专利名称：新的活性的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新化合物及其在治疗方面可接受的盐，它们能抑制外源或内源刺激的胃酸分泌，因此可用于预防及治疗胃肠炎症。进一步讲，本发明涉及用于治疗的本发明化合物，涉及这类新化合物的制备方法，涉及含有至少一种本发明化合物或其在治疗方面可接受的盐为活性成分的药物组合物，以及涉及该活性化合物在制造可以在上述医疗应用中使用的药物时的用途。
背景技术：
在先有技术中，比如从EP-A1-259,174和EP-A1-330,485中可知道能抑制胃酸分泌的取代喹啉衍生物。
本发明叙述意外地发现，作为在8位被烷硫基乙氧基、烷硫基丙氧基、烷基亚磺酰乙氧基、烷基亚磺酰丙氧基、烷基磺酰乙氧基或烷基磺酰丙氧基取代的喹啉，式I化合物4-氨基-3-酰基喹啉衍生物作为胃酸分泌抑制剂是有效的，而且它们是通过抑制胃肠H+、K+-腺苷三磷酸酶来发挥此效能。
因此，在一个方面，本发明涉及通式I的化合物或其在药物上可接受的盐 其中R1是(a)C1～C6烷基，(b)C3～C6环烷基，或者(c)C3～C6、C1～C6环烷基烷基；R2是(a)H，(b)C1～C6烷基，(c)C1～C6烷氧基，或者(d)卤素；R3是C1～C6烷基；R4是(a)H(b)C1～C4烷基，
(c)卤素，或者(d)OH；m是整数2或3；以及n是整数0、1或2。
在全篇说明书和所附的权利要求中，给定的化学式或化学名称将包含全部立体异构体及光学异构体，以及它们的外消旋体，在此有这些异构体，以及它们的药物可接受的酸加成盐和它们的溶剂化物，比如水合物。
在全篇说明书和所附的权利要求中都将采用如下的定义。
除非另有规定或说明，术语“C1～C6烷基”代表具有1～6个碳原子的直链或支链烷基。所述低级烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和直链及支链戊基和己基。
除非另有规定或说明，术语“环烷基”代表其环含有C3～C6的环烷基，在环上可任意含有低级烷基的取代基。所述环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环己基和环庚基。
除非另有规定或说明，术语“C1～C6烷氧基”代表含有1～6个碳原子的直链或支链的烷氧基。所述低级烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和直链及支链戊氧基和己氧基。
除非另有规定或说明，术语“卤素”将意味着氟、氯、溴或碘。
根据工艺条件和原料不同，最终以中性形式或盐的形式得到式I的产物。无论是自由碱还是这些最终产物的盐都在本发明范围之内。
该新化合物的酸加成盐可以以其自身是公知的方法，使用碱性试剂如碱或离子交换转变成自由碱。该得到的自由碱也可以与有机酸或无机酸形成盐。
在制备酸加成盐时，最好使用能形成适宜治疗学可接受的盐的酸。这类酸的例子是氢卤酸、磺酸、磷酸、硝酸、脂肪族、脂环族、芳香族或杂环族羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、对羟基苯甲酸、双羟萘酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、卤苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
优选的式I化合物是有如下定义的化合物R1是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基或环丙基甲基；R2是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、OCH3、OCH2CH3或卤素；R3是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2或CH2CH2CH3；以及R4是H、CH3、CH2CH3、卤素或OH。
更优选的式I化合物其中，R1是CH2CH3或CH2CH2CH3；R2是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3或Cl；R3是CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3；以及R4是H、CH3、F、Cl或OH。
在最优选的本发明化合物中，R1是CH2CH2CH3；R2和R3是CH3；R4是H；m是2；n是1，即3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲基亚磺酰乙氧基)喹啉。
再进一步讲，本发明涉及在治疗中使用的通式I的化合物。
制备本发明也提供了具有通式I的化合物的制造方法。这类化合物按下面方法制备(A)通式II的化合物与通式III的化合物反应 这里R2和R4如前面定义， 式中R1、R3、m和n如前面所定义，X是一个离去基团，如卤素、甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基。
式III的化合物是新型化合物，表现为本发明的又一方面。
在有溶剂或无溶剂下进行此反应。当使用溶剂时，优选的溶剂是乙腈、四氢呋喃、甲苯或二甲基甲酰胺。
当用溶剂进行反应时，反应温度一般从约20℃至约所用溶剂的沸点，更优选从约20℃至约110℃。反应时间一般从约1小时至约24小时。
当不用溶剂进行反应时，反应温度一般从约30℃至约170℃。反应时间一般从15分钟至约2小时。
(B)通过将式中R1、R2、R3、R4和m如前面(A)中定义及n＝0的式I化合物进行氧化可以制备式中R1、R2、R3、R4及m如前面(A)中定义而n为1或2的式I化合物。
使用氧化剂如次氯酸钠、硝酸、过氧化氢(必要时在钒化合物存在下)、过酸类、过酯类、臭氧、四氧化二氮、亚碘酰苯、N-卤代琥珀酰亚胺、1-氯苯并三唑、叔丁基次氯酸酯、二氨杂二环[2，2，2]-辛烷溴配合物、偏高碘酸钠、二氧化硒、二氧化锰、铬酸、硝酸高铈铵、溴、氯和磺酰氯可以进行此氧化反应。此氧化发生在如卤代烃、醇类、醚类或酮类的溶剂中。
氧化反应也可以用酶进行酶催化或用适当的微生物进行发酵来进行。
通式II的化合物是商品可外购，也可以按已知的方法制备。
通式III的化合物可按照已知的方法和下面的实施例来制备。
应用在又一方面，本发明涉及如前面所定义的化合物在制造抑制胃酸分泌或治疗胃肠炎症药物方面的应用。
在更一般的意义上，本发明的化合物可用来防治包括人类在内的哺乳动物的胃肠炎症和与胃酸有关的症状，如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性食管炎和Zollinger-Ellisn综合症。
再有，此化合物可用于治疗希望抑制胃分泌作用的胃肠障碍，比如胃溃疡病人和急性上胃肠道出血病人。它们也可用于强化护理状态和手术前手术后的病人，防止胃酸分泌和应激反应性溃疡。
药配方在又一个方面，本发明涉及含有至少一种本发明化合物或其在治疗上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
本发明的化合物也可与其它活性成分一起配伍使用，比如用于治疗或预防涉及由于人胃粘膜幽门螺旋杆菌引起的感染。这些其它活性成分可以是抗微生物制剂，具体有β-内酰胺抗菌素，如羟氨苄青霉素、氨苄青霉素、头孢噻吩钠、氯头孢菌素或头孢克肟(cefixime)；或者大环内酯物，如红霉素或甲红霉素(clarithromycin)；或者四环素类，如四环素或强力霉素；或者氨基糖甙类，如庆大霉素、卡那霉素或丁胺卡那霉素；或者喹诺酮类(quinolones)，如诺氟沙星、环丙沙星(ciprofloxacin)和依诺沙星(enoxacin)；或者其它类，如灭滴灵、呋喃妥因或氯霉素；或者含铋盐的制剂如碱式柠檬酸铋、碱式水杨酸铋、碱式碳酸铋、碱式硝酸铋或碱式棓酸铋。
为进行临床使用，将本发明化合物配制成为供口服、直肠、肠外或其它给药方式的药剂配方。药剂配方在含有本发明化合物同时还含有一种或多种药物可接受的成分。载体可以呈固体、半固体或液体稀释剂状，也可以是胶囊。这些药物制剂是本发明的又一目标。活性化合物的用量一般是制剂重量的0.1～95％，优选为肠外用制剂重量的0.2～20％，是口服制剂的1～50％。
在制备含有呈口服制剂单位状的本发明化合物的药物配方时，所选的化合物可以与固体、粉末成分相混合，比如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或其它适用的成分，也可与崩解剂和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、十八烷醇、富马酸钠(sodium steryl fumarate)和聚乙二醇蜡混合。然后将混合物加工成颗粒或压成片。也可以用含有活性化合物即本发明化合物、植物油、脂肪或其它适于软明胶胶囊的载体的混合物制成软明胶胶囊。硬明胶胶囊可含有活性化合物颗粒。硬明胶胶囊在含有活性化合物的同时也可含有固体粉末成分，如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶。
直肠给药的剂量单位可配成如下形式的制剂(i)含有与中性脂肪基料相混合的活性物的栓剂；(ii)含有与植物油、石蜡油或其它适于用作明胶直肠胶囊载体相混合的活性物的明胶直肠胶囊；(iii)现成的微灌肠剂；或者(iv)在给药前用适当的溶剂进行再配制的微灌肠方剂口服液体制剂可配制成糖浆或悬浮液，比如含活性成分0.2～20％(重量)的溶液或悬浮液，其余部分是蔗糖或糖醇以及乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物。如有需要，这样的液体制剂可含有着色剂、香味剂、糖精、和羧甲基纤维素或其它增稠剂。口服液体制剂也可制备成干粉状，在服用前用适当的溶剂冲配。
非肠道给药溶液可配制成本发明化合物在制药上可接受溶剂中的溶液，其浓度最好为0.1～10％(重量)。此类溶液也可含有稳定化组分和/或缓冲组分，并分散成为呈安瓿或小瓶的单位剂量。非肠道给药溶液也可配制成干制剂，使用前即时用适当的溶剂冲配。
活性物的典型日剂量在很宽范围内变化，这将取决于各种因素，比如每个病人的个体需求、给药途径及疾病种类。一般说来，口服和非肠道给药的剂量为每天5～1000毫克活性物。
实施例1.本发明化合物的制备实施例1制备3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉将0.67克(2.1毫摩尔)3-丁酰-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉和0.24克(2.3毫摩尔)邻甲苯胺的混合物在乙腈中加热至55℃，并搅拌3.5小时。蒸发掉溶剂并将残渣在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。用硫酸钠干燥有机层并蒸发之。用二异丙基醚研制该残渣。过滤出沉淀的产物并用二异丙基醚洗涤，得到0.55克(66％)的标题化合物。(1H-NMR，500MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.84(m，2H)，2.25(s，3H)，2.35(s，3H)，3.10(m，4H)，4.34(t，2H)，6.89(d，1H)，6.95-7.15(m，5H)，7.27(d，1H)，9.26(s，1H)，11.84(s，1H).
实施例2制备3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲亚磺酰乙氧基)喹啉将0.15克(0.38毫摩尔)3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉溶于3毫升二氯甲烷并冷却至-20℃。滴加0.089克(0.36毫摩尔)71％的m-CPBA在1毫升二氯甲烷中的溶液。让温度升至室温，然后在室温搅拌此溶液15分钟。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤该反应混合物。用硫酸钠干燥有机层，并将之蒸发，用10∶1的二氯甲烷∶甲醇作为洗脱液色谱分离出0.064克(41％)所需的产物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.04(t，3H)，1.82(m，2H)，2.34(s，3H)，2.80(s，3H)，3.08(t，2H)，3.21(m，1H)，3.44(m，1H)，4.62(m，2H)，6.89(d，1H)，6.94-7.16(m，5H)，7.28(d，1H)，9.20(s，1H)，11.82(s，1H).
实施例3制备3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲磺酰乙氧基)喹啉将0.037克(0.092毫摩尔)的3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉溶于15毫升二氯甲烷中，并冷却到-20℃。滴加0.047克(0.19毫摩尔)71％的m-CPBA在0.5毫升二氯甲烷中的溶液。让温度升至室温，然后在室温将该溶液搅拌30分钟，用饱和碳酸钠水溶液洗涤该有机层。用硫酸钠干燥有机层并将其蒸发。用二异丙醚进行研制，使产物结晶。用二氯甲烷∶醋酸乙酯(1∶1)作为洗脱液，在末尾时变为纯醋酸乙酯对沉淀进行色谱提纯后，分离出0.022克(56％)的标题化合物。(1H-NMR，500MHz，CDCl3)1.07(t，3H)，1.84(m，2H)，2.35(s，3H)，3.10(t，2H)，3.39(s，3H)，3.62(t，2H)，4.61(t，2H)，6.89(d，1H)，6.94-7.17(m，5H)，7.28(m，1H)，9.15(s，1H)，11.86(s，1H).
实施例4制备3-丁酰-4-(2-异丙基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉将400毫克(1.23毫摩尔)3-丁酰-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉和1.0克(7.4毫摩尔)2-异丙基苯胺的混合物加热到150℃30分钟。用CHCl3稀释该混合物并用2N盐酸萃取。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相。用Na2SO4干燥有机层并蒸发之。用SiO2；CH2Cl2MeOH 95∶5对残渣进行色谱提纯，得到340毫克(80.5％)所需产品。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.0(t，3H)，1.1(d，3H)，1.2(d，3H)，1.75(m，2H)，2.15(s，3H)，3.1(m，3H)，3.2(t，2H)，4.3(t，2H)，6.8(d，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.4(m，2H)，9.4(d，1H).
实施例5制备3-丁酰-4-(2-异丙基苯基氨基)-8-(2-甲亚磺酰基乙氧基)喹啉将0.22克(0.52毫摩尔)的3-丁酰-4-(2-异丙基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉溶于15毫升二氯甲烷中，并加到0.093克NaHCO3在15毫升水中的混合物中。在4℃滴加0.12克(0.50毫摩尔)的71％m-CPBA在7毫升二氯甲烷中的溶液。在此温度下搅拌该溶液1小时。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物。用Na2SO4干燥有机层并蒸发之。用二氯甲烷∶甲醇10∶1作为洗脱液进行色谱提纯，得到0.130克(57％)的所需产物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3).1.0(t，3H)，1.3(m，6H)，1.8(m，2H)，2.78(s，3H)，3.08(t，2H)，3.2(m，6H)，3.35(m，1H)，3.45(m，1H)，4.6(m，2H)，6.82(d，1H)，6.86(t，1H)，7.05(m，3H)，7.2(t，1H)，7.38(d，1H)，9.18(s，1H)，11.8(s，1H).
实施例6制备3-丁酰-4-(2-异丙基苯基氨基)-8-(2-甲磺酰基乙氧基)喹啉将0.22克(0.52毫摩尔)的3-丁酰-4-(2-异丙基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉在15毫升二氯甲烷中的溶液和0.186克碳酸氢钠(2.2毫摩尔)在15毫升水中的溶液形成的混合物冷却至4℃。滴加0.24克(1.0毫摩尔)70％的m-CPBA在7毫升二氯甲烷中的溶液。在4℃搅拌1小时后，用Na2SO4干燥有机层，并蒸发之。用色谱(SiO2CH2Cl2MeOH 90∶10)进行提纯，得到16毫克(6.8％)的所需产物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.2(m，6H)，1.8(m，2H)，3.1(t，2H)，3.35(s，3H)，3.45(m，1H)，3.65(m，2H)，4.6(m，2H)，6.85(d，2H)，6.9-7.1(m，4H)，7.4(d，1H)，9.1(s，1H)，11.8(s，1H).
实施例7制备3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉将0.60克(1.9毫摩尔)的3-丙酰基-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉和0.25克(2.3毫摩尔)邻甲苯胺的混合物在乙腈中加热至55℃并搅拌3.5小时。蒸掉溶剂，将残渣在二氯乙烷及10％碳酸钠溶液之间分配。用Na2SO4干燥有机层并蒸发之。色谱(SiO2；CH2Cl2∶醋酸乙酯60∶40)提纯，得到0.45克(61％)的标题化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.26(t，3H)，2.21(s，3H)，2.33(s，3H)，3.06(t，2H)，3.10(q，2H)，4.33(t，2H)，6.87(d，1H)，6.96-7.12(m，5H)，7.25(d，1H)，9.26(s，1H)，11.78(s，1H).
实施例8制备3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲亚磺酰基乙氧基)喹啉将0.10克(0.26毫摩尔)3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉溶于5毫升二氯甲烷中。加入45毫克NaHCO3在5毫升水中的溶液。将混合物冷却至4℃。滴加0.062克(0.25毫摩尔)的71％的m-CPBA在5毫升二氯甲烷中的溶液。在2～4℃搅拌1小时后，用饱和NaHCO3溶液洗涤该有机层，用Na2SO4干燥有机层并蒸发。色谱(SiO2；CH2Cl2∶乙醇90∶10)提纯，得到50毫克(48％)的所需产物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.26(t，3H)，2.33(s，3H)，2.78(s，3H)，3.10-3.50(m，4H)，4.61(m，2H)，6.85(d，1H)，6.92-7.11(m，5H)，7.28(d，1H)，9.18(s，1H)，11.81(2，1H).
实施例9制备3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲磺酰基乙氧基)喹啉将0.12克(0.32毫摩尔)3-丙酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉溶于5毫升二氯甲烷中。加入110毫克NaHCO3在10毫升水中的溶液。将该混合物冷至4℃。滴加0.17克(0.69毫摩尔)71％的m-CPBA在5毫升二氯甲烷中的溶液。在2～4℃搅拌1小时以后用饱和NaHCO3溶液洗涤该有机层。用Na2SO4干燥有机层并蒸发之。色谱(SiO2；CH2Cl2∶乙酸乙酯50∶50)提纯得到0.060克(45％)的标题化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.26(t，3H)，2.34(d，3H)，3.15(q，2H)，3.37(s，3H)，3.61(t，2H)，4.58(t，2H)，6.86(d，1H)，6.95-7.11(m，5H)，7.26(d，1H)，9.13(s，1H)，11.81(s，1H).
实施例10制备3-丙酰-4-(2-乙基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉将0.093克(0.34毫摩尔)的3-丙酰-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉和0.048克(0.39毫摩尔)2-乙基苯胺的混合物在1毫升乙腈中加热到65℃，并搅拌4.0小时。蒸去溶剂，在二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液之间分配残渣。用Na2SO4干燥有机相并蒸发之。用色谱(SiO2；醋酸乙酯)提纯残渣，得到40毫克(30％)的所需产物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.22-1.30(m，6H)，2.22(s，3H)，2.76(q，2H)3.06(t，2H)，3.15(q，2H)，4.34(t，2H)，6.82(d，1H)，6.91-7.06(m，2H)，7.14(m，1H)，7.28(m，1H)，9.21(s，1H)，11.83(s，1H).
实施例11和12制备3-丙酰-4-(2-乙基苯基氨基)-8-(2-甲亚磺酰乙氧基)喹啉(实施例11)和3-丙酰-4-(2-乙基苯基氨基)-8-(2-甲基磺酰基乙氧基)喹啉(实施例12)将0.022克(0.056毫摩尔)3-丙酰-4-(2-乙基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉溶于0.7毫升二氯甲烷中。加入12毫克NaHCO3在0.7毫升水中的溶液。将此混合物冷却到4℃。滴加0.017克(0.07毫摩尔)71％的m-CPBA在0.5毫升二氯甲烷中的溶液。在2～4℃搅拌1小时后用饱和NaHCO3溶液洗涤该有机层。用Na2SO4干燥有机层并蒸发之。用色谱(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 90∶10)提纯，得到8毫克(35％)按照实施例11的化合物和10毫克(42％)按照实施例12的化合物。实施例11(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.25(m，6H)，2.73-2.81(m，5H)，3.15(q，2H)，3.22(m，1H)，3.41-3.49(m，1H)，4.62(m，2H)，6.84(d，1H)，6.93-7.19(m，5H)，7.31(d，1H)，9.19(s，1H)，11.88(s，1H).实施例12(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.29(m，6H)，2.77(q，2H)，3.16(q，2H)，337(s，3H)，3.61(t，2H)，4.60(t，2H)，6.85(d，1H)，6.94-7.20(m，5H)，7.31(d，1H)，9.14(s，1H)，11.90(s，1H).
实施例13制备3-丁酰-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉将2.75克(82毫摩尔)3-丁酰-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉和1.34克(10.7毫摩尔)4-氟-2-甲基苯胺的混合物在20毫升乙腈中回流8小时。将该溶液冷却并过滤出1.52克结晶产物。蒸发滤液并用色谱(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 95∶5)提纯，得到0.4克所需产物。总得率1.92克(57％)。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.85(m，2H)，2.20(s，3H)，2.30(s，3H)，3.05(m，4H)，4.35(t，2H)，6.75-6.90(m，2H)，7.00(m，4H)，9.20(s，1H)，11.80(s，1H).
实施例14和15制备3-丁酰-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲亚磺酰乙氧基)喹啉(实施例14)和3-丁酰-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲基磺酰乙氧基)喹啉(实施例15)将1.6克(3.88毫摩尔)3-丁酰-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉溶于35毫升二氯甲烷中。加入36毫升0.3M NaHCO3溶液。将此混合物冷却至4℃。滴加1.22克(5.04毫摩尔)70％的m-CPBA在16毫升二氯甲烷中的溶液。在2～4℃搅拌1小时后，用0.3M NaHCO3溶液洗涤该有机层。用Na2SO4干燥有机层并蒸发之。色谱(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 95∶5)提纯得到1.55克(93％)的按照实施例14的化合物和0.31克(18％)的按照实施例15的化合物。实施例14(1H-NMR，300MHz，CDCl3)0.95(t，3H)，1.75(m，2H)，2.20(s，3H)，2.70(s，3H)，3.00(t，2H)，3.10(m，1H)，3.30-3.40(m，1H)，4.50(m，2H)，6.70(m，1H)，6.75(m，1H)，6.85-6.95(m，3H)，7.00(m，1H)，9.10(s，1H)，11.85(s，1H).实施例15(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.80(m，2H)，2.30(s，3H)，3.10(t，2H)，3.40(s，3H)，3.60(t，2H)，4.60(t，2H)，6.75-6.80(m，1H)，6.85-6.90(m，1H)，6.95-7.05(m，4H)，9.15(s，1H)，11.85(s，1H).
实施例16制备3-丙酰-4-(2-异丙基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉将305毫克(1毫摩尔)3-丙酰-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉和1毫升2-异丙基苯胺的混合物在25毫升乙腈中回流过夜。蒸去溶剂并在二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液之间进行分配。用Na2SO4干燥有机层并蒸发之。用制备薄层色谱(二氯甲烷∶醋酸乙酯1∶1)对残渣提纯，得到30毫克(8％)的所需产物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.3(m，9H)，2.25(s，3H)，3.05(t，2H)，3.15(q，2H)，3.4(m，1H)，4.3(t，2H)，6.8(d，1H)，7.0(m，4H)，7.2(t，1H)，7.4(d，1H)，9.2(s，1H).
实施例17制备3-丁酰-4-(2-乙基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉将3.69克(9.84毫摩尔)3-丁酰-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉和1.55克(12.8毫摩尔)2-乙基苯胺的混合物在20毫升乙腈中回流6小时。蒸发该溶液，用色谱(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 97∶3)提纯得到2.79克(69％)所需的产物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.00(t，3H)，1.25(t，3H)，1.80(m，2H)，2.20(s，3H)，2.80(m，2H)，3.10(m，4H)，4.35(t，2H)，6.85(m，1H)，6.90-7.10(m，4H)，7.15(t，1H)，7.30(m，1H)，9.20(s，1H).
实施例18和19制备3-丁酰-4-(2-乙基苯基氨基)-8-(2-甲亚磺酰乙氧基)喹啉(实施例18)和3-丁酰-4-(2-乙基苯基氨基)-8-(2-甲基磺酰基乙氧基)喹啉(实施例19)将1.98克(4.85毫摩尔)3-丁酰-4-(2-乙基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉溶于40毫升二氯甲烷中。加入45毫升0.3M NaHCO3溶液。将混合物冷却至4℃。滴加1.54克(6.31毫摩尔)70％的m-CPBA在20毫升二氯甲烷中的溶液。在2～4℃搅拌1小时后，用0.3M的NaHCO3溶液洗涤该有机层用Na2SO4干燥有机层并蒸发之，色谱(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 97∶3)提纯得到0.62克(30％)实施例18的化合物和0.39克(18％)实施例19的化合物。Example 18(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.30(t，3H)，1.85(m，2H)，2.75(m，2H)，2.85(s，3H)，3.05(t，2H)，3.20-3.30(m，1H)，3.40-3.50(m，1H)，4.65(m，2H)，6.85(m，1H)，6.90-7.00(m，1H)，7.05-7.10(m，3H)，7.15(t，1H)，7.30(m，1H)，9.20(s，1H)，11.95(s，1H).Example 19(1H-NMR，300，CDCl3)1.05(t，3H)，1.30(t，3H)，1.85(m，2H)，2.75(m，2H)，3.10(t，2H)，3.40(s，3H)，3.65(m，2H)，4.60(m，2H)，6.85(d，1H)，6.95-7.10(m，4H)，7.20(t，1H)，7.30(m，1H)，9.10(s，1H).
实施例20制备3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-丙硫基乙氧基)喹啉将2.5克(7.40毫摩尔)3-丙酰-4-氯-8-(2-丙硫基乙氧基)喹啉和0.95克(8.86毫摩尔)邻甲苯胺在10毫升乙腈中回流2小时。蒸发溶剂并将残渣在二氯甲烷和10％Na2CO3溶液之间进行分配。用硫酸钠干燥有机层并蒸发之。用柱色谱(二氯甲烷∶醋酸乙酯80∶20)提纯该粗产物，得到1.8克(60％)标题化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.00(t，3H)，1.28(t，3H)1.66(m，2H)，2.35(s，3H)2.62(t，2H)，3.09(t，2H)，3.14(q，2H)，4.32(t，2H)，6.80-7.25(m，7H)，9.22(s，1H)，11.76(s，1H).
实施例21制备3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-丙亚磺酰乙氧基)喹啉将0.5克(1.22毫摩尔)3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-丙硫基乙氧基)喹啉溶于10毫升二氯甲烷中。加入250毫克(3.0毫摩尔)NaHCO3在10毫升水中的溶液。将该混合物冷却至2～4℃。在10分钟内滴加295毫克(1.20毫摩尔)70％的m-CPBA在10毫升二氯甲烷中的溶液。让温度升至室温，并在此温度下搅拌该混合物30分钟。用Na2SO4干燥此有机层。用柱色谱(二氯甲烷∶乙醇90∶10)提纯残渣，得到380毫克(73％)的标题化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.11(t，3H)，1.28(t，3H)，1.87(m，2H)，2.35(s，3H)，2.89(m，2H)，3.10-3.20(m，3H)，3.40(m，1H)，4.63(q，2H)，6.90-7.40(m，7H)，9.19(s，1H)，11.85(s，1H).
实施例22制备3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-丙磺酰乙氧基)喹啉将500毫克(1.22毫摩尔)3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-丙硫基乙氧基)喹啉溶于10毫升二氯甲烷中。加入在10毫升水中的500毫克(5.95毫摩尔)NaHCO3溶液。将此混合物冷却至2～4℃。滴加600毫克(2.43毫摩尔)70％的m-CPBA在10毫升二氯甲烷中的溶液。让温度升到室温，并在此温度下继续搅拌30分钟。分离二氯甲烷层并用水洗涤。用Na2SO4干燥有机层并蒸发之。用柱色谱(二氯甲烷∶醋酸乙酯50∶50)提纯此粗产品。得到340毫克(63％)标题化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.13(t，3H)，1.27(t，3H)，1.96(m，2H)，2.35(s，3H)，3.16(q，2H)，3.47(t，2H)，3.58(t，2H)，4.58(t，2H)，6.85-7.25(m，7H)，9.12(s，1H)，11.81(s，1H).
实施例23制备3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(3-丙硫基丙氧基)喹啉将2.0克(5.7毫摩尔)3-丙酰-4-氯-8-(丙硫基丙氧基)喹啉和0.7克(6.5毫摩尔)邻甲苯胺在10毫升乙腈中回流2小时。蒸去溶剂，并将残渣在二氯甲烷和10％ Na2CO3溶液之间进行分配。用Na2SO4干燥有机层并蒸发之。用柱色谱(二氯甲烷∶醋酸乙酯70∶30)提纯粗产品。得到1.3克(54％)标题化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)0.94(t，3H)，1.26(t，3H)，1.57(m，2H)，2.25(m，2H)，2.34(s，3H)，2.49(t，2H)，2.75(t，2H)，3.15(q，2H)，4.27(t，2H)6.83-7.23(m，7H)，9.22(s，1H)，11.73(s，1H).
实施例24制备3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(3-丙亚磺酰丙氧基)喹啉将200毫克(0.47毫摩尔)3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(3-丙硫基丙氧基)喹啉溶于5毫升二氯甲烷中。加入在5毫升水中80毫克(0.95毫摩尔)碳酸氢钠的溶液。将该混合物冷却至2～4℃。在10分钟内滴加115毫克(0.47毫摩尔)70％的m-CPBA在5毫升二氯甲烷中的溶液。让温度升温，并在室温下将混合物搅拌30分钟。分离二氯甲烷层并用水洗涤。然后用Na2SO4干燥有机层并蒸发之。用柱色谱(二氯甲烷∶乙醇95∶5)提纯粗产品，得到160毫克(77％标题化合物)。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.06(t，3H)，1.27(t，3H)，1.79(m，2H)，2.33(s，3H)，2.49(m，2H)，2.60-2.80(m，3H)，2.93(m，1H)，3.17(q，2H)，4.34(m，2H)，6.85-7.30(m，7H)，9.26(s，1H)，12.01(s，1H).
实施例25制备3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(3-丙磺酰丙氧基)喹啉将200毫克(0.47毫摩尔)3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(3-丙硫基丙氧基)喹啉溶于5毫升二氯甲烷中。加入160毫克(1.90毫摩尔)碳酸氢钠在5毫升水中的溶液。将此混合物冷却至2～4℃。在5分钟内滴加230毫克(0.94毫摩尔)70％的m-CPBA在5毫升二氯甲烷中的溶液。让温度升温，并在室温下搅拌混合物30分钟。分离二氯甲烷层并用水洗涤。然后用Na2SO4干燥有机层并蒸发之。用柱色谱(SiO2；二氯甲烷∶醋酸乙酯50∶50)提纯粗产物，得到110毫克(51％)标题产物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.06(t，3H)，1.28(t，3H)，1.88(m，2H)，2.35(s，3H)，2.50(m，2H)，2.97(t，2H)，3.16(q，2H)，3，32(t，2H)，4.35(t，2H)，6.85-7.30(m，7H)，9.19(s，1H)，11.78(s，1H).
实施例26制备3-丁酰-4-(4-羟基-2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉将2.48克(6.63毫摩尔)3-丁酰-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉与1.06克(8.62毫摩尔)4-羟基-2-甲基苯胺的混合物在20毫升乙腈中回流8小时。蒸发反应混合物，色谱(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 95∶5)提纯残渣，得到1.22克(45％)所需产物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.80(m，2H)，2.20(s，6H)，3.00-3.10(m，4H)，4.30(m，2H)，6.55(m，1H)，6.75-6.85(m，2H)，6.95(m，2H)，7.00-7.10(m，1H)，9.15(s，1H).
实施例27和28制备3-丁酰-4-(4-羟基-2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲亚磺酰乙氧基)喹啉(实施例27)和3-丁酰-4-(4-羟基-2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲磺酰乙氧基)喹啉(实施例28)将1.06克(2.59毫摩尔)3-丁酰-4-(4-羟基-2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉溶于25毫升二氯甲烷中。加入24毫升0.3M NaHCO3溶液。将该混合物冷却至4℃。滴加0.82克(3.37毫摩尔)70％的m-CPBA在15毫升二氯甲烷中的溶液。在2～4℃搅拌1.5小时后，用0.3M NaHCO3溶液洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层并蒸发之。在硅胶色谱上用醋酸乙酯∶二氯甲烷1∶1作为洗脱液，得到0.4克(35％)的实施例27化合物；再用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脱，得到0.52克(47％)实施例28的化合物。实施例27(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.80(m，2H)，2.20(s，3H)，2.75(s，3H)，3.05(m，2H)，3.10-3.20(m，1H)，3.40-3.50(m，1H)，4.55(m，2H)，6.55-6.60(m，H)，6.75-6.80(m，2H)，6.90-6.95(m，1H)，7.00-7.10(m，2H)，9.15(s，1H).实施例28(1H-NMR，300MHz，CD(CDl3)1.05(t，3H)，1.80(m，2H)，2.25(s，3H)，3.05(t，2H)，3.35(s，3H)，3.60(m，2H)，4.55(m，2H)，6.55-6.60(m，1H)，6.75(m，1H)，6.80-6.85(m，1H)，6.95-7.05(m，2H)，7.10(m，1H)，9.10(s，1H).
实施例29制备3-丁酰-4-(2-氯苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉将0.8克(2.5毫摩尔)3-丁酰-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉和0.47克(3.7毫摩尔)2-氯苯胺的混合物在12毫升甲苯中加热至90℃，并搅拌3.0小时。冷却至室温后，加入二氯甲烷和水。用饱和NaHCO3溶液中和该混合物。用Na2SO4干燥有机层。用异丙基醚进行研制，得到0.84克(81％)所需化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.80-1.90(m，2H)，2.25(s，3H)，3.10-3.15(m，4H)，4.35-4.40(m，2H)，6.80-6.90(m，1H)，7.05-7.15(m，5H)，7.45-7.50(m，1H)，9.30(s，1H)，11.55(s，1H)实施例30制备3-丁酰-4-(2-氯苯基氨基)-8-(2-甲亚磺酰乙氧基)喹啉将0.34克(0.82毫摩尔)3-丁酰-4-(2-氯苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉溶于4毫升二氯甲烷中。加入2毫升水和1.37毫升5％次氯酸钠溶液，搅拌该混合物2小时。再加入一份0.5毫升次氯酸钠，并继续搅拌2小时。用Na2SO4干燥有机层并蒸发之。用醋酸乙酯和异丙基醚进行结晶，得到0.25克(71％)标题化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.75-1.90(m，2H)，2.85(s，3H)，3.10(t，2H)，3.20-3.30(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，4.60-4.70(m，2H)，6.80-6.90(m，1H)，7.00-7.20(m，5H)，7.40-7.50(m，1H)，9.30(s，1H)，11.60(s，1H)实施例31制备3-丁酰-4-(2-氯苯基氨基)-8-(2-甲磺酰乙氧基)喹啉将0.4克(0.96毫摩尔)3-丁酰-4-(2-氯苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉在5毫升二氯甲烷中的溶液与5毫升饱和NaHCO3溶液的混合物冷却至4℃。滴加0.48克(1.97毫摩尔)70％的m-CPBA在5毫升二氯甲烷中的溶液。在4℃搅拌1小时后，用饱和NaHCO3溶液洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥，并蒸发之。用异丙基醚研制，得到0.28克(65％)所需产物。(1H-NMR，300MHZ，CDCl3)1.05(t，3H)，1.75-1.90(m，2H)，3.10(t，2H)，3.40(s，3H)，3.60-3.70(m，2H)，4.60-4.70(m，2H)，6.85-6.90(m，H)，7.00-7.20(m，5H)，7.45-7.50(m，1H)，9.20(s，1H)，11.65(s，1H)实施例32制备3-丁酰-4-(2-甲氧基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉将0.8克(2.5毫摩尔)3-丁酰-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉和0.45克(3.7毫摩尔)2-甲氧基苯胺的混合物在12毫升甲苯中的混合物加热至90℃并搅拌3.0小时。在冷却至室温后加入二氯甲烷和水。用饱和的NaHCO3溶液中和混合物。用Na2SO4干燥有机层并蒸发之。用异丙基醚研制，得到0.80克(77％)所需产物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.75-1.90(m，2H)，2.30(s，3H)，3.05-3.15(m，4H)，3.85(s，3H)，4.35-4.40(m，2H)，6.75-6.85(m，1H)，6.90-7.15(m，5H)，7.25-7.30(m，1H)，9.25(s，1H)，11.55(s，1H)实施例33制备3-丁酰-4-(2-甲氧基苯基氨基)-8-(2-甲亚磺酰乙氧基)喹啉将0.35克(0.85毫摩尔)3-丁酰-4-(2-甲氧基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉溶于4毫升二氯甲烷中。加入2毫升水和1.42毫升5％次氯酸钠溶液并搅拌该混合物2小时。再加入另一份0.5毫升次氯酸钠并继续搅拌2小时。用Na2SO4干燥有机层并蒸发之。用醋酸乙酯和异丙基醚结晶残渣，得到0.32克(88％)标题化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.75-1.90(m，2H)，2.80(s，3H)，3.05-3.10(m，2H)，3.20-3.30(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.80(s，3H)，4.60-4.70(m，2H)，6.80-6.85(m，1H)，6.90-7.20(m，5H)，7.30-7.35(m，1H)，9.20(s，1H)，11.60(s，1H)实施例34制备3-丁酰-4-(2-甲氧基苯基氨基)-8-(2-甲磺酰乙氧基)喹啉将0.35克(0.85毫摩尔)3-丁酰-4-(2-甲氧基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉在5毫升二氯甲烷中的溶液与5毫升饱和NaHCO3溶液的混合物冷却至4℃。滴加0.43克(1.74毫摩尔)70％m-CPBA在5毫升二氯甲烷中的溶液。在4℃下搅拌1小时后用饱和NaHCO3溶液洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥并蒸发之。用异丙基醚研制，得到0.28克(65％)所需产物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.75-1.90(m，2H)，3.05-3.10(m，2H)，3.40(s，3H)，3.60-3.70(m，2H)，3.85(s，3H)，4.60-4.65(m，2H)，6.80-6.85(m，1H)，6.90-7.20(m，5H)，7.30-7.35(m，1H)，9.15(s，1H)，11.60(s，1H)实施例35制备3-丁酰-4-(2，4-二甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉将0.8克(2.5毫摩尔)3-丁酰-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉和0.45克(3.7毫摩尔)2，4-二甲基苯胺的混合物在12毫升甲苯中加热至90℃并搅拌3.0小时。在冷却至室温后加入水和二氯甲烷。用饱和的NaHCO3溶液中和该混合物。用Na2SO4干燥有机层并蒸发之。用异丙基醚研制，得到0.77克(75％)的所需产物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.75-1.90(m，2H)，2.25(s，3H)，2.30(s，3H)，2.35(s，3H)，3.05-3.15(m，4H)，4.30-4.40(m，2H)，6.80-6.85(m，1H)，6.90-7.10(m，5H)，9.20(s，1H)，11.85(s，1H)实施例36制备3-丁酰-4-(2，4-二甲基苯基氨基)-8-(2-甲亚磺酰基乙氧基)喹啉将0.34克(0.83毫摩尔)3-丁酰-4-(2，4-二甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉溶于4毫升二氯甲烷中。加入2毫升水和1.39毫升5％的次氯酸钠水溶液并搅拌该混合物2小时。再加入另一份0.5毫升次氯酸钠，并继续搅拌2小时。用Na2SO4干燥有机层并蒸发之。用异丙基醚研制，得到0.32克标题化合物(91％)。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.75-1.90(m，2H)，2.30(s，3H)，2.35(s，3H)，2.80(s，3H)，3.05-3.15(m，2H)，3.20-3.30(m，1H)，3.40-3.55(m，1H)，4.60-4.65(m，2H)，6.80-6.85(m，1H)，6.90-7.15(m，5H)，9.15(s，1H)，11.85(s，1H)实施例37制备3-丁酰-4-(2，4-二甲基苯基氨基)-8-(2-甲磺酰乙氧基)喹啉将0.33克(0.81毫摩尔)3-丁酰-4-(2，4-二甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉在5毫升二氯甲烷中的溶液与5毫升饱和NaHCO3溶液的混合物冷却至4℃。滴加0.40克(1.66毫摩尔)70％的m-CPBA在5毫升二氯甲烷中的溶液。在4℃搅拌1小时后用饱和NaHCO3溶液洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥并蒸发之。在用异丙基醚研制后得到结晶产物。用色谱(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 90∶10)提纯，得到0.17克(48％)所需化合物(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.75-1.90(m，2H)，2.30(s，3H)，2.35(s，3H)，3.05-3.15(m，2H)，3.40(s，3H)，3.60-3.65(m，2H)，4.60-4.65(m，2H)，6.80-6.85(m，1H)，6.90-7.15(m，5H)，9.10(s，1H)，11.90(s，1H)实施例38制备3-丁酰-4-(2，6-二甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉将0.8克(2.5毫摩尔)3-丁酰-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉和0.45克(3.7毫摩尔)2，6-二甲基苯胺的混合物在12毫升甲苯中加热至90℃，并搅拌3.0小时。冷却至室温后加入二氯甲烷和水。用饱和NaHCO3溶液中和该混合物。用Na2SO4干燥有机层并蒸发之。色谱(SiO2；醋酸乙酯)提纯得到0.7克(68％)标题化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.75-1.90(m，2H)，2.10(s，6H)，2.25(s，3H)，3.05-3.15(m，4H)，4.30-4.35(m，2H)，6.85-7.20(m，6H)，9.20(s，1H)，12.25(s，1H)实施例39制备3-丁酰-4-(2，6-二甲基苯基氨基)-8-(2-甲亚磺酰乙氧基)喹啉将0.33克(0.81毫摩尔)3-丁酰-4-(2，6-二甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉溶于4毫升二氯甲烷中。加入2毫升水和1.7毫升5％的次氯酸钠水溶液，搅拌该混合物3小时。用Na2SO4干燥有机层并蒸发之。用异丙基醚研制，得到0.20克(58％)标题化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.80-1.90(m，2H)，2.10(s，3H)，2.15(s，3H)，2.80(s，3H)，3.10-3.15(m，2H)，3.20-3.30(m，1H)，3.40-3.55(m，1H)，4.55-4.65(m，2H)，6.85-6.95(m，2H)，7.05-7.25(m，4H)，9.20(s，1H)，12.25(s，1H)实施例40制备3-丁酰-4-(2，6-二甲基苯基氨基)-8-(2-甲磺酰乙氧基)喹啉将0.36克(0.88毫摩尔)3-丁酰-4-(2，6-二甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉在5毫升二氯甲烷中的溶液与5毫升饱和NaHCO3的混合物冷却至4℃。滴加0.42克(1.76毫摩尔)70％m-CPBA在5毫升二氯甲烷中的溶液。在4℃搅拌1小时以后，用饱和NaHCO3溶液洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥并蒸发之。用异丙基醚研制后得到结晶产物。色谱(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 90∶10)提纯再用醋酸乙酯进行结晶，最终得到0.070克(18％)所需产物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.80-1.95(m，2H)，2.10(s，6H)，3.05-3.15(m，2H)，3.40(s，3H)，3.60-3.65(m，2H)，4.55-4.60(m，2H)，6.85-6.95(m，2H)，7.00-7.25(m，4H)，9.10(s，1H)，12.30(s，1H)实施例41制备3-丁酰-4-(2-甲基，6-氯苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉将0.8克(2.5毫摩尔)3-丁酰-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉和0.52克(3.7毫摩尔)2-甲基，6-氯苯胺的混合物在12毫升甲苯中加热至90℃并搅拌3.0小时。在冷却至室温后，加入二氯甲烷和水。用饱和NaHCO3溶液中和该混合物。用Na2SO4干燥有机层并蒸发之。色谱(SiO2；醋酸乙酯)提纯得到0.77克(72％)标题化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.80-1.90(m，2H)，2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，3.05-3.15(m，4H)，4.30-4.40(m，2H)，6.85-6.90(1H)，6.90-7.05(m，2H)，7.15-7.35(m，3H)，9.20(s，1H)，12.15(s，1H)实施例42制备3-丁酰-4-(2-甲基，6-氯苯基氨基)-8-(2-甲亚磺酰乙氧基)喹啉将0.35克(0.82毫摩尔)3-丁酰-4-(2-甲基，6-氯苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉溶于4毫升二氯甲烷中。加入2毫升水和1.7毫升5％的次氯酸钠溶液并将该混合物搅拌3小时。用Na2SO4干燥有机层并蒸发之。用醋酸乙酯结晶残渣，得到0.10克(27％)标题化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.80-1.90(m，2H)，2.15(m，3H)，2.85(m，3H)，3.10-3.15(m，2H)，3.20-3.30(m，1H)，3.40-3.55(m，1H)，4.55-4.70(m，2H)，6.85-7.00(m，2H)，7.05-7.10(m，1H)，7.15-7.35(m，3H)，9.20(s，1H)，12.20(s，1H)实施例43制备3-丁酰-4-(2-甲基，6-氯苯基氨基)-8-(2-甲磺酰乙氧基)喹啉将0.34克(0.79毫摩尔)3-丁酰-4-(2-甲基，6-氯苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉在5毫升二氯甲烷中的溶液与5毫升饱和NaHCO3溶液的混合物冷却至4℃。滴加0.38克(1.58毫摩尔)70％的m-CPBA在5毫升二氯甲烷中的溶液。在4℃搅拌1小时后用饱和NaHCO3溶液洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥并蒸发之。用醋酸乙酯结晶得到0.11克(30％)所需产物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.80-1.95(m，2H)，2.15(s，3H)，3.05-3.15(m，2H)，3.40(s，3H)，3.60-3.70(m，2H)，4.55-4.65(m，2H)，6.90-7.05(m，3H)，7.15-7.25(m，2H)，7.30-7.35(m，1H)，9.15(s，1H)，12.20(s，1H)实施例44制备3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉将1.2克(3.71毫摩尔)3-丙酰-4-氯-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉与0.795克(7.42毫摩尔)邻甲苯胺一起在18毫升乙腈中回流100分钟。蒸去溶剂然后用柱色谱(二氯甲烷∶甲醇100∶3)提纯残渣，得到1.45克(99％)标题化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.3(t，3H)，2.15(s，3H)，2.2-2.3(m，2H)，2.33(s，3H)，2.75(t，2H)，3.15(q，2H)，4.28(t，2H)，6.83-6.92(m，1H)，6.95-7.18(m，5H)，7.25-7.33(m，1H)，9.25(s，1H)，11.75(s，1H).
实施例45和46制备3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(3-甲亚磺酰丙氧基)喹啉(实施例4 5)和3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(3-甲磺酰丙氧基)喹啉(实施例46)将1.O3克(2.611毫摩尔)3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉溶于30毫升二氯甲烷中。加入26毫升(7.83毫摩尔)0.3M NaHCO3溶液。将该混合物冷却至4℃。在45分钟内滴加0.895克(3.66毫摩尔)70.5％的m-CPBA在27毫升二氯甲烷中的溶液。在4℃搅拌30分钟后，分离有机相并用0.3M NaHCO3溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层并蒸发之。柱色谱(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 100∶3及100∶6)提纯，得到0.48克(45％)实施例45的化合物及0.50克(45％)实施例46的化合物。实施例45(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.3(t，3H)，2.38(s，3H)，2.44-2.55(m，2H)，2.65(s，3H)，2.9-3.02(m，1H)，3.08-3.23(m，3H)，4.28-4.4(m，2H)，6.85-6.92(m，1H)，6.95-7.18(m，5H)，7.25-7.34(m，1H)，9.25(s，1H)，11.8(s，1H)实施例46(1H-NMR，300MHz，CDCl3)12.8(t，3H)，2.35(s，3H)，2.45-2.58(m，2H)，2.95(s，3H)，3.18(q，2H)，3.4(t，2H)，4.35(t，2H)，6.85-6.92(m，1H)，6.95-7.15(m，5H)，7.22-7.33(m，1H)，9.23(s，1H)，11.83(s，1H)实施例47制备3-丁酰-4-(2-氯苯基氨基)-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉将0.95克(2.8毫摩尔)3-丁酰-4-氯-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉和1.51克(11.8毫摩尔)2-氯苯胺在甲苯中的混合物加热到55℃并搅拌过夜。蒸去溶剂并在二氯甲烷及饱和NaHCO3溶液之间分配残渣。用Na2SO4干燥有机层并蒸发之，用色谱(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 95∶5)提纯残渣，得到0.95克(74％)所需产物。(1H-NMR，500MHz，CDCl3)0.95-1.05(t 3H)，1.75-1.85(m，2H)，2.10(s，3H)，2.20-2.30(m，2H)，2.70-2.80(m，2H)，3.0-3.10(m，2H)，4.20-4.30(m，2H)，6.80(d，1H)，6.95-7.10(m，5H)，7.40(d，1H)，9.20(s，1H)，11.6(s，1H).
实施例48制备3-丁酰-4-(2-氯苯基氨基)-8-(3-甲亚磺酰丙氧基)喹啉将0.31克(0.72毫摩尔)3-丁酰-4-(2-氯苯基氨基)-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉溶于10毫升二氯甲烷中，加入5毫升水，然后加入1.5毫升(1.09毫摩尔)的5％NaOCl在10毫升二氯甲烷中的溶液。在室温搅拌该混合物4小时。分离有机相并蒸发之。用二氯甲烷∶甲醇95∶5作洗脱液色谱提纯，得到0.104克(32％)的标题化合物。(1H-NMR，500MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.80-1.90(m，3H)，2.45-2.55(m，2H)，2.65(s，3H)，2.90-3.0(m，1H)，3.05-3.15(m，2H)，3.15-3.20(m，1H)，4.30-4.40(m，2H)，6.85(d，1H)，7.0-7.15(m，5H)，7.45(d，1H)，9.25(s，1H)，11.60(s，1H)实施例49制备3-丁酰-4-(2-氯苯基氨基)-8-(3-甲磺酰丙氧基)喹啉将0.31克(0.72毫摩尔)3-丁酰-4-(2-氯苯基氨基)-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉在5毫升二氯甲烷中的溶液与0.27克(3.2毫摩尔)NaHCO3在5毫升水中的溶液形成的混合物冷却至4℃。滴加0.4克(1.63毫摩尔)70％的m-CPBA在10毫升二氯甲烷中的溶液。在4℃搅拌1小时以后，用饱和NaHCO3溶液洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层并蒸发之。色谱(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 95∶5)提纯，得到69毫克(21％)的所需产物。(1H-NMR，500MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.80-1.90(m，2H)，2.50-2.55(m，2H)，3.00(s，3H)，3.05-3.10(m，2H)，3.40-3.45(m，2H)，4.35-4.40(m，2H)，6.80-6.85(m，1H)，7.00-7.20(m，5H)，7.45-7.50(m，1H)，9.25(s，1H)，11.60(s，1H)实施例50制备3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉将0.95克(2.97毫摩尔)3-丁酰-4-氯-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉和1.27克(11.8毫摩尔)2-甲基苯胺的混合物在甲苯中加热至55℃并搅拌过夜。蒸出溶剂并在二氯甲烷及饱和NaHCO3溶液之间分配残渣。用Na2SO4干燥有机层并蒸发之。色谱(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 95∶5)提纯残渣，得到0.98克(80.9％)所需产物。(1H-NMR，500MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.75-1.80(m，2H)，2.10(s，3H)，2.25-2.30(m，2H)，2.35(s，3H)，2.75-2.80(m，2H)，3.05-3.10(m，2H)，4.25-4.30(m，2H)，7.85-7.90(d，1H)，6.95-7.15(m，5H)，7.25(d，1H)，9.20(s，1H)，11.75(s，1H)
实施例51制备3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(3-甲亚磺酰丙氧基)喹啉将0.33克(0.8毫摩尔)3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉溶于15毫升二氯甲烷中，加入5毫升水，然后加入1.5毫升(1.09毫摩尔)5％的NaOCl在10毫升二氯甲烷中的溶液。在室温将此混合物搅拌4小时。分离出有机相并蒸发之。用二氯甲烷∶甲醇95∶5作洗脱液色谱提纯，得到0.18克(53％)标题化合物。(1H-NMR，500MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.75-1.85(m，2H)，2.30(s，3H)，2.40-2.50(m，2H)，2.60(s，3H)，2.90-3.15(m，4H)，4.25-4.40(m，2H)，6.85-6.90(m，1H)，6.95-7.15(m，5H)，7.25-7.30(m，1H)，9.20(s，1H)，11.90(s，1H)实施例52制备3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(3-甲磺酰丙氧基)喹啉将0.33克(0.81毫摩尔)3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉在5毫升二氯甲烷中的溶液与0.27克(3.2毫摩尔)NaHCO3在5毫升水中的溶液组成的混合物冷却至4℃。滴加0.4克(1.63毫摩尔)70％的m-CPBA在10毫升二氯甲烷中的溶液。在4℃下搅拌1小时以后，用饱和NaHCO3溶液洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层并蒸发之。色谱(SiO2；CH2Cl2∶MeOH95∶5)提纯，得到99毫克(28％)所需产物。(1H-NMR，500MHz， CDC13)1.05(t，3H)，1.80-1.90(m，2H)，2.35(s，3H)，2.50-2.55(m，2H)，3.00(s，3H)，3.10-3.15(m，2H)，3.35-3.45(m，2H)，4.35-4.40(m，2H)，6.85-6.90(m，1H)，6.95-7.15(m，5H)，7.25-7.30(m，1H)，9.20(s，1H)，11.85(s，1H)
实施例53制备3-丁酰-4-(2-甲氧基苯基氨基)-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉将0.95克(2.97毫摩尔)3-丁酰-4-氯-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉与1.46克(11.8毫摩尔)2-甲氧基苯胺的混合物在甲苯中加热至55℃，并搅拌过夜。蒸出溶剂并在二氯甲烷与饱和NaHCO3溶液之间分配残渣。用Na2SO4干燥有机层并蒸发之，用色谱(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 95∶5)提纯残渣，得到0.90克(71％)所需产物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.75-1.90(m，2H)，2.10(s，3H)，2.25-2.35(m，2H)，2.75-2.80(m，2H)，3.05-3.10(m，2H)，3.80(s，3H)，4.25-4.35(m，2H)，6.75-6.85(m，1H)，6.90-7.20(m，5H)，7.25-7.30(m，1H)，9.20(s，1H)，11.65(s，1H)实施例54制备3-丁酰-4-(2-甲氧基苯基氨基)-8-(3-甲亚磺酰丙氧基)喹啉将0.30克(0.70毫摩尔)3-丁酰-4-(2-甲氧基苯基氨基)-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉溶于10毫升二氯甲烷中，加入5毫升水，然后加入1.5毫升(1.09毫摩尔)5％的NaOCl在10毫升二氯甲烷中的溶液。在室温搅拌该混合物4小时。分离出有机相并蒸发之。用二氯甲烷∶甲醇95∶5作洗脱液色谱提纯，得到14毫克(4.6％)标题化合物。(1H-NMR，500MHz，CDCl3)1.0(t，3H)，1.75-1.85(m，2H)，2.45-2.55(m，2H)，2.63(s，3H)，2.95(m，1H)，3.05-3.10(m，2H)，3.15(m，1H)，3.8(s，3H)，4.30(m，1H)，4.40(m，1H)，6.80-7.20(m，6H)，7.30(m，1H)，9.20(s，1H)，11.6(s，1H)
实施例55制备3-丁酰-4-(2-甲氧基苯基氨基)-8-(3-甲磺酰丙氧基)喹啉将0.30克(0.71毫摩尔)3-丁酰-4-(2-甲氧基苯基氨基)-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉在5毫升二氯甲烷中的溶液与0.27克(3.2毫摩尔)NaHCO3在5毫升水中的溶液组成的混合物冷却至4℃。滴加0.4克(1.63毫摩尔)70％的m-CPBA在10毫升二氯甲烷中的溶液。在4℃搅拌1小时以后，用饱和的NaHCO3溶液洗涤该有机层。用Na2SO4干燥有机层并蒸发之。色谱(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 95∶5)提纯，得到41毫克(13％)的所需产物。(1H-NMR，500MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.80-1.90(m，2H)，2.50-2.55(m，2H)，3.00(s，3H)，3.05-3.10(m，2H)，3.40-3.45(m，2H)，3.80(s，3H)，4.35-4.40(m，2H)，6.80-7.15(m，6H)，7.30-7.35(m，1H)，9.20(s，1H)，11.60(s，1H)实施例56析开3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲亚磺酰乙氧基)喹啉外消旋体将9.3克(0.023毫摩尔)的3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲亚磺酰乙氧基)喹啉与3.45克(0.023毫摩尔)D-(-)-酒石酸的混合物在180毫升甲醇中加热回流。让溶液冷至室温再搅拌60小时。过滤出沉淀，用总数量20毫升的甲醇进行洗涤，得到6.1克酒石酸盐(滤液用在实施例57中)。用甲醇重复进行3次重结晶得到3.05克、1.30克和最后1.05克实施例57的酒石酸盐。用NaHCO3的二氯甲烷和水的饱和溶液中和此盐，用Na2SO4干燥有机层，蒸出溶剂，用异丙基醚研制，得到0.7克的纯对映体。
实施例57析开3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲亚磺酰乙氧基)喹啉蒸发在实施例56中第一次结晶得到的滤液。用在二氯乙烷和水中的饱和NaHCO3溶液中和此盐。用Na2SO4干燥该有机层，并蒸去溶剂。将4.6克(0.011摩尔)的固体残留物和1.68克(0.011摩尔)L-(+)-酒石酸溶于110毫升温甲醇中。将此溶液冷却至室温并搅拌72小时。滤出沉淀并用总数量11毫升的甲醇洗涤，得到1.5克酒石酸盐。用甲醇重结晶，得到1.05克实施例57的酒石酸盐。用在二氯甲烷和水中的饱和NaHCO3溶液中和此盐。用Na2SO4干燥有机层，并蒸去溶剂。用异丙基醚研制得到0.7克纯对映体。
在250×4.6mm i.d.的Chiralpak AD(Daciel，日本)柱子上使用如下参数分离对映体正己烷∶2-丙醇∶乙腈∶二乙胺(82∶18∶2∶0.1)；温度35℃；流速0.8毫升/分钟。
实施例56的对映体保留时间14.5分钟实施例57的对映体保留时间18.4分钟表1本发明的实施例化合物汇总表



2.中间体制备下面各实施例说明在制备按照本发明化合物使用的中间体实施例I制备2-(2-甲硫基乙氧基)硝基苯将18.0克(0.16摩尔)2-甲硫基氯乙烷、20.8克(0.15摩尔)邻硝基苯酚和24.7克(0.18摩尔)碳酸钾在乙腈中回流24小时。过滤反应混合物并蒸出溶剂。将残渣溶于二氯甲烷中，并用水洗一次，然后再用饱和Na2CO3溶液洗2次。用Na2SO4干燥该有机层，蒸出溶剂，得到20.2克(63％)油状残留物的标题化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)，2.21(s，3H)，2.90(t，2H)，4.27(t，2H)，7.04(m，2H)，7.50(m，1H)，7.79(m，1H).
实施例II制备2-(2-甲硫基乙氧基)苯胺将57.9克(0.26摩尔)二水合氯化锡在90毫升乙醇中的溶液加到18.1克(0.085摩尔)2-(2-甲硫基乙氧基)硝基苯、72.4毫升浓盐酸和36毫升乙醇的混合物中。在室温将反应混合物搅拌24小时。向反应混合物中加入270毫升6M的NaOH。用二氯甲烷萃取(3×400毫升)，在用Na2SO4干燥有机层并蒸出溶剂后，得到14.8克(95％)标题化合物。(1H-NMR，300，CDCl3)，2.28(s，3H)，2.90(t，2H)，4.18(t2H)，4.83(b，2H)，6.66-6.83(m，4H).
实施例III制备2-丁酰-3-(2-(2-甲硫基乙氧基)苯基氨基)丙烯酸乙酯将1.6克(8.7毫摩尔)2-(2-甲硫基乙氧基)苯胺、1.38克(8.7毫摩尔)丁酰醋酸乙酯和1.30克(8.8毫摩尔)原甲酸三乙酯的混合物加热到120℃达1小时，蒸出乙醇。将反应混合物冷却至室温。用甲醇研制，得到1.08克(35％)固体所需化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)0.96(t，3H)，1.33(t，3H)，1.68(m，3H)，2.22(s，3H)，2.92(t，2H)，3.00(t，2H)，4.25(m，4H)，6.9-7.3(m，4H)，8.5(d，1H)，12.81(d，1H).
实施例IV制备3-丁酰-8-(2-甲硫基乙氧基)-4(1H)-喹诺酮将1.07克(3.04毫摩尔)2-丁酰-4-(2-(2-甲硫基乙氧基)苯基氨基)丙烯酸乙酯加到回流的二苯基醚中。此混合物回流50分钟，将反应混合物冷却至室温。加入70毫升石油醚，在进一步搅拌该混合物90分钟以后过滤掉沉淀，得到0.8克(85％)的标题化合物。(1H-NMR，500MHz，CDCl3)，1.02(t，3H)，1.75(m，2H)，2.22(s，3H)，3.00(t，2H)，3.25(t，2H)，4.36(t，2H)，7.15(d，1H)，7.35(m，1H)，8.06(d，1H)，8.58(s，1H)，9.40(b，1H).
实施例V制备3-丁酰-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)-喹诺酮在室温将0.8克(2.8毫摩尔)3-丁酰-8-(2-甲硫基乙氧基)-4(1H)-喹诺酮和10毫升氯氧化磷搅拌1小时。蒸发掉氯氧化磷。在水和二氯甲烷之间分配残渣。用NaHCO3将pH调至8。用Na2SO4干燥有机层，蒸出溶剂，得到0.57克(68％)所需的化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)，0.97(t，3H)，1.86(m，2H)，2.22(s，3H)，3.00(t，2H)，3.05(t，2H)，4.38(t，2H)，7.16(d，1H)，7.57(m，1H)，7.87(d，1H)，8.84(s，1H).
实施例VI制备3-丙酰-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉按照实施例V的方法制备标题化合物，产率0.6克(75％)。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.26(t，3H)，2.26(s，3H)，3.01-3.07(m，4H)，4.39(t，2H)，7.15(d，1H)，7.55(m，1H)，7.85(d，1H)，8.84(s，1H).
实施例VII制备3-丙酰-4-氯-8-(2-丙硫基乙氧基)喹啉按照实施例V合成3-丙酰-4-氯-8-(2-丙硫基乙氧基)喹啉，产率2.5克(88％)。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)0.97(t，3H)，1.23(t，3H)，1.62(m，2H)，2.61(t，2H)，3.00-3.09(m，4H)，4.36(t，2H)，7.15(d，1H)，7.57(t，1H)，7.87(d，1H)，8.85(s，1H)．实施例VIII制备3-丙酰-4-氯-8-(2-丙硫基丙氧基)喹啉按照实施例V合成3-丙酰-4-氯-8-(2-丙硫基丙氧基)喹啉，产率5.5克(87％)。(1H-NMR，300MHz，CDC13)0.90(t，3H)，1.20(t，3H)，1.54(m，2H)，2.22(m，2H)，2.44(t，2H)，2.72(t，2H)，3.00(q，2H)，4．30(t，2H)，7.14(d，1H)，7.53(t，1H)，7，81(d，1H)，8，83(s，1H)．实施例IX制备3-丁酰-4-氯-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉按照实施例V的方法合成标题化合物，产率2.9克(91％)(盐酸盐)。(1H-NMR，500MHz，CDCl3)1.02(t，3H)，1.8(m，2H)，2.30(s，3H)，2.40(m，2H)，2.90(t，2H)，3.10(t，2H)，4.50(t，2H)，7.52(d，1H)，7.90-7.95(m，1H)，8.30-8.50(m，1H)，9.48(s，1H)．实施例X制备3-丙酰-4-氯-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉按照实施例V的方法合成标题化合物，产率3.95克(96％)。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.28(t，3H)，2.1(s，3H)，2.3(q，2H)，2.8(t，2H)，3.08(q，2H)，4.38(t，2H)，7.23(d，1H)，7.6(t，1H)，7.9(d，1H)，8.9(s，1H).
3.制备药物方剂用下列各实施例说明含有本发明化合物作为活性物的药物方剂配方A.糖浆由下列各成分制备含活性物1％(重量/体积)的糖浆按照实施例2的化合物 1.0克蔗糖、粉 30.0克糖精0.6克甘油5.0克香味剂 0.05克乙醇96％5.0克蒸馏水适量使最终体积达100毫升将蔗糖和糖精溶于60克温水中。冷却后，将酸加成盐溶于此糖溶液和甘油中，加入香味剂在乙醇中的溶液。用水稀释此混合物，使最终体积达100毫升。
可以用其它药物可接受的酸加成盐代替上面给定的活性物。
配方B.片剂由如下各成分制备含有50毫克活性物的片剂I按照实施例2的化合物500克乳糖700克甲基纤维素6克交联聚乙烯基纤维素 50克硬脂酸镁 15克碳酸钠6克蒸馏水 适量II羟丙基甲基纤维素 36克聚乙二醇 9克着色二氧化钛 4克纯水313克
I.粉末状按照实施例2的化合物与乳糖混合，并用甲基纤维素和碳酸钠水溶液造粒。将湿颗粒过筛并在烘箱中干燥。干燥后将这种颗粒与聚乙烯基吡咯烷酮及硬脂酸镁混合，将此干混合物压成片芯(10,000片)，每片含50毫克活性物，压片使用7毫米直径压孔的压片机。
II.制备羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇在纯水中的溶液。在将二氧化钛分散后，将该溶液在Accela Cota(Manestry涂布设备公司)涂布机内涂在药片I上。得到最终重量为130毫克的片剂。
配方C静脉给药溶液静脉内用肠外配方含有4毫克活性物/升，由如下各种成分配制。
按照实施例2的化合物 4克注射用聚乙二醇400 400克磷酸氢二钠 适量灭菌水加到最终体积为 1000毫升将按照实施例2的化合物溶于聚乙二醇400中，并加入550毫升水。加入Na2HPO3水溶液将溶液的pH值调到pH7.4，再加水使最终体积达1000毫升。通过0.22微米过滤器过滤该溶液并立即分装于10毫升灭菌安瓿中并将安瓿密封。
4.生物学试验A.按照Berglindh等人(1976)在Acta Physiol.Scand.97，401-414中所述的方法，用分离兔胃腺进行对胃酸分泌抑制作用的试管内测量。按照实施例1～12的化合物的IC50值在0.5～0.6μM的范围。按照实施例13～57的化合物的IC50值在0.75～14μM范围。
B.按照如下方法测量未麻醉母鼠活体内对胃酸分泌的抑制作用。
使用Sprague-Dauly种母鼠。在其胃(腔)和十二指肠上部装置了套管瘘管，分别用来收集胃的分泌和投放试验物质。在手术后经过14天恢复期再开始试验。
在分泌试验之前，在20小时的时间内动物禁食，但不禁水。通过胃套管用37℃的自来水重复洗胃，再从皮下注射6毫升林格葡萄糖液。在3小时内，通过注入五肽促胃酸激素和氯化氨甲酰胆碱(皮下注射，速度为1.2毫升/时，注入量分别为20和110纳摩尔/千克·小时)刺激胃酸分泌。在此期间内，每30分钟间隔收集胃分泌物。通过静脉内或十二指肠内给入试验物质或载体，从开始刺激后60分钟时给药，给药量1.2毫升/小时。将胃液样品用0.1摩尔/升的NaOH滴定到pH值为7。按滴定容量与浓度乘积计算出出酸量。
基于4～5只鼠的组平均应答进行进一步计算。在给药或载体后一段时间内的酸产生量表示为部分应答，没投药前30分钟的酸分泌量为1.0。由测试化合物和载体激发的部分应答计算出抑制百分数。在对数剂量～应答曲线作图内插计算出ED50，或者对全剂量—应答曲线假设一个类似的斜率由单剂量实验估计出ED50。
表I中的化合物1～12的ED50值在1.0～12微摩尔/千克之间。此结果是基于在给药/载体后第二小时内胃酸的分泌而得到的。
权利要求
1.通式I的化合物或所述化合物的药物可接受的盐， 其中R1是(a)C1～C6烷基，(b)C3～C6环烷基，或者(c)C3～C6、C1～C6环烷基烷基；R2是(a)H，(b)C1～C6烷基，(c)C1～C6烷氧基，或者(d)卤素；R3是C1～C6烷基；R4是(a)H(b)C1～C4烷基，(c)卤素，或者(d)OH；m是整数2或3；以及n是整数0、1或2。
2.按照权利要求1的化合物或所述化合物的药物可接受的盐，其中R1是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基或环丙基甲基；R2是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、OCH3、OCH2CH3或卤素；R3是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2或CH2CH2CH3；以及R4是H、CH3、CH2CH3、卤素或OH。
3.按照权利要求2的化合物或所述化合物的药物可接受的盐，其中R1是CH2CH3或CH2CH2CH3；R2是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3或Cl；R3是CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3；以及R4是H、CH3、F、Cl或OH。
4.按照权利要求3的化合物或所述化合物的药物可接受的盐，它们是下表所列的各种化合物之一，
5.化合物3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲亚磺酰乙氧基)喹啉或其药物盐。
6.如权利要求1至5中任何一项中所要求的化合物的制备方法，它包括(a)通式II的化合物与通式III的化合物反应，
其中R2和R4如权利要求1所定义， 其中R1、R3、m和n如权利要求1所定义，X是一个离去基团，如卤素、甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基；或者(b)通过氧化式中R1、R2、R3、R4和m如权利要求1所定义，而n＝0的式I化合物制备式中R1、R2、R3、R4和m如权利要求1所定义，而n＝1或2的式I化合物。
7.按照权利要求6的方法，其中所述氧化步骤通过以下方法实施(i)使用氧化剂，让氧化反应在如卤代烃、醇类、醚类或酮类的溶剂中进行；或者(ii)使用氧化酶进行酶氧化；或者(iii)用适当的微生物进行微生物氧化。
8.按照权利要求1至5中任一项所要求的用于治疗的化合物。
9.按照权利要求1至5中任一项所要求的，用于抑制胃酸分泌和/或治疗胃肠炎症的化合物。
10.含有如权利要求1至5中任一项所要求的化合物为活性成分的药物配方。
11.如权利要求1至5中任一项所要求的化合物在制备抑制胃酸分泌药物方面的应用。
12.如权利要求1至5中任一项所要求的化合物在制备治疗胃肠炎症药物方面的应用。
13.如权利要求1至5中任一项所要求的化合物在制备治疗或预防涉及由于人胃粘膜幽门螺旋杆菌引起的感染病症使用药物方面的应用，其中采用所述化合物与抗菌剂一起给药。
14.一种抑制胃酸分泌的方法，它包括给需要这种抑制的包括人在内的哺乳动物投入有效量的如权利要求1至5中任一项所要求的化合物。
15.一种治疗胃肠炎症的方法，它包括向需要进行这种治疗的包括人类在内的哺乳动物投放有效量的如权利要求1至5中任一项所要求的化合物。
16.一种治疗或预防涉及由人胃粘膜幽门螺旋杆菌引起感染的病症的方法，这包括向需要这种治疗的，包括人在内的哺乳动物投放有效量的如权利要求1至5中任一项所要求的化合物，其中所述化合物与抗菌剂一起给药。
17.用来抑制胃酸分泌的药物配方，其中的活性成分是按照权利要求1至5中之任一项的化合物。
18.用来治疗胃肠炎症的药物配方，其中的活性成分是按照权利要求1至5中之任一项的化合物。
19.用来治疗或预防涉及人胃粘膜幽门螺旋杆菌引起感染的病症的药物配方，其中的活性成分是与抗菌剂一起使用的按照权利要求1至5中任一项的化合物。
20.通式III的化合物 其中R1代表C1-C6烷基；R3代表C1-C6烷基；m代表2或3；n代表0、1或2；X是一个离去基团，如卤素、甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基。
全文摘要
本发明涉及式(I)的一种新型喹啉衍生物，它能抑制外生或内生刺激的胃酸分泌，因此可用来防治胃肠炎症。
文档编号C07D215/40GK1125438SQ94192410
公开日1996年6月26日 申请日期1994年6月8日 优先权日1993年6月11日
发明者C·I·斯塔克 申请人:阿斯特拉公司