具有抗精神病作用的化合物的制作方法

专利名称：具有抗精神病作用的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗精神病作用且锥体外路系统副作用小的化合物以及含有此化合物及其药理上可允许的盐的至少一种为有效成分的抗精神病药。
以往，作为抗精神病药一直是使用着盐酸氯丙嗪、氯哌啶醇，但是使用这些药物时，要伴随着锥体外路副作用(帕金森氏病等)等的中枢系统及其他副作用，这成为临床上的很大问题。
近年来，作为解决上述问题的化合物提出了硫螺旋菌、SM-9018等以及后述的通式(1)中W是亚胺基衍生物的化合物(例如，EP464846号、特开平-235865号、US4968792号、US4956368号、WO9002552号、EP329168号、EP314098号、特开昭63-10786号、特开昭63-83067号、DE3247530号等)。
进而，还知道有后述通式(1)中W是-R，R为苯基衍生物的化合物(特申平3-63263号)、亚胺基或酰胺基的化合物(特申平2-4771号)。或者W是具有酰胺基骨架的化合物(例如EP329168号、US4933453号、EP316723号等)、作为W的芳环或杂芳环是不通过杂原子连接的化合物(例如，EP409435号、EP378255号、EP378255号、EP353821号、US4831031号、EP281309号等)。
上述的化合物虽然可以减轻成为问题的副作用，但是显示抗精神病作用的用量和显示诱发僵住症作用等的锥体外路系统副作用的用量比比较小，因而希望有一种有效性和副作用能充分分开的药物。
本发明者发现了某种化合物具有强的抗精神病作用而且锥体外路系统的副作用小，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的在于提供具有抗精神病作用而且锥体外路系统副作用小的化合物。
另外，本发明的目的在于提供含有上述衍生物而得到的治疗精神病的药物。
本发明的化合物是用下述通式(1)表示的化合物及药理上可允许的盐。
[上式中，n表示2～4的整数基W表示下述式(ⅰ)～(ⅹⅰ)表示的基中的任何1个。

(上述基中，m表示0～2的整数，带有虚点的点线表示单键或双键、A表示CH2、CH、N或NH、B表示CH2、CH、N、NH或S，但是A及B不能同时表示N或NH、X表示CH、N、S或键、Y表示CH或N、E表示以下的基 R1表示氢原子、卤原子、可用卤原子取代的低级烷基、可取代的苯基、羟基、硝基、低级烷氧基、氨基或氰基、R2及R3可以为相同的基或不同的基，表示氢原子、卤原子、可用卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基或氨基、氰基，但X表示键时R2不存在，或R2及R3一起表示-(CH2)P-(其中，P是3～5的整数)、可以取代的饱和环或杂饱和环)]用上述通式(1)表示的化合物具有强的抗精神病作用而且锥体外路系统副作用小。因此，按照本发明可以提供对人体安全的抗精神病药物。
通式(1)的化合物在本说明书中，所称的作为基或基的一部分的“低级烷基”或“低级烷氧基用语是指基的直链或支链的碳原子数为1～6，优选的是1～4的烷基或烷氧基。另外所称卤原子是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
通式(1)中的W代表用前述(ⅰ)～(ⅹⅰ)表示的基。这些基中R1、R2及R3表示可用卤原子取代的低级烷基的优选例子，可举出三氟甲基、单氟甲基等，作为可以取代的苯基的取代基，其优选的例子有低级烷氧基、硝基、氰基、酰氨基等。另外，用式(ⅱ)、(ⅴ)、(ⅵ)及(ⅷ)表示的基中的R2及R3可一起形成-(CH2)P-(其中P表示3～5的整数)。即，R2及R3一起形成饱和环，特别在(ⅱ)式中，X或Y是N或者S原子时，形成5～7元的杂饱和环。
本发明化合物的优选例子可以举出如下式(ⅰ)中-A……B-是亚乙烯基、-CH＝N-或-CH2CH2-、式(ⅱ)中基-X(-R2)＝Y(-R3)-(CH2)m-是-(CH2)-(即X(-R2)＝Y(-R3)＝CH2、而且m＝2)，此外，X和Y分别表示CH及CH或N，R2和R3一起形成-(VH2)4-，而且m是1或2、式(ⅲ)中R1是氢原子或甲基、带有虚线的六元环是饱和六元环、式(ⅳ)中R1是氯原子的、式(ⅴ)中R1是氢原子、R2和R3一起形成-(CH2)4-或者R1、R2及R3都是氢原子、式(ⅵ)中R1是氢原子或苯基、R2及R3是氢原子、R2和R3连接的碳间的键是单键、式(ⅶ)中Z表示基(a)～(c)中的任何一个、m是0或2、R1是氢原子、氯原子或氟原子、式(ⅷ)中，R2和R3一起形成-(CH2)4-、式(ⅸ)中，R1是氢原子或氟原子、式(X)中，R1是氢原子或氟原子、及式(ⅹⅰ)中，R1是氢原子或氟原子、R2是氢原子或甲基。
另外，本发明化合物的特别优选化合物群是上述通式(1)中W为用下述式(11)表示的基的化合物。
(上式中、m表示0～2的整数、Z是与上式(ⅶ)中的定义相同、D表示邻位亚苯基或下述的基 E表示键、亚乙烯基、邻位亚苯基或下述的基
R1、R2、R3、X及Y表示与上述定义相同、但是，在D表示基(g)，而且E表示基(1)时，R1及R3一起表示-(CH)q-(其中q表示3～5的整数)，可以形成可以取代的饱和环。)进而本发明优选化合物群的具体例子可以举出如下1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-2(1H)-喹啉酮、9-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-咔唑、1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-2-哌啶酮、1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-螺旋[环戊烷-1，3′-吲哚-2-酮]、1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丙基]-2(1H)-喹啉酮、5-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂、5-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-5，6，11，12-四氢-二苯并[b，f]吖辛因-6-酮、1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3-氯-吲唑、5-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-6-(5H)-菲啶酮、6-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-菲啶、2-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-1-苯基-3-吡唑烷酮、9-[3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丙基]-咔唑、1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-全氢化苯并咪唑-2-酮、1-[3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丙基]-全氢化苯并咪唑-2-酮、1-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-己基]-全氢化苯并咪唑-2-酮、1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3-甲基-全氢化苯并咪唑-2-酮、1-[3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丙基]-3-甲基-全氢化苯并咪唑-2-酮、1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-全氢化苯并咪唑-2-酮、3-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-4，4a，5，6，7，8-六氢肉啉、1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-1H-喹恶啉-2-酮、2-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-喹恶啉、1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-全氢化吡啶并[1，2-a]-嘧啶-2-酮、1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-全氢化喹啉-2-酮、1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮、4-[1-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-2-甲基喹唑啉、9-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3-氯咔唑、9-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3，6-二氯咔唑、9-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-2-氯咔唑、9-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-4-氯咔唑、9-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3-氟咔唑、9-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-2-氟咔唑等。
本发明的化合物包括了其的盐，作为这些盐可以举出医学上可允许的非毒性盐。例如盐酸盐类的氢卤酸盐、硫酸盐类的无机酸盐、草酸、柠檬酸、马来酸、富马酸类的有机酸盐、甘氨酸类的氨基酸盐等。优选的是盐酸盐。
通式(1)化合物的制造本发明的化合物可用以下所述的方法制造(A法和B法)。
按照本发明第1种方法(A法)，通式(1)的化合物用下述通式(111)表示的化合物Hal-(CH2)n-W (111((上式中，W及n与上述通式(1)定义的相同、Hal表示卤原子)与用下述通式(Ⅳ)表示的化合物 (Ⅳ)在不影响反应的溶剂中(例如无水乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中，在酸清除剂及根据情况有少量的碘化钾或碘化钠的存在下，在20～110℃，优选的是20～80℃的反应温度下，通过反应1～24小时，通常2～4小时后而得到的。
另外，作为用于上述反应的酸清除剂可以举出碳酸钾、碳酸氢钠等的碱金属碳酸盐、或三乙胺等的有机胺等。
上述通式(111)的化合物可以按以下反应式制造。
HW+Hal-(CH2)n-Hal-＞Hal-(CH2)n-W (111)(上式中，W、Hal及n与上述通式(1)中定义的相同)上述反应是在不影响反应的溶剂(例如，二甲基甲酰胺、四氢呋喃)中，在碱及少量的碘化钾或碘钠的存在下，在0～70℃，优选的是10～40℃的反应温度下，通过2～24小时、通常5～8小时的反应来完成的。
用于上述反应的碱可举出，如氢氧化钠、碳酸氢钠、氢化钠、或三乙胺等有机碱等。
再者，可用氟、氯、溴类卤原子，或者可用氟类卤素原子取代的低级烷基或者用低级烷氧基取代的咔唑，是用容易得到的取代苯肼，按照J.Chem.Soc.1937，1125、1953，3845中记载的方法合成的。
此外，按照本发明的第二种方法(B法)，通式(1)的化合物，可通过用下述通式(Ⅴ) (Ⅴ)(上式中，W、n与上述通式(1)定义的相同)表示的化合物和用下述式(Ⅵ) (Ⅵ)(上式中，Hal与上述通式(1)中定义的相同)表示的化合物在不影响反应的溶剂(例如，二氯甲烷或二甲基甲酰胺)的存在下或无溶剂存在下，在酸清除剂的存在下，在20～150℃、优选的是80～120℃的反应温度下，通过进行2～24小时，通常5～8小时的及应而得到的。作为酸清除剂可以使用与A法相同的物质。
此外，上述用通式(Ⅴ)表示的化合物可通过用前述通式(111)表示的化合物与哌嗪，在与A法同样的反应条件下进行反应而得到。
化合物的用途/药物组合物根据本发明，通式(1)表示的化合物及药理上可允许的盐具有抗甲苯丙胺作用。因此，本发明的化合物及药理上可允许的盐可以作为抗精神病药使用。
以本发明的化可物为有效成分的药物组合物可次经口及非经口(例如、静脉注射、肌肉注射、皮下给药、直肠给药、经皮肤给药)中的任何一种给药方式向人及人以外的动物给药。因而，以本发明化合物为有效成分的药物组合物，根据给药方式可以作成相应的剂型。
具体的说，作为口服剂可举出片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、浆液剂等，非口服剂可举出静脉、肌肉等的注射剂、直肠给药剂、油脂性栓剂、水性栓剂等。
这些各种制剂可使用通常使用的赋形剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、着色剂、稀释剂等按照常规方法制造。
作为赋形剂可举出，如乳糖、葡萄糖、玉米淀粉、山梨糖醇、结晶纤维素等，作为崩解剂可举出，如淀粉、藻朊酸钙、明胶粉末、碳酸钙、柠檬酸钙、糊精等，作为粘结剂可举出，如二甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯基醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、明胶、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等，作为润滑剂可举出，如滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬化植物油等。
本发明化合物在药物组合物中的含量可根据剂型而不同，但通常在全部组合物中含有0.5～50%重量，优选的是1～20%重量左右。
给药量要考虑患者的年龄、体重、性别、疾病的差异、病情程度等后，根据不同情况作出适量的决定，但对普通成年人每日是1～1000mg，优选的是5～500mg，可将其1日一次或1日分成数次给药。
以下用实施例更详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例的限制。
实施例11-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-2(1H)-喹啉酮(a)1-(4-溴丁基)-2-(1H)-喹啉酮将2-羟基喹啉酮(0.29g2.0mmol溶解在4ml二甲基甲酰胺中，加入60%氢化钠(80mg，2.0mmol)，60℃下搅拌30分钟。冷却到室温后，向其中加入1，4-二溴丁烷(2.16g，10mmol)，在60℃搅拌4小时。向反应液中加入氯仿后，过滤不溶物，水洗滤液后，浓缩。用硅胶柱色谱精制得到的残渣，得到油状的标题化合物0.36g(64%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.06-1.90(4H，m，CH2CH2CH2Br)，3.50(2H，t，J＝6.3Hz，CH2Br)，4.34(2H，t，J＝7.4Hz，OCH2)，6.69(1H，d，J＝9.2Hz，H·-4)，7.68-7.21(5H，m，Ar);MW280.18(C13H14NOBr); 质谱 EIMS，m/z281(M+1)+，279(M-1)+。
(b)1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-2(1H)-喹啉酮将3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(0.44g，2.0mmol)、1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮(0.56g、2.0mmol)及碳酸钾(0.33g、2.4mmol)悬浮在4ml二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌12小时。过滤不溶物，减压下浓缩蒸出溶剂。将残渣溶解在氯仿中，水洗后浓缩。用硅胶柱色谱精制残渣，可以得的油状的标题化合物0.68g(80%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.88-1.70(4H，m，CH2CH2CH2Br)，2.53(2H，t，J＝7.2Hz，NCH2)，2.70(4H，t，J＝4.9Hz，哌嗪 CH2)，3.58(4H，t，J＝4.9Hz，哌嗪 CH2)，4.36(2H，t，J＝7.8Hz，OCH2)，6.70(1H，d，J＝9.4Hz，Ar)，7.81(1H，d，J＝8.0Hz，Ar)，7.92-7.20(8H，m，Ar);MW418.61(C24H26N4OS); 质谱 EIMS，m/z418(M)+.
将此油状物质(0.68g，1.6mmol)溶解在16ml的二噁烷中，加入4N的二噁烷-盐酸(4ml、16mmol)，过滤析出的沉淀，可得到白色粉末状的目的产物盐酸盐塩酸塩; 质谱′ EIMSm/z418(M-HCl)+;mp223-225℃。
实施例29-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-咔唑(a)9-(4-溴丁基)-咔唑除了使用咔唑代替2-羟基喹啉酮以外，其它用与实施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.94(m，2H，CH2)，2.08(m，2H，CH2)，3.36(2H，t，J＝6.4Hz，CH2Br)，4.35(2H，t，J＝6.9Hz，NCH2)，7.25(2H，m，Ar)，7.40(2H，m，Ar)，7.47(2H，m，Ar)，8.10(2H，dd，J＝7.8，0.6Hz，Ar);MW302.33(C16H16NBr); 质谱ク EIMS，m/z301(M-1)+，303(M+1)+;mp102-104℃。
(b)9-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-咔唑除了使用上述(a)的化合物代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用与实施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.64(m，2H，CH2)，1.96(m，2H，CH2)，2.43(2H，t，J＝7.2Hz，CH2)，2.60(4H，t，J＝4.7Hz，哌嗪CH2)，3.53(4H，t，J＝4.7Hz，哌嗪 CH2)，4.36(2H，t，J＝7.2Hz，CH2N)，7.22(2H，m，Ar)，7.33(1H，t，J＝7.4Hz，Ar)，7.45(6H，m，Ar)，7.86(1H，d，J＝8.0Hz，Ar)，7.88(1H，d，J＝8.3Hz，Ar)，8.10(2H，d，J＝7.8Hz，Ar);MW440.66(C27H28N4S); 质谱 EIMS，m/z440(M)+.
盐酸盐质谱 EIMS，m/z440(M-HCl)+;mp103-105℃。
实施例31-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-哌啶酮(a)1-(4-溴丁基)-2-哌啶酮将2-哌啶酮(1.98g、20.0mmol)溶解在40ml二甲基甲酰胺中，加入60%氢化钠(840mg，21.0mmol)，在80℃下搅拌1小时。冷却到室温后，向其中加入1，4-二溴丁烷(21.6g，100mmol)，在室温下搅拌12小时。向反应液中加入氯仿后，过滤不溶物，减压下浓缩蒸发。残渣溶解在氯仿中，并水洗后进行浓缩。用硅胶柱色谱精制残渣，得到油状的标题化合物1.30g(28%)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.88-1.68(8H，m)，2.37(2H，t，J＝6.2Hz; 哌啶酮 COCH2)，3.28(2H，t，J＝5.7Hz，哌啶酮 N-CH2)，3.40(2H，t，J＝7.3Hz，CH2Br)，3.45(2H，t，J＝6.5Hz，NCH2);MW234.16(C9H16NOBr); 质谱 EIMS，m/z233(M-1)+，235(M+1)+。
(b)1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-2-哌啶酮除了用上述(a)的化合物代替1-(4-溴丁基)-2-(1H)-喹啉酮以外，其他用与实施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.51(4H，m，-CH2-X2)，1.72(4H，m，-CH2-X2)，2.30(2H，t，J＝4.9Hz，NCH2)，2.38(2H，t，J＝7.2Hz，COCH2)，2.60(4H，t，J＝4.9Hz，哌嗪 CH2)，3.20(2H，t，J＝6.2Hz，NCH2)3.32(2H，t，J＝7.1Hz，NCH2)，3.49(4H，t，J＝5.0Hz，哌嗪 CH2)，7.28(1H，t，J＝7.6HzAr)，7.39(1H，t，J＝7.1Hz，Ar)，7.73(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)7.83(1H，d，J＝8.2Hz，Ar);MW372.59(C20H28N4OS); 质谱 EIMS，m/z372(M)+盐酸盐; 质谱 EIMS，m/z372(M-HCl)+;mp156-158℃。
实施例41-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-螺旋[环戊烷-1，3′-吲哚-2-酮](a)1-(4-溴丁基)-螺旋[环戊烷-1，3′-吲哚-2-酮]除了用螺旋[环戊烷-1，3′-吲哚-2-酮]代替2-羟基喹啉之外，其他用与实施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.18-1.84(12H，m，CH2)，3.46(2H，t，J＝6.3Hz，CH2Br)，3.75(2H，t，J＝6.8Hz，NCH2)，6.85(1H，d，J＝7.8Hz，Ar)，7.04(1H，t，J＝7.4Hz，Ar)，7.22(2H，m，Ar);MW322.27(C16H20NOBr); 质谱 EIMS，m/z321(M-1)+，323(M+1)+。
(b)1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-螺旋[环戊烷-1，3′-吲哚-2-酮]除了使用上述(a)的化合物代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮外，其他用与实施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.50(2H，m，CH2)，1.68(2H，m，CH2)，1.75(2H，m，CH2)，1.90(2H，m，CH2)，2.05(2H，m，CH2)，2.40(2H，t，J＝7.4Hz，哌嗪 N-CH2)，2.58(4H，t，J＝4.7Hz，哌嗪 CH2)，3.47(4H，t，J＝4.7Hz，哌嗪 CH2)，3.68(2H，t，J＝7.2Hz，NCH2)，6.79(1H，d，J＝7.4Hz，Ar)，6.95(1H，t，J＝7.6Hz，Ar)，7.14(2H，m，Ar)，7.39(1H，t，J＝7.6Hz，Ar)，7.28(1H，t，J＝7.6Hz，Ar)，7.73(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)，7.82(1H，d，J＝8.0Hz，Ar);MW460.70(C27H32N4OS); 质谱 EIMS，m/z460(M)+.
盐酸盐; 质谱 EIMS，m/z460(M-HCl)+;mp194-196℃。
实施例51-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丙基]-2(1H)-喹啉酮(a)1-(3-溴丙基)-2(1H)-喹啉酮除了用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丙烷以外，其它用与实施例1同样方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.33(2H，m，CH2)，3.57(2H，t，J＝6.4Hz，CH2Br)，4.46(2H，t，J＝7.6Hz，OCH2)，6.70(1H，d，J＝9.5Hz，喹啉 H-3)，7.24(1H，m，Ar)，7.48(1H，m，Ar)，7.59(2H，m，Ar)，7.78(1H，d，J＝9.5Hz，喹啉 H-8);MW266.15(C12H12NOBr); 质谱 EIMS，m/z265(M-1)+，267(M+1)+;mp144-146℃。
(b)1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丙基]-2(1H)-喹啉酮除了使用上述(a)的化合物代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用与实施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.92(2H，m，CH2)，2.52(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)，2.64(4H，t，J＝4.9Hz，哌嗪 CH2)，3.51(4H，t，J＝4.9Hz，哌嗪 CH2)，4.34(2H，t，J＝7.4Hz，CH2O)，6.63(1H，d，J＝9.5Hz，Ar)，7.14(1H，m，Ar)，7.29(1H，t，J＝8.2Hz，Ar)，7.39(1H，t，J＝8.2Hz，Ar)，7.49(3H，m，Ar)，7.61(1H，d，J＝9.5Hz，Ar)，7.74(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)，7.84(1H，d，J＝8.2Hz，Ar);MW404.58(C23H24N4OS); 质谱 EIMS，m/z404(M)+.
盐酸盐; 质谱 EIMS，m/z404(M-HCl)+;mp220-223℃。
实施例65-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂 (a)5-(4-溴丁基)-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂除了使用10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂代替2-羟基喹啉以外，其他用与实施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.73(2H，m，CH2)，1.89(2H，m，CH2)，3.16(4H，s，-C6H4-CH2x2)，3.33(2H，t，J＝6.7Hz，BrCH2)，3.77(2H，t，J＝6.7Hz，NCH2)，6.92(2H，m，Ar)，7.10(6H，m，Ar);MW330.29(C18H20NBr); 质谱 EIMS，m/z331(M+1)+，329(M-1)+。
(b)5-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂除了用上述(a)的化合物代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用与实施例1相同方法合成1H-NMR(CDCl3)δ1.60(4H，m，-CH2-x2)，2.38(2H，t，J＝7.19Hz，NCH2)，2.58(4H，s，-C6H4CH2CH2)，3.51(4H，t，J＝4.6Hz，哌嗪 CH2)3.78(2H，t，J＝6.4Hz，NCH2)，6.91(2H，t，J＝6.8HzAr)，7.10(6H，m，Ar)，7.33(1H，t，J＝7.7Hz，Ar)7.55(1H，t，J＝8.1Hz，Ar)，7.80(1H，d，J＝8.0Hz，Ar)7.88(1H，d，J＝7.8Hz，Ar);MW468.72(C29H32N4S); 质谱 EIMS，m/z468(M)+.
盐酸盐; 质谱 EIMSm/z468(M-HCl)+;mp205-207℃。
实施例75-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-5，6，11，12-四氢二苯并[b，f]吖辛因-6-酮(a)5-(4-溴丁基)-5，6-11，12-四氢苯并[b，f]吖辛因-6-酮除了使用5，6，11，12-四氢二苯并[b，f]吖辛因-6-酮代替2-羟基喹啉之外，其他用与实施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.83(4H，m，CH2)，2.90(2H，m，-C6H4CH2-)，3.44(2H，m，-C6H4CH2)，3.63(2H，m，CH2Br)，4.16(2H，m，NCH2)，6.89(1H，m，Ar)，7.05(6H，m，Ar)，7.17(1H，m，Ar);MW358.13(C19H20NOBr); 质谱 EIMSm/z359(M+1)+，357(M-1)+。
(b)5-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-5，6-11，12-四氢二苯并[b，f]吖辛因-6-酮除了用上述(a)的化合物代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，用与实施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.60(2H，m，CH2)，2.47(2H，t，NCH2)，2.66(4H，t，哌嗪 CH2)，2.90(2H，m，-C6H4-CH2)，3.30(1H，m，-C6H4-CH2)，3.42(1H，m，-C6H4-CH2)，3.55(4H，t，哌嗪 CH2)3.60(1H，m，NCH2)，4.20(1H，m，NCH2)，6.90(1H，m，Ar)，7.17(1H，m，Ar)，7.35(1H，t，J＝7.6Hz，Ar)7.46(1H，t，J＝8.0Hz，Ar)，7.80(1H，d，J＝8.0Hz，Ar)7.90(1H，d，J＝8.0Hz，Ar);MW496.73(C30H32N4OS); 质谱 EIMS，m/z496(M)+.
盐酸盐; 质谱 EIMS，m/z496(M-HCl)+;mp122-124℃。
实施例81-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3-氯-吲唑(a)1-(4-溴丁基)-3-氯-吲唑除了用3-氯吲唑代替2-羟基喹啉以外，其他用与实施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.86(2H，m，CH2)，2.08(2H，m，CH2)，3.38(2H，t，J＝6.6Hz，CH2Br)，4.36(2H，t，J＝6.8Hz，NCH2)，7.20(1H，m，Ar)，7.43(2H，m，Ar)，7.66(1H，m，Ar);MW287.60(C11H12N2ClBr); 质谱 EIMSm/z288(M+1)+，286(M-1)+;mp260℃。
(b)1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3-氯-吲唑除了用上述的(a)化合物代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用与实施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.56(2H，m，CH2)，2.00(2H，m，CH2)，2.44(2H，t，J＝7.4Hz，哌嗪 -NCH2)，2.62(4H，t，J＝4.9Hz，哌嗪 CH2)，3.53(4H，t，J＝4.9Hz，哌嗪 CH2)，4.37(2H，t，J＝7.0Hz，-NCH2)，7.19(1H，t，J＝8.0Hz，Ar)，7.40(4H，m，Ar)，7.67(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)7.79(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)，7.88(1H，d，J＝8.2Hz，Ar);MW426.03(C22H24N5SCl); 质谱 EIMS，m/z426(M)+.盐酸盐; 质谱 EIMS，m/z425(M-1-HCl)+;mp217-219℃。
实施例95-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-6(5H)-菲啶酮(a)5-(4-溴丁基)-6(5H)-菲啶酮除了用6-羟基菲啶代替2-羟基喹啉以外，其他用与实施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ2.10(4H，m，CH2CH2)，3.51(2H，t，J＝6.5Hz，CH2Br)，4.63(2H，t，J＝6.1Hz，NCH2)，7.43(1H，t，J＝7.6Hz，Ar)，7.58(2H，m，Ar)，7.75(1H，t，J＝7.6Hz，Ar)，7.82(1H，t，J＝8.6Hz，Ar)，8.30(1H，d，J＝7.8Hz，Ar)，8.37(1H，d，J＝7.8Hz，Ar)，8.45(1H，d，J＝8.2Hz，Ar);MW330.24(C17H16NOBr); 质谱 EIMSm/z329(M-1)+，331(M+1)+;mp65-67℃。
(b)5-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-6(5H)-菲啶酮除了用上述(a)的化合物代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用与实施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.80(2H，m，CH2)，1.90(2H，m，CH2)，2.55(2H，t，J＝7.2Hz，哌嗪 N-CH2)，2.72(4H，t，J＝4.7Hz，哌嗪 CH2)，3.59(4H，t，J＝4.9Hz，哌嗪 CH2)，4.46(2H，t，J＝7.8Hz，NCH2)，7.35(2H，m，Ar)，7.46(1H，t，J＝7.8Hz，Ar)，7.55(2H，m，Ar)7.59(1H，t，J＝8.0Hz，Ar)，7.76(1H，dt，J＝7.4，1.6Hz，Ar)7.81(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)，7.91(1H，t，J＝8.2Hz，Ar)，8.30(1H，t，J＝8.4Hz，Ar)8.56(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz，Ar);MW468.67(C28H28N4OS); 质谱 EIMS，m/z468(M)+.
盐酸盐; 质谱 EIMS，m/z468(M-HCl)+;mp163-165℃。
实施例106-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁酰氧基]-菲啶(a)6-(4-溴丁酰氧基)-菲啶与实施例9(a)的化合物同时得到，用硅胶柱色谱分离精制。
1H-NMR(CDCl3)δ2.03(4H，m，CH2CH2)，3.51(2H，t，J＝6.5Hz，CH2Br)，4.45(2H，t，J＝7.2Hz，OCH2)，7.33(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz，Ar)，7.43(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)7.58(2H，m，Ar)，7.77(1H，m，Ar)，8.30(2H，m，Ar)8.53(1H，dd，J＝7.8，0.8Hz，Ar);MW330.24(C17H16NOBr); 质谱 EIMSm/z329(M-1)+，331(M+1)+;mp54-56℃。
(b)6-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-菲啶除了用上述的(a)化合物代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用与实施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.87(2H，m，CH2)，2.03(2H，m，CH2)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz，哌嗪 N-CH2)，2.73(4H，t，J＝4.7Hz，哌嗪 CH2)，3.59(4H，t，J＝4.7Hz，哌嗪 CH2)，4.69(2H，t，J＝6.4Hz，OCH2)，7.35(1H，t，J＝7.0Hz，Ar)，7.46(2H，m，Ar)，7.61(2H，m，Ar)7.80(2H，m，Ar)，7.87(2H，m，Ar)8.38(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)，8.42(1H，t，J＝8.2Hz，Ar)，8.51(1H，d，J＝8.2Hz，Ar);MW468.67(C28H28N4OS); 质谱 EIMS，m/z468(M)+.
盐酸盐; 质谱 EIMS，m/z468(M-HCl)+;mp233-235℃。
实施例112-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-1-苯基-3-吡唑烷酮(a)2-(4-溴丁基)-1-苯基-3-吡唑烷酮除了用1-苯基-3-吡唑烷酮代替2-羟基喹啉外，其他用与实施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.78(2H，m，CH2)，1.88(2H，m，CH2)，2.52(2H，t，J＝7.5Hz，CH2CO)，3.43(2H，t，J＝6.5Hz，CH2Br)，3.46(2H，t，J＝6.7Hz，CH2)，3.80(2H，t，J＝7.6Hz，CH2)，6.96(2H，m，Ar)，7.11(1H，m，Ar)，7.33(2H，m，Ar);MW297.22(C13H17N2OBr); 质谱 EIMSm/z298(M+1)+，296(M-1)+;mp187-189℃。
(b)2-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-1-苯基-3-吡唑烷酮除了用上述(a)的化合物代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用与实施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.66(2H，m，CH2)，1.78(2H，m，CH2)，2.52(2H，t，J＝7.4Hz，CH2CO)，2.65(4H，t，J＝5.0Hz，哌嗪 CH2)，3.47(2H，t，J＝7.1Hz，CH2N-N(CO))，3.54(4H，t，J＝5.0Hz，哌嗪 CH2)，3.80(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)，6.97(2H，m，Ar)，7.10(1H，t，J＝7.4Hz，Ar)，7.34(1H，m，Ar)，7.46(1H，m，Ar)，7.80(1H，d，J＝8.0Hz，Ar)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz，Ar);MW435.65(C24H29N5OS); 质谱 EIMS，m/z435(M)+.
盐酸盐; 质谱 EIMS，m/z435(M-HCl)+;mp 111-113℃。
实施例129-[3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丙基]-咔唑除了用9-(3-溴丙基)咔唑代替9-(4-溴丁基)咔唑以外，其他用与实施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.09(2H，tt，J＝6.7Hz，6.7Hz，CH2)、2.37(2H，t，J＝6.7Hz，哌嗪 N-CH2)、2.61(4H，t，J＝5.0Hz，哌嗪 )、3.58(4H，t，J＝5.0Hz，哌嗪)、4.44(2H，t，J＝6.7Hz，N-CH2)、7.23(2H，m，Ar)、7.34(1H，m，Ar)、7.43-7.52(5H，m，Ar)、7.80(1H，d，J＝8.3Hz，Ar)、7.88(1H，d，J＝8.1Hz，Ar)、8.10(2H，d，J＝7.8Hz，Ar);MW426.63(C26H28N4S); 质谱 EIMS，m/z426(M)+。
盐酸盐质谱 EIMS，m/z426(M-HCl)+;mp204-206℃。
1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-全氢化苯并咪唑-2-酮(a)3-苯甲酰-1-(4-溴丁基)全氢化苯并咪唑-2-酮将3-苯甲酰全氢化苯并咪唑-2-酮(2.7g，10.0mmol)溶解在50ml二甲基甲酰胺中，加入60%氢化钠(400mg，10.0mmol)，在60℃下搅拌30分钟。冷却到室温后，向其中加入1，4-二溴丁烷(10.8g，50.0mmol)，在60℃下搅拌4小时。向反应液中加入氯仿后，过滤不溶物，水洗滤液后浓缩。用硅胶柱色谱精制得到的残渣，得到油状的标题化合物1.5g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.40-1.90(11H，m)、2.27(1H，m)、3.10(1H，m，NCH2)、3.44(3H，m，BrCH2，NCH2)、4.40(1H，m，NCH)、7.40(2H，m，Ar)、7.48(1H，m，Ar)、7.55(1H，m，Ar);MW379.33(C18H23N2O2Br); 质谱 EIMS，m/z378(M-1)+，380(M+1)+。
(b)3-苯甲酰-1-[4-[4-(1，2-苯甲酰噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]全氢化苯并咪唑-2-酮将3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(0.44g，2.0mmol)、3-苯甲酰-1-(4-溴丁基)全氢化苯并咪唑-2-酮(0.76g，2.0mmol)及碳酸钾(0.33g，2.4mmol)悬浮在4ml二甲基甲酰胺中，60℃下搅拌2小时。过滤出不溶物，在减压下蒸出溶剂。将残渣溶解在氯仿中，水洗后浓缩。用硅胶柱色谱精制残渣，得到油状的标题化合物1.0g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.30-1.70(8H，m)、1.80(2H，m)、1.90(2H，m)、2.25(2H，m)、2.44(2H，t，J＝6.9Hz，哌嗪 N-CH2)、2.65(4H，t，J＝5.1Hz，哌嗪 )、3.08(1H，m，NCH)、3.45(1H，m，NCH)、3.55(4H，t，J＝5.1Hz，哌嗪)、3.76(1H，m，NCH2)、4.40(1H，m，NCH2)、7.33-7.41(3H，m，Ar)、7.44-7.50(2H，m，Ar)、7.55-7.58(2H，m，Ar)、7.81(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)、7.90(1H，m，J＝8.2Hz，Ar);MW517.76(C29H35N5O2S); 质谱 EIMS，m/z517(M)+。
(c)1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]全氢化苯并咪唑-2-酮将由上述(b)得到的化合物1.0g(1.9mmol)溶解在由3ml二噁烷、3ml浓氨水组成的混合溶液中，在封闭管中，20℃下加热24小时。减压浓缩反应液后，用硅胶柱色谱精制残渣，得到标题化合物0.56g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.30-1.75(12H，m)、2.45(2H，t，J＝6.9Hz，哌嗪 NCH2)、3.00(1H，m，NHCH)、3.44(1H，m，NCH)、3.57(6H，m，哌嗪，NCH2)、4.26(1H，br s，NH)、7.35(1H，t，J＝7.6Hz，Ar)、7.49(1H，m，Ar)、7.81(1H，m，Ar)、7.90(1H，m，Ar);MW413.65(C22H31N5OS); 质谱 EIMS，m/z413(M)+。
将此油状物质溶解在二噁烷中，加入4N二噁烷-盐酸，滤取析出的沉淀，得到白色粉末状目的产物盐酸盐。
盐酸盐质谱 EIMS，m/z413(M-HCl)+;mp111-113℃。
实施例141-[3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-(3-哌嗪基]-丙基]-全氢化苯并咪唑-2-酮除了用3-苯甲酰-1- -溴丙基)全氢化苯并咪唑-2-酮代替3-苯甲酰-1-(4-溴丁基)全氢化苯并咪唑-2-酮以外，其他用与实施例13相同方法进行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.30-1.40(2H，m)、1.48(1H，m)、1.50-1.62(2H，m)、1.66-1.72(5H，m)、2.52(2H，m，哌嗪 NCH2)、2.73(4H，br s，哌嗪 )、3.04(1H，m，NCH2)、3.46(1H，m，NCH2)、3.55-3.62(6H，m，哌嗪，NCH，NHCH)、4.47(1H，br s，NH)、7.35(1H，t，J＝8.3Hz，Ar)、7.47(1H，t，J＝8.0Hz，Ar)、7.81(1H，d，J＝8.0Hz，Ar)、7.90(1H，d，J＝8.3Hz，Ar);MW399.62(C21H29N5OS); 质谱 EIMS，m/z399(M)+。
盐酸盐质谱 EIMS，m/z399(M-HCl)+;mp232-235℃。
实施例151-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基]-全氢化苯并咪唑-2-酮除了用3-苯甲酰-1-(2-溴乙基)全氢化苯并咪唑-2-酮代替3-苯甲酰-1-(4-溴丁基)全氢化苯并咪唑-2-酮以外，其他用与实施例13相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.30-1.40(2H，m)、1.45-1.65(3H，m)、1.65-1.80(3H，m)、2.53-2.65(2H，m，哌嗪 N-CH2)、2.73(4H，t，J＝5.0Hz，哌嗪 )、3.11(1H，m，NCH2)、3.55(5H，m，NCH2，哌嗪 )、3.55-3.73(2H，m，NCHx2)、4.36(1H，br s，NH)、7.36(1H，t，J＝8.3Hz，Ar)、7.47(1H，t，J＝8.0Hz，Ar)、7.80(1H，d，J＝8.0Hz，Ar)、7.90(1H，d，J＝8.3Hz，Ar);MW385.59(C20H27N5OS); 质谱 EIMS，m/z385(M)+。
盐酸盐质谱 EIMS，m/z385(M-HCl)+;mp171-173℃。
实施例161-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3-甲基全氢化苯并咪唑-2-酮(a)1-(4-溴丁基)-3-甲基全氢化苯并咪唑-2-酮除了用3-甲基全氢化苯并咪唑-2-酮代替2-羟基喹啉以外，其他用与实施例1同样方法合成1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25-1.80(10H，m)、1.90(2H，m)、2.72(3H，s，CH3)、2.98(1H，m，NCH)、3.29(1H，m，NCH)、3.37-3.47(4H，m，BrCH2，NCH2);MW289.25(C12H21N2OBr); 质谱 EIMS，m/z288(M-1)+，290(M+1)+。
(b)1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-3-甲基全氢化苯并咪唑-2-酮除了用1-(4-溴丁基)-3-甲基全氢化苯并咪唑-2-酮代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用与实施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25-1.80(12H，m)、2.46(2H，t，J＝6.6Hz，哌嗪 NCH2)、2.67(4H，t，J＝4.7Hz，哌嗪 )、2.72(3H，s，CH3)、2.95(1H，m，NCH)、3.28(1H，m，NCH)、3.44(2H，m，NCH2)、3.57(4H，t，J＝4.7Hz，哌嗪 )、7.36(1H，t，J＝7.0Hz，Ar)、7.47(1H，t，J＝7.0Hz，Ar)、7.80(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)、7.90(1H，d，J＝8.2Hz，Ar);MW427.68(C23H33N5OS); 质谱 EIMS，m/z427(M)+。
盐酸盐质谱 EIMS，m/z427(M-HCl)+;mp212-214℃。
实施例171-[3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丙基]-3-甲基全氢化苯并咪唑-2-酮除了用1-(3-溴丙基)-3-甲基全氢化苯并咪唑-2-酮代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用与实施例1相同方法进行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25-1.60(5H，m)、1.65-1.82(5H，m)、2.50(2H，m，哌嗪 NCH2)、2.69(4H，t，J＝4.7Hz，哌嗪 )、2.72(3H，s，CH3)、3.01(1H，m，NCH2)、3.30(1H，ddd，J＝6.4Hz，5.3Hz，5.3Hz，NCH)、3.33-3.40(2H，m，NCH2，NCH)、7.35(1H，t，J＝8.2Hz，Ar)、7.46(1H，t，J＝8.0Hz，Ar)、7.80(1H，d，J＝8.0Hz，Ar)、7.90(1H，d，J＝8.2Hz，Ar);MW413.65(C22H31N5OS); 质谱 EIMS，m/z413(M)+。
盐酸盐质谱 EIMS，m/z413(M-HCl)+;mp99-101℃。
实施例181-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-全氢化吲哚-2-酮(a)1-(4-溴丁基)全氢化吲哚-2-酮除了用1-(4-溴丁基)全氢化吲哚-2-酮代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用与实施例1同样的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.30-1.85(12H，m)、2.15(1H，m)、2.33(2H，m，COCH2)、2.95(1H，m)、3.45(2H，t，J＝6.5Hz，BrCH2)、3.55(1H，m，NCH2)、3.65(1H，m，NCH2);MW274.23(C12H20NOBr); 质谱 EIMS，m/z273(M-1)+，275(M+1)+。
(b)1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]全氢化吲哚-2-酮除了用1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用与实施例1同样的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.30-1.80(12H，m)、2.15(1H，m，CH)、2.31(2H，m，COCH2)、2.45(2H，t，J＝6.9Hz，哌嗪 NCH2)、2.67(4H，t，J＝4.9Hz，哌嗪 )、2.92(1H，m，NCH)、3.56(5H，m，哌嗪，NCH2)、3.66(1H，m，NCH2)、7.35(1H，t，J＝8.2Hz，Ar)、7.46(1H，t，J＝8.2Hz，Ar)、7.80(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)、7.90(1H，d，J＝8.2Hz，Ar);MW412.66(C23H32N4OS); 质谱 EIMS，m/z412(M)+。
盐酸盐质谱 EIMS，m/z412(M-HCl)+;mp195-198℃。
实施例193-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-4，4a，5，6，7，8-六氢肉啉(a)3-(4-溴丁氧基)4，4a，5，6，7，8-六氢肉啉除了用4，4a，5，6，7，8-六氢肉啉代替2-羟基喹啉以外，其他用与实施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.20-1.31(1H，m)、1.25-1.43(2H，m)、1.85-1.90(5H，m)、1.93-2.02(1H，m)、2.05-2.20(3H，m)、2.46-2.65(3H，m)、3.44(2H，t，J＝6.6Hz，BrCH2)、3.74(2H，t，J＝6.8Hz，OCH2);MW287.23(C12H19N2OBr); 质谱 EIMS，m/z286(M-1)+，288(M+1)+。
(b)3-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-4，4a，5，6，7，8-六氢肉啉除了使用3-(4-溴丁氧基)4，4a，5，6，7，8-六氢肉啉代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用与实施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.20-1.30(1H，m)、1.35-1.40(2H，m)、1.51-1.60(2H，m)、1.65-1.76(3H，m)、1.80-2.00(2H，m)、2.05-2.20(3H，m)、2.47(2H，t，J＝7.6Hz，哌嗪 NCH2)、2.49-2.64(2H，m)、2.67(4H，t，J＝5.1Hz，哌嗪 )、3.55(4H，t，J＝5.1Hz，哌嗪 )、3.73(2H，t，J＝6.9Hz，OCH2)、7.35(1H，t，J＝8.2Hz，Ar)、7.46(1H，t，J＝8.2Hz，Ar)、7.80(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)、7.90(1H，d，J＝8.2Hz，Ar);MW425.66(C23H31N5OS); 质谱 EIMS，m/z425(M)+。
盐酸盐质谱 EIMS，m/z425(M-HCl)+;mp71-73℃。
实施例201-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-1H-喹噁啉-2-酮(a)1-(4-溴丁基)-1H-喹噁啉-2-酮除了使用2-羟基喹噁啉代替2-羟基喹啉外，其他用与实施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.85-1.95(4H，m，CH2CH2)、3.45(2H，t，J＝6.1Hz，BrCH2)、4.25(2H，t，J＝7.3Hz，NCH2)、7.32(2H，m，Ar)、7.57(1H，m，Ar)、7.86(1H，d，J＝8.4Hz，Ar)、8.25(1H，s，Ar);MW281.17(C12H13N2OBr); 质谱 EIMS，m/z280(M-1)+，282(M+1)+;mp74-76℃。
(b)1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-1H-喹噁啉-2-酮使用1-(4-溴丁基)-1H-喹噁啉-2-酮代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用与实施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.76-1.83(2H，m，CH2)、1.92-1.99(2H，m，CH2)、2.56(2H，t，J＝7.4Hz，哌嗪 NCH2)、2.73(4H，t，J＝4.9Hz，哌嗪 )、3.60(4H，t，J＝4.9Hz，哌嗪 )、4.55(2H，t，J＝6.5Hz，NCH2)、7.37(1H，m，Ar)、7.48(1H，m，Ar)、7.57(1H，m，Ar)、7.69(1H，m，Ar)、7.84(2H，m，Ar)、7.92(1H，d，J＝8.2Hz)、8.03(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)、8.48(1H，s，Ar);MW419.6(C23H25N5OS); 质谱 EIMS，m/z419(M)+。
盐酸盐质谱EIMS，m/z419(M-HCl);mp128-130℃。
实施例21
2-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-喹噁啉(a)2-(4-溴丁氧基)喹噁啉除了使用2-羟基喹噁啉代替2-羟基喹啉外，其他用与实施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.01-2.11(4H，m，CH2CH2)、3.52(2H，t，J＝6.5Hz，BrCH2)、4.52(2H，t，J＝6.1Hz，OCH2)、7.56(1H，m，Ar)、7.67(1H，m，Ar)、7.82(1H，m，Ar)、8.01(1H，d，J＝8.0Hz，Ar)、8.46(1H，s，Ar);MW281.17(C12H13N2OBr); 质谱 EIMS，m/z280(M+1)+，280(M-1)+;mp87-88℃。
(b)2-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁氧基]喹噁啉除了用2-(4-溴丁氧基)喹噁啉代替1-(4-溴丁基)-2-(1H)-喹啉酮以外，其他用与实施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.71-1.88(4H，m，CH2CH2)、2.53(2H，t，J＝7.2Hz，哌嗪 NCH2)、2.70(4H，t，J＝4.9Hz，哌嗪 )、3.58(4H，t，J＝4.9Hz，哌嗪 )、4.31(2H，t，J＝7.7Hz，OCH2)、7.36(2H，m，Ar)、7.47(2H，m，Ar)、7.60(1H，m，Ar)、7.81(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)、7.90(2H，m，Ar)、8.31(1H，s，Ar);MW419.6(C23H25N5OS); 质谱 EIMS，m/z419(M)+。
盐酸盐质谱 EIMS，m/z419(M-HCl)+;mp110-113℃。
实施例221-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-全氢化吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-酮(a)1-(4-溴丁基)全氢化吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-酮除了用全氢化吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-酮代替2-羟基喹啉以外，其他用与实施例1相同方法进行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.39(1H，m)、1.47(1H，m)、1.77(1H，m)、1.87(2H，m)、2.08(1H，m)、2.35(2H，m)、2.55(1H，m)、2.68(1H，m)、2.88(1H，m)、2.95(1H，m)、3.32(1H，m)、3.44(2H，m，BrCH2)、3.52(2H，m);MW289(C12H21N2OBr); 质谱 EIMS，m/z290(M)+。
(b)1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-全氢化吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-酮除了使用1-(4-溴丁基)全氢化吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-酮代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用与实施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.30-1.75(8H，m)、1.80-1.88(1H，m)、2.05-2.12(1H，m)、2.30-2.41(2H，m)、2.45(2H，t，J＝7.2Hz，哌嗪 NCH2)、2.52-2.60(1H，m)、2.63-2.73(5H，m，哌嗪 )、2.84-2.90(1H，m)、2.91-2.97(1H，m)、3.27-3.34(1H，m)、3.50-3.60(6H，m)、7.35(1H，ddd，J＝8.2Hz，6.9Hz，1.0Hz，Ar)、7.46(1H，ddd，J＝8.2Hz，6.8Hz，1.0Hz，Ar)、7.80(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)、7.90(1H，d，J＝8.2Hz，Ar);MW427.68(C23H33N5OS); 质谱 EIMS，m/z427(M)+。
盐酸盐质谱 EIMS，m/z427(M-HCl)+。
实施例231-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-全氢化喹啉-2-酮(a)1-(4-溴丁基)全氢化喹啉-2-酮除了用全氢化喹啉-2-酮代替2-羟基喹啉以外，其他与实施例1同样进行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.21(1H，m)、1.32(2H，m)、1.48(2H，m)、1.68(1H，m)、1.74(4H，m)、1.86(3H，m)、2.07(2H，m)、2.41(2H，m)、2.87(1H，m)、3.21(1H，m)、3.44(2H，t，J＝6.5Hz，BrCH2)、3.80(1H，m);MW288.22(C13H22NOBr); 质谱 EIMS，m/z289(M+1)+。
(b)1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-全氢化喹啉-2-酮除了使用1-(4-溴丁基)全氢化喹啉-2-酮代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用与实施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.18-1.80(12H，m)、1.89-1.94(1H，m)、2.00-2.10(2H，m)、2.35-2.50(4H，m，COCH2，哌嗪 NCH2)、2.77(4H，t，J＝4.7Hz，哌嗪 )、2.87(1H，m，NCH2)、3.22(1H，m，NCH)、3.57(4H，t，J＝4.7Hz，哌嗪 )、3.81(1H，m，NCH2)、7.35(1H，ddd，J＝8.2Hz，7.0Hz，1.2Hz，Ar)、7.46(1H，ddd，J＝8.2Hz，7.0Hz，1.2Hz，Ar)、7.80(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)、7.90(1H，d，J＝8.2Hz，Ar);MW426.69(C24H34N4OS); 质谱 EIMS，m/z426(M)+;mp100-102℃。
盐酸盐质谱 SIMS，m/z427(M-HCl)+;mp200-230℃。
实施例241-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮(a)1-(4-溴丁基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮除了用1，2，3，4-四氢喹啉代替2-羟基喹啉以外，其他用与实施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.82(2H，m，CH2)、1.94(2H，m，CH2)、2.67(2H，m，COCH2)、2.98(2H，m，PhCH2)、3.45(2H，t，J＝6.7Hz，BrCH2)、3.98(2H，t，J＝7.2Hz，NCH2)、7.01(2H，m)、7.17(1H，m)、7.26(2H，m);MW282.17(C13H16NOBr); 质谱 EIMS，m/z281(m-1)+，283(M+1)+。
(b)1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮除了用1-(4-溴丁基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，用与实施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.62-1.69(2H，m，CH2)、1.71-1.77(2H，m，CH2)、2.49(2H，t，J＝7.2Hz，哌嗪 NCH2)、2.63-2.70(6H，m，COCH2，哌嗪 )、2.89(2H，m，PhCH2)、3.57(4H，t，J＝4.9Hz，哌嗪 )、3.99(2H，t，J＝7.2Hz，NCH2)、7.02(1H，t，J＝7.2Hz，Ar)、7.08(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)、7.16(1H，d，J＝7.2Hz，Ar)、7.25(1H，m，Ar)、7.36(1H，m，Ar)、7.47(1H，m，Ar)、7.81(1H，dd，J＝8.2Hz，0.8Hz，Ar)、7.91(1H，dd，J＝8.2Hz，0.8Hz，Ar);MW420.63(C24H28N4OS); 质谱 EIMS，m/z420(M)+。
盐酸盐质谱 EIMS，m/z420(M-HCl)+;mp210-212℃。
实施例254-[1-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-2-甲基喹唑啉(a)4-(4-溴丁氧基)-2-甲基喹唑啉除了用4-羟基-2-甲基喹唑啉代替2-羟基喹啉以外，用与实施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.05-2.23(4H，m，CH2CH2)、2.53(2H，t，J＝6.4Hz，OCH2)、3.60(2H，t，J＝6.0Hz，BrCH2)、6.48(1H，m)、7.76(1H，m)、7.83(1H，m)、8.10(1H，m);MW295.18(C13H15N2OBr); 质谱 EIMS，m/z296(M+1)+;mp＞240℃。
(b)4-[1-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁氧基]-2-甲基喹唑啉除了用4-(4-溴丁氧基)-2-甲基-喹唑啉代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用与实施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.76-1.83(2H，m，CH2)、1.93-2.00(2H，m，CH2)、2.55(2H，t，J＝7.4Hz，哌嗪 NCH2)、2.71(4H，t，J＝4.9Hz，哌嗪 )、2.72(3H，s，CH3)、3.58(4H，t，J＝4.9Hz，哌嗪)、4.61(2H，t，J＝6.4Hz，OCH2)、7.35(1H，ddd，J＝8.2Hz，6.9Hz，1.0Hz，Ar)、7.44-7.50(2H，m，Ar)、7.75-7.84(3H，m，Ar)、7.90(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)、8.13(1H，dd，J＝8.2Hz，0.8Hz，Ar);MW433.63(C24H27N5OS); 质谱 EIMS，m/z433(M)+。
盐酸盐质谱 EIMS，m/z433(M-HCl)+;mp182-185℃。
实施例269-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3-氯咔唑(a)9-(4-溴丁基)-3-氯咔唑除了使用3-氯咔唑代替2-羟基喹啉以外，其他用与实施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.83-1.92(2H，m，CH2)，2.00-2.07(2H，m，CH2)，3.36(2H，t，J＝6.4Hz，BrCH2)，4.31(2H，t，J＝6.9Hz，ArNCH2)，7.24(1H，ddd，J＝8.2，6.9，1.1Hz，Ar)，7.29(1H，d，J＝8.7Hz，Ar)，7.37(1H，d，J＝7.5Hz，Ar)，7.40(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz，Ar)，7.48(1H，ddd，J＝8.2，6.9，1.1Hz，Ar)，8.02-8.04(2H，m，Ar);MW336.67(C16H15NBrCl); 质谱 EIMS，m/z335(M)+。
(b)9-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-3-氯咔唑除使用9-(4-溴丁基)-3-氯咔唑代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用与实施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.55-1.65(2H，m，CH2)，1.99-1.96(2H，m，CH2)，2.42(2H，t，J＝7.4Hz，NCH2)，2.59(4H，t，J＝4.9Hz，哌嗪)，3.53(4H，t，J＝4.9Hz，哌嗪)，4.30(2H，t，J＝7.2Hz，ArNCH2)，7.42-7.48(4H，m，Ar)，7.80(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)，7.87(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)，7.98(1H，d，J＝2.0Hz，Ar);MW475.1(C27H27N4SCl); 质谱 EIMS，m/z474(M)+。
盐酸盐质谱 EIMS，m/z474(M-HCl)+;mp211-214℃。
实施例279-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3，6-氯咔唑(a)9-(4-溴丁基)-3，6-二氯咔唑除使用3，6-二氯咔唑代替2-羟基喹啉以外，其他用与实施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.84-1.90(2H，m，CH2)，1.98-2.05(2H，m，CH2)，3.37(2H，t，J＝6.4Hz，BrCH2)，4.29(2H，t，J＝7.1Hz，ArNCH2)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz，Ar)，7.42(2H，dd，J＝8.6，1.9Hz，Ar)，7.98(2H，d，J＝1.9Hz，Ar);MW371.11(C16H14NBrCl2); 质谱 EIMS，m/z369(M)+;mp115-117℃。
(b)9-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-3，6-二氯咔唑除了用9-(4-溴丁基)-3，6-二氯咔唑代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用与实施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.55-1.65(2H，m，CH2)，1.89-1.97(2H，m，CH2)，2.43(2H，t，J＝7.3Hz，NCH2)，2.59(4H，t，J＝4.9Hz，哌嗪 )，3.53(4H，t，J＝4.9Hz，哌嗪 )，4.33(2H，t，J＝7.2Hz，ArNCH2)，7.32-7.36(2H，m，Ar)，7.41-7.50(4H，m，Ar)，7.79(1H，d，J＝8.0Hz，Ar)，7.87(1H，d，J＝8.0Hz，Ar)8.03-8.05(2H，m，Ar);MW509.54(C27H26N4SCl2); 质谱 EIMS，m/z508(M)+。
盐酸盐质谱 EIMS，m/z508(M-HCl)+;mp190-193℃。
实施例289-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-2-氯咔唑(a)9-(4-溴丁基)-2-氯咔唑除了用2-氯咔唑代替2-羟基喹啉以外，其他用与实施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.56-1.64(2H，m，CH2)，1.90-1.96(2H，m，CH2)，2.42(2H，t，J＝7.3Hz，NC1H-NMR(CDCl3)δ1.87-1.94(2H，m，CH2)，2.00-2.07(2H，m，CH2)，3.38(2H，t，J＝6.4Hz，BrCH2)，4.29(2H，t，J＝6.9Hz，ArNCH2)，7.18-7.40(1H，m，Ar)，7.22-7.26(1H，m，Ar)，7.36-7.40(2H，m，Ar)，7.47(1H，ddd，J＝8.2，7.1，1.2Hz，Ar)，7.97(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)，8.04(1H，d，J＝8.2Hz，Ar);MW336.67(C16H15NBrCl); 质谱 EIMS，m/z335(M)+。
(b)9-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-2-氯咔唑除了用9-(4-溴丁基)-2-氯咔唑代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用与实施例1相同方法合成。
H2)，2.59(4H，t，J＝4.9Hz，哌嗪)，3.53(4H，t，J＝4.9Hz，哌嗪)，4.27(2H，t，J＝7.3Hz，ArNCH2)，7.17(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz，Ar)，7.20-7.25(1H，m，Ar)，7.32(1H，dd，J＝8.2，0.9Hz，Ar)，7.38-7.48(4H，m，Ar)，7.78(1H，d，J＝8.0Hz，Ar)，7.87(1H，d，J＝8.0Hz，Ar)，7.96(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)，8.03(1H，d，J＝7.7Hz，Ar);MW475.1(C27H27N4SCl) 质谱 EIMS，m/z474(M)+.
盐酸盐质谱 EIMS，m/z474(M-HCl)+;mp211-214℃.
实施例299-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-4-氯咔唑(a)9-(4-溴丁基)-4-氯咔唑除了用4-氯咔唑代替2-羟基喹啉以外，其他用与实施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.86-1.94(2H，m，CH2)，2.00-2.09(2H，m，CH2)，3.37(2H，t，J＝6.5Hz，Br，8.03(1H，d，J＝8.0，Ar);MW320.22(C16H15NBrF); 质谱 EIMS，m/z319(M)+;mp54-56℃。
CH2)，4.34(2H，t，J＝6.9Hz，ArNCH2)，7.20-7.22(1H，m，Ar)，7.28-7.31(2H，m，Ar)，7.35-7.40(2H，m，Ar)，7.49(1H，m，Ar)，8.62(1H，d，J＝8.0Hz，Ar);MW336.67(C16H15NBrCl); 质谱 EIMS，m/z335(M)+;mp106-108℃。
(b)9-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-4-氯咔唑除了用9-(4-溴丁基)-4-氯咔唑代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用与实施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.66(2H，m，CH2)，1.90-1.98(2H，m，CH2)，2.43(2H，t，J＝7.4Hz，NCH2)，2.60(4H，t，J＝4.9Hz，哌嗪)，3.53(4H，t，J＝4.9Hz，哌嗪)，4.35(2H，t，J＝7.2Hz，ArNCH2)，7.20(1H，dd，J＝7.1，1.4Hz，Ar)，7.28(1H，ddd，J＝8.2，7.1，0.9Hz，Ar)，7.31-7.37(3H，m，Ar)，7.43-7.42(2H，m，Ar)，7.52(1H，ddd，J＝8.2，7.1，0.9Hz，Ar)7.79(1H，dd，J＝8.2，7.1，0.9Hz，Ar)，7.87(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)，8.62(1H，dd，J＝8.0，0.9Hz，Ar);MW475.1(C27H27N4SCl); 质谱 EIMS，m/z474(M)+。
盐酸盐质谱 EIMS，m/z474(M-HCl)+;mp158-160℃.
实施例309-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3-氟咔唑(a)9-(4-溴丁基)-3-氟咔唑除了用3-氟咔唑代替2-羟基喹啉以外，其他用与实施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.85-1.93(2H，m，CH2)，2.00-2.09(2H，m，CH2)，3.37(2H，t，J＝6.4Hz，BrCH2)，4.32(2H，t，J＝6.9Hz，NCH2)，7.17-7.24(3H，m，Ar)，7.29(1H，dd，J＝8.6，4.2Hz，Ar)，7.38(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)，7.48(1H，ddd，J＝8.2，7.1，0.2Hz，Ar)，7.74(1H，dd，J＝8.2Hz，Ar)(b)9-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-3-氟咔唑除了用9-(4-溴丁基)-3-氟咔唑代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用与实施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.65(2H，m，CH2)，1.90-1.98(2H，m，CH2)，2.43(2H，t，J＝7.4Hz，NCH2)，2.60(4H，t，J＝4.9Hz，ピペラジン)，3.53(4H，t，J＝4.9Hz，ピペラジン)，4.34(2H，t，J＝7.2Hz，ArNCH2)7.17-7.23(2H，m，Ar)，7.32-7.36(2H，m，Ar)，7.41(1H，d，J＝8.1Hz，Ar)，7.45(1H，ddd，J＝8.2，7.1，1.1Hz，Ar)，7.48(1H，ddd，J＝8.2，7.1，1.1Hz，Ar)，7.74(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz，Ar)，7.77(1H，d，J＝8.1Hz，Ar)，7.87(1H，d，J＝8.3Hz，Ar)，8.04(1H，d，J＝7.9Hz，Ar);MW458.65(C27H27N4SF); 质谱 EIMS，m/z458(M)+。
盐酸盐质谱 EIMS，m/z458(M-HCl)+;mp212-215℃。
实施例319-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-2-氟咔唑
(a)9-(4-溴丁基)-2-氟咔唑除使用2-氟咔唑代替2-羟基喹啉以外，其他用与实施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.88-1.95(2H，m，CH2)，2.01-2.08(2H，m，CH2)，3.37(2H，t，J＝6.4Hz，BrCH2)，4.28(2H，t，J＝6.9Hz，ArNCH2)，6.95(1H，ddd，J＝9.2，8.7，2.3Hz，Ar)，7.04(1H，dd，J＝9.8，2.3Hz，Ar)，7.24(1H，dd，J＝7.7，0.8Hz，Ar)，7.37(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)，7.44(1H，ddd，J＝8.2，7.2，1.0Hz，Ar)，7.99(1H，dd，J＝8.7，5.6Hz，Ar)，8.02(1H，d，J＝7.7Hz，Ar);MW320.22(C16H15NBrF); 质谱 EIMS，m/z319(M)+;mp60-61℃。
(b)9-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-2-氟咔唑除用9-(4-溴丁基)-2-氟咔唑代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用与实施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.66(2H，m，CH2)，1.90-1.98(2H，m，CH2)，2.44(2H，t，J＝7.4Hz，NCH2)，2.61(4H，t，J＝4.9Hz，哌嗪)，3.54(4H，t，J＝4.9Hz，哌嗪)，4.32(2H，t，J＝7.3Hz，ArNCH2)，6.95(1H，ddd，J＝9.5，9.5，2.3Hz，Ar)，7.09(1H，dd，J＝10.0，2.3Hz，Ar)，7.23(1H，ddd，J＝8.2，7.2，1.0Hz，Ar)，7.34(1H，ddd，J＝8.2，7.8，1.0Hz，Ar)，7.40-7.48(4H，m，Ar)，7.79(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)，7.88(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)，7.99(1H，dd，J＝8.5，5.4Hz，Ar)，8.03(1H，d，J＝8.0Hz，Ar);MW458.65(C27H27N4SF); 质谱 EIMS，m/z458.65(M)+。
盐酸盐质谱 EIMS，m/z458(M-HCl)+mp156-158℃。
以上化合物的结构如下表表1
表2
表3
表4
表5
表6
药理试验(1)抗精神病作用抗精神病作用是通过对用甲苯丙胺诱发的白鼠的自发运动量亢进的抑制作用为指标进行评价的。使用体重25-35g的ddY系雄性白鼠，以3-6只作为1组。向白鼠的皮下投入甲苯丙胺2mg/kg，15分钟后将本发明的化合物投入到腹腔内。进而15分钟后将白鼠投入到测量动运量装置(室町机械、ANIMEXAUTOMK-110)上设置的透明有机玻璃箱内(长、宽、高均为30cm)，测定30分钟运动量。作为比较对照药，同样地评价氟哌啶醇及氯丙嗪的作用。其结果如表7所示。
表7抗甲苯丙胺作用化合物 ED50值(mg/kg,ip)实施例21.15实施例50.92氟哌啶醇0.16氯丙嗪1.05由此，作为比较对照药进行评价的氟哌啶醇及氯丙嗪和实施例2及5的化合物很明显看出具有抗甲苯丙胺作用，即抗精神病作用。
(2)锥体外路系统作用锥体外路系统作用是以代表性的药理评价法-诱发僵住症作用为指数进行评价的。使用体重25-35g的ddY系雄性白鼠，1组3-6只。将本发明化合物投入腹腔内，在20、30及40分钟后判断有无僵住症。僵住症的有无判断是用以下方法进行的将直径1mm的铁丝水平放置在3cm的高度上，而后把白鼠的前肢强制性地挂在上面，其不自然状态持续30秒以上时，判断僵住症为阳性。同样地也评价了比较药物氟哌啶醇及氯丙嗪的作用。其结果表示在表8中。
表8诱发僵住病作用化合物 ED50值(mg/kg,ip)实施例2>100实施例583.3氟哌啶醇1.3
氯丙嗪6.2作为比较对照药评价氟哌啶醇及氯丙嗪的僵住症诱发作用，即其锥体外路系统作用强。另一方面可以看出实施例2及5的化合物其锥体外路系统作用非常弱。所以可以说本发明的化合物作为抗精神病药是安全范围很广的药物。
(3)毒性试验将本发明的化合物经口或腹腔向体重25-35g的ddY系雄性白鼠给药。其结果，对于任何1种化合物，在100mg/kg时未见死亡例。
权利要求
1.用下述通式(1)表示的化合物其药理学上可允许的盐， [上式中n表示2～4的整数、基W表示下述式(ⅰ)～(ⅹⅰ)中的任何1个基 (上述基中，m表示0～2的整数，常有虚点的实线表示单键或双键、A表示CH2、CH、N或NH、B表示CH2、CH、N、NH或S，但是A及B不能同时表示N或NH、X表示CH、N、S或键、Y表示CH或N、Z表示以下的基或R1表示氢原子、卤素原子、可用卤素原子取代的低级烷基、可取代的苯基、羟基、硝基、低级烷氧基、氨基或氰基、R2及R3可以是相同或不同的基，表示氢原子、卤素原子、可用卤素原子取代的低级烷基、低级烷氧基或氨基、氰基，但X表示键时R2不存在，或R2及R3一起表示-(CH2)p-(其中，p表示3～5的整数)、可以取代的饱和环或者形成杂饱和环)]。
2.按权利要求1记载的通式(1)，其中的W是用下述通式(11)表示的基及其药理系上可允许的盐， (其中，E与权利要求1中的定义相同、D是邻位亚苯基或用下式表示的基或E表示键、亚乙烯基、邻位亚苯基或下述的基或R1、R2、R3、X及Y与权利要求1中的定义相同但是D表示基(g)、且E表示基(1)时R1及R3一起可成为一(CH)q(其中q表示3～5的整数)，或可取代的饱和环)。
3.按照权利要求1记载的通式(1)，其中W是用式(ⅶ)表示的基(式中，Z表示基(b)、m表示0)及其药理上可允许的盐。
4.按权利要求1记载的通式(1)，其中W是式(ⅲ)表示的基及其药理上可允许的盐。
5.按权利要求1～4项中任何1项记载的化合物及其药理上可允许的盐是从以下化合物中选出来1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-2(1H)-喹啉酮、9-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-咔唑、1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-2-哌啶酮、1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-螺旋[环戊烷-1，3′-吲哚-2-酮〕、1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丙基]-2(1H)-喹啉酮、5-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓、5-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-5，6，11，12-四氢-二苯并[b，f]吖辛因-6-酮、1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3-氯-吲唑、5-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-6-(5H)-菲啶酮、6-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁酰氧基]-菲啶、2-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-1-苯基-3-吡唑烷酮、9-[3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丙基]-咔唑、1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-全氢化苯并咪唑-2-酮、1-[3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丙基]-全氧化苯并咪唑-2-酮、1-[3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基]-全氢化苯并咪唑-2-酮、1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3-甲基全氢化苯并咪唑-2-酮、1-[3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丙基]-3-甲基全氢化苯并咪唑-2-酮、1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-全氢化苯并咪唑-2-酮、3-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-4，4a，5，6，7，8-六氢肉啉、1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-1H-喹恶啉-2-酮、2-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-喹恶啉、1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-全氢化吡啶并[1，2-a]-嘧啶-2-酮、1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-全氢化喹啉-2-酮、1-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮、4-[1-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-2-甲基喹唑啉、9-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3-氯咔唑、9-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3，6-二氯咔唑、9-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-2-氯咔唑、9-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-4-氯咔唑、9-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3-氟咔唑、9-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-2-氟咔唑、
6.抗精神病药，其特征是至少含有一种权利要求1至5中任何1项记载的通式(1)化合物或其药理学上可允许的盐为有效成分。
全文摘要
本发明涉及一种具有抗精神病作用且锥体外路系统副作用小的化合物，以及含有此化合物及其药理上可允许的盐的至少一种为有效成分的抗精神病药。
文档编号C07D417/12GK1103534SQ94190042
公开日1995年6月7日申请日期1994年2月3日优先权日1993年2月4日
发明者福田芳正, 佐佐木锐郎, 中谷优子, 市丸保幸, 今西泰一郎申请人:明治制果株式会社