,2000；6(10)]2000,110pp；George W.；Varma,Rajender S.The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；以及Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。

氘化起始材料容易获得，并且经受本文所述的合成方法以提供含氘化合物的合成。大量的含氘试剂和结构单元可以从化学供应商如Aldrich Chemical Co.商购获得。

适用于亲核取代反应的氘转移试剂如碘甲烷-d3(CD3I)易于获得，并且可用于在亲核取代反应条件下将氘取代的碳原子转移至反应底物。

仅举例而言，CD3I的使用在以下的反应流程中示出。

使用氘转移试剂如氘化铝锂(LiAlD4)在还原条件下将氘转移至反应底物。仅举例而言，LiAlD4的使用在以下的反应流程中示出。

仅举例而言，如以下的反应流程所示，使用氘气和钯催化剂来还原不饱和的碳-碳键，并进行芳基碳-卤键的还原性取代。

术语“叔胺碱”是指已超过其键合价的含氮碱。在本领域中，“叔胺碱”也被称为“大体积”或“非亲核”碱，因为它们对亲核攻击不太敏感。如本文所用的“叔胺碱”的实例包括但不限于吡啶、三乙胺、三异丙胺、三丁胺、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、2,6-二叔丁基吡啶、1,8-双(二甲基氨基)萘、2,6-二甲基吡啶、1,1,3,3-四甲基胍、2,2,6,6-四甲基哌啶、2,4,6-三甲基吡啶、1,4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷、N,N-二环己基甲胺、奎宁环、潘必啶、1,5,7-三氮杂双环(4.4.0)癸-5-烯、7-甲基-1,5,7-三氮杂双环(4.4.0)癸-5-烯、3,3,6,9,9-五甲基-2,10-二氮杂双环-(4.4.0)癸-1-烯和N-甲基吗啉。

术语“非质子极性溶剂”是指缺乏酸性的或可交换的氢原子的溶剂。在本质上，“非质子极性溶剂”不会促进氢键键合相互作用，而促进SN2型反应。如本文所用的“非质子极性溶剂”的实例包括但不限于氯仿、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(二甲基甲酰胺或DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(二甲基乙酰胺或DMA)、乙腈(或MeCN)、二甲基亚砜(或DMSO)、碳酸丙烯酯、1,4-二氧杂环己烷(或二氧杂环己烷)和二氯甲烷(或DCM)。术语“非质子极性溶剂”还包括两种或更多种非质子极性溶剂的混合物或组合。

术语“质子极性溶剂”是指具有不稳定的或酸性的或可交换的氢原子的溶剂。“质子极性溶剂”促进氢键键合相互作用。如本文所用的“质子极性溶剂”的实例包括但不限于水、乙酸、甲酸、甲醇、乙醇、正丙醇和正丁醇。术语“质子极性溶剂”还包括两种或更多种质子极性溶剂的混合物或组合。

术语“极性溶剂”是指非质子极性溶剂，或质子极性溶剂，或其组合。

术语“酸”是指具有不稳定的或酸性的氢原子的分子。如本文所用的“酸”的实例包括但不限于三氟乙酸(或TFA)、2,2,2-三氟乙醇、硫酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、三氟甲磺酸(或三氟甲烷磺酸)、高氯酸、磷酸、氯酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、甲酸和盐酸。如本文所用的“酸”的其他实例包括但不限于在水中测得的pKa小于约5.5的分子。术语“酸”还包括两种或更多种酸的混合物或组合。

术语“碱”是指可以从另一个分子中提取氢原子的分子。如本文所用的“碱”的实例包括但不限于碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属醇盐、碱金属羧酸盐、碱金属氧化物、碱金属氟化物、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属醇盐、碱土金属羧酸盐、碱土金属氧化物、伯胺、仲胺、叔胺、镧系金属氢氧化物、镧系金属碳酸盐、镧系金属碳酸氢盐、镧系金属醇盐、镧系金属羧酸盐、镧系金属氧化物及其组合。如本文所用的“碱”的代表性但非限制性实例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙酸钾(KOAc)、乙酸钠(NaOAc)、磷酸三钾、丁醇钠、丁醇钾、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙和三乙胺。

术语“氢化”是指在例如但不限于包含镍、钯、铂、铑、钌或其组合的组合物的催化剂的存在下，分子氢与反应物之间的化学反应。“氢化”反应通常用来通过添加氢原子对来还原或饱和有机化合物。

术语“金属还原”是指这样的还原，其中在合适的溶剂或溶剂混合物中的碱金属或低价过渡金属将等量的氢、两个质子和两个电子添加至底物分子，从而导致单键的还原裂解，或多重键的还原。在某些但并非所有情况下，如本文所用的“金属还原”在本领域中被称为“溶解金属还原”。

术语“偶合反应”是指其中两个片段在金属催化剂或“偶合催化剂”的帮助下组合的化学反应。如本文所用的“偶合反应”的实例包括但不限于本领域中被称为“Suzuki”、“Negishi”、“Stille”或“Liebeskind-Srogl”偶合反应的反应。如本文所用的“偶合催化剂”的实例包括但不限于包含铜、钯、镍、铁或其组合的组合物。术语“钯基催化剂”是指包含钯的偶合催化剂。如本文所用的“钯基催化剂”的实例包括但不限于Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2(其中“dppf”为1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)、Pd(dtbpf)Cl2(其中“dtbpf”为1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁、Pd(dba)2(双(二亚苄基丙酮)钯(0))、Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)钯(0))、Pd(PCy3)2(其中“Cy”为环己基)、Pd(dppe)Cl2(其中“dppe”为1,2-双(二苯基-膦基)乙烷)、Pd(t-Bu3P)2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、苄基双(三苯基膦)氯化钯(II)、(A-Phos)2Cl2Pd、Na2PdCl4、Na2PdCl4/DTBPPS(其中“DTBPPS”为3-(二叔丁基鏻)丙烷磺酸盐)和PdCl2(PPh3)4。Guram等人在Journal of Organic Chemistry 2007,72,pages 5104-5112中公开了(A-Phos)2Cl2Pd钯基催化剂的代表性但非限制性实例。

术语“酰卤制备剂”是指用来将羧酸或羧酸衍生物(包括但不限于羧酸盐)转化为羧酸卤化物或酰卤的化学试剂。在卤化物为氯化物的情况下，“酰卤制备剂”为“酰氯制备剂”。如本文所用的“酰氯制备剂”的实例包括但不限于草酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷、甲磺酰氯、三氯甲磺酰氯、次氯酸叔丁酯、二氯甲基甲醚、甲氧基乙酰氯、氰尿酰氯、N-氯琥珀酰胺、N-氯邻苯二甲酰亚胺和三甲基甲硅烷基氯化物。在卤化物为溴化物的情况下，“酰卤制备剂”为“酰溴制备剂”。如本文所用的“酰溴制备剂”的实例包括但不限于三溴化磷、甲磺酰溴、氰尿酰溴、三苯基膦/N-溴琥珀酰胺和三苯基膦/溴。

本文所述的化合物可以作为药学上可接受的盐形成和/或使用。药学上可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，它是通过将化合物的游离碱形式与药学上可接受的酸反应而形成的，所述酸包括：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、偏磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯乙酸、苯丁酸、丙戊酸等；(2)当母体化合物中存在的酸性质子被替换成金属离子例如碱金属离子(例如锂、钠或钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子时形成的盐。在一些情况下，本文所述的化合物可与诸如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、二环己胺、三(羟甲基)甲胺的有机碱配位。在其他情况下，本文所述的化合物可以与例如但不限于精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成盐。用来与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。

应当理解，提到药学上可接受的盐包括其溶剂加成形式或晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且可以在结晶过程中用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物可在本文所述的过程中方便地制备或形成。另外，本文提供的化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。通常，对于本文提供的化合物和方法而言，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。

另外，本文所述的化合物包括结晶形式，也被称为多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物常具有不同的X射线衍射图、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学性质、稳定性和溶解度。各种因素如重结晶溶剂、结晶速率和储存温度可导致单晶形式为主。

本文公开的合成方法是一种产生CRAC通道抑制剂的方法。在一些实施方案中，该方法产生千克量。该方法可以通过消除多种不需要的杂质的存在来改进先前的合成路线。

合成CRAC通道抑制剂的方法

本文描述的一个方面是一种合成CRAC通道抑制剂的方法。在一些实施方案中，所述CRAC通道抑制剂是式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹在每次出现时独立地选自氢、卤素和任选地被一个或多个取代基所取代的C1-C3烷基，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、

-OR’、-CN、-N(R’)2和-NO2；

R²和R³在每次出现时独立地选自卤素和任选地被一个或多个取代基所取代的C1-C3烷基，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、

-OR’、-CN、-N(R’)2和-NO2；

或者，当两个R¹独立地为C1-C3烷基时，所述两个R¹基团与它们所连接的原子一起形成碳环；

n为0、1、2或3；

m为0、1、2、3、4或5；且

R’在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、-CN、-NO2、-OH、-NH2和OCH3。

本文描述的一个方面是一种合成CRAC通道抑制剂的方法，其中所述CRAC通道抑制剂是式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)或(IG)化合物：

或其任一种的盐。

在某些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)和(IG)中任一个的化合物或盐，R¹在每次出现时独立地选自氢、卤素和任选地被一个或多个取代基所取代的C1-C3烷基，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、-OR’、-CN、-N(R’)2和-NO2；R²和R³在每次出现时独立地选自卤素和任选地被一个或多个取代基所取代的C1-C3烷基，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、-OR’、-CN、-N(R’)2和-NO2；其中R’在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、-CN、-NO2、-OH、-NH2和OCH3。

在某些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和(ID)中任一个的化合物或盐，n为0、1、2或3。在某些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和(ID)中任一个的化合物或盐，n为0、1或2。在某些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和(ID)中任一个的化合物或盐，n为0或1。在某些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和(ID)中任一个的化合物或盐，n为1。在实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)和(IG)中任一个的化合物或盐，其中n为0、1或2，芳香环上的开放位置、没有R²的位置被氢占据。

在某些实施方案中，对于式(I)、(IA)和(IB)中任一个的化合物或盐，m为0、1、2、3或4。在某些实施方案中，对于式(I)、(IA)和(IB)中任一个的化合物或盐，m为0、1、2或3。在某些实施方案中，对于式(I)、(IA)和(IB)中任一个的化合物或盐，m为0、1或2。在某些实施方案中，对于式(I)、(IA)和(IB)中任一个的化合物或盐，m为2。在实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)和(IG)中任一个的化合物或盐，其中m为0、1、2、3或4，芳香环上的开放位置、没有R³的位置被氢占据。

在某些实施方案中，对于式(I)、(IE)、(IF)和(IG)中任一个的化合物或盐，n为1或2，m为2或3，并且根据适用于结构图的标准惯例，开放位置、未被R²或R³取代的位置被氢占据。在某些实施方案中，对于式(I)和(IG)中任一个的化合物或盐，n为1，m为2，并且根据适用于结构图的标准惯例，开放位置、未被R²或R³取代的位置被氢占据。

在某些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)和(IG)中任一个的化合物或盐，R’在每次出现时独立地选自氢；以及C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、-CN、-NO2、-OH、-NH2和OCH3。

在一些实施方案中，对于式(IG)的化合物或盐，R¹和R²在每次出现时独立地为卤素且R³在每次出现时独立地为卤素或C1-C3烷基。在一些实施方案中，对于式(IG)的化合物或盐，两个R¹为氟代，R²为卤素，且R³在每次出现时独立地为卤素或C1-C3烷基。在一些实施方案中，对于式(IG)的化合物或盐，两个R¹为氟代，R²为氯代或氟代，且R³在每次出现时独立地为卤素或C1-C3烷基。在一些实施方案中，对于式(IG)的化合物或盐，两个R¹为氟代，R²为氯代或氟代，且R³在每次出现时独立地为卤素、甲基或乙基。在一些实施方案中，对于式(IG)的化合物或盐，两个R¹为氟代，R²为氯代或氟代，且R³在每次出现时独立地为卤素或甲基。在一些实施方案中，对于式(IG)的化合物或盐，两个R¹为氟代，R²为氯代或氟代，且R³在每次出现时独立地为氯代、氟代或甲基。在一些实施方案中，对于式(IG)的化合物或盐，两个R¹为氟代，R²为氯代，且R³在每次出现时独立地为氯代、氟代或甲基。在一些实施方案中，对于式(IG)的化合物或盐，两个R¹为氟代，R²为氯代，且R³在每次出现时独立地为氟代或甲基。在一些实施方案中，对于式(IG)的化合物或盐，两个R¹为氟代，R²为氯代，R³之一为氟，且R³之一为甲基。

本文描述的一个方面是一种合成CRAC通道抑制剂的方法。在一些实施方案中，所述CRAC通道抑制剂是式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)或(IG)化合物：

其中所述方法包括在叔胺碱和非质子极性溶剂的存在下使式(I-A)化合物：

与式(I-B)化合物接触：

其中X为-Cl、-Br、-I、-CN、-N3、-OCH3、-OCH2CH3、-OC6H5、-OC6H4-4-NO2、-OC(O)CH3、-OC(O)C6H5、-O(SO2)CH3或-O(SO2)C6H4-4-CH3。

在一些实施方案中，所述叔胺碱选自吡啶、三乙胺、三异丙胺、三丁胺、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、2,6-二叔丁基吡啶、1,8-双(二甲基氨基)萘、2,6-二甲基吡啶、1,1,3,3-四甲基胍、2,2,6,6-四甲基哌啶、2,4,6-三甲基吡啶、1,4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷、N,N-二环己基甲胺、奎宁环、潘必啶、1,5,7-三氮杂双环(4.4.0)癸-5-烯、7-甲基-1,5,7-三氮杂双环(4.4.0)癸-5-烯、3,3,6,9,9-五甲基-2,10-二氮杂双环-(4.4.0)癸-1-烯和N-甲基吗啉。在一些实施方案中，所述叔胺碱选自吡啶、三乙胺、三异丙胺、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺和N-甲基吗啉。在一些实施方案中，所述叔胺碱是吡啶。

在一些实施方案中，所述非质子极性溶剂选自氯仿、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、二甲基亚砜、碳酸丙烯酯、二氯甲烷及其混合物。在一些实施方案中，所述非质子极性溶剂选自氯仿、二氯甲烷及其混合物。在一些实施方案中，所述非质子极性溶剂是二氯甲烷。

在一些实施方案中，式(I-A)化合物：

通过用酸处理式(I-C)化合物来合成：

其中R⁴选自三苯甲基、叔丁基、叔丁氧羰基、对甲苯基、苯甲酰基、乙酰基和苄基。

在一些实施方案中，所述酸选自三氟乙酸、2,2,2-三氟乙醇、硫酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、三氟甲磺酸、高氯酸、磷酸、氯酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、甲酸和盐酸。在一些实施方案中，所述酸选自三氟乙酸、2,2,2-三氟乙醇、硫酸和盐酸。在一些实施方案中，所述酸是盐酸。

在一些实施方案中，式(I-A)化合物：

通过对式(I-C)化合物进行氢化或金属还原来合成：

其中R⁴选自三苯甲基、叔丁基、对甲苯基、苯甲酰基、乙酰基和苄基。在一些实施方案中，R⁴选自三苯甲基、叔丁基、对甲苯基和苄基。在一些实施方案中，R⁴选自三苯甲基和苄基。在一些实施方案中，R⁴为苄基。

在一些实施方案中，R⁴为三苯甲基。

在一些实施方案中，所述氢化使用选自Ni、Raney Ni、Pd/C、Degussa型催化剂、Pt/C和Pd(OAc)2的金属催化剂。在一些实施方案中，所述氢化使用选自Ni、Raney Ni和Pd/C的金属催化剂。在一些实施方案中，所述氢化使用选自Ni或Raney Ni的金属催化剂。在一些实施方案中，所述氢化催化剂是Ni。在一些实施方案中，所述氢化催化剂是Raney Ni。

在一些实施方案中，所述金属还原使用选自锂、钠和钾的金属，并且所述金属还原任选地使用催化剂。在一些实施方案中，所述催化剂是萘。在一些实施方案中，所述金属还原使用作为锂的金属和作为萘的催化剂。

在一些实施方案中，式(I-C)化合物：

通过在偶合催化剂的存在下将式(I-D)化合物：

与式(I-E)化合物偶合来合成

在一些实施方案中，式(I-C)化合物通过在偶合催化剂、碱和极性溶剂的存在下将式(I-D)化合物与式(I-E)化合物偶合来合成。

在一些实施方案中，式(I-C)化合物：

通过在偶合催化剂的存在下将式(I-D)化合物：

与式(I-E)化合物偶合来合成：

在一些实施方案中，式(I-C)化合物通过在偶合催化剂、碱和极性溶剂的存在下将式(I-D-a)化合物与式(I-E)化合物偶合来合成。

在一些实施方案中，所述偶合催化剂是钯基催化剂。在一些实施方案中，所述钯基催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dtbpf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(PCy3)2、Pd(dppe)Cl2、Pd(t-Bu3P)2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、苄基双(三苯基膦)氯化钯(II)、(A-Phos)2Cl2Pd、Na2PdCl4、SPhos(2-(2’,6”-二甲氧基联苯基)二环己基膦)和PdCl2(PPh3)4。在一些实施方案中，所述钯基催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2和PdCl2(PPh3)4。在一些实施方案中，所述钯基催化剂是Pd(PPh3)4。

在一些实施方案中，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙酸钾、乙酸钠、磷酸三钾、丁醇钠、丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙和三乙胺。在一些实施方案中，所述碱选自乙酸钠、乙酸钾和磷酸三钾。在一些实施方案中，所述碱是乙酸钾。

在一些实施方案中，所述极性溶剂选自水、乙酸、甲酸、甲醇、乙醇、正丙醇、叔丁醇、DMF、1,4-二氧杂环己烷及其组合。在一些实施方案中，所述极性溶剂包含水、DMF和1,4-二氧杂环己烷中的至少两种的组合。在一些实施方案中，所述极性溶剂包含水和DMF的组合。在一些实施方案中，所述极性溶剂包含DMF和1,4-二氧杂环己烷的组合。在一些实施方案中，所述极性溶剂包含水和1,4-二氧杂环己烷的组合。

在一些实施方案中，所述极性溶剂是1,4-二氧杂环己烷。在一些实施方案中，所述极性溶剂是DMF。

在一些实施方案中，所述偶合反应在高于约10℃、高于约20℃、高于约30℃、高于约40℃、高于约50℃、高于约60℃、高于约70℃、高于约80℃、高于约90℃、高于约100℃、高于约110℃、高于约120℃、高于约130℃、高于约140℃、低于约150℃、低于约140℃、低于约130℃、低于约120℃、低于约110℃、低于约100℃、低于约90℃、低于约80℃、低于约70℃、低于约60℃、低于约50℃、低于约40℃、低于约30℃、低于约20℃、约10℃至约150℃、约20℃至约140℃、约30℃至约130℃、约40℃至约120℃、约50℃至约110℃、约60℃至约110℃、约70℃至约100℃、约70℃至约90℃、约80℃至约90℃、约70℃至约80℃、约75℃至约85℃或约85℃至约95℃的温度下进行。

在一些实施方案中，式(I-D)化合物：

通过在钯基催化剂、碱和极性溶剂的存在下用合适的含硼试剂处理式(I-F)化合物来合成

其中R⁵独立地选自卤素、-OTs(其中“OTs”为O(SO2)C6H4-4-CH3)和-OMs(其中“OMs”为O(SO2)CH3)。

在一些实施方案中，所述含硼试剂是二硼试剂。在一些实施方案中，所述含硼试剂是双(频哪醇)二硼。在一些实施方案中，所述钯基催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dtbpf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(PCy3)2、Pd(dppe)Cl2、Pd(t-Bu3P)2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、苄基双(三苯基膦)氯化钯(II)、(A-Phos)2Cl2Pd、Na2PdCl4和PdCl2(PPh3)4。在一些实施方案中，所述钯基催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2和PdCl2(PPh3)4。在一些实施方案中，所述钯基催化剂是Pd(dppf)Cl2。

在一些实施方案中，所述极性溶剂选自水、乙酸、甲酸、甲醇、乙醇、正丙醇、叔丁醇和1,4-二氧杂环己烷。在一些实施方案中，所述极性溶剂是1,4-二氧杂环己烷。

在一些实施方案中，式(I-F)化合物是：

并且由5-溴吡嗪-2-胺(或2-氨基-5-溴吡嗪)合成。

在一些实施方案中，式(I-F)化合物为选自固体、液体和溶液的形式。在一些实施方案中，所述固体是结晶固体或非晶态固体。在一些实施方案中，所述固体是结晶固体。

在一些实施方案中，式(I-B)化合物：

通过用酰卤制备剂处理式(I-G)化合物来合成：

在一些实施方案中，所述酰卤制备剂选自草酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷、甲磺酰氯、三氯甲磺酰氯、次氯酸叔丁酯、二氯甲基甲醚、甲氧基乙酰氯、氰尿酰氯、N-氯琥珀酰胺、N-氯邻苯二甲酰亚胺和三甲基甲硅烷基氯化物。在一些实施方案中，所述酰卤制备剂选自草酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯和三氯化磷。在一些实施方案中，所述酰卤制备剂是草酰氯。

本文描述的一个方面是一种合成CRAC通道抑制剂的方法。在一些实施方案中，所述CRAC通道抑制剂是式(IE)化合物：

其中所述方法包括在叔胺碱和非质子极性溶剂的存在下使式(IE-A)化合物：

与式(IE-B)化合物接触：

其中X为-Cl、-Br、-I、-CN、-N3、-OCH3、-OCH2CH3、-OC6H5、-OC6H4-4-NO2、-OC(O)CH3、-OC(O)C6H5、-O(SO2)CH3或-O(SO2)C6H4-4-CH3。

在一些实施方案中，式(IE-A)化合物：

通过用酸处理式(IE-C)化合物来合成：

其中R⁴选自三苯甲基、叔丁基、叔丁氧羰基、对甲苯基、苯甲酰基、乙酰基和苄基。

在一些实施方案中，式(IE-A)化合物：

通过对式(IE-C)化合物进行氢化或金属还原来合成：

在一些实施方案中，R⁴为三苯甲基。

在一些实施方案中，式(IE-C)化合物：

通过在偶合催化剂的存在下将式(IE-D)化合物：

与式(IE-E)化合物偶合来合成：

在一些实施方案中，式(IE-C)化合物通过在偶合催化剂、碱和极性溶剂的存在下将式(IE-D)化合物与式(IE-E)化合物偶合来合成。。

在一些实施方案中，式(IE-D)化合物：

通过在钯基催化剂、碱和极性溶剂的存在下用合适的含硼试剂处理式(IE-F)化合物来合成

其中R⁵独立地选自卤素、OTs和OMs。

在一些实施方案中，式(IE-F)化合物：

通过保护5-溴吡嗪-2-胺来形成。

在一些实施方案中，式(IE-F)化合物为选自固体、液体和溶液的形式。在一些实施方案中，所述固体是结晶固体或非晶态固体。在一些实施方案中，所述固体是结晶固体。

在一些实施方案中，式(IE-B)化合物：

通过用酰卤制备剂处理式(IE-G)化合物来合成：

本文描述的一个方面是一种合成CRAC通道抑制剂的方法。在一些实施方案中，所述CRAC通道抑制剂是式(IG)化合物；

其中所述方法包括在叔胺碱和非质子极性溶剂的存在下使式(IG-A)化合物：

与式(IG-B)化合物接触：

其中X为-Cl、-Br、-I、-CN、-N3、-OCH3、-OCH2CH3、-OC6H5、-OC6H4-4-NO2、-OC(O)CH3、-OC(O)C6H5、-O(SO2)CH3或-O(SO2)C6H4-4-CH3。

在一些实施方案中，式(IG-A)化合物：

通过用酸处理式(IG-C)化合物来合成：

其中R⁴选自三苯甲基、叔丁基、叔丁氧羰基、对甲苯基、苯甲酰基、乙酰基和苄基。

在一些实施方案中，式(IG-A)化合物：

通过对式(IG-C)化合物进行氢化或金属还原来合成：

其中R⁴选自三苯甲基、叔丁基、对甲苯基、苯甲酰基、乙酰基和苄基。在一些实施方案中，R⁴选自三苯甲基、叔丁基、对甲苯基和苄基。在一些实施方案中，R⁴选自三苯甲基和苄基。在一些实施方案中，R⁴为苄基。在一些实施方案中，R⁴为三苯甲基。

在一些实施方案中，式(IG-C)化合物：

通过在偶合催化剂的存在下将式(IG-D)化合物：

与式(IG-E)化合物偶合来合成：

在一些实施方案中，式(IG-C)化合物通过在偶合催化剂、碱和极性溶剂的存在下将式(IG-D)化合物与式(IG-E)化合物偶合来合成。

在一些实施方案中，式(IG-D)化合物：

通过在钯基催化剂、碱和极性溶剂的存在下用合适的含硼试剂处理式(IG-F)化合物来合成

其中R⁵独立地选自卤素、OTs和OMs。

在一些实施方案中，式(IG-F)化合物：

通过保护5-溴吡嗪-2-胺来形成。

在一些实施方案中，式(IG-F)化合物为选自固体、液体和溶液的形式。在一些实施方案中，所述固体是结晶固体或非晶态固体。在一些实施方案中，所述固体是结晶固体。

在一些实施方案中，式(IG-B)化合物：

通过用酰卤制备剂处理式(IG-G)化合物来合成：

本文描述的一个方面是一种合成CRAC通道抑制剂的方法，其中所述CRAC通道抑制剂是式(II)化合物：

并且其中所述方法包括在叔胺碱和非质子极性溶剂的存在下使式(II-A)化合物：

与式(II-B)化合物接触：

在一些实施方案中，其中式(II-A)化合物：

通过用酸处理式(II-C)化合物来合成：

在一些实施方案中，式(II-A)化合物：

通过对式(II-C)化合物进行氢化或金属还原来合成：

在一些实施方案中，所述金属还原使用选自锂、钠和钾的金属，并且所述金属还原任选地使用催化剂。在一些实施方案中所述催化剂是萘。在一些实施方案中，所述金属还原使用作为锂的金属和作为萘的催化剂。

在一些实施方案中，式(II-C)化合物：

通过在偶合催化剂的存在下将式(II-D)化合物：

与式(II-E)化合物偶合来合成：

在一些实施方案中，式(II-C)化合物通过在偶合催化剂、碱和极性溶剂的存在下将式(II-D)化合物与式(II-E)化合物偶合来合成。

在一些实施方案中，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙酸钾、乙酸钠、磷酸三钾、丁醇钠、丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙和三乙胺。在一些实施方案中，所述碱选自乙酸钠、乙酸钾和磷酸三钾。在一些实施方案中，所述碱是乙酸钾。在一些实施方案中，所述碱是磷酸三钾。在一些实施方案中，所述碱是氟化铯。

在一些实施方案中，所述极性溶剂是1,4-二氧杂环己烷。在一些实施方案中，所述极性溶剂是DMF。

在一些实施方案中，式(II-D)化合物：

通过在钯基催化剂、碱和极性溶剂的存在下用双(频哪醇)二硼处理式(II-F)化合物来合成

在一些实施方案中，所述钯基催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dtbpf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(PCy3)2、Pd(dppe)Cl2、Pd(t-Bu3P)2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、苄基双(三苯基膦)氯化钯(II)、(A-Phos)2Cl2Pd、Na2PdCl4和PdCl2(PPh3)4。在一些实施方案中，所述钯基催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2和PdCl2(PPh3)4。在一些实施方案中，所述钯基催化剂是Pd(dppf)Cl2。

在一些实施方案中，式(II-F)化合物：

由2-氨基-5-溴吡嗪合成。

在一些实施方案中，式(II-F)化合物通过在叔胺碱的存在下用三苯基甲基氯化物处理2-氨基-5-溴吡嗪由2-氨基-5-溴吡嗪合成。在一些实施方案中，式(II-F)化合物通过在非质子极性溶剂中在叔胺碱的存在下用三苯基甲基氯化物处理2-氨基-5-溴吡嗪由2-氨基-5-溴吡嗪合成。在一些实施方案中，所述非质子极性溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案，所述叔胺碱是三乙胺或吡啶。在一些实施方案中，所述叔胺碱是三乙胺。在一些实施方案中，所述叔胺碱是吡啶。在一些实施方案，所述叔胺碱是三乙胺且所述非质子极性溶剂是二氯甲烷。

在一些实施方案中，式(II-F)化合物为选自固体、液体和溶液的形式。在一些实施方案中，所述固体是结晶固体或非晶态固体。在一些实施方案中，所述固体是结晶固体。

在一些实施方案中，式(II-B)化合物：

通过用酰卤制备剂处理式(II-G)化合物来合成：

实施例

本文提供的实施例仅用于说明目的，并且不应限制所附权利要求的范围。用于合成本文所述化合物的起始材料和试剂是合成的，或者从诸如但不限于Sigma-Aldrich、Acros Organics、Fluka和Fischer Scientific的商业来源获得。使用在通过独立合成制备的参考标准的基础上开发的标准化分析方法来验证并确定本文所述的更大规模制备的产物的身份、产量和纯度。在以下实施例中，命名“n-mX”——其中“n-m”表示整数范围——表示通过选择性溶剂汽提(溶剂蒸发)除去过量溶剂而浓缩给定溶质的近似倍数。例如，“将溶液浓缩至4-5X”是指去除足够的溶剂，以将非挥发性溶质的浓度增加到原始浓度的4至5倍；如果原始浓度为0.2M，则“浓缩至4-5X”产生溶质浓度增加到约0.8M至约1.0M的溶液。

实施例1–化合物1.3的制备

5-溴-N-三苯甲基吡嗪-2-胺(1.2)的制备：

将5-溴吡嗪-2-胺(1.1)(3.9kg，22.41mol)添加至DCM(23-24L)中。在室温下，搅拌溶液，并经由顶罐添加3.6kg三乙胺(Et3N)(35.57mol)。将反应混合物冷却至0-10℃，并经由顶罐缓慢添加HDPE鼓中三苯基甲基氯化物(7.0g，25.11mol)在DCM(11-13L)中的溶液，不超过0-20℃。反应在15-20℃下进行5-9hr。完成后，将反应用水(约4L)猝灭，并在10-25℃下搅拌40-60min。分离各层，并将5％NaCl(水溶液)(～4L)添加至有机层。将混合物搅拌40-60min，并分离各层。将溶液浓缩至4-5X，添加甲基叔丁基醚(MTBE)(15-20kg)，并将溶液再浓缩至4-5X。该过程重复3次。在第三次重复该过程后，将随后的混合物在10-20℃下搅拌10-20min。过滤所得固体以产生湿饼。使滤饼在40-50℃下干燥16-20hr。产量＝8.33kg。纯度＝96.8％。

5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-三苯甲基吡嗪-2-胺(1.3)的制备：

将1,4-二氧杂环己烷(28-30L)添加至5-溴-N-三苯甲基吡嗪-2-胺(1.2)(6.8kg，16.33mol)、双(频哪醇)二硼(4.95kg，19.5mol)和乙酸钾(KOAc)(2.4kg)。在室温下，将溶液用氮气吹扫3次。添加Pd(dppf)Cl2(1.17kg，1.66mol)，并将溶液用氮气吹扫3次。反应在80-90℃下进行16-20hr。完成后，将反应冷却至20-30℃，将溶液过滤并浓缩至2X-4X。该溶液无需进一步纯化而立即用于下一步。

实施例2–化合物2.3的制备

5-溴-6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环(2.2)的制备：

将5-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环(2.1)(3.0kg，15.58mol)添加至MeCN(约2.6L)。在10-20℃下，将N-溴琥珀酰胺(NBS)(2.8-3.2kg，17-19mol)添加至该溶液中。在10-20℃下缓慢添加约6.5kg三氟乙酸(TFA)，随后在10-20℃下缓慢添加约6.7kg硫酸(H2SO4)。反应在15-20℃下进行24-36hr。添加第二批NBS(约0.35kg)，并使反应在15-20℃下进行24-36hr。添加第三批NBS(约0.35kg)，并使反应在15-20℃下进行24-36hr。添加第四批NBS(约0.35kg)，并使反应在15-20℃下进行24-36hr。接近完成时，加水(约5.8L)，并将溶液冷却至0-5℃。添加甲基叔丁基醚(MTBE)(约5kg)，用MTBE萃取产物3次。将内部温度保持在0-15℃，用10％NaOH(水溶液)(约5kg)将有机层碱化至pH约10-12。将随后的混合物在0-15℃下搅拌40-60min。分离各层，将随后的有机层用水(约4L)洗涤。保持温度低于30℃，将有机层减压浓缩至2X-6X。产量＝3.54Kg。纯度＝87.8％。

5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-N-三苯甲基吡嗪-2-胺(2.3)的制备：

将DMF(～20L)添加至新鲜制备的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-三苯甲基吡嗪-2-胺(1.3)中，并将溶液搅拌15-30min。将该溶液添加至先前制备的5-溴-6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环(2.2)MTBE溶液(2.28kg，12.44mol，净量为1.0X)中。添加CsF(约4kg)和水(约0.017kg)，并将溶液用氮气脱气3次。在氮气下添加Pd(PPh3)4(0.94kg，0.81mol)，用氮气脱气3次，并使反应在80-90℃下进行1-2hr。完成后，将反应冷却至15-25℃，并加水(约4L)。添加DCM，将混合物在15-25℃下搅拌30-60min，然后使各层分离。收集有机层，将反应容器用水清洗并用DCM反洗3次。合并有机层并浓缩至13X-14X。添加MeOH并蒸发3次，产生离心分离的固体。除去母液，将所得固体溶解于DCM(13X-14X)中。将添加和蒸发MeOH的过程再重复3次，并将混合物离心。分离母液，并将所得固体在40-50℃下干燥5-10hr。将固体溶解于DCM中，在15-25℃下搅拌30-60min直至澄清，并将溶液通过硅胶(5X-8X)过滤两次。将所得母液浓缩至13X-14X，并用MeIH(10X-11X)溶解，在10-20℃下搅拌30-60min。将混合物离心并分离母液。重复该离心过程，并将所得固体在40-50℃下干燥16-20hr。产量＝3.64kg。纯度＝99％。

实施例3–化合物3.2的制备

2-氟-6-甲基苯甲酰氯(3.2)的制备：

将DCM(2.5X-3.0X)和DMF(0.00019X-0.00020X)添加至2-氟-6-甲基苯甲酸(3.1)(0.88kg，5.71mol)。在20-25℃下，将草酰氯((COCl)2)(0.98kg，7.72mol)添加至该溶液中。反应在20-30℃下进行16-20hr。添加第二批DMF(0.00019X-0.00020)，并使反应在20-30℃下进行10-12hr。添加甲苯(5X-6X kg)，并将反应浓缩至2-3X，保持内部温度低于40℃。重复该步骤，并保持以供立即使用。

实施例4–化合物4.2的制备

5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-胺(4.1)的制备：

将乙醇(8.5X-9.5X)添加至5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-N-三苯甲基吡嗪-2-胺(2.3)(3.5kg，6.56mol)。在10-20℃下，经由10-20℃顶罐逐滴加入4N HCl的乙醇溶液(3.0X-3.3X)。反应在10-20℃下进行2-4hr。通过布氏漏斗过滤反应物，收集母液并离心。除去母液，将随后的粗固体溶解于2-MeTHF(5.0X-5.5X)中，在10-20℃下搅拌15-30min。在10-20℃下经由顶罐逐滴加入4％NaHCO3(水溶液)(5.0X-5.5X)，直到溶液达到pH 8-9。将混合物在10-20℃下搅拌20-40min，然后静置15-30min。收集有机层，并用2-MeTHF水溶液反洗两次。合并有机层，并添加2-巯基苯甲酸(0.09X-1.2X)。将混合物在10-20℃下搅拌1-2hr。在10-20℃下，添加5％Na2CO3(水溶液)(3.9X-4.1X)，搅拌15-30min，并静置15-30min。收集有机层，并再重复Na2CO3洗涤3次。随后用盐水(4.9X-5.1X)再洗涤3次。收集有机层，在10-20℃下经由顶罐逐滴加入正庚烷(5.0X-6.5X)。将溶液冷却至0-5℃并搅拌2-3hr。过滤所得固体，并将产物在40-50℃下干燥16-20hr。产量＝1.68Kg。纯度＝99.2％。

N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺(4.2)的制备：

将5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-胺(4.1)(1.09kg，3.82mol)和DCM(13.5X-14.5X)添加至新鲜制备的2-氟-6-甲基苯甲酰氯(3.2)。在氮气氛下，将反应冷却至0-5℃，并在低于5℃下经由顶罐缓慢添加吡啶(0.98kg，12.4mol)。反应在0-5℃下进行16-20hr。吡啶(0.98kg，12.4mol)的添加进行到反应完成。完成后，经由顶罐逐滴加入5％NaHCO3(水溶液)(10X-10.5X)，保持温度低于20℃。将混合物在10-20℃下搅拌1-2hr，然后静置15-30min。收集底层，并添加DCM(6.5X-7.0X)。将溶液在10-20℃下搅拌15-30min，然后静置15-30min。收集有机层并浓缩至5-6X，保持内部温度低于40℃。添加THF(10X-11X)并浓缩至5-6X，重复三次，保持内部温度低于40℃。在10-20℃下添加MeOH(4X-5X)，并在20-30℃下添加2M NaOH(水溶液)(6X-7X)。将反应在30-40℃下搅拌3-6hr或直到完成。将反应冷却至5-10℃，在20℃下经由顶罐逐滴加入6M HCl(2-5X)，调节至pH＝9-10。将溶液浓缩至15X-16X，保持内部温度低于40℃。添加水(5X-6X)和乙酸乙酯(10X-10.5X)；将混合物在30-40℃下搅拌15-30min，然后在30-40℃下静置15-30min。收集有机层，并重复该过程。合并有机层，并用水(10X-10.5X)洗涤3次。将有机层浓缩至5X-6X，保持内部温度低于40℃。添加正庚烷(10X-10.5X)，将溶液冷却至10-15℃，过滤材料并用正庚烷(1X-2X)洗涤。将随后的固体在40-50℃下溶解于MeOH(19X-21X)中，搅拌1-2hr。将溶液冷却至20-25℃，将所得固体过滤并用MeOH(1-2X)冲洗。将所得固体与0.1X硅硫醇(silicathiol)混合，在20-30℃下搅拌1-2hr，过滤，并用MeOH(1X-2X)冲洗。浓缩至5-6X，保持内部温度低于50℃，然后添加异丙醇(10X-10.5X)。浓缩至5-6X，保持内部温度低于50℃，然后加热至80-90℃。将溶液在80-90℃下搅拌1-2hr，然后冷却至-10-0℃。将混合物在-10-0℃下搅拌1-2hr，将所得固体过滤并用冷异丙醇(1X-2X)冲洗。将湿饼(1.24kg)溶解于乙酸乙酯(6X-7X)中，在20-30℃下搅拌1-2hr。将溶液浓缩至3X-4X，保持内部温度低于40℃。添加异丙醇(9.5X-10.5X)，并将溶液浓缩至4-5X，保持内部温度低于40℃。将溶液冷却至-10-0℃，过滤所得固体，并用冷异丙醇冲洗。将产物在40-50℃下干燥16-20hr。产量＝1.09Kg。纯度＝100％。

虽然本文已经显示并描述了本发明的某些实施方案，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现将想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实施本发明的过程中可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。旨在以所附权利要求书限定本发明的范围，由此涵盖在这些权利要求及其等同物范围内的方法和结构。