1.本发明涉及药学或化妆品领域。具体地说，本发明涉及基于月桂酰聚氧乙烯甘油酯(lauroyl macrogolglyceride)和聚乙二醇(peg)的赋形剂以供药学或化妆品应用。本发明还涉及生产包含此类赋形剂的药物或化妆品组合物的方法。


背景技术：

2.44/14在欧洲药典中命名为“月桂酰聚氧乙烯甘油酯”，是一种已知的赋形剂，已由申请人推上市场多年。该产品由与含有8至18个碳原子的饱和脂肪酸形成的甘油单酯、二酯和三酯和peg的单酯和二酯的混合物构成。该混合物还包含小比例的peg和游离甘油。该类混合物可以通过利用聚乙二醇对氢化植物油，例如氢化椰油进行醇解反应来制得。这种油又由含有上述脂肪酸的甘油三酯构成。该类赋形剂也可以通过甘油和peg以及上述脂肪酸的酯化获得，或者事实上可通过甘油酯和环氧乙烷与所述脂肪酸的缩合物的混合物来获得。44/14的熔点约为44℃，hlb值为14。
3.如上所述，44/14广泛用作药物组合物或甚至有时用于化妆品组合物中的赋形剂，特别是因为它的有效成分溶解度，尤其是生物利用度等特性改善。
4.就此而言，文件ep 1 972 336描述了一种用于生产直径在1微米数量级，特别是小于500微米的微粒的方法。这些微粒包含分散在44/14或peg 4000或lutrol f68混合物中的酮洛芬，各赋形剂都被证明能够溶解有效成分。
5.文件us 2016/120964描述了通过湿法制粒获得的药物组合物，其由用作有效成分的猪胰酶以及44/14和peg 4000构成。
6.文件us 2003/220391描述了包含紫杉烷衍生物以及44/14和peg 1450的胶囊。实际上，将44/14和peg分别引入加热容器。一旦混合物处于液态，将有效成分引入容器，最后利用获得的混合物填充胶囊。
7.44/14是一种糊状产品，以异质块的形式提供。它不能包装成分开的形式，例如颗粒、丸粒或薄片的形式。
8.事实上，处理44/14需要在使用前熔化整个样品，即使配制的所需量小于样品的量。此操作是必要的，以便确保移除的量是均匀的。该过程需要使用烤箱，因此涉及对热液体产品的操作，这是第一个缺点。此外，材料的操作可能导致损失，这取决于最终的使用量：这是第二个缺点。
9.因此，44/14是一种需要特殊处理以及使用量精确的产品，这需要改进。
10.文件xp 55797152分别描述了44/14和peg作为药物赋形剂的用途，以提高药物有效成分的溶解度和生物利用度。
11.因此，本领域急需容易和快捷操作44/14的方法。


技术实现要素：

12.因此，本发明的目的之一是在药物或化妆品制剂的制备过程中使得44/14的操作更容易和更快捷。
13.本发明的另一目的是使得能够取用比工业包装中包含量少的44/14量，同时确保取用量是均匀的。
14.完全出人意料的是，申请人已经确定，当44/14与peg组合时，有利于配制人员在环境温度下对44/14的操作。该peg在环境温度下具有固体特征。事实上，已经表明可以得到44/14的可分割固体形式。因此，配制人员有个性化形式的固体44/14可用，从而能够精确地以所需数量使用。
15.换言之，本发明涉及在环境温度下为固体、呈个性化颗粒形式的组合物作为药物或化妆品制剂中的赋形剂的用途，所述组合物包含：
[0016]-月桂酰聚氧乙烯甘油酯(商品名44/14的等效化学名)，
[0017]-聚乙二醇。
[0018]
因此，因为它可用作赋形剂，所以本发明的固体组合物不含任何治疗有效成分。
[0019]
月桂酰聚氧乙烯甘油酯与聚乙二醇的混合物不涉及化学反应。实验证实，将44/14与peg混合时不会产生新的化学实体。
[0020]
图1比较了重量比为65/35的44/14/peg 6000混合物与单独分布的peg 6000和44/14。利用hplc-cad(带电气溶胶检测器)获得这些结果。在图1中，44/14表示为g44/14，44/14/peg 6000混合物表示为m。可以看出，除了44/14和peg 6000，没有化学实体出现在该图上，从而证实了peg和之间不存在反应。
[0021]
如前所述，44/14含有饱和的c8至c18甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及peg 1500与c8至c18脂肪酸的单酯和二酯。它可以任选包含游离甘油和游离peg 1500。然而，很明显，上段中提到的peg是添加到44/14中，即任选添加到原始存在于44/14中的peg部分。换言之，peg并非源自44/14中存在的游离peg 1500。
[0022]
在一有利的实施方式中，该组合物仅包含这两种成分，44/14和peg，并且在环境温度下是固体。
[0023]
申请人已经确定，当peg的摩尔质量在1500g/mol至8000g/mol的范围内，优选在4000g/mol至6000g/mol的范围内时，获得了特别有利的结果。
[0024]
44/14/聚乙二醇重量比宜在40/60至70/30的范围内。
[0025]
聚乙二醇(peg)是一种高熔点的赋形剂，peg 4000的熔点范围为约53℃至约59℃，peg 8000的熔点范围为约55℃至62℃。将这种peg加入44/14意味着可以获得固体和非糊状的混合物。因此，与单独的44/14相比，44/14和peg的混合物可以分开，即可以生产个性化的颗粒，例如丸粒，而非形成的块状物。
[0026]
组合物可包含一种peg或相同或不同量的至少两种不同peg的混合物，即具有不同
摩尔质量。在peg混合物的情况下，peg优选具有1500g/mol至8000g/mol范围内，更优选4000g/mol至6000g/mol范围内的摩尔质量。
[0027]
所述的peg的摩尔质量和44/14/聚乙二醇的重量比是相对于添加到最初含有peg 1500部分的44/14中的peg而言的。
[0028]
当固体组合物包含几种不同的peg时，相对于peg的总质量计算上述重量比。例如，当固体颗粒包含两种不同的peg，表示为peg 1和peg 2时，重量比如下：44/14的重量/(peg 1的重量+peg 2的重量)。该比率在40/60到70/30的范围内。
[0029]
实际上，个性化颗粒的尺寸至少为1mm。“个性化颗粒”是指尺寸在1mm至15mm的范围内，优选在5mm至10mm范围内的颗粒，优选为丸粒。
[0030]
申请人已经确定，有可能获得不粘且完整的丸粒，特别是上文定义的摩尔质量和重量比的范围内的丸粒。
[0031]
此类丸粒通过本领域技术人员熟知的造粒步骤获得。这种造粒方法可以在移液管的帮助下手动进行，也可以在工业造粒机的帮助下以工业规模进行。
[0032]
丸粒是具有基本上平坦表面和弯曲表面的制品。固体丸粒的特征尺寸优选为1mm或更大，更优选为5mm或更大。特征尺寸对应于颗粒平面的最大长度。当丸粒基本上是圆的，呈圆盘状时，特征尺寸对应于平面的直径。当丸粒的平面为矩形(椭圆)时，特征尺寸对应于平面的最大直径，即椭圆的长轴。
[0033]
相比于必须整体熔化的呈糊状块状的单独44/14，丸粒形式的44/14和peg的混合物可以容易地由工业配制人员操作，并且完全安全。工业配制人员可以方便称重和控制制备活性混合物所需的丸粒数量，而无需熔化整个44/14块状物以及在高温下处理液体。
[0034]
申请人已经证明，联用44/14与peg能改善单独有效成分的溶解特性，其中peg的摩尔质量宜在1500g/mol至8000g/mol范围内，更优选在4000g/mol至6000g/mol的范围内，44/14/聚乙二醇重量比宜在40/60至70/30的范围内。
[0035]
根据本发明，该组合物的生产方法包括以下步骤：
[0036]-将44/14和聚乙二醇(peg)加热到温度t1，从而获得44/14和聚乙二醇的液体混合物，
[0037]-将月桂酰聚氧乙烯甘油酯和聚乙二醇的混合物冷却至低于温度t1的温度t2，同时保持混合物为液体，
[0038]-将冷却的混合物分成优选液滴和小滴的形式，
[0039]-将优选呈液滴和小滴形式的分开的混合物冷却至低于温度t2的温度t3以获得个性化的固体颗粒。
[0040]
温度t3宜是环境温度，在20℃至25℃的范围内。
[0041]
优选地，在冷却步骤之前，将44/14和peg的混合物在温度t1下搅拌至少15分钟。
[0042]
44/14和peg宜在加热步骤之前彼此混合，然后将44/14和聚乙二醇的混合物加热至温度t1。
[0043]
宜选择大于或等于80℃的温度t1以确保44/14和peg整体已经熔化并处于液态。
[0044]
此外，优选45℃或更高的温度t2，更优选55℃或更高，并且小于或等于60℃，从而冷却相对温和并且要排出的热量不要太高，以确保44/14和peg不降解。55℃的温度对应于在冷却步骤中获得的热流变图的拐点上方约10℃。事实上，44/14表现出从10℃到45℃的广泛吸热，初始熔融温度约为38℃，最高熔融温度约为43℃。
[0045]
重量比为65/35的44/14/peg 6000混合物的滴点测定为58.3℃。重量比为60/40的44/14/peg 6000混合物的滴点测定为58.6℃。
[0046]
优选通过将44/14和peg的混合物的液滴沉积到温度在4℃至8℃范围内的表面上来冷却所述混合物。
[0047]
本发明还涉及制备药物组合物的方法，其中：
[0048]-将上述的赋形剂的个性化颗粒熔化以获得液体物质，
[0049]-将有效成分引入已液化的物质中，
[0050]-将获得的混合物转化为所需的盖仑制剂形式(galenical form)。
[0051]
与形成本发明主题的赋形剂的性质无关的是，这一系列步骤是本领域技术人员熟知的。
[0052]
因此，选择与形成本发明主题的赋形剂不同的赋形剂以获得所述药物组合物，以及用于转化的各种操作(片剂、胶囊剂等)均在本领域技术人员的能力范围内，无需进一步详细解释。
[0053]
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
[0054]
借助附图，本发明及其优点将从实施例中得以明了，其中：
[0055]
图1是hplc-cad(带电气溶胶检测器)示意图，示出单独的44/14、单独的peg 6000和本发明的重量比为65/35的44/14/peg 6000的混合物(表示为m)；
[0056]
图2是本发明的固体丸粒的照片；
[0057]
图3a是显示多种制剂的吡罗昔康释放与时间的关系的图；
[0058]
图3b是显示除了图3a之外的多种制剂的吡罗昔康释放与时间的关系的图；
[0059]
图4是显示多种制剂的特非那定释放与时间的关系的图；
[0060]
图5是显示多种制剂的布洛芬释放与时间的关系的图。
具体实施方式
[0061]
实施例1：本发明的赋形剂的制备
[0062]
使用上述方法获得的固体丸粒的不同配方列于下表i中。
[0063]
[表i]
[0064][0065]
用以下重量比：65/35的44/14/peg 6000混合物获得的固体丸粒如图2所示。它们是不透明的，平面呈圆盘状。
[0066]
重量比为65/35的44/14/peg 6000混合物的滴点测定为58.3℃。重量比为60/40的44/14/peg 6000混合物的滴点测定为58.6℃。
[0067]
实施例2：peg对有效成分溶出的影响
[0068]
实施例2.1：吡罗昔康
[0069]
利用44/14配制有效成分吡罗昔康。将获得的混合物制成胶囊。
[0070]
吡罗昔康在25℃水中的溶解度为23mg/l。
[0071]
获得含有以下配方的胶囊：20mg吡罗昔康和660mg44/14。
[0072]
将吡罗昔康的溶出性能与以上述相同方式获得的不同固体丸粒制剂进行比较，不同之处在于44/14先前已在有peg存在下制备，如上所述。
[0073]
获得了图3a和3b的图，显示有效成分的释放l(％)与以分钟计的时间t之间的关系，其中：
[0074]
图3a
[0075]-曲线b1(本发明)对应于吡罗昔康/44/14/peg 4000的混合物，其中44/14/peg 4000的重量比为55/45；
[0076]-曲线b2(本发明)对应于吡罗昔康/44/14/peg 6000的混合物，其中
44/14/peg 6000的重量比为65/35；
[0077]-曲线b3(本发明)对应于吡罗昔康/44/14/peg 4000的混合物，其中44/14/peg 4000的重量比为60/40；
[0078]-曲线b4(本发明)对应于吡罗昔康/44/14/peg 6000的混合物，其中44/14/peg 6000的重量比为60/40；
[0079]-曲线b5(本发明)对应于吡罗昔康/44/14/peg 6000的混合物，其中44/14/peg 6000的重量比为70/30；
[0080]-曲线b6(本发明)对应于吡罗昔康/44/14/peg 4000的混合物，其中44/14/peg 4000的重量比为40/60；
[0081]-曲线b7(对照1)对应于吡罗昔康/peg 6000的混合物；
[0082]-曲线b8(对照2)对应于单独的吡罗昔康。
[0083]
图3b
[0084]-曲线b9(本发明)对应于吡罗昔康/44/14/peg 6000+peg 1500的混合物，其中44/14/peg1+peg2的重量比为50/20+30；
[0085]-曲线b10(本发明)对应于吡罗昔康/44/14/peg 6000+peg 4000的混合物，其中44/14/peg1+peg2的重量比为65/30+5；
[0086]-曲线b11(本发明)对应于吡罗昔康/44/14/peg 6000+peg 8000的混合物，其中44/14/peg1+peg2的重量比为65/30+5；
[0087]-曲线b12(本发明)对应于吡罗昔康/44/14/peg 6000+peg 4000的混合物，其中44/14/peg1+peg2的重量比为65/25+10；
[0088]-曲线b13(本发明)对应于吡罗昔康/44/14/peg 6000+peg 1500的混合物，其中44/14/peg1+peg2的重量比为65/30+5。
[0089]
可以看出，相比于单独的有效成分(对照2，曲线b8)，吡罗昔康/44/14/peg的所有混合物(曲线b1至b6和b9至b13)导致吡罗昔康的释放更多。
[0090]
除了吡罗昔康/44/14/peg 4000的混合物，其中44/14/peg 4000的重量比为40/60(曲线b6)，包含peg的混合物(曲线b1至b5)在2小时后导致超过95％的释放，这是非常令人满意的。
[0091]
除了吡罗昔康/44/14/peg 6000+peg 1500的混合物，其中44/14/peg 6000+peg 1500的重量比为65/30+5(曲线b13)，包含两种peg的组合的混合物(曲线b9至b12)在2小时后产生超过90％的释放，这是令人满意的。
[0092]
此外，单独的peg(对照1，曲线b7)的性能远低于与44/14混合的性能。
[0093]
实施例2.2特非那定
[0094]
另一种有效成分，特非那定用44/14配制。采用与以上利用吡罗昔康的实施例1相似的方式将混合物制备到胶囊中。
[0095]
特非那定在25℃水中的溶解度为250mg/l。
[0096]
剂量为60mg，总共680mg的制剂。
[0097]
由此获得图4，显示了有效成分的释放l(％)与以分钟计的时间t的关系，其中：
[0098]-曲线c1(本发明)对应于特非那定/44/14/peg 6000的混合物，其中44/14/peg 6000的重量比为65/35；
[0099]-曲线c2(本发明)对应于特非那定/44/14/peg 6000的混合物，其中44/14/peg 6000的重量比为60/40；
[0100]-曲线c3(对照1)对应于特非那定/peg 6000的混合物；
[0101]-曲线c4(对照2)对应于单独的特非那定。
[0102]
在此可以再次看出，特非那定/44/14/peg混合物(曲线c1和c2)在90分钟后导致大约90％的释放，这是非常令人满意的。这种释放远高于单独的有效成分，其在120分钟后仍低于10％(对照2，曲线c4)。
[0103]
此外，单独的peg(对照1，曲线c3)的性能差于和44/14混合时的性能。
[0104]
实施例2.3布洛芬
[0105]
另一种有效成分，布洛芬用44/14/peg混合物配制。采用与上述利用吡罗昔康和特非那定的实施例2.1和2.2类似的方式将具有有效成分的混合物制备到胶囊中。
[0106]
布洛芬在25℃水中的溶解度为21mg/l。
[0107]
剂量为200mg，总共680mg的制剂。
[0108]
由此获得图5，显示了有效成分的释放l(％)与以分钟计的时间t的关系，其中：
[0109]-曲线d1(本发明)对应于布洛芬/44/14/peg 6000的混合物，其中44/14/peg 6000的重量比为65/35；
[0110]-曲线d2(本发明)对应于布洛芬/44/14/peg 6000的混合物，其中44/14/peg 6000的重量比为60/40；
[0111]-曲线d3(对照1)对应于布洛芬/peg 6000的混合物；
[0112]-曲线d4(对照2)对应于单独的布洛芬。
[0113]
可以看出，有效成分(布洛芬)/44/14/peg的混合物(曲线d1和d2)导致在120分钟后有约40％的释放，这是令人满意的，对应的量比由布洛芬/peg混合物(对照1，曲线d3)或单独的布洛芬(对照2，曲线d4)释放的高出5倍。
[0114]
单独的peg(对照1，曲线d3)对单独的布洛芬(对照2，曲线d4)在溶解介质中的溶出没有影响。