1.本发明涉及化合物合成技术领域。更具体地说，本发明涉及三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法。


背景技术：

2.2,4-喹啉二酮类化合物作为一类重要的含氮杂环化合物，具有丰富的药理活性，如抗癌、抗病毒、抗疟疾等。它们也是构筑其它含氮杂环骨架的重要中间体。鉴于2,4-喹啉二酮类化合物的重要性，发展该类化合物的制备方法，一直是有机合成化学领域的重要研究课题。由于氟原子具有极强的电负性，向有机化合物中引入三氟甲基可以显著改善化合物的亲脂性、溶解度等理化性能。基于此，含三氟甲基的化合物在农药、医药和材料等领域被广泛应用。构筑2,4-喹啉二酮类化合物的同时，向分子中引入三氟甲基，可以高效合成出具有潜在应用价值的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物。
3.通过文献调研发现，三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法研究较少。2016年，昆明理工大学的李亚民教授基于铜催化的自由基串联环化策略，发展了一种高效制备三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的方法(advanced synthesis&catalysis,2016,358,3616-3626)，为该类化合物的应用研究提供了物质基础。然而，该反应需要使用当量的高氯酸铜作为氧化剂，一定程度上限制了该反应的放大应用。因此，发展条件更为温和的合成方法去制备三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物显得尤为重要。


技术实现要素：

4.本发明的目的是提供三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法，该方法使用的氧化剂是空气中的氧气，能避免额外添加其它强氧化性的氧化剂，能减少副反应的发生。
5.为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法，包括：
6.向反应器中依次加入n-邻氰基芳基丙烯酰胺类化合物、三氟甲基亚磺酸钠、光催化剂和溶剂，然后于空气氛、可见光照射条件下，搅拌反应，待反应完全后，浓缩，再用硅胶柱层析分离，即得三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物。
7.优选的是，所述的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法中，所述光催化剂为孟加拉玫瑰红。
8.优选的是，所述的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法中，所述溶剂为乙腈。
9.优选的是，所述的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法中，加入原料后，于室温、空气氛、蓝光照射条件下，搅拌反应。
10.优选的是，所述的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法中，搅拌反应的时间为24h。
11.优选的是，所述的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法中，n-邻氰基芳
基丙烯酰胺类化合物和三氟甲基亚磺酸钠的投料摩尔比为1:3。
12.优选的是，所述的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法中，n-邻氰基芳基丙烯酰胺类化合物和光催化剂的投料摩尔比为1:0.05。
13.优选的是，所述的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法中，n-邻氰基芳基丙烯酰胺类化合物为n-甲基-n-(2-氰基苯基)-2-甲基丙烯酰胺、n-甲基-n-(2-氰基-4-氯苯基)-2-甲基丙烯酰胺、n-甲基-n-(2-氰基-3-氯苯基)-2-甲基丙烯酰胺或n-甲基-n-(2-氰基-3-溴苯基)-2-甲基丙烯酰胺。
14.本发明至少包括以下有益效果：
15.本发明以三氟甲基亚磺酸钠和n-邻氰基芳基丙烯酰胺类化合物为反应原料，在可见光促进的氧化还原催化条件下，构建两个c
–
c键的同时，实现烯烃的三氟甲基化酰基化反应，制备得到一系列三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物。相比于已有制备三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的方法，本发明使用的合成方法无需过渡金属催化，反应在室温条件下即可发生，反应条件更加温和也更加绿色环保；使用的氧化剂是空气中的氧气，能避免额外添加其它强氧化性的氧化剂，减少副反应的发生；使用的光敏剂孟加拉玫瑰红是最常见的有机染料之一，廉价易得，使本发明的技术方案更加经济。
16.本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
具体实施方式
17.下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
18.需要说明的是，下述实施方案中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得；
19.根据已有文献(organic&biomolecular chemistry,2015,13,5376-5380)报道的方法，合成本发明技术需要使用的反应原料。具体的合成方案如下：
[0020][0021]
三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法，包括：
[0022]
向反应器中依次加入n-邻氰基芳基丙烯酰胺类化合物、三氟甲基亚磺酸钠、光催化剂和溶剂，然后于空气氛、可见光照射条件下，搅拌反应，待反应完全后，浓缩，再用硅胶柱层析分离，即得三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物。
[0023]
在另一种技术方案中，所述的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法中，所述光催化剂为孟加拉玫瑰红。
[0024]
在另一种技术方案中，所述的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法中，所述溶剂为乙腈。
[0025]
在另一种技术方案中，所述的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法中，加入原料后，于室温、空气氛、蓝光照射条件下，搅拌反应。
[0026]
在另一种技术方案中，所述的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法中，搅拌反应的时间为24h。
[0027]
在另一种技术方案中，所述的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法中，n-邻氰基芳基丙烯酰胺类化合物和三氟甲基亚磺酸钠的投料摩尔比为1:3。
[0028]
在另一种技术方案中，所述的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法中，n-邻氰基芳基丙烯酰胺类化合物和光催化剂的投料摩尔比为1:0.05
[0029]
在另一种技术方案中，所述的三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法中，n-邻氰基芳基丙烯酰胺类化合物为n-甲基-n-(2-氰基苯基)-2-甲基丙烯酰胺、n-甲基-n-(2-氰基-4-氯苯基)-2-甲基丙烯酰胺、n-甲基-n-(2-氰基-3-氯苯基)-2-甲基丙烯酰胺或n-甲基-n-(2-氰基-3-溴苯基)-2-甲基丙烯酰胺。
[0030]
本发明制备三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的方法，主要是基于可见光促进的自由基串联环化反应，使用商业购买的三氟甲基亚磺酸钠作为三氟甲基源，使用上述根据文献方法合成的n-邻氰基芳基丙烯酰胺类化合物作为自由基受体物质，以商业购买的有机染料孟加拉玫瑰红(rb)作为光催化剂，乙腈作为溶剂，在空气氛、室温条件下，用蓝光照射即可实现目标产物的合成。
[0031][0032]
产物结构中ar表示苯环上连接不同取代基的芳香基团；r表示甲基、苄基等烷基类取代基；r’表示甲基、苄基等烷基类取代基或苯基等芳基类取代基。
[0033]
1、反应条件的筛选
[0034]
在开展反应原料的合成工作后，为考察可见光合成三氟甲基化喹啉酮衍生物的设计思路是否合理，我们首先用n-甲基-n-(2-氰基苯基)-2-甲基丙烯酰胺(1a)和三氟代甲烷亚磺酸钠(2)为模板底物，曙红y二钠盐为光催化剂，乙腈(mecn)为溶剂，蓝色led灯做光源，室温、空气氛条件下搅拌反应24h，发现得到的产物正是我们的目标产物三氟甲基化喹啉酮衍生物(3a)，收率为40％，为提高收率，我们研究了反应条件对收率的影响，并对反应条件进行了进一步的优化。
[0035]
1.1溶剂对反应的影响
[0036]
研究1,2-二氯乙烷(dce)、四氢呋喃(thf)、二氯甲烷(dcm)、二甲基亚砜(dmso)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dma)以及乙腈与水比例为4:1等溶剂对反应的影响，结果见表1。
[0037][0038]
表1溶剂对反应的影响
[0039][0040][0041]
制备方法：依次将0.2mmol的1a，0.6mmol的2，曙红y二钠盐(2mol％)和2ml的溶剂加入试管中，室温、空气氛条件下置于蓝色led灯下搅拌反应24h。
[0042]
反应过程中除了用二甲基亚砜(dmso)、乙腈(ch3cn)以及乙腈与水4:1为溶剂可以反应完全，该反应在其他溶剂条件下进行时原料仍有剩余。由表1可知，溶剂为乙腈时收率最高，为40％，而在乙腈中加入水后收率下降到22％，因此选用乙腈为溶剂做下一步的反应条件筛选。
[0043]
1.2光催化剂对反应的影响
[0044]
在确定了用乙腈作为反应溶剂后，研究了曙红b(eosin b)、四溴荧光素(ey)、孟加拉玫瑰红(rb)、罗丹明、亚甲兰、fac-ir(ppy)3、ru(bpy)3cl2·
6h2o、ru(phen)3cl2、ir(ppy)2dtbbpy pf6和ir(dfcf3ppy)2(dtbbpy)pf6等光催化剂对反应的影响，结果见表2。
[0045][0046]
表2不同种类光催化剂的筛选
[0047]
[0048][0049]
制备方法：依次将0.2mmol的1a,0.6mmol的2，光催化剂(2mol％)和2ml的乙腈加入试管中，室温、空气氛条件下置于蓝色led灯下搅拌反应24h。
[0050]
在实验中，以fac-ir(ppy)3、亚甲基蓝、ru(bpy)3cl2·
6h2o和ru(phen)3cl2作光催化剂时，原料没有反应完全，其他光催化剂都可以反应完，其中收率最高的是以rb为光催化剂，达61％。因此选用乙腈为溶剂，rb为光催化剂继续优化反应条件。
[0051]
1.3光催化剂的量对反应的影响
[0052]
在确定了用乙腈作为反应溶剂，rb作为光催化剂后，研究光催化剂投入量对反应的影响，进而对光催化剂的量进行筛选，结果见表3。
[0053][0054]
表3光催化剂的量的筛选
[0055][0056]
制备方法：依次将0.2mmol的1a，0.6mmol的2，rb和2ml乙腈加入试管中，室温、空气氛条件下置于蓝色led灯下搅拌反应24h。
[0057]
经过对光催化剂的投入量进行筛选后发现，当rb的投入量增加到5mol％时，收率可以提高到64％。
[0058]
综上，我们得到该反应的最优条件为0.2mmol的1a，0.6mmol的2，rb(5mol％)，用2ml乙腈溶解，室温、空气氛条件下置于蓝色led灯照射，反应24h，3a的收率为64％。
[0059]
在筛选到的最优条件下，本发明制备三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的具体步骤如下：
[0060]
向10ml试管中依次加入n-邻氰基芳基丙烯酰胺类化合物(0.2mmol)、三氟甲基亚磺酸钠(0.6mmol)、rb(5mol％)和乙腈(2ml)，然后，室温、空气氛条件下置于蓝光led灯照射
下搅拌反应24小时，利用tlc监测反应完全后，直接用旋转蒸发仪浓缩，随后利用硅胶柱层析分离(乙酸乙酯-石油醚体系)，继而得到目标产物。
[0061]
2、底物拓展
[0062]
在筛选到的最优条件下，按上述方法，采用原料n-甲基-n-(2-氰基-4-氯苯基)-2-甲基丙烯酰胺(1b)、n-甲基-n-(2-氰基-3-氯苯基)-2-甲基丙烯酰胺(1c)、n-甲基-n-(2-氰基-3-溴苯基)-2-甲基丙烯酰胺(1d)进行试验，顺利地得到相应的产物3b、3c、3d。
[0063]
3、产物3a、3b、3c、3d化合物结构和数据表征
[0064]
1,3-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-喹啉二酮(3a)
[0065][0066]
淡黄色固体(产率：64％,柱层析分离洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝20/1)；1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.08(d,j＝7.7hz,1h),7.67(t,j＝7.6hz,1h),7.22(t,j＝10.1hz,2h),3.50(s,3h),3.07(q,j＝10.1hz,2h),1.50(s,3h)；
19
f nmr(282mhz,cdcl3)δ-60.64(s).
[0067]
6-氯-1,3-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-喹啉二酮(3b)
[0068][0069]
米白色固体(产率：73％,柱层析分离洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝20/1)；1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.02(s,1h),7.61(d,j＝8.8hz,1h),7.15(d,j＝8.8hz,1h),3.48(s,3h),3.05(q,j＝10.1hz,2h),1.49(s,3h)；
19
f nmr(282mhz,cdcl3)δ-60.65(s).
[0070]
5-氯-1,3-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-喹啉二酮(3c)
[0071][0072]
黄色固体(产率：60％,柱层析分离洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝20/1)；1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.50(t,j＝8.2hz,1h),7.24(dd,j＝11.6,3.6hz,1h),7.14(d,j＝8.4hz,1h),3.48(s,3h),3.09
–
2.93(m,2h),1.49(s,3h)；
19
f nmr(282mhz,cdcl3)δ-59.17(s).
[0073]
5-溴-1,3-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-喹啉二酮(3d)
[0074][0075]
米白色固体(产率：33％,柱层析分离洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝20/1)；1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.49(d,j＝7.9hz,1h),7.41(t,j＝8.1hz,1h),7.19(d,j＝8.2hz,1h),3.48(s,3h),3.02(q,j＝10.3hz,2h),1.50(s,3h)；
19
f nmr(282mhz,cdcl3)δ-59.09(s).
[0076]
通过上述结构表征可知，通过本技术提供的方法可以得到目标产物。
[0077]
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实施例。