专利名称：含维生素b的制作方法
技术领域：
本发明公开了一类含维生素B6的新型肝胆靶向性磁共振成像造影剂及其制备方法，具体说是含有维生素B6或其衍生物的多氨多羧酸螯合剂(包括非环状和环状的)与顺磁性金属离子形成的肝胆靶向性磁共振成像造影剂及它们的制备方法。本发明属于化学技术领域，也属于医药学技术领域，其国际专利分类号分别为C07和A61。
磁共振成像(MRI)造影剂是八十年代随着磁共振成像诊断技术的诞生而发展起来的一类现代医学影像诊断剂，临床上对加强病变组织和正常组织之间、或不同组织、器官之间的图像反差、增强病灶清晰度、提高疾病特别是早期病变和微小病灶(比如初期肿瘤、肝癌变、心肌梗塞等)的诊断水平具有重要作用。
顺磁性物质特别是顺磁性金属螯合物是磁共振成像造影剂的主要类型，其作用原理是顺磁性物种所产生的局部磁场，对邻近的被测核如水质子1H的弛豫速率或者说对被射频激发到高能态的被测核耗散能量再回到低能态这一过程的速度具有加速效应，从而使依赖于弛豫速率(1/T1和/或1/T2)的磁共振成像的图像信号得到增强，结果导致图像的对比度(或反差)和清晰度提高、成像时间缩短。依据这一原理，顺磁性金属螯合物作造影剂时起作用的实际上是其中的顺磁性金属离子。螯合剂的主要作用是使顺磁性金属离子形成稳定的、水溶性的螯合物，降低金属离子的毒性并使之便于使用。以钆(III)离子(Gd3+)为例来说，Gd3+具有7个未成对电子，有一个大的磁矩，并且游离Gd3+在水溶液中可与多达9个水分子结合(配位)，对质子的弛豫过程有更好的加速效应。但在按磁共振成像诊断所要求的剂量使用时其毒性不容忽视。另外，游离Gd3+在人体内血液的pH值下会水解形成难溶的Gd(OH)3.或与人体内其它阴离子如碳酸根、磷酸根等形成难溶的盐。解决这一问题的办法是用具有强配位能力的多齿螯合剂如N，N，N′，N″，N″-二乙三胺五乙酸(DTPA)和1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)等使Gd3+等顺磁性金属离子形成稳定的水溶性螯合物。比如BE 898,708(1984)，WO 86-02,352(1986)，DE 3,625,417(1988)，EP 481,420(1992)，EP 455,380(1991)，WO 92-04,919(1992)，US 4,687,659(1987)，US4,647,447(1987)。
螯合剂的另一个作用是使作为造影剂的顺磁性金属螯合物对人体内某些特定的组织或器官具有靶向性，或者说能选择性地富集于人体某些特定的组织或器官中。这是近年来磁共振造影剂最重要的进展之一，并代表着磁共振造影剂今后的发展方向[Chem.Brit.，1994，8，818；Chem.Rev.，1987，87，901]。
肝脏是疾病如肝炎、肝癌尤其是转移癌等多发区，也是超声波成像、CT、磁共振成像技术的主要检查区，因而肝胆系统(被肝摄取，经胆排泄)靶向性的磁共振成像造影剂的研究十分活跃，以往报导的化合物中典型的有如铁(III)-N，N′-乙撑基双(邻羟基苯基甘氨酸)(Fe-EHPG)[US 4,880,008(1989)]；铁(III)-N，N′-双(2-羟基苄基)-乙二胺二乙酸(Fe-HBED)[WO 91-03,200(1991)，Magn.Reson.Imaging，1987，5，Suppl.197]；钆(III)-N-(1-羧基-2-苄氧基)乙基-N，N′，N″，N″-二乙三胺四乙酸(Gd-BOPTA)[Radiology，1990，176，61]；钆(III)-(4S)-4-(4-乙氧基)苄基-3，6，9-三羧甲基-3，6-9-三氮杂十二烷二酸[Gd-EOB-DTPA)][Radiology，1992，183，59]；锰(II)-N，N′-二吡哆基乙二胺-N，N′-二乙酸-5，5′-双磷酸酯(Mn-DPDP)[EP 290,041(1987)，Radiology，1992，183，167]以及超顺磁性氧化铁微粒(SPIO)[Radiology，1988，168，297]等。
理想的磁共振成像造影剂应当具有强弛豫性、良好的靶向性、稳定性、低毒性和易排出性，当然还应具有低的适当的造价。但迄今研究出的造影剂比如上述的那些在这几个方面仍存在这样或那样的缺陷。因此发展更理想的磁共振造影剂很有必要。
本发明的目的是研制一类新型的、具有良好弛豫性质、对人体某些特定器官或组织特别是肝脏、脾脏、胆管、心肌等有一定靶向性的稳定、低毒磁共振成像造影剂。
为实现本发明的目的，本发明者采用的技术措施如下用含维素B6或其衍生物的非环状或环状的多氨多羧酸化合物为配体与顺磁性金属离子制成顺磁性金属螯合物即磁振成像造影剂。本发明者在此公开的磁共振成像造影剂及其配体或螯合剂具有式1代表的结构 (式1)其中Q是氧原子，硫原子，或者是N(CR3R4)qX代表的基团；X是COOM，或者基团B；Y代表氢原子、烷基或者基团-(CR3R4)qCOOM；两个Y合起来代表基团-(CR1R2)m；R1，R2，R3和R4可以分别代表氢原子、烷基、芳基、或者是带有一个或多个羟基、烷氧基、芳基、芳氧基的烷基；R1和R2可以合起来代表5、6或7员的饱和或不饱和的碳环或者代表含有氮、氧、硫等杂原子的5、6或7员的饱和或不饱和的杂环；M可以是氢离子、铵离子或其有机衍生物、正1价金属离子或者多价金属离子的分数；m为2、3或者4，特别优选的是2；n为0到10的整数，特别优选的是0、1或者2；q为1或者2；B为下式代表的基团或其无机酸盐如盐酸盐、硝酸盐或者硫酸盐等。 (式1a)其中A代表3-O-、4-CH2O-、5-CH2O-或者特别优选的4-CH2NH-；A1和A2分别独立地代表3-OR5、4-CH2OR6、4-CH(OR6)OR7、4-CHO或5-CH2OR8；R5、R6、R7和R8分别代表氢原子、烷基、羟烷基、烷氧基、或者带有烷基、芳基或杂芳基的羰基；R8还可以是磷酸基、磺酸基及它们的衍生物；R5和R6、R5和R7或R6和R8分别一起代表亚甲基或者由烷基或芳基取代的亚甲基。
上述式1代表的非环(开链)和环状的多氨多羧酸化合物中，特别优选的是式2和式3代表的化合物或其盐。 (式2) (式3)式2和式3中，Q代表氧原子、硫原子或NCHR4COOM；R4是氢原子或者甲基；R5代表氢原子、烷基、或-COR9；R8代表氢原子、烷基、-PO3H2或-COR9；R9代表烷基、芳基、杂芳基等；n为0、1或2；r为1或2；M具有与式1中相同的意义。
本发明中式1—3代表的化合物是这样制备的以维生素B6族化合物包括如吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺或它们的磷酸酯、或它们的盐或它们的衍生物等为原料，与相应的开链或环状多氨多羧酸化合物的活性衍生物比如单环酸酐、双环酸酐、混合酸酐、活性酯或者酰氯等作用；另一种方法是用烷基化试剂与相应的胺作用，比如由吡哆胺与氯乙酰氯制备氯乙酰吡哆胺，再与乙二胺二乙酸(ED-DA)或其盐作用，或与1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸(DO3A)或其盐作用等。
上述化合物中的某些化合物制备过程中有时需要保护某些不需要反应的基团比如羟基，可用已知的方法加以保护，反应后再脱去保护基。这些方法在《有机化学中的保护基团》(赵知中等编译，科学出版社，北京，1984)等专著中有描述。
上述式1—3代表的化合物也可以制成阳离子盐的形式，比如Na+、K+、Ca2+、Mg2+、Cu2+、Zn2+或NH4+及其有机衍生物等；也可以制成阴离子盐比如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐或有机酸盐等。
将以上含维生素B6或其衍生物的多氨多羧酸化合物做为配体，分别与原子序为21到29、42、44或57到70的过渡元素或稀土元素的二价或三价离子配位，制成相应的顺磁性螯合物。制取螯合物时特别优选的是用金属离子所带的正电荷数与螯合剂即上述所谓配体分子中可在pH≤8.5时形成阴离子的阴离子形成基团的数目相等，以便形成非离子型的螯合物，或者调整两者数目使形成内盐型的螯合物，这样在作为造影剂便用时可避免离子型造影剂引起的高渗压和由此导致的毒副作用。对于形成螯合物后总电荷数不是零的情况，可藉生理相容性的阳离子特别是Na+、Ca2+、Cu2+、Zn2+、NH4+或其有机衍生物如N-甲基葡萄糖胺、氨基酸、吗啉、醇胺等或用生理相容性的阴离子比如氯离子、硫酸根、磷酸根或有机酸根等平衡其所带电荷。
本发明中式1—3代表的含维生素B6或其衍生物的多氨多羧酸化合物可由相应的多氨多羧酸化合物的活性衍生物与维生素B6族化合物或它们的衍生物或其盐在水溶液或常见有机溶剂中进行合成。这里的“多氨多羧酸化合物的活性衍生物”可以理解为多氨多羧酸化合物的单环酸酐、双环酸酐、混合酸酐、活性酯、酰氯或酰溴等；“维生素B6族化合物”指吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺和它们的磷酸酯即磷酸吡哆、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺。“它们的衍生物”指上述维生素B6族化合物的缩醛、缩酮、有机酸酯、磺酸酯、胺基磺酸酯、胺基膦酸酯、缩醇及半缩醇类化合物等；“它们的盐”指上述维B6族化合物及它们的衍生物的盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐或有机酸盐等；反应溶剂可以理解为水、乙腈、低碳醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、吡啶、三乙胺、四氢呋喃、二氧六环或者由它们中的任两种或多种构成的混合溶剂。维生素B6或其衍生物以酸盐形式使用时反应溶剂中可加碱以便使需要反应的基团游离出来，这里所说的碱包括有机碱如吡啶、三乙胺等和无机碱如碱金属、碱土金属的氧化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐等或它们中任两种或多种的混合物；反应温度可以在-20℃到120℃范围内，取决于反应原料的性质。适宜的温度是-5℃到70℃。惰气如氮气或氩气等保护也对反应有利。
反应产物视具体情况可藉常用方法比如重结晶、柱色谱、离子交换色谱等纯化。
上述含维生素B6或其衍生物的多氨多羧酸螯合剂的顺磁性金属螯合物是用上述配体分别与原子序的21到29、42、44或者57到70的过渡元素或稀土元素的氧化物、氯化物、乙酸盐、碳酸盐、高氯酸盐、硝酸盐或硫酸盐等在水溶液或有机溶剂包括如低碳醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、吡啶、二氧六环等中进行合成；反应温度根据不同反应原料的性质一般是0到100℃，配合反应完成的时间一般为数分钟到数小时。反应所得的螯合物或其盐可藉常用的方法比如用不良溶剂沉淀等方法从反应体系中分离出来，如有必要可用重结晶等方法进一步纯化。
本发明中的造影剂可以制成肠道给药制剂或口服剂，也可以制成非肠道给药制剂如注射剂。比如，注射剂可藉氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液或蒸馏水或其它在《中华人民共和国药典》(1990年版)上规定的载体将本发明的顺磁性螫合物或其盐配制成浓度的0.001到5.0M，特别优选的是0.1到0.5M的溶液，并用生理相容性的酸如盐酸或生理相容性的碱包括如N-甲基葡萄糖胺、缓血氨、氨基酸等有机碱或氨水、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱调节pH值到6.5到8.0之间。通常在制剂中添加相当于所说的螯合物量的0.1到15％的相应配体、或其生理相容性的盐、或其钙、镁、铜、锌的螯合物或这些螯合物的生理相容性盐，以保证顺磁性金属离子比如Gd3+被配体完全螯合。另外还需添加抗氧化剂如抗坏血酸或其钠、钙盐等不影响制剂的配制、贮存和使用的添加剂。另一种适宜的办法是将有效量的本发明的顺磁性金属螯合物与适当过量(相当于所说螯合物量的0.1到15％)的相应配体或其盐、或其钙、镁、铜、锌螯合物或这些螯合物的盐、pH值调节剂、抗氧化剂等其它所需成份配制成干的固体制剂、即粉针或注射用粉剂，使用前用蒸馏水或氯化钠注射液等载体稀释到所需浓度。
口服制剂可有许多形式，比如片剂、粉剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、水剂，如此等等。例如将有效量的顺磁性螯合物配制成水剂，并添加稳定剂、缓冲剂、矫味剂、抗氧剂、表面活性剂等。
本发明的造影剂可按常规方法使用，这种方法包括施予诊断对象包括人体或其它哺乳动物体一种上述式1、式2或式3定义的顺磁性金属螫合物，然后进行磁共振成像分析，得出增强的磁共振成像图。本发明的造影剂的给药量可因顺磁性螯合物的种类和作为诊断对象的组织或器官以及诊断设备类型的不同而有很大的变化。一般，注射剂用量为作为诊断主体的人体或其它哺乳动物体的每kg体重0.001到5.0mmo1，优选的是0.05到0.5mmol。口服剂用量一般为每kg体重0.01到100mmol，优选的是0.5到20mmol。
本发明中的含维生素B6的多氨多羧酸衍生物的顺磁性螯合物作为肝胆靶向性造影剂除用于磁共振成像诊断外，还可以用于X-射线CT或超声波成像诊断术。
本发明中的含维生素B6或其衍生物的多氨多羧酸化合物作配体还可与重金属离子如铅、铋、金等形成重金属螯合物用于超声波成像或X-射线CT，或与放射性金属离子形成放射性金属螯合物用作放射治疗药或闪烁成像的造影剂。
与已有技术相比较，本发明已达到的技术效果本发明者发明的含维生素B6的多氨多羧酸螯合物造影剂保持了相应的多氨多羧酸螯合物的结构特点，因而具有良好的稳定性、水溶性和弛豫性质。同时由于维生素B6是一种主要通过胆肝系统代谢的人体必需维生素和参与肝脏中碳水化合物、氨基酸及脂类代谢的辅酶(比如磷酸吡哆醛。吡哆醇等其它维生素B6族化合物在动物体内也能很快转化为磷酸吡哆醛)，并在心脏、大脑、脾脏等组织和器官中有较多的分布，因此本发明中这类携带维生素B6族化合物的造影剂对这些器官或组织特别是肝脏、胆管具有一定的选择性或靶向性，对提高这些器官或组织的疾病尤其是肝炎、肝硬变、肝癌、心肌梗塞等的早期诊断水平具有较好的效果。本发明的造影剂大多是非离子型或电中性的，因而也克服了离子型造影剂因高渗透压所引起的副作用。
下面结合的实施例对本发明作进一步说明。
实施例1乙二胺-N，N′-二[乙酰(N4—吡哆胺)]-N，N′二乙酸合锰(II)(Mn EDTA-BPM)1.乙二胺-N，N′-二[乙酰(N4-吡哆胺)]-N，N′-二乙酸(EDTA-BPM)的合成4.1g二水合吡哆胺(PM·2H2O)悬浮于50ml冷水中，冷却和搅拌下分批加入2.6g乙二胺四乙酸二酸酐。低温反应3h，然后在室温下搅拌过夜。减压蒸除溶剂，所得浅黄棕色固体用甲醇-乙醚重结晶，得浅黄色粉末。
2.乙二胺-N，N′-二[乙酰(N4-吡哆胺]-N，N′-二乙酸合锰(II)(Mn EDTA-BPM)的合成上述EDTA-BPM配体3.0g溶于30ml水，加乙酸锰0.56g，60℃水溶中搅拌5h以上。滤除不溶物，蒸除溶剂，得白色粉末。
实施例2二乙三胺-N，N″-二[乙酰(N4-吡哆胺]-N，N′，N″-三乙酸合钆(III)(GdDTPA-BPM)1.二乙三胺-N，N″-二[乙酰(N4-吡哆胺)]-N，N′，N″-三乙酸(EDTA-BPM)的合成4.1g PM·2H2O悬浮于50ml水中，冷却和搅拌下，分批加入二乙三胺五乙酸二酸酐3.6g。加毕，继续搅拌反应3h，然后室温下反应过夜。蒸除溶剂，用甲醇-乙醚重结晶，得浅黄色粉末6.3g。
2.二乙三胺-N，N″-二[乙酰(N4-吡哆胺]-N，N′，N″-三乙酸合钆(II)(GdDT-PA-BPM)的合成向1.0g氧化钆悬浮于50ml水的混合物中，加入上述DTPA-BPM配体3.5g，60℃水溶中搅拌过夜。滤除不溶物，浓缩至干。甲醇-乙醚中重结晶，得浅黄色粉末。
实施例3二乙三胺-N，N″-二[乙酰(N4-吡哆胺]-N，N′，N″-三乙酸合钆(III)二盐酸盐(Gd DTPA-BPM·2HCl)实施例2中的配体DTPA-BPM 3.5g，与GdCl3·6H2O3。7g在50ml甲醇中搅拌3h。过滤，加乙醚沉淀产物，甲醇-乙醚重结晶，得白色粉末。
实施例4二乙三胺-N，N″-二(乙酰(N4-吡哆胺)-N，N′，N″-三乙酸合锰(II)盐酸盐(Mn DTPA-BPMH·2HCl)实施例2中的配体DTPA-BPM 3.5g，与四水合氯化锰(MnCl2·4H2O)2.0g在50ml甲醇中搅拌5h，用乙醚沉淀产物，并用甲醇-乙醚重结晶。得白色粉末。
实施例5二乙三胺-N-乙酰(N4-吡哆胺)-N，N′，N″，N″-四乙酸合钆III)(GdDTPA-MPMH)1.二乙三胺-N-乙酰(N4-吡哆胺)-N，N′，N″，N″-四乙酸(EDTA-MPM)的合成2.1gPM·2H2O悬浮于50ml水中，冷却，搅拌下加入二乙三胺五乙酸单环酸酐3.6g，用实施例3中操作，得浅黄色粉末。
2.内盐二乙三胺-N-乙酰(N4-吡哆胺)-N，N′，N″，N″-四乙酸合钆(III)(GdDTPA-MPMH)的合成
上述DTPA-MPM配体2.6g与氧化钆1.0g在50ml水中，60℃搅拌过夜，滤除不溶物，蒸除溶剂至干，得浅黄色粉末。
实施例6二乙三胺-N，N″-二(乙酸吡哆醇酯)-N，N′，N″-三乙酸合钆(III)(Gd DTPA-BPN)1.二乙三胺-N，N″-二(乙酸吡哆醇酯)-N，N′，N″-三乙酸(EDTA-BPN)的制备吡哆醇(PN)3.5g溶于50ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，加入3.6g二乙三胺五乙酸二酸酐，搅拌，65℃下反应5h。过滤，减压浓缩，加适量乙醚沉淀产物，过滤，乙醇，乙醚洗涤，干燥后用甲醇-乙醚重结晶，得浅黄色粉末。
2.二乙三胺-N，N″-二(乙酸吡哆醇酯)-N，N′，N″-三乙酸合钆(III)(Gd DT-PA-BPN)上述DTPA-BPN配体3.5g和氧化钆1.0g在50ml水中于50℃搅拌6h，过滤，减压浓缩至干，甲醇-乙醚重结晶，得浅黄色粉末。
实施例7化学和医药学技术领域的一般技术人员很容易按照以上实施例中的方法合成其它多氨多羧酸如N，N，N′，N′-环己二胺四乙酸，N，N，N′，N′-3-氧杂戊二胺四乙酸，1，4，7，10-四氮杂环十二烷，1，4，7，10-四乙酸，1，4，7-三氮杂环壬烷1，4，7-三乙酸等与维生素B6或其衍生物或其盐形成的式1—3代表的化合物。并由此很容易制备各种金属离子的螯合物或其盐。
权利要求
1.一种含维生素B6的新型肝胆靶向性磁共振成像造影剂，其特征在于以含有维生素B6族化合物或其衍生物的非环状或环状多氨多羧酸衍生物或其盐作配体，分别与原子序数的≥21到29、42、44或≥57到70的金属元素的+2价或+3价离子作用形成顺磁性金属螯合物，即磁共振成像造影剂，这里所说的配体和螯合物具有式1代表的化学结构式 (式1)其中Q是氧原子、硫原子或者N(CR3R4)X代表的基团；X是COOM或者基团B；Y代表氢原子、烷基或者基团-(CR3R4)qCOOM；两个Y合起来代表基团-(CR1R2)m-；R1，R2，R3和R4分别代表氢原子、烷基、芳基、或者是带有一个或多个羟基、烷氧基、芳基或芳氧基的烷基；R1和R2可以合起来代表5、6或7员的饱和或不饱和的碳环，或者代表含有氮、氧、硫等杂原子的5、6或7员的饱和或不饱和的杂环；M可以是氢离子、铵离子及其有机衍生物、正1价金属离子或者多价金属离子的分数；m是2、3或者4，特别优选的是2；n为0到10的整数，特别优选的是0、1或者2；q为1或者2；B为式1a代表的基团或其无机酸盐如盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐等 (式1a)其中A代表3-O-、4-CH2O-、5-CH2O-或者特别优选的4-CH2NH-基团；A1和A2分别独立地代表3-OR5、4-CH2OR6、4-CH(OR6)OR7、4-CHO或5-CH2OR8；R5R6、R7和R8分别独产地代表氢原子、烷基、羟烷基、烷氧基、或者带有烷基、芳基或杂芳基的羰基；R8还可以是磷酸基、磺酸基及它们的衍生物；R5和R6，或R5和R7，或R6和R8分别一起代表亚甲基或者由烷基或芳基取代的亚甲基；
2.根据权利要求1所述的造影剂，其特征在于配体和螯合物具有式2和式3代表的结构式 (式2) (式3)这里Q是氧原子、硫原子或者NCHR4COOM；R4是氢原子或甲基；R5是氢原子、烷基、-PO3H2或者-COR9；R9是烷基、芳基、杂芳基等；n是0、1或2；r是1或2；M是氢原子、铵离子、取代的铵离子、正1价金属离子或多价金属离子的分数；
3.一种合成式1到式3所定义的化合物的方法，这种方法包括(1)由维生素B6族化合物如吡哆醇、有机膦酸酯、吡哆胺、吡哆醛及它们的磷酸酯、磺酸酯、胺基磷酸酯、有机酸酯、它们的O-烷基化衍生物，N-烷基化衍生物、O-酰基化衍生物、N-酰基化衍生物、它们的缩醇、半缩醇、缩醛、缩酮以及上述化合物的无机酸盐如盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐等和有机酸盐如乙酸盐、甲酸盐等，与多氨多羧酸化合物的活性衍生物如单(环)酸酐、双(环)酸酐、混合酸酐、活性酯和酰氯、酰溴等反应形成含维B6或其衍生物的多氨多羧酸化合物；(2)将式1—3定义的化合物转化为盐或将式1—3定义的化合物的盐转化为游离酸或碱；(3)将式1—3定义的化合物或其盐转化为金属螯合物或螯合物的盐；
4.一种含维生素B6或其衍生物的多氨多羧酸衍生物螯合剂或配体，其特征在于(1)具有式1、式2或式3代表的结构式；(2)M是氢离子、铵离子或其有机衍生物或+1金属离子；
5.一种式1、式2和式3定义的配体和螯合物或其盐在一制造诊断剂的应用；
6.一种诊断剂制剂，其特征在于该诊断剂制剂由有效量的式1、式2或式3定义的顺磁性金属螯合物与至少一种药用载体或赋形体构成；或由有效量的上述螯合物和相当于所说螯合物量≥0.1到15％的相应配体或其钙、镁、铜、锌螯合物或其盐与至少一种药用载体或赋形体构成；
7.根据权利要求6所述的诊断剂制剂，其特征在于该制剂是以蒸馏水、注射用蒸馏水、氯化钠注射液、葡萄糖注射液或者氯化钠-葡萄糖注射液等药用载体为载体，含有浓度为≥0.001到5.0N的式1、式2或式3定义的顺磁性金属螯合物或其盐，含有相当于上述螯合物≥0.1到15％的相应配体或其钙、镁、铜、锌螯合物或其盐以及pH调节剂、电解质、抗氧剂、稳定剂等的注射用制剂；
8.根据权利要求6所述的诊断剂制剂，其特征在于该制剂是含有有效量的式1、式2或式3定义的顺磁性金属螯合物，含有相当于上述螯合物≥0.1到15％的相应配体或其钙、镁、铜、锌螯合物或其盐以及pH调节剂、抗氧剂、电解质等的注射用灭菌粉剂，临用时用注射用蒸馏水、氯化钠注射液、葡萄糖注射液、氯化钠-葡萄注射液等液态药用载体所需浓度即≥0.001到5.0M；
9.一种增强人体或其它哺乳动物体、特别是其中肝脏、胆管、脾脏、大脑、心脏等器官或组织的磁共振成像图像、超声波成像图像和X-射线CT图像的方法，其特征在于施予人体或其它动物体一种含有上述式1、式2或式3定义的顺磁性金属螯合物或其盐的诊断剂，然后进行磁共振成像分析、超声波成像分析或X-射线CT分析。
全文摘要
本发明公开了一类含维生素B
文档编号C07D211/40GK1125142SQ9511563
公开日1996年6月26日 申请日期1995年9月26日 优先权日1995年9月26日
发明者魏俊发, 卓仁禧 申请人:武汉大学