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三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法与流程

时间:2022-02-10 阅读: 作者:专利查询

三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法与流程

1.本发明涉及化合物合成技术领域。更具体地说,本发明涉及三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法。


背景技术:

2.2,4-喹啉二酮类化合物作为一类重要的含氮杂环化合物,具有丰富的药理活性,如抗癌、抗病毒、抗疟疾等。它们也是构筑其它含氮杂环骨架的重要中间体。鉴于2,4-喹啉二酮类化合物的重要性,发展该类化合物的制备方法,一直是有机合成化学领域的重要研究课题。由于氟原子具有极强的电负性,向有机化合物中引入三氟甲基可以显著改善化合物的亲脂性、溶解度等理化性能。基于此,含三氟甲基的化合物在农药、医药和材料等领域被广泛应用。构筑2,4-喹啉二酮类化合物的同时,向分子中引入三氟甲基,可以高效合成出具有潜在应用价值的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物。
3.通过文献调研发现,三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法研究较少。2016年,昆明理工大学的李亚民教授基于铜催化的自由基串联环化策略,发展了一种高效制备三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的方法(advanced synthesis&catalysis,2016,358,3616-3626),为该类化合物的应用研究提供了物质基础。然而,该反应需要使用当量的高氯酸铜作为氧化剂,一定程度上限制了该反应的放大应用。因此,发展条件更为温和的合成方法去制备三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物显得尤为重要。


技术实现要素:

4.本发明的目的是提供三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法,该方法使用的氧化剂是空气中的氧气,能避免额外添加其它强氧化性的氧化剂,能减少副反应的发生。
5.为了实现根据本发明的这些目的和其它优点,提供了三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法,包括:
6.向反应器中依次加入n-邻氰基芳基丙烯酰胺类化合物、三氟甲基亚磺酸钠、光催化剂和溶剂,然后于空气氛、可见光照射条件下,搅拌反应,待反应完全后,浓缩,再用硅胶柱层析分离,即得三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物。
7.优选的是,所述的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法中,所述光催化剂为孟加拉玫瑰红。
8.优选的是,所述的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法中,所述溶剂为乙腈。
9.优选的是,所述的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法中,加入原料后,于室温、空气氛、蓝光照射条件下,搅拌反应。
10.优选的是,所述的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法中,搅拌反应的时间为24h。
11.优选的是,所述的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法中,n-邻氰基芳
基丙烯酰胺类化合物和三氟甲基亚磺酸钠的投料摩尔比为1:3。
12.优选的是,所述的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法中,n-邻氰基芳基丙烯酰胺类化合物和光催化剂的投料摩尔比为1:0.05。
13.优选的是,所述的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法中,n-邻氰基芳基丙烯酰胺类化合物为n-甲基-n-(2-氰基苯基)-2-甲基丙烯酰胺、n-甲基-n-(2-氰基-4-氯苯基)-2-甲基丙烯酰胺、n-甲基-n-(2-氰基-3-氯苯基)-2-甲基丙烯酰胺或n-甲基-n-(2-氰基-3-溴苯基)-2-甲基丙烯酰胺。
14.本发明至少包括以下有益效果:
15.本发明以三氟甲基亚磺酸钠和n-邻氰基芳基丙烯酰胺类化合物为反应原料,在可见光促进的氧化还原催化条件下,构建两个c

c键的同时,实现烯烃的三氟甲基化酰基化反应,制备得到一系列三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物。相比于已有制备三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的方法,本发明使用的合成方法无需过渡金属催化,反应在室温条件下即可发生,反应条件更加温和也更加绿色环保;使用的氧化剂是空气中的氧气,能避免额外添加其它强氧化性的氧化剂,减少副反应的发生;使用的光敏剂孟加拉玫瑰红是最常见的有机染料之一,廉价易得,使本发明的技术方案更加经济。
16.本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现,部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
具体实施方式
17.下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明,以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
18.需要说明的是,下述实施方案中所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法,所述试剂和材料,如无特殊说明,均可从商业途径获得;
19.根据已有文献(organic&biomolecular chemistry,2015,13,5376-5380)报道的方法,合成本发明技术需要使用的反应原料。具体的合成方案如下:
[0020][0021]
三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法,包括:
[0022]
向反应器中依次加入n-邻氰基芳基丙烯酰胺类化合物、三氟甲基亚磺酸钠、光催化剂和溶剂,然后于空气氛、可见光照射条件下,搅拌反应,待反应完全后,浓缩,再用硅胶柱层析分离,即得三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物。
[0023]
在另一种技术方案中,所述的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法中,所述光催化剂为孟加拉玫瑰红。
[0024]
在另一种技术方案中,所述的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法中,所述溶剂为乙腈。
[0025]
在另一种技术方案中,所述的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法中,加入原料后,于室温、空气氛、蓝光照射条件下,搅拌反应。
[0026]
在另一种技术方案中,所述的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法中,搅拌反应的时间为24h。
[0027]
在另一种技术方案中,所述的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法中,n-邻氰基芳基丙烯酰胺类化合物和三氟甲基亚磺酸钠的投料摩尔比为1:3。
[0028]
在另一种技术方案中,所述的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法中,n-邻氰基芳基丙烯酰胺类化合物和光催化剂的投料摩尔比为1:0.05
[0029]
在另一种技术方案中,所述的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法中,n-邻氰基芳基丙烯酰胺类化合物为n-甲基-n-(2-氰基苯基)-2-甲基丙烯酰胺、n-甲基-n-(2-氰基-4-氯苯基)-2-甲基丙烯酰胺、n-甲基-n-(2-氰基-3-氯苯基)-2-甲基丙烯酰胺或n-甲基-n-(2-氰基-3-溴苯基)-2-甲基丙烯酰胺。
[0030]
本发明制备三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的方法,主要是基于可见光促进的自由基串联环化反应,使用商业购买的三氟甲基亚磺酸钠作为三氟甲基源,使用上述根据文献方法合成的n-邻氰基芳基丙烯酰胺类化合物作为自由基受体物质,以商业购买的有机染料孟加拉玫瑰红(rb)作为光催化剂,乙腈作为溶剂,在空气氛、室温条件下,用蓝光照射即可实现目标产物的合成。
[0031][0032]
产物结构中ar表示苯环上连接不同取代基的芳香基团;r表示甲基、苄基等烷基类取代基;r’表示甲基、苄基等烷基类取代基或苯基等芳基类取代基。
[0033]
1、反应条件的筛选
[0034]
在开展反应原料的合成工作后,为考察可见光合成三氟甲基化喹啉酮衍生物的设计思路是否合理,我们首先用n-甲基-n-(2-氰基苯基)-2-甲基丙烯酰胺(1a)和三氟代甲烷亚磺酸钠(2)为模板底物,曙红y二钠盐为光催化剂,乙腈(mecn)为溶剂,蓝色led灯做光源,室温、空气氛条件下搅拌反应24h,发现得到的产物正是我们的目标产物三氟甲基化喹啉酮衍生物(3a),收率为40%,为提高收率,我们研究了反应条件对收率的影响,并对反应条件进行了进一步的优化。
[0035]
1.1溶剂对反应的影响
[0036]
研究1,2-二氯乙烷(dce)、四氢呋喃(thf)、二氯甲烷(dcm)、二甲基亚砜(dmso)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dma)以及乙腈与水比例为4:1等溶剂对反应的影响,结果见表1。
[0037][0038]
表1溶剂对反应的影响
[0039][0040][0041]
制备方法:依次将0.2mmol的1a,0.6mmol的2,曙红y二钠盐(2mol%)和2ml的溶剂加入试管中,室温、空气氛条件下置于蓝色led灯下搅拌反应24h。
[0042]
反应过程中除了用二甲基亚砜(dmso)、乙腈(ch3cn)以及乙腈与水4:1为溶剂可以反应完全,该反应在其他溶剂条件下进行时原料仍有剩余。由表1可知,溶剂为乙腈时收率最高,为40%,而在乙腈中加入水后收率下降到22%,因此选用乙腈为溶剂做下一步的反应条件筛选。
[0043]
1.2光催化剂对反应的影响
[0044]
在确定了用乙腈作为反应溶剂后,研究了曙红b(eosin b)、四溴荧光素(ey)、孟加拉玫瑰红(rb)、罗丹明、亚甲兰、fac-ir(ppy)3、ru(bpy)3cl2·
6h2o、ru(phen)3cl2、ir(ppy)2dtbbpy pf6和ir(dfcf3ppy)2(dtbbpy)pf6等光催化剂对反应的影响,结果见表2。
[0045][0046]
表2不同种类光催化剂的筛选
[0047]
[0048][0049]
制备方法:依次将0.2mmol的1a,0.6mmol的2,光催化剂(2mol%)和2ml的乙腈加入试管中,室温、空气氛条件下置于蓝色led灯下搅拌反应24h。
[0050]
在实验中,以fac-ir(ppy)3、亚甲基蓝、ru(bpy)3cl2·
6h2o和ru(phen)3cl2作光催化剂时,原料没有反应完全,其他光催化剂都可以反应完,其中收率最高的是以rb为光催化剂,达61%。因此选用乙腈为溶剂,rb为光催化剂继续优化反应条件。
[0051]
1.3光催化剂的量对反应的影响
[0052]
在确定了用乙腈作为反应溶剂,rb作为光催化剂后,研究光催化剂投入量对反应的影响,进而对光催化剂的量进行筛选,结果见表3。
[0053][0054]
表3光催化剂的量的筛选
[0055][0056]
制备方法:依次将0.2mmol的1a,0.6mmol的2,rb和2ml乙腈加入试管中,室温、空气氛条件下置于蓝色led灯下搅拌反应24h。
[0057]
经过对光催化剂的投入量进行筛选后发现,当rb的投入量增加到5mol%时,收率可以提高到64%。
[0058]
综上,我们得到该反应的最优条件为0.2mmol的1a,0.6mmol的2,rb(5mol%),用2ml乙腈溶解,室温、空气氛条件下置于蓝色led灯照射,反应24h,3a的收率为64%。
[0059]
在筛选到的最优条件下,本发明制备三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的具体步骤如下:
[0060]
向10ml试管中依次加入n-邻氰基芳基丙烯酰胺类化合物(0.2mmol)、三氟甲基亚磺酸钠(0.6mmol)、rb(5mol%)和乙腈(2ml),然后,室温、空气氛条件下置于蓝光led灯照射
下搅拌反应24小时,利用tlc监测反应完全后,直接用旋转蒸发仪浓缩,随后利用硅胶柱层析分离(乙酸乙酯-石油醚体系),继而得到目标产物。
[0061]
2、底物拓展
[0062]
在筛选到的最优条件下,按上述方法,采用原料n-甲基-n-(2-氰基-4-氯苯基)-2-甲基丙烯酰胺(1b)、n-甲基-n-(2-氰基-3-氯苯基)-2-甲基丙烯酰胺(1c)、n-甲基-n-(2-氰基-3-溴苯基)-2-甲基丙烯酰胺(1d)进行试验,顺利地得到相应的产物3b、3c、3d。
[0063]
3、产物3a、3b、3c、3d化合物结构和数据表征
[0064]
1,3-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-喹啉二酮(3a)
[0065][0066]
淡黄色固体(产率:64%,柱层析分离洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=20/1);1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.08(d,j=7.7hz,1h),7.67(t,j=7.6hz,1h),7.22(t,j=10.1hz,2h),3.50(s,3h),3.07(q,j=10.1hz,2h),1.50(s,3h);
19
f nmr(282mhz,cdcl3)δ-60.64(s).
[0067]
6-氯-1,3-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-喹啉二酮(3b)
[0068][0069]
米白色固体(产率:73%,柱层析分离洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=20/1);1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.02(s,1h),7.61(d,j=8.8hz,1h),7.15(d,j=8.8hz,1h),3.48(s,3h),3.05(q,j=10.1hz,2h),1.49(s,3h);
19
f nmr(282mhz,cdcl3)δ-60.65(s).
[0070]
5-氯-1,3-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-喹啉二酮(3c)
[0071][0072]
黄色固体(产率:60%,柱层析分离洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=20/1);1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.50(t,j=8.2hz,1h),7.24(dd,j=11.6,3.6hz,1h),7.14(d,j=8.4hz,1h),3.48(s,3h),3.09

2.93(m,2h),1.49(s,3h);
19
f nmr(282mhz,cdcl3)δ-59.17(s).
[0073]
5-溴-1,3-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-喹啉二酮(3d)
[0074][0075]
米白色固体(产率:33%,柱层析分离洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=20/1);1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.49(d,j=7.9hz,1h),7.41(t,j=8.1hz,1h),7.19(d,j=8.2hz,1h),3.48(s,3h),3.02(q,j=10.3hz,2h),1.50(s,3h);
19
f nmr(282mhz,cdcl3)δ-59.09(s).
[0076]
通过上述结构表征可知,通过本技术提供的方法可以得到目标产物。
[0077]
尽管本发明的实施方案已公开如上,但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用,它完全可以被适用于各种适合本发明的领域,对于熟悉本领域的人员而言,可容易地实现另外的修改,因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下,本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实施例。