专利名称：与过氧脂类有关的疾病的治疗剂或预防剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮衍生物，其生产方法，以及与过氧脂类有关的疾病的治疗剂与预防剂，它们都是以所述衍生物作为活性组分。
近来过氧脂类与多种疾病的密切关系已很清楚，这些疾病包括例如动脉硬化、肺部疾病、消化疾病、肝疾病、心脏疾病、脑血管障礙、感染、自动免疫疾病、中风、散布的静脉内凝固、皮肤疾病、眼疾、糖尿病、癌症、肾脏疾病、铁过敏、胰腺炎和抗菌剂与抗癌剂的毒性，据认为所述疾病的症状和恶化与被活性氧或自由基过氧化的脂类有关。
就心脏疾病而言，近些年来，局部缺血的心脏疾病如心肌梗塞等在迅速上升，以此类疾病的治疗，再灌注(reperfusion)治疗已被广泛应用并取得了可喜的效果。与此同时，有报告说尽管回输治疗能重建血液流动，但治疗带来新的损伤，如再灌注输损伤例如恶性心律不齐(如心室纤维性颤动)、出血性梗塞、无回流现象等等。这些再灌注损伤被认为是与活性氧和过氧脂类有关。还认为在心脏手术或器官移植中再灌注损伤提高，并且对这些损伤给予了特别的重视。
具有1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮骨架的缺血性心脏疾病治疗剂公开在日本专利申请公开号301868/1993。该药剂在用作注射时有水溶性的问题。
本发明的目的是提供一种能防止过氧脂类生成并因此能用来治疗或预防与过氧脂类有关的疾病的药物，并且该药物还具有高水溶性，因此在需要对所述疾病进行紧急处治时可静脉内用药。
为了研究治疗或预防上述疾病的药效，本发明人进行了广泛的研究，结果发现本发明化合物及其盐具有优良的效果，并且在用作注射液时具有足够的水溶性，因此可用作治疗药剂。就上述发现我们完成了本发明。
本发明的第一方面在于用通式(1)表示的化合物及其盐， (其中A是亚甲基或氧原子;R1和R2各自是氢原子、羟基、卤原子、低级烷基或低级烷氧基，当A是亚甲基时n是0-3的整数，当A是氧原子时n是1-3的整数);发明还在于与过氧脂类有关的疾病的治疗剂或预防剂，它们含有所述化合物或盐作为活性成分;以及发明还在于所述化合物的生产方法。
下面对用通式(1)表示的本发明化合物进行描述。
卤原子例如可以是氟、氯、溴和碘原子。
低级烷基具体地是1-4个碳原子的烷基，等等以及例如可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
低级烷氧基具体地是1-4个碳原子的烷氧基，例如可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
通式(1)化合物的盐可以是任何药学上可接受的盐，例如可以是无机盐(如锂、钠、钾、钙和铝盐)，和与有机胺盐(如氮、三甲胺、三乙胺、哌淀和吗啉)的盐或与氨基酸的盐。
通式(1)化合物的具体实例列于下面表1-12。不容置疑的是，通式(1)化合物不受下面所列内容的限制。
表-1 A n R1化合物1 CH20 H2 CH20 2-OH3 CH20 3-OH4 CH20 4-OH5 CH20 2-F6 CH20 3-F7 CH20 4-F8 CH20 2-Cl9 CH20 3-Cl10 CH20 4-Cl11 CH20 2-Br12 CH20 3-Br13 CH20 4-Br14 CH20 2-I
15 CH20 3-I16 CH20 4-I17 CH20 2-CH318 CH20 3-CH319 CH20 4-CH320 CH20 2-CH3CH221 CH20 3-CH3CH222 CH20 4-CH3CH223 CH20 2-CH3CH2CH224 CH20 3-CH3CH2CH225 CH20 4-CH3CH2CH226 CH20 2-(CH3)2CH27 CH20 3-(CH3)2CH28 CH20 4-(CH3)2CH29 CH20 2-CH3(CH2)2CH230 CH20 3-CH3(CH2)2CH231 CH20 4-CH3(CH2)2CH232 CH20 2-(CH3)2CHCH233 CH20 3-(CH3)2CHCH234 CH20 4-(CH3)2CHCH235 CH20 2-CH3CH2CH(CH3)36 CH20 3-CH3CH2CH(CH3)37 CH20 4-CH3CH2CH(CH3)38 CH20 2-(CH3)3C39 CH20 3-(CH3)3C40 CH20 4-(CH3)3C41 CH20 2-CH3O42 CH20 3-CH3O43 CH20 4-CH3O
44 CH20 2-CH3CH2O45 CH20 3-CH3CH2O46 CH20 4-CH3CH2O47 CH20 2-CH3CH2CH2O48 CH20 3-CH3CH2CH2O49 CH20 4-CH3CH2CH2O50 CH20 2-(CH3)2CHO51 CH20 3-(CH3)2CHO52 CH20 4-(CH3)2CHO53 CH20 2-CH3(CH2)2CH2O54 CH20 3-CH3(CH2)2CH2O55 CH20 4-CH3(CH2)2CH2O56 CH20 2-(CH3)2CHCH2O57 CH20 3-(CH3)2CHCH2O58 CH20 4-(CH3)2CHCH2O59 CH20 2-CH3CH2CH(CH3)O60 CH20 3-CH3CH2CH(CH3)O61 CH20 4-CH3CH2CH(CH3)O62 CH20 2-(CH3)3CO63 CH20 3-(CH3)3CO64 CH20 4-(CH3)3CO65 CH21 H66 CH21 2-OH67 CH21 3-OH68 CH21 4-OH69 CH21 2-F70 CH21 3-F71 CH21 4-F72 CH21 2-Cl
73 CH21 3-Cl74 CH21 4-Cl75 CH21 2-Br76 CH21 3-Br77 CH21 4-Br78 CH21 2-I79 CH21 3-I80 CH21 4-I81 CH21 2-CH382 CH21 3-CH383 CH21 4-CH384 CH21 2-CH3CH285 CH21 3-CH3CH286 CH21 4-CH3CH287 CH21 2-CH3CH2CH288 CH21 3-CH3CH2CH289 CH21 4-CH3CH2CH290 CH21 2-(CH3)2CH91 CH21 3-(CH3)2CH92 CH21 4-(CH3)2CH93 CH21 2-CH3(CH2)2CH294 CH21 3-CH3(CH2)2CH295 CH21 4-CH3(CH2)2CH296 CH21 2-(CH3)2CHCH297 CH21 3-(CH3)2CHCH298 CH21 4-(CH3)2CHCH299 CH21 2-CH3CH2CH(CH3)100 CH21 3-CH3CH2CH(CH3)101 CH21 4-CH3CH2CH(CH3)
102 CH21 2-(CH3)3C103 CH21 3-(CH3)3C104 CH21 4-(CH3)3C105 CH21 2-CH3O106 CH21 3-CH3O107 CH21 4-CH3O108 CH21 2-CH3CH2O109 CH21 3-CH3CH2O110 CH21 4-CH3CH2O111 CH21 2-CH3CH2CH2O112 CH21 3-CH3CH2CH2O113 CH21 4-CH3CH2CH2O114 CH21 2-(CH3)2CHO115 CH21 3-(CH3)2CHO116 CH21 4-(CH3)2CHO117 CH21 2-CH3(CH2)2CH2O118 CH21 3-CH3(CH2)2CH2O119 CH21 4-CH3(CH2)2CH2O120 CH21 2-(CH3)2CHCH2O121 CH21 3-(CH3)2CHCH2O122 CH21 4-(CH3)2CHCH2O123 CH21 2-CH3CH2CH(CH3)O124 CH21 3-CH3CH2CH(CH3)O125 CH21 4-CH3CH2CH(CH3)O126 CH21 2-(CH3)3CO127 CH21 3-(CH3)3CO128 CH21 4-(CH3)3CO129 CH22 H130 CH22 2-OH
131 CH22 3-OH132 CH22 4-OH133 CH22 2-F134 CH22 3-F135 CH22 4-F136 CH22 2-Cl137 CH22 3-Cl138 CH22 4-Cl139 CH22 2-Br140 CH22 3-Br141 CH22 4-Br142 CH22 2-I143 CH22 3-I144 CH22 4-I145 CH22 2-CH3146 CH22 3-CH3147 CH22 4-CH3148 CH22 2-CH3CH2149 CH22 3-CH3CH2150 CH22 4-CH3CH2151 CH22 2-CH3CH2CH2152 CH22 3-CH3CH2CH2153 CH22 4-CH3CH2CH2154 CH22 2-(CH3)2CH155 CH22 3-(CH3)2CH156 CH22 4-(CH3)2CH157 CH22 2-CH3(CH2)2CH2158 CH22 3-CH3(CH2)2CH2159 CH22 4-CH3(CH2)2CH2
160 CH22 2-(CH3)2CHCH2161 CH22 3-(CH3)2CHCH2162 CH22 4-(CH3)2CHCH2163 CH22 2-CH3CH2CH(CH3)164 CH22 3-CH3CH2CH(CH3)165 CH22 4-CH3CH2CH(CH3)166 CH22 2-(CH3)3C167 CH22 3-(CH3)3C168 CH22 4-(CH3)3C169 CH22 2-CH3O170 CH22 3-CH3O171 CH22 4-CH3O172 CH22 2-CH3CH2O173 CH22 3-CH3CH2O174 CH22 4-CH3CH2O175 CH22 2-CH3CH2CH2O176 CH22 3-CH3CH2CH2O177 CH22 4-CH3CH2CH2O178 CH22 2-(CH3)2CHO179 CH22 3-(CH3)2CHO180 CH22 4-(CH3)2CHO181 CH22 2-CH3(CH2)2CH2O182 CH22 3-CH3(CH2)2CH2O183 CH22 4-CH3(CH2)2CH2O184 CH22 2-(CH3)2CHCH2O185 CH22 3-(CH3)2CHCH2O186 CH22 4-(CH3)2CHCH2O187 CH22 2-CH3CH2CH(CH3)O188 CH22 3-CH3CH2CH(CH3)O
189 CH22 4-CH3CH2CH(CH3)O190 CH22 2-(CH3)3CO191 CH22 3-(CH3)3CO192 CH22 4-(CH3)3CO193 CH23 H194 CH23 2-OH195 CH23 3-OH196 CH23 4-OH197 CH23 2-F198 CH23 3-F199 CH23 4-F200 CH23 2-Cl201 CH23 3-Cl202 CH23 4-Cl203 CH23 2-Br204 CH23 3-Br205 CH23 4-Br206 CH23 2-I207 CH23 3-I208 CH23 4-I209 CH23 2-CH3210 CH23 3-CH3211 CH23 4-CH3212 CH23 2-CH3CH2213 CH23 3-CH3CH2214 CH23 4-CH3CH2215 CH23 2-CH3CH2CH2216 CH23 3-CH3CH2CH2217 CH23 4-CH3CH2CH2
218 CH23 2-(CH3)2CH219 CH23 3-(CH3)2CH220 CH23 4-(CH3)2CH221 CH23 2-CH3(CH2)2CH2222 CH23 3-CH3(CH2)2CH2223 CH23 4-CH3(CH2)2CH2224 CH23 2-(CH3)2CHCH2225 CH23 3-(CH3)2CHCH2226 CH23 4-(CH3)2CHCH2227 CH23 2-CH3CH2CH(CH3)228 CH23 3-CH3CH2CH(CH3)229 CH23 4-CH3CH2CH(CH3)230 CH23 2-(CH3)3C231 CH23 3-(CH3)3C232 CH23 4-(CH3)3C233 CH23 2-CH3O234 CH23 3-CH3O235 CH23 4-CH3O236 CH23 2-CH3CH2O237 CH23 3-CH3CH2O238 CH23 4-CH3CH2O239 CH23 2-CH3CH2CH2O240 CH23 3-CH3CH2CH2O241 CH23 4-CH3CH2CH2O242 CH23 2-(CH3)2CHO243 CH23 3-(CH3)2CHO244 CH23 4-(CH3)2CHO245 CH23 2-CH3(CH2)2CH2O246 CH23 3-CH3(CH2)2CH2O
247 CH23 4-CH3(CH2)2CH2O248 CH23 2-(CH3)2CHCH2O249 CH23 3-(CH3)2CHCH2O250 CH23 4-(CH3)2CHCH2O251 CH23 2-CH3CH2CH(CH3)O252 CH23 3-CH3CH2CH(CH3)O253 CH23 4-CH3CH2CH(CH3)O254 CH23 2-(CH3)3CO255 CH23 3-(CH3)3CO256 CH23 4-(CH3)3CO表-2 A n R1化合物1 CH20 H2 CH20 1-OH3 CH20 3-OH4 CH20 4-OH
5 CH20 1-F6 CH20 3-F7 CH20 4-F8 CH20 1-Cl9 CH20 3-Cl10 CH20 4-Cl11 CH20 1-Br12 CH20 3-Br13 CH20 4-Br14 CH20 1-I15 CH20 3-I16 CH20 4-I17 CH20 1-CH318 CH20 3-CH319 CH20 4-CH320 CH20 1-CH3CH221 CH20 3-CH3CH222 CH20 4-CH3CH223 CH20 1-CH3CH2CH224 CH20 3-CH3CH2CH225 CH20 4-CH3CH2CH226 CH20 1-(CH3)2CH27 CH20 3-(CH3)2CH28 CH20 4-(CH3)2CH29 CH20 1-CH3(CH2)2CH230 CH20 3-CH3(CH2)2CH231 CH20 4-CH3(CH2)2CH232 CH20 1-(CH3)2CHCH233 CH20 3-(CH3)2CHCH2
34 CH20 4-(CH3)2CHCH235 CH20 1-CH3CH2CH(CH3)36 CH20 3-CH3CH2CH(CH3)37 CH20 4-CH3CH2CH(CH3)38 CH20 1-(CH3)3C39 CH20 3-(CH3)3C40 CH20 4-(CH3)3C41 CH20 1-CH3O42 CH20 3-CH3O43 CH20 4-CH3O44 CH20 1-CH3CH2O45 CH20 3-CH3CH2O46 CH20 4-CH3CH2O47 CH20 1-CH3CH2CH2O48 CH20 3-CH3CH2CH2O49 CH20 4-CH3CH2CH2O50 CH20 1-(CH3)2CHO51 CH20 3-(CH3)2CHO52 CH20 4-(CH3)2CHO53 CH20 1-CH3(CH2)2CH2O54 CH20 3-CH3(CH2)2CH2O55 CH20 4-CH3(CH2)2CH2O56 CH20 1-(CH3)2CHCH2O57 CH20 3-(CH3)2CHCH2O58 CH20 4-(CH3)2CHCH2O59 CH20 1-CH3CH2CH(CH3)O60 CH20 3-CH3CH2CH(CH3)O61 CH20 4-CH3CH2CH(CH3)O62 CH20 1-(CH3)3CO
63 CH20 3-(CH3)3CO64 CH20 4-(CH3)3CO65 CH21 H66 CH21 1-OH67 CH21 3-OH68 CH21 4-OH69 CH21 1-F70 CH21 3-F71 CH21 4-F72 CH21 1-Cl73 CH21 3-Cl74 CH21 4-Cl75 CH21 1-Br76 CH21 3-Br77 CH21 4-Br78 CH21 1-I79 CH21 3-I80 CH21 4-I81 CH21 1-CH382 CH21 3-CH383 CH21 4-CH384 CH21 1-CH3CH285 CH21 3-CH3CH286 CH21 4-CH3CH287 CH21 1-CH3CH2CH288 CH21 3-CH3CH2CH289 CH21 4-CH3CH2CH290 CH21 1-(CH3)2CH91 CH21 3-(CH3)2CH
92 CH21 4-(CH3)2CH93 CH21 1-CH3(CH2)2CH294 CH21 3-CH3(CH2)2CH295 CH21 4-CH3(CH2)2CH296 CH21 1-(CH3)2CHCH297 CH21 3-(CH3)2CHCH298 CH21 4-(CH3)2CHCH299 CH21 1-CH3CH2CH(CH3)100 CH21 3-CH3CH2CH(CH3)101 CH21 4-CH3CH2CH(CH3)102 CH21 1-(CH3)3C103 CH21 3-(CH3)3C104 CH21 4-(CH3)3C105 CH21 1-CH3O106 CH21 3-CH3O107 CH21 4-CH3O108 CH21 1-CH3CH2O109 CH21 3-CH3CH2O110 CH21 4-CH3CH2O111 CH21 1-CH3CH2CH2O112 CH21 3-CH3CH2CH2O113 CH21 4-CH3CH2CH2O114 CH21 1-(CH3)2CHO115 CH21 3-(CH3)2CHO116 CH21 4-(CH3)2CHO117 CH21 1-CH3(CH2)2CH2O118 CH21 3-CH3(CH2)2CH2O119 CH21 4-CH3(CH2)2CH2O120 CH21 1-(CH3)2CHCH2O
121 CH21 3-(CH3)2CHCH2O122 CH21 4-(CH3)2CHCH2O123 CH21 1-CH3CH2CH(CH3)O124 CH21 3-CH3CH2CH(CH3)O125 CH21 4-CH3CH2CH(CH3)O126 CH21 1-(CH3)3CO127 CH21 3-(CH3)3CO128 CH21 4-(CH3)3CO129 CH22 H130 CH22 1-OH131 CH22 3-OH132 CH22 4-OH133 CH22 1-F134 CH22 3-F135 CH22 4-F136 CH22 1-Cl137 CH22 3-Cl138 CH22 4-Cl139 CH22 1-Br140 CH22 3-Br141 CH22 4-Br142 CH22 1-I143 CH22 3-I144 CH22 4-I145 CH22 1-CH3146 CH22 3-CH3147 CH22 4-CH3148 CH22 1-CH3CH2149 CH22 3-CH3CH2
150 CH22 4-CH3CH2151 CH22 1-CH3CH2CH2152 CH22 3-CH3CH2CH2153 CH22 4-CH3CH2CH2154 CH22 1-(CH3)2CH155 CH22 3-(CH3)2CH156 CH22 4-(CH3)2CH157 CH22 1-CH3(CH2)2CH2158 CH22 3-CH3(CH2)2CH2159 CH22 4-CH3(CH2)2CH2160 CH22 1-(CH3)2CHCH2161 CH22 3-(CH3)2CHCH2162 CH22 4-(CH3)2CHCH2163 CH22 1-CH3CH2CH(CH3)164 CH22 3-CH3CH2CH(CH3)165 CH22 4-CH3CH2CH(CH3)166 CH22 1-(CH3)3C167 CH22 3-(CH3)3C168 CH22 4-(CH3)3C169 CH22 1-CH3O170 CH22 3-CH3O171 CH22 4-CH3O172 CH22 1-CH3CH2O173 CH22 3-CH3CH2O174 CH22 4-CH3CH2O175 CH22 1-CH3CH2CH2O176 CH22 3-CH3CH2CH2O177 CH22 4-CH3CH2CH2O178 CH22 1-(CH3)2CHO
179 CH22 3-(CH3)2CHO180 CH22 4-(CH3)2CHO181 CH22 1-CH3(CH2)2CH2O182 CH22 3-CH3(CH2)2CH2O183 CH22 4-CH3(CH2)2CH2O184 CH22 1-(CH3)2CHCH2O185 CH22 3-(CH3)2CHCH2O186 CH22 4-(CH3)2CHCH2O187 CH22 1-CH3CH2CH(CH3)O188 CH22 3-CH3CH2CH(CH3)O189 CH22 4-CH3CH2CH(CH3)O190 CH22 1-(CH3)3CO191 CH22 3-(CH3)3CO192 CH22 4-(CH3)3CO193 CH23 H194 CH23 1-OH195 CH23 3-OH196 CH23 4-OH197 CH23 1-F198 CH23 3-F199 CH23 4-F200 CH23 1-Cl201 CH23 3-Cl202 CH23 4-Cl203 CH23 1-Br204 CH23 3-Br205 CH23 4-Br206 CH23 1-I207 CH23 3-I
208 CH23 4-I209 CH23 1-CH3210 CH23 3-CH3211 CH23 4-CH3212 CH23 1-CH3CH2213 CH23 3-CH3CH2214 CH23 4-CH3CH2215 CH23 1-CH3CH2CH2216 CH23 3-CH3CH2CH2217 CH23 4-CH3CH2CH2218 CH23 1-(CH3)2CH219 CH23 3-(CH3)2CH220 CH23 4-(CH3)2CH221 CH23 1-CH3(CH2)2CH2222 CH23 3-CH3(CH2)2CH2223 CH23 4-CH3(CH2)2CH2224 CH23 1-(CH3)2CHCH2225 CH23 3-(CH3)2CHCH2226 CH23 4-(CH3)2CHCH2227 CH23 1-CH3CH2CH(CH3)228 CH23 3-CH3CH2CH(CH3)229 CH23 4-CH3CH2CH(CH3)230 CH23 1-(CH3)3C231 CH23 3-(CH3)3C232 CH23 4-(CH3)3C233 CH23 1-CH3O234 CH23 3-CH3O235 CH23 4-CH3O236 CH23 1-CH3CH2O
237 CH23 3-CH3CH2O238 CH23 4-CH3CH2O239 CH23 1-CH3CH2CH2O240 CH23 3-CH3CH2CH2O241 CH23 4-CH3CH2CH2O242 CH23 1-(CH3)2CHO243 CH23 3-(CH3)2CHO244 CH23 4-(CH3)2CHO245 CH23 1-CH3(CH2)2CH2O246 CH23 3-CH3(CH2)2CH2O247 CH23 4-CH3(CH2)2CH2O248 CH23 1-(CH3)2CHCH2O249 CH23 3-(CH3)2CHCH2O250 CH23 4-(CH3)2CHCH2O251 CH23 1-CH3CH2CH(CH3)O252 CH23 3-CH3CH2CH(CH3)O253 CH23 4-CH3CH2CH(CH3)O254 CH23 1-(CH3)3CO255 CH23 3-(CH3)3CO256 CH23 4-(CH3)3CO
表-3 A n R1化合物1 CH20 H2 CH20 1-OH3 CH20 2-OH4 CH20 4-OH5 CH20 1-F6 CH20 2-F7 CH20 4-F8 CH20 1-Cl9 CH20 2-Cl10 CH20 4-Cl11 CH20 1-Br12 CH20 2-Br13 CH20 4-Br14 CH20 1-I15 CH20 2-I16 CH20 4-I17 CH20 1-CH318 CH20 2-CH319 CH20 4-CH320 CH20 1-CH3CH2
21 CH20 2-CH3CH222 CH20 4-CH3CH223 CH20 1-CH3CH2CH224 CH20 2-CH3CH2CH225 CH20 4-CH3CH2CH226 CH20 1-(CH3)2CH27 CH20 2-(CH3)2CH28 CH20 4-(CH3)2CH29 CH20 1-CH3(CH2)2CH230 CH20 2-CH3(CH2)2CH231 CH20 4-CH3(CH2)2CH232 CH20 1-(CH3)2CHCH233 CH20 2-(CH3)2CHCH234 CH20 4-(CH3)2CHCH235 CH20 1-CH3CH2CH(CH3)36 CH20 2-CH3CH2CH(CH3)37 CH20 4-CH3CH2CH(CH3)38 CH20 1-(CH3)3C39 CH20 2-(CH3)3C40 CH20 4-(CH3)3C41 CH20 1-CH3O42 CH20 2-CH3O43 CH20 4-CH3O44 CH20 1-CH3CH2O45 CH20 2-CH3CH2O46 CH20 4-CH3CH2O47 CH20 1-CH3CH2CH2O48 CH20 2-CH3CH2CH2O49 CH20 4-CH3CH2CH2O
50 CH20 1-(CH3)2CHO51 CH20 2-(CH3)2CHO52 CH20 4-(CH3)2CHO53 CH20 1-CH3(CH2)2CH2O54 CH20 2-CH3(CH2)2CH2O55 CH20 4-CH3(CH2)2CH2O56 CH20 1-(CH3)2CHCH2O57 CH20 2-(CH3)2CHCH2O58 CH20 4-(CH3)2CHCH2O59 CH20 1-CH3CH2CH(CH3)O60 CH20 2-CH3CH2CH(CH3)O61 CH20 4-CH3CH2CH(CH3)O62 CH20 1-(CH3)3CO63 CH20 2-(CH3)3CO64 CH20 4-(CH3)3CO65 CH21 H66 CH21 1-OH67 CH21 2-OH68 CH21 4-OH69 CH21 1-F70 CH21 2-F71 CH21 4-F72 CH21 1-Cl73 CH21 2-Cl74 CH21 4-Cl75 CH21 1-Br76 CH21 2-Br77 CH21 4-Br78 CH21 1-I
79 CH21 2-I80 CH21 4-I81 CH21 1-CH382 CH21 2-CH383 CH21 4-CH384 CH21 1-CH3CH285 CH21 2-CH3CH286 CH21 4-CH3CH287 CH21 1-CH3CH2CH288 CH21 2-CH3CH2CH289 CH21 4-CH3CH2CH290 CH21 1-(CH3)2CH91 CH21 2-(CH3)2CH92 CH21 4-(CH3)2CH93 CH21 1-CH3(CH2)2CH294 CH21 2-CH3(CH2)2CH295 CH21 4-CH3(CH2)2CH296 CH21 1-(CH3)2CHCH297 CH21 2-(CH3)2CHCH298 CH21 4-(CH3)2CHCH299 CH21 1-CH3CH2CH(CH3)100 CH21 2-CH3CH2CH(CH3)101 CH21 4-CH3CH2CH(CH3)102 CH21 1-(CH3)3C103 CH21 2-(CH3)3C104 CH21 4-(CH3)3C105 CH21 1-CH3O106 CH21 2-CH3O107 CH21 4-CH3O
108 CH21 1-CH3CH2O109 CH21 2-CH3CH2O110 CH21 4-CH3CH2O111 CH21 1-CH3CH2CH2O112 CH21 2-CH3CH2CH2O113 CH21 4-CH3CH2CH2O114 CH21 1-(CH3)2CHO115 CH21 2-(CH3)2CHO116 CH21 4-(CH3)2CHO117 CH21 1-CH3(CH2)2CH2O118 CH21 2-CH3(CH2)2CH2O119 CH21 4-CH3(CH2)2CH2O120 CH21 1-(CH3)2CHCH2O121 CH21 2-(CH3)2CHCH2O122 CH21 4-(CH3)2CHCH2O123 CH21 1-CH3CH2CH(CH3)O124 CH21 2-CH3CH2CH(CH3)O125 CH21 4-CH3CH2CH(CH3)O126 CH21 1-(CH3)3CO127 CH21 2-(CH3)3CO128 CH21 4-(CH3)3CO129 CH22 H130 CH22 1-OH131 CH22 2-OH132 CH22 4-OH133 CH22 1-F134 CH22 2-F135 CH22 4-F136 CH22 1-Cl
137 CH22 2-Cl138 CH22 4-Cl139 CH22 1-Br140 CH22 2-Br141 CH22 4-Br142 CH22 1-I143 CH22 2-I144 CH22 4-I145 CH22 1-CH3146 CH22 2-CH3147 CH22 4-CH3148 CH22 1-CH3CH2149 CH22 2-CH3CH2150 CH22 4-CH3CH2151 CH22 1-CH3CH2CH2152 CH22 2-CH3CH2CH2153 CH22 4-CH3CH2CH2154 CH22 1-(CH3)2CH155 CH22 2-(CH3)2CH156 CH22 4-(CH3)2CH157 CH22 1-CH3(CH2)2CH2158 CH22 2-CH3(CH2)2CH2159 CH22 4-CH3(CH2)2CH2160 CH22 1-(CH3)2CHCH2161 CH22 2-(CH3)2CHCH2162 CH22 4-(CH3)2CHCH2163 CH22 1-CH3CH2CH(CH3)164 CH22 2-CH3CH2CH(CH3)165 CH22 4-CH3CH2CH(CH3)
166 CH22 1-(CH3)3C167 CH22 2-(CH3)3C168 CH22 4-(CH3)3C169 CH22 1-CH3O170 CH22 2-CH3O171 CH22 4-CH3O172 CH22 1-CH3CH2O173 CH22 2-CH3CH2O174 CH22 4-CH3CH2O175 CH22 1-CH3CH2CH2O176 CH22 2-CH3CH2CH2O177 CH22 4-CH3CH2CH2O178 CH22 1-(CH3)2CHO179 CH22 2-(CH3)2CHO180 CH22 4-(CH3)2CHO181 CH22 1-CH3(CH2)2CH2O182 CH22 2-CH3(CH2)2CH2O183 CH22 4-CH3(CH2)2CH2O184 CH22 1-(CH3)2CHCH2O185 CH22 2-(CH3)2CHCH2O186 CH22 4-(CH3)2CHCH2O187 CH22 1-CH3CH2CH(CH3)O188 CH22 2-CH3CH2CH(CH3)O189 CH22 4-CH3CH2CH(CH3)O190 CH22 1-(CH3)3CO191 CH22 2-(CH3)3CO192 CH22 4-(CH3)3CO193 CH23 H194 CH23 1-OH
195 CH23 2-OH196 CH23 4-OH197 CH23 1-F198 CH23 2-F199 CH23 4-F200 CH23 1-Cl201 CH23 2-Cl202 CH23 4-Cl203 CH23 1-Br204 CH23 2-Br205 CH23 4-Br206 CH23 1-I207 CH23 2-I208 CH23 4-I209 CH23 1-CH3210 CH23 2-CH3211 CH23 4-CH3212 CH23 1-CH3CH2213 CH23 2-CH3CH2214 CH23 4-CH3CH2215 CH23 1-CH3CH2CH2216 CH23 2-CH3CH2CH2217 CH23 4-CH3CH2CH2218 CH23 1-(CH3)2CH219 CH23 2-(CH3)2CH220 CH23 4-(CH3)2CH221 CH23 1-CH3(CH2)2CH2222 CH23 2-CH3(CH2)2CH2223 CH23 4-CH3(CH2)2CH2
224 CH23 1-(CH3)2CHCH2225 CH23 2-(CH3)2CHCH2226 CH23 4-(CH3)2CHCH2227 CH23 1-CH3CH2CH(CH3)228 CH23 2-CH3CH2CH(CH3)229 CH23 4-CH3CH2CH(CH3)230 CH23 1-(CH3)3C231 CH23 2-(CH3)3C232 CH23 4-(CH3)3C233 CH23 1-CH3O234 CH23 2-CH3O235 CH23 4-CH3O236 CH23 1-CH3CH2O237 CH23 2-CH3CH2O238 CH23 4-CH3CH2O239 CH23 1-CH3CH2CH2O240 CH23 2-CH3CH2CH2O241 CH23 4-CH3CH2CH2O242 CH23 1-(CH3)2CHO243 CH23 2-(CH3)2CHO244 CH23 4-(CH3)2CHO245 CH23 1-CH3(CH2)2CH2O246 CH23 2-CH3(CH2)2CH2O247 CH23 4-CH3(CH2)2CH2O248 CH23 1-(CH3)2CHCH2O249 CH23 2-(CH3)2CHCH2O250 CH23 4-(CH3)2CHCH2O251 CH23 1-CH3CH2CH(CH3)O252 CH23 2-CH3CH2CH(CH3)O
253 CH23 4-CH3CH2CH(CH3)O254 CH23 1-(CH3)3CO255 CH23 2-(CH3)3CO256 CH23 4-(CH3)3CO表-4 A n R1化合物1 CH20 H2 CH20 1-OH3 CH20 2-OH4 CH20 3-OH5 CH20 1-F6 CH20 2-F7 CH20 3-F8 CH20 1-Cl9 CH20 2-Cl10 CH20 3-Cl
11 CH20 1-Br12 CH20 2-Br13 CH20 3-Br14 CH20 1-I15 CH20 2-I16 CH20 3-I17 CH20 1-CH318 CH20 2-CH319 CH20 3-CH320 CH20 1-CH3CH221 CH20 2-CH3CH222 CH20 3-CH3CH223 CH20 1-CH3CH2CH224 CH20 2-CH3CH2CH225 CH20 3-CH3CH2CH226 CH20 1-(CH3)2CH27 CH20 2-(CH3)2CH28 CH20 3-(CH3)2CH29 CH20 1-CH3(CH2)2CH230 CH20 2-CH3(CH2)2CH231 CH20 3-CH3(CH2)2CH232 CH20 1-(CH3)2CHCH233 CH20 2-(CH3)2CHCH234 CH20 3-(CH3)2CHCH235 CH20 1-CH3CH2CH(CH3)36 CH20 2-CH3CH2CH(CH3)37 CH20 3-CH3CH2CH(CH3)38 CH20 1-(CH3)3C39 CH20 2-(CH3)3C
40 CH20 3-(CH3)3C41 CH20 1-CH3O42 CH20 2-CH3O43 CH20 3-CH3O44 CH20 1-CH3CH2O45 CH20 2-CH3CH2O46 CH20 3-CH3CH2O47 CH20 1-CH3CH2CH2O48 CH20 2-CH3CH2CH2O49 CH20 3-CH3CH2CH2O50 CH20 1-(CH3)2CHO51 CH20 2-(CH3)2CHO52 CH20 3-(CH3)2CHO53 CH20 1-CH3(CH2)2CH2O54 CH20 2-CH3(CH2)2CH2O55 CH20 3-CH3(CH2)2CH2O56 CH20 1-(CH3)2CHCH2O57 CH20 2-(CH3)2CHCH2O58 CH20 3-(CH3)2CHCH2O59 CH20 1-CH3CH2CH(CH3)O60 CH20 2-CH3CH2CH(CH3)O61 CH20 3-CH3CH2CH(CH3)O62 CH20 1-(CH3)3CO63 CH20 2-(CH3)3CO64 CH20 3-(CH3)3CO65 CH21 H66 CH21 1-OH67 CH21 2-OH68 CH21 3-OH
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98 CH21 3-(CH3)2CHCH299 CH21 1-CH3CH2CH(CH3)100 CH21 2-CH3CH2CH(CH3)101 CH21 3-CH3CH2CH(CH3)102 CH21 1-(CH3)3C103 CH21 2-(CH3)3C104 CH21 3-(CH3)3C105 CH21 1-CH3O106 CH21 2-CH3O107 CH21 3-CH3O108 CH21 1-CH3CH2O109 CH21 2-CH3CH2O110 CH21 3-CH3CH2O111 CH21 1-CH3CH2CH2O112 CH21 2-CH3CH2CH2O113 CH21 3-CH3CH2CH2O114 CH21 1-(CH3)2CHO115 CH21 2-(CH3)2CHO116 CH21 3-(CH3)2CHO117 CH21 1-CH3(CH2)2CH2O118 CH21 2-CH3(CH2)2CH2O119 CH21 3-CH3(CH2)2CH2O120 CH21 1-(CH3)2CHCH2O121 CH21 2-(CH3)2CHCH2O122 CH21 3-(CH3)2CHCH2O123 CH21 1-CH3CH2CH(CH3)O124 CH21 2-CH3CH2CH(CH3)O125 CH21 3-CH3CH2CH(CH3)O126 CH21 1-(CH3)3CO
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185 CH22 2-(CH3)2CHCH2O186 CH22 3-(CH3)2CHCH2O187 CH22 1-CH3CH2CH(CH3)O188 CH22 2-CH3CH2CH(CH3)O189 CH22 3-CH3CH2CH(CH3)O190 CH22 1-(CH3)3CO191 CH22 2-(CH3)3CO192 CH22 3-(CH3)3CO193 CH23 H194 CH23 1-OH195 CH23 2-OH196 CH23 3-OH197 CH23 1-F198 CH23 2-F199 CH23 3-F200 CH23 1-Cl201 CH23 2-Cl202 CH23 3-Cl203 CH23 1-Br204 CH23 2-Br205 CH23 3-Br206 CH23 1-I207 CH23 2-I208 CH23 3-I209 CH23 1-CH3210 CH23 2-CH3211 CH23 3-CH3212 CH23 1-CH3CH2213 CH23 2-CH3CH2
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243 CH23 2-(CH3)2CHO244 CH23 3-(CH3)2CHO245 CH23 1-CH3(CH2)2CH2O246 CH23 2-CH3(CH2)2CH2O247 CH23 3-CH3(CH2)2CH2O248 CH23 1-(CH3)2CHCH2O249 CH23 2-(CH3)2CHCH2O250 CH23 3-(CH3)2CHCH2O251 CH23 1-CH3CH2CH(CH3)O252 CH23 2-CH3CH2CH(CH3)O253 CH23 3-CH3CH2CH(CH3)O254 CH23 1-(CH3)3CO255 CH23 2-(CH3)3CO256 CH23 3-(CH3)3CO表-5 A n R1化合物
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A n R1化合物1O1H2O11-OH3O13-OH4O14-OH5O11-F6O13-F7O14-F8O11-Cl9O13-Cl10O14-Cl11O11-Br12O13-Br13O14-Br14O11-I15O13-I16O14-I17 O 1 1-CH318 O 1 3-CH319 O 1 4-CH320 O 1 1-CH3CH221 O 1 3-CH3CH222 O 1 4-CH3CH223 O 1 1-CH3CH2CH224 O 1 3-CH3CH2CH225 O 1 4-CH3CH2CH2
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A n R1化合物1O1H2O11-OH3O12-OH4O14-OH5O11-F6O12-F7O14-F8O11-Cl9O12-Cl10O14-Cl11O11-Br12O12-Br13O14-Br14O11-I15O12-I16O14-I17 O 1 1-CH318 O 1 2-CH319 O 1 4-CH320 O 1 1-CH3CH2
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表-8 A n R1化合物1O1H2O11-OH3O12-OH4O13-OH5O11-F6O12-F7O13-F8O11-Cl9O12-Cl10O13-Cl11O11-Br12O12-Br13O13-Br14O11-I15O12-I16O13-I
17 O 1 1-CH318 O 1 2-CH319 O 1 3-CH320 O 1 1-CH3CH221 O 1 2-CH3CH222 O 1 3-CH3CH223 O 1 1-CH3CH2CH224 O 1 2-CH3CH2CH225 O 1 3-CH3CH2CH226 O 1 1-(CH3)2CH27 O 1 2-(CH3)2CH28 O 1 3-(CH3)2CH29 O 1 1-CH3(CH2)2CH230 O 1 2-CH3(CH2)2CH231 O 1 3-CH3(CH2)2CH232 O 1 1-(CH3)2CHCH233 O 1 2-(CH3)2CHCH234 O 1 3-(CH3)2CHCH235 O 1 1-CH3CH2CH(CH3)36 O 1 2-CH3CH2CH(CH3)37 O 1 3-CH3CH2CH(CH3)38 O 1 1-(CH3)3C39 O 1 2-(CH3)3C40 O 1 3-(CH3)3C41 O 1 1-CH3O42 O 1 2-CH3O43 O 1 3-CH3O44 O 1 1-CH3CH2O45 O 1 2-CH3CH2O
46 O 1 3-CH3CH2O47 O 1 1-CH3CH2CH2O48 O 1 2-CH3CH2CH2O49 O 1 3-CH3CH2CH2O50 O 1 1-(CH3)2CHO51 O 1 2-(CH3)2CHO52 O 1 3-(CH3)2CHO53 O 1 1-CH3(CH2)2CH2O54 O 1 2-CH3(CH2)2CH2O55 O 1 3-CH3(CH2)2CH2O56 O 1 1-(CH3)2CHCH2O57 O 1 2-(CH3)2CHCH2O58 O 1 3-(CH3)2CHCH2O59 O 1 1-CH3CH2CH(CH3)O60 O 1 2-CH3CH2CH(CH3)O61 O 1 3-CH3CH2CH(CH3)O62 O 1 1-(CH3)3CO63 O 1 2-(CH3)3CO64 O 1 3-(CH3)3CO65O2H66O21-OH67O22-OH68O23-OH69O21-F70O22-F71O23-F72O21-Cl73O22-Cl74O23-Cl
75O21-Br76O22-Br77O23-Br78O21-I79O22-I80O23-I81 O 2 1-CH382 O 2 2-CH383 O 2 3-CH384 O 2 1-CH3CH285 O 2 2-CH3CH286 O 2 3-CH3CH287 O 2 1-CH3CH2CH288 O 2 2-CH3CH2CH289 O 2 3-CH3CH2CH290 O 2 1-(CH3)2CH91 O 2 2-(CH3)2CH92 O 2 3-(CH3)2CH93 O 2 1-CH3(CH2)2CH294 O 2 2-CH3(CH2)2CH295 O 2 3-CH3(CH2)2CH296 O 2 1-(CH3)2CHCH297 O 2 2-(CH3)2CHCH298 O 2 3-(CH3)2CHCH299 O 2 1-CH3CH2CH(CH3)100 O 2 2-CH3CH2CH(CH3)101 O 2 3-CH3CH2CH(CH3)102 O 2 1-(CH3)3C103 O 2 2-(CH3)3C
104 O 2 3-(CH3)3C105 O 2 1-CH3O106 O 2 2-CH3O107 O 2 3-CH3O108 O 2 1-CH3CH2O109 O 2 2-CH3CH2O110 O 2 3-CH3CH2O111 O 2 1-CH3CH2CH2O112 O 2 2-CH3CH2CH2O113 O 2 3-CH3CH2CH2O114 O 2 1-(CH3)2CHO115 O 2 2-(CH3)2CHO116 O 2 3-(CH3)2CHO117 O 2 1-CH3(CH2)2CH2O118 O 2 2-CH3(CH2)2CH2O119 O 2 3-CH3(CH2)2CH2O120 O 2 1-(CH3)2CHCH2O121 O 2 2-(CH3)2CHCH2O122 O 2 3-(CH3)2CHCH2O123 O 2 1-CH3CH2CH(CH3)O124 O 2 2-CH3CH2CH(CH3)O125 O 2 3-CH3CH2CH(CH3)O126 O 2 1-(CH3)3CO127 O 2 2-(CH3)3CO128 O 2 3-(CH3)3CO129O3H130O31-OH131O32-OH132O33-OH
133O31-F134O32-F135O33-F136O31-Cl137O32-Cl138O33-Cl139O31-Br140O32-Br141O33-Br142O31-I143O32-I144O33-I145 O 3 1-CH3146 O 3 2-CH3147 O 3 3-CH3148 O 3 1-CH3CH2149 O 3 2-CH3CH2150 O 3 3-CH3CH2151 O 3 1-CH3CH2CH2152 O 3 2-CH3CH2CH2153 O 3 3-CH3CH2CH2154 O 3 1-(CH3)2CH155 O 3 2-(CH3)2CH156 O 3 3-(CH3)2CH157 O 3 1-CH3(CH2)2CH2158 O 3 2-CH3(CH2)2CH2159 O 3 3-CH3(CH2)2CH2160 O 3 1-(CH3)2CHCH2161 O 3 2-(CH3)2CHCH2
162 O 3 3-(CH3)2CHCH2163 O 3 1-CH3CH2CH(CH3)164 O 3 2-CH3CH2CH(CH3)165 O 3 3-CH3CH2CH(CH3)166 O 3 1-(CH3)3C167 O 3 2-(CH3)3C168 O 3 3-(CH3)3C169 O 3 1-CH3O170 O 3 2-CH3O171 O 3 3-CH3O172 O 3 1-CH3CH2O173 O 3 2-CH3CH2O174 O 3 3-CH3CH2O175 O 3 1-CH3CH2CH2O176 O 3 2-CH3CH2CH2O177 O 3 3-CH3CH2CH2O178 O 3 1-(CH3)2CHO179 O 3 2-(CH3)2CHO180 O 3 3-(CH3)2CHO181 O 3 1-CH3(CH2)2CH2O182 O 3 2-CH3(CH2)2CH2O183 O 3 3-CH3(CH2)2CH2O184 O 3 1-(CH3)2CHCH2O185 O 3 2-(CH3)2CHCH2O186 O 3 3-(CH3)2CHCH2O187 O 3 1-CH3CH2CH(CH3)O188 O 3 2-CH3CH2CH(CH3)O189 O 3 3-CH3CH2CH(CH3)O190 O 3 1-(CH3)3CO
191 O 3 2-(CH3)3CO192 O 3 3-(CH3)3CO表-9 A n R1R2化合物1 CH20 2-OH 3-OH2 CH20 2-OH 4-OH3 CH20 3-OH 4-OH4 CH20 2-CH33-CH35 CH20 2-CH34-CH36 CH20 3-CH34-CH37 CH20 2-CH3O 3-CH3O8 CH20 2-CH3O 4-CH3O9 CH20 3-CH3O 4-CH3O10 CH21 2-OH 3-OH11 CH21 2-OH 4-OH12 CH21 3-OH 4-OH
13 CH21 2-CH33-CH314 CH21 2-CH34-CH315 CH21 3-CH34-CH316 CH21 2-CH3O 3-CH3O17 CH21 2-CH3O 4-CH3O18 CH21 3-CH3O 4-CH3O19 CH22 2-OH 3-OH20 CH22 2-OH 4-OH21 CH22 3-OH 4-OH22 CH22 2-CH33-CH323 CH22 2-CH34-CH324 CH22 3-CH34-CH325 CH22 2-CH3O 3-CH3O26 CH22 2-CH3O 4-CH3O27 CH22 3-CH3O 4-CH3O28 CH23 2-OH 3-OH29 CH23 2-OH 4-OH30 CH23 3-OH 4-OH31 CH23 2-CH33-CH332 CH23 2-CH34-CH333 CH23 3-CH34-CH334 CH23 2-CH3O 3-CH3O35 CH23 2-CH3O 4-CH3O36 CH23 3-CH3O 4-CH3O37O12-OH3-OH38O12-OH4-OH39O13-OH4-OH40 O 1 2-CH33-CH341 O 1 2-CH34-CH3
42 O 1 3-CH34-CH343 O 1 2-CH3O 3-CH3O44 O 1 2-CH3O 4-CH3O45 O 1 3-CH3O 4-CH3O46O22-OH3-OH47O22-OH4-OH48O23-OH4-OH49 O 2 2-CH33-CH350 O 2 2-CH34-CH351 O 2 3-CH34-CH352 O 2 2-CH3O 3-CH3O53 O 2 2-CH3O 4-CH3O54 O 2 3-CH3O 4-CH3O55O32-OH3-OH56O32-OH4-OH57O33-OH4-OH58 O 3 2-CH33-CH359 O 3 2-CH34-CH360 O 3 3-CH34-CH361 O 3 2-CH3O 3-CH3O62 O 3 2-CH3O 4-CH3O63 O 3 3-CH3O 4-CH3O
表-10 A n R1R2化合物1 CH20 1-OH 3-OH2 CH20 1-OH 4-OH3 CH20 3-OH 4-OH4 CH20 1-CH33-CH35 CH20 1-CH34-CH36 CH20 3-CH34-CH37 CH20 1-CH3O 3-CH3O8 CH20 1-CH3O 4-CH3O9 CH20 3-CH3O 4-CH3O10 CH21 1-OH 3-OH11 CH21 1-OH 4-OH12 CH21 3-OH 4-OH13 CH21 1-CH33-CH314 CH21 1-CH34-CH315 CH21 3-CH34-CH316 CH21 1-CH3O 3-CH3O17 CH21 1-CH3O 4-CH3O18 CH21 3-CH3O 4-CH3O19 CH22 1-OH 3-OH20 CH22 1-OH 4-OH
21 CH22 3-OH 4-OH22 CH22 1-CH33-CH323 CH22 1-CH34-CH324 CH22 3-CH34-CH325 CH22 1-CH3O 3-CH3O26 CH22 1-CH3O 4-CH3O27 CH22 3-CH3O 4-CH3O28 CH23 1-OH 3-OH29 CH23 1-OH 4-OH30 CH23 3-OH 4-OH31 CH23 1-CH33-CH332 CH23 1-CH34-CH333 CH23 3-CH34-CH334 CH23 1-CH3O 3-CH3O35 CH23 1-CH3O 4-CH3O36 CH23 3-CH3O 4-CH3O37O11-OH3-OH38O11-OH4-OH39O13-OH4-OH40 O 1 1-CH33-CH341 O 1 1-CH34-CH342 O 1 3-CH34-CH343 O 1 1-CH3O 3-CH3O44 O 1 1-CH3O 4-CH3O45 O 1 3-CH3O 4-CH3O46O21-OH3-OH47O21-OH4-OH48O23-OH4-OH49 O 2 1-CH33-CH3
50 O 2 1-CH34-CH351 O 2 3-CH34-CH352 O 2 1-CH3O 3-CH3O53 O 2 1-CH3O 4-CH3O54 O 2 3-CH3O 4-CH3O55O31-OH3-OH56O31-OH4-OH57O33-OH4-OH58 O 3 1-CH33-CH359 O 3 1-CH34-CH360 O 3 3-CH34-CH361 O 3 1-CH3O 3-CH3O62 O 3 1-CH3O 4-CH3O63 O 3 3-CH3O 4-CH3O表-11 A n R1R2化合物
1 CH20 1-OH 2-OH2 CH20 1-OH 4-OH3 CH20 2-OH 4-OH4 CH20 1-CH32-CH35 CH20 1-CH34-CH36 CH20 2-CH34-CH37 CH20 1-CH3O 2-CH3O8 CH20 1-CH3O 4-CH3O9 CH20 2-CH3O 4-CH3O10 CH21 1-OH 2-OH11 CH21 1-OH 4-OH12 CH21 2-OH 4-OH13 CH21 1-CH32-CH314 CH21 1-CH34-CH315 CH21 2-CH34-CH316 CH21 1-CH3O 2-CH3O17 CH21 1-CH3O 4-CH3O18 CH21 2-CH3O 4-CH3O19 CH22 1-OH 2-OH20 CH22 1-OH 4-OH21 CH22 2-OH 4-OH22 CH22 1-CH32-CH323 CH22 1-CH34-CH324 CH22 2-CH34-CH325 CH22 1-CH3O 2-CH3O26 CH22 1-CH3O 4-CH3O27 CH22 2-CH3O 4-CH3O28 CH23 1-OH 2-OH29 CH23 1-OH 4-OH
30 CH23 2-OH 4-OH31 CH23 1-CH32-CH332 CH23 1-CH34-CH333 CH23 2-CH34-CH334 CH23 1-CH3O 2-CH3O35 CH23 1-CH3O 4-CH3O36 CH23 2-CH3O 4-CH3O37O11-OH2-OH38O11-OH4-OH39O12-OH4-OH40 O 1 1-CH32-CH341 O 1 1-CH34-CH342 O 1 2-CH34-CH343 O 1 1-CH3O 2-CH3O44 O 1 1-CH3O 4-CH3O45 O 1 2-CH3O 4-CH3O46O21-OH2-OH47O21-OH4-OH48O22-OH4-OH49 O 2 1-CH32-CH350 O 2 1-CH34-CH351 O 2 2-CH34-CH352 O 2 1-CH3O 2-CH3O53 O 2 1-CH3O 4-CH3O54 O 2 2-CH3O 4-CH3O55O31-OH2-OH56O31-OH4-OH57O32-OH4-OH58 O 3 1-CH32-CH3
59 O 3 1-CH34-CH360 O 3 2-CH34-CH361 O 3 1-CH3O 2-CH3O62 O 3 1-CH3O 4-CH3O63 O 3 2-CH3O 4-CH3O表-12 A n R1R2化合物1 CH20 1-OH 2-OH2 CH20 1-OH 3-OH3 CH20 2-OH 3-OH4 CH20 1-CH32-CH35 CH20 1-CH33-CH36 CH20 2-CH33-CH37 CH20 1-CH3O 2-CH3O8 CH20 1-CH3O 3-CH3O9 CH20 2-CH3O 3-CH3O
10 CH21 1-OH 2-OH11 CH21 1-OH 3-OH12 CH21 2-OH 3-OH13 CH21 1-CH32-CH314 CH21 1-CH33-CH315 CH21 2-CH33-CH316 CH21 1-CH3O 2-CH3O17 CH21 1-CH3O 3-CH3O18 CH21 2-CH3O 3-CH3O19 CH22 1-OH 2-OH20 CH22 1-OH 3-OH21 CH22 2-OH 3-OH22 CH22 1-CH32-CH323 CH22 1-CH33-CH324 CH22 2-CH33-CH325 CH22 1-CH3O 2-CH3O26 CH22 1-CH3O 3-CH3O27 CH22 2-CH3O 3-CH3O28 CH23 1-OH 2-OH29 CH23 1-OH 3-OH30 CH23 2-OH 3-OH31 CH23 1-CH32-CH332 CH23 1-CH33-CH333 CH23 2-CH33-CH334 CH23 1-CH3O 2-CH3O35 CH23 1-CH3O 3-CH3O36 CH23 2-CH3O 3-CH3O37O11-OH2-OH38O11-OH3-OH
39O12-OH3-OH40 O 1 1-CH32-CH341 O 1 1-CH33-CH342 O 1 2-CH33-CH343 O 1 1-CH3O 2-CH3O44 O 1 1-CH3O 3-CH3O45 O 1 2-CH3O 3-CH3O46O21-OH2-OH47O21-OH3-OH48O22-OH3-OH49 O 2 1-CH32-CH350 O 2 1-CH33-CH351 O 2 2-CH33-CH352 O 2 1-CH3O 2-CH3O53 O 2 1-CH3O 3-CH3O54 O 2 2-CH3O 3-CH3O55O31-OH2-OH56O31-OH3-OH57O32-OH3-OH58 O 3 1-CH32-CH359 O 3 1-CH33-CH360 O 3 2-CH33-CH361 O 3 1-CH3O 2-CH3O62 O 3 1-CH3O 3-CH3O63 O 3 2-CH3O 3-CH3O
生产通式(1)化合物的具体方法描述如下。
通式(1)化合物可以用例如使通式(2)化合物磺化的方法来生产， 其中A、R1、R2和n如上文定义。
磺化剂包括硫酸、发烟硫酸、三氧化硫、三氧化硫配合物、氯磺酸、氟磺酸、氨基磺酸等等。三氧化物配合物是三氧化硫与醚、胺或路易斯酸(如硫化物)的配合物，包括N，N-二甲基甲酰胺-三氧化硫配合物、二噁烷-三氧化硫配合物、吡啶-三氧化硫配合物、三乙胺-三氧化硫配合物、三甲胺-三氧化硫配合物等。反应在有或没有溶剂存在下进行。溶剂例如可以是含氯有机溶剂(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷和四氯乙烷)、液体二氧化硫、二硫化碳、乙酸、乙酸酐、酯(如乙酸乙酯)、醚(如二乙醚)、苯、甲苯、二甲苯、硝基甲烷、硝基苯、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、二噁烷-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和1，3-二甲基-2-咪唑烷酮。反应温度是-50至200℃，反应时间是数分钟至10小时。还应提及的是，还可以使式(2)化合物在上述同样条件下与氯磺酸反应生成磺酰氯然后再水解得到通式(1)化合物。
在通式(1)化合物的生产中作为原料使用的通式(2)化合物可用例如下面所述生产方法1和生产方法2来制备。
生产方法1使通式(3)表示的酮 (其中A、R1、R2和n如上文定义)与二硫化碳和通式(4)表示的化合物
(其中R3是1-4个碳原子的低级烷基，W1是卤原子或硫酸或磺酸酯残基)或通式(5)化合物
(其中B是2-4个碳原子的亚烷基，W1定义同上文)在适当的碱存在下反应生成通式(6)表示的化合物 (其中A、R1、R2和n如上文定义，二个R4各自是1-4个碳原子的低级烷基或相互键合形成2-4个碳原子的亚烷基)。然后使通式(6)化合物与五硫化磷反应从而生成通式(2)化合物。
第一阶段的反应通常是在溶剂，如苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜等之中进行，反应温度为-20至100℃，优选-10℃至室温，反应时间数小时至24小时。适当的碱包括，例如氢化钠、金属醇盐(如甲醇钠、乙醇钠和叔戊醇钠)和氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铵)。通式(6)化合物也可以用Tetrahedron Letter，43，4207(1973)中描述的方法生产。
第二阶段的反应通常用对五硫化磷惰性的溶剂完成，例如苯、甲苯、二甲苯、吡啶、氯苯、二噁烷等。反应温度为从室温至200℃，反应时间由几十分钟至12小时。相对于每摩尔酮五硫化磷的用量大约为1-5摩尔，优选1-3摩尔。
生产方法2将通式(7)表示的3-氧代酯 (其中A、R1、R2和n如上文定义，R5为1-4个碳原子的低级烷基)用硫化剂，如五硫化磷或Lawson试剂[2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷(phosphethane)-2，4-二硫化物]环化，从而可以得到通式(2)化合物。反应中硫化剂的用量为对每摩尔3-氧代酯使用大约1-5摩尔，优选1-3摩尔。
五硫化磷和Lawson试剂可以任何比例同时加入，或在反应混合物中加入硫粉。硫粉的加入量相对于每摩尔3-氧代酯为大约0.5-5摩尔。反应中使用的溶剂为对硫化剂惰性的有机溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯、吡啶、二噁烷、氯苯、二硫化碳等。反应在0-200℃进行几十分钟至12小时。
通式(7)表示的化合物可由通式(3)化合物用例如下面文献中描述的方法制备J.Am.Chem.Soc.，64，94(1942)，J.Org.Chem.，33，2457(1968)或Chem.Pharm.Bull.，36，401(1988)。
A为氧原子的通式(3)化合物可用例如The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A Series of Monographs，Vol.31，Chromenes，Chromanones，and Chromones，Chap.V.227(1977)，Indian J.Chme.13，1(1975)或J.Med.Chem.，33，445(1990)中所述的方法生产。
在生产方法1或2中，通式(2)表示的化合物还可以通过如J.Org.Chem.56，5360(1991)等文献中所述的烯胺形式的中间体生产。
这样得到的通式(1)化合物可用常规方法如重结晶、柱层析等进行分离和纯化。
将通式(1)化合物用下述试剂按照常规方法进行处理可将其转化成所述化合物的盐，这些试剂是金属氢氧化物(如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化铝)、金属碳酸盐(如碳酸钾或碳酸钠)、有机胺(如三甲胺、三乙胺、哌啶或吗啉)、氨基酸、氢氧化铵、氨或离子交换树脂。
本发明的第二方面在于通式(11)表示的化合物或其盐，
[其中K是0-5的整数;X和Y各自为氢原子、低级烷基或低级烷氧基;R11是烷基或通式(12)表示的基团 (其中m是0-4的整数;R12、R13和R14各自独立地是氢原子、低级烷基或低级烷氧基;但当K和m均是零、磺基键合于3-位、X是4-甲氧基，以及R12、R13、R14和Y均为氢的情况排除在外)];发明的第二方面还在于用于与过氧脂类有关的疾病的，含有所述化合物或其盐作为活性成分的治疗剂或预防剂;以及生产所述化合物的方法。
在Bull.Soc.Chim.Fr.，84(1955)中叙及4-(4-甲氧基-3-磺基苯基)-5-苯基-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮，但只是从合成的角度作为含有磺基的1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的衍生物来叙述的，而在叙述中未谈到化合物的药理活性。
下面对通式(11)表示的化合物进行描述。
低级烷基，例如是1-4个碳原子的烷基，其举例可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
烷基，例如是1-18个碳原子的直链、支链或环状的烷基，优选为3-18个碳原子，其举例可以是上述低级烷基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、环戊基、已基、环已基、庚基、甲基环已基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基和十八烷基。
低级烷氧基，例如是1-4个碳原子的烷氧基，其举例可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
通式(11)化合物的盐可以是任何药学上可接受的盐，例如可以是无机盐(如锂、钠、钾、钙和铝盐)和与有机胺(如氨、三甲胺、三乙胺、哌啶和吗啉)或氨基酸的盐。
生产通式(11)化合物的具体方法描述如下。
通式(11)化合物可以用例如下面的方法生产用生产方法11、12、13等等的方法之一先生成通式(16)表示化合物
(其中K、X、Y和R11如上文定义)，然后用例如生产方法15的方法使通式(16)化合物磺化。
生产方法11使通式(18)表示的酮 [其中K是0-5的整数;X和Y各自独立地的是氢原子、低级烷基或低级烷氧基;R11是烷基或通式(12)表示的基团 (12)(其中m是0-4的整数;R12、R13和R14各自独立的是氢、低级烷基或低级烷氧基;但是K和m均为零，磺基键合于3-位，X是4-甲氧基，R12、R13、R14和Y均是氢的情况除外)]与二硫化碳以及通过(20)表示的化合物
(其中R16是1-4个碳原子的低级烷基，W1是卤原子或硫酸或磺酸酯的残基)或通式(21)表示的化合物
(其中A是2-4个碳原子的亚烷基，W1如上文定义)在适当的碱存在下进行反应，生成通式(22)表示的化合物 (其中K、X、Y和R11如上文定义，二个R17各自是1-4个碳原子的低级烷基或相互键合形成2-4个碳原子的亚烷基)，然后通式(22)化合物与五硫化磷反应，可以得到通式(16)化合物。
反应的第一阶段通常在溶剂，如苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜等中进行，反应温度为-20至100℃，反应时间为数小时至24小时。适当的碱包括，例如氢化钠、金属醇盐(如甲醇钠、乙醇钠或叔戊醇钠)和氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铵)。
第二阶段反应通常用对五硫化碳惰性的有机溶剂如苯、甲苯、二甲苯、吡啶、氯苯、二噁烷等完成，反应温度由室温至200℃，反应时间为几十分钟至12小时。
反应中相对于每摩尔酮五硫化磷的用量大约为1-5摩尔，优选1-3摩尔。
通式(18)表示的化合物可用例如酰氯和格氏试剂之间的反应来生产。
生产方法12将通式(24)表示的3-氧代酯 (24)[其中K、X、Y和R11如通式(18)定义，R18是1-4个碳原子的低级烷基]用硫化剂环化，从而得到通式(16)化合物，硫化剂为五硫化磷或Lawson试剂[2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物]。反应中相对于每摩尔3-氧代酯硫化剂用量为大约1-5摩尔，优选1-3摩尔。
五硫化磷和Lawson试剂可以任何比例同时加入反应混合物，或者在其中可加入硫粉，加入硫粉的量为每摩尔3-氧代酯为大约0.5-5摩尔。反应使用的溶剂为对硫化剂惰性的有机溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯、吡啶、氯苯等。反应在0-200℃进行数十分钟至12小时。
使通式(26)表示的3-氧代酯
(26)[其中R11如通式(18)中的定义，R18如通式(24)中的定义]与通式(28)表示的化合物 (28)[其中K、X和Y如通式(18)中定义，W2是卤原子或是硫酸或磺酸酯残基]在适当的碱存在下进行反应制备通式(24)的3-氧代酯。反应在溶剂，如醚(如丙酮或二乙醚)、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、醇(如甲醇或乙醇)等中进行。反应温度为5℃至溶剂的沸腾温度，反应时间为几小时至48小时。适当的碱包括氢化钠，金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、甲醇镁、乙醇镁等等，碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾等，碱金属碘化物如碘化钠、碘化钾等。
通式(26)表示的3-氧代酯可用例如J.Org.Chem.，43，2087(1978)或J.Chem.Soc.，2407(1963)或在Claisen缩合中使用的常规条件生产。
生产方法13其中R11为通式(12)和m与K二者均为零的通式(16)化合物可用例如Bull.Soc，Chim.France，84(1955)中所述的方法生产。
生产方法15磺化通式(16)表示的化合物时所用的磺化剂包括硫酸、发烟硫酸、三氧化硫、三氧化硫配合物、氯磺酸、氟磺酸、氨基磺酸等等。三氧化硫配合物是三氧化硫与醚、胺或路易斯酸(如硫化物)的配合物，包括N，N-二甲基甲酰胺-三氧化硫配合物、二噁烷-三氧化硫配合物、吡啶-三氧化硫配合物、三乙胺-三氧化硫配合物等。反应在有或没有溶剂时进行，溶剂的举例如含氯有机溶剂(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、四氯乙烷)、液体二氧化硫、二硫化碳、乙酸、乙酸酐、酯(如乙酸乙酯)、醚(如二乙醚)、苯、甲苯、二甲苯、硝基甲烷、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和1，3-二甲基-2-咪唑烷酮。反应温度为-20至150℃，反应时间是数分钟至10小时。还有，使通式(16)化合物与氯磺酸在与上文同样的条件下反应生成磺酰氯，然后水解也可以得到通式(11)化合物。
如此获得的通式(11)化合物可用常规方法如重结晶、柱层析等方法分离和纯化。
通过一般方法用下述化合物处理通式(11)化合物可以将其转化为它们的盐金属氢氧化物(如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化铝)、金属碳酸盐(如碳酸钠或碳酸钾)、有机胺(如三甲胺、三乙胺、哌啶或吗啉)、氢氧化铵、氨或离子交换树脂。
通式(1)或(11)表示的化合物或其盐可用所有常规使用的载体、赋形剂以及其它添加剂制成药用制剂，并且可以片剂、粒剂、粉剂、悬浮剂、胶囊剂、糖浆等口服口给药，或以注射剂、栓剂、等渗液输液等非口服给药。
例如，当把所说的化合物或其盐制成片剂时，作吸附剂使用的是结晶纤维素、浅色硅酸酐等，作为赋形剂使用的是谷物淀粉、乳糖、磷酸钙、脂酸镁等，当制成注射液时，如果必要，使用PH调节剂、缓冲溶液、稳定剂、防腐剂、溶解剂等。
活性成分[通式(1)或(11)化合物或其盐]的剂量可根据例如用药方法以及病人的体重、年龄和疾病的症状来适当确定。例如心肌梗塞的病人，在打通梗塞的冠状动脉手术之后，由医院的紧急治疗之后立刻连续进行静脉内注射二三个至几小时，如果必要，优选把单个剂量结合使用。单个剂量时成年人用药活性成分的剂量为0.1-500mg，在连续用药时，成年人每分钟用药剂量0.1-100mg。
下面用制备实施例、参考实施例、评价实施例和试验实施例更详细地描述本发明。但本发明不受此限制。
制备实施例1制备6-甲氧基-7-磺基-3H，4H-茚并[3，2-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐(表3化合物No.42的钠盐)(1)2-双(甲硫基)亚甲基-5-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮的合成在5-10℃下，10分钟内，将2.05g二硫化碳和4.38g 5-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮的混合物滴加至含有叔戊醇钠的甲苯(70ml)溶液中，上述醇盐是用4.76g叔戊醇和2.17g氢化钠(大约60%，油中)制得的，所得混合物在室温下搅拌1小时，在0-5℃静置，并在20分钟内滴入7.65g甲基碘。混合物在室温下搅拌2.5小时，在反应混合物中加水50ml，混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，残余物用柱纯化得到6.76g所需产物。
1H NMR (CDCl3，δ)2.51(3H，s)，2.56(3H，s)，3.81(2H，s)，3.88(3H，s)，6.89-6.92(2H，m)，7.75(1H，d).
(2)6-甲氧基-3H，4H-茚并[3，2-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的合成10分钟内，边加热回流边向含有8.66g五硫化磷的邻二甲苯(70ml)悬浮液中滴加入含有6.50g 2-双(甲硫基)亚甲基-5-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮的邻二甲苯(20ml)溶液。反应混合物在同一温度下搅拌1小时，向其中加入氯仿，混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层用无水硫镁干燥并浓缩，残余物用柱纯化得到1.63g所需产物。
1H NMR(CDCl3，δ)3.72(2H，s)，3.91(3H，s)，6.99(1H，dd)，7.11(1H，d)，7.65(1H，d).
(3)6-甲氧基-7-磺基-3H，4H-茚并[3，2-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐的合成0℃下于1.01g 6-甲氧基-3H，4H-茚并[3，2-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮中加入4ml氯磺酸。于同一温度下将混合物搅拌1小时，将反应混合物倾入冰水中，向其中加入碳酸钠使混合物PH值为10，加入甲醇。过滤移去得到的沉淀(无机盐)，把滤液浓缩。残余物用反相柱纯化得到0.18g所需产物。
1H NMR (DMSO-d6)3.72(2H，s)，3.88(3H，s)，7.32(1H，s)，8.17(1H，s)制备实施例2制备6-甲氧基-5-磺基-3H，4H-茚并[3，2-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐(表1化合物No.41的钠盐)0℃下，于1.01g 6-甲氧基-3H，4H-茚并[3，2-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮中加入4ml氯磺酸，混合物在同样温度下搅拌1小时。将反应混合物倾入冰水中，在其中加入碳酸钠使混合物的pH为10。再加入甲醇，过滤移出得到的沉淀(无机盐)。浓缩滤液，残余物用反相柱纯化得到0.18g所需产物。
1H NMR (DMSO-d6)3.72(2H，s)，3.88(3H，s)，7.18(1H，d)，8.01(1H，d)制备实施例3
制备4，5-二氢-8-甲氧基-7-磺基-3H-萘并[1，2-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐(表2化合物106的钠盐)(1)2-乙氧羰基-7-甲氧基-1-四氢萘酮的合成把5.24g碳酸二甲酯加入到含有2.00g氢化钠(大约60%，油中)的DMF(40ml)悬浮液中，混合物加热至60℃。在其中滴加含有4.40g 7-甲氧基-1-四氢萘酮的DMF(10ml)溶液，混合物在同样温度下搅拌2小时。将反应混合物蒸馏以去除DMF，在残余物中加入稀盐酸。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物经柱纯化得到5.63g所需产品。
1H NMR(CDCl3，δ)1.35(3H，t)，2.55(2H，t)，2.75(2H，t)，3.55-3.60(1H，m)，3.84(3H，s)，4.27(2H，q)，6.89(1H，dd)，7.09(1H，d)，7.35(1H，d).
(2)4，5-二氢-8-甲氧基-3H-萘并[1，2-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的合成把含有5.5g 2-乙氧羰基-7-甲氧基-1-四氢萘酮的吡啶(10ml)溶液滴加入加热回流的，并含有7.5g五硫化磷的吡啶(60ml)悬浮液中，将混合物在同样温度下搅拌2小时。反应混合物用弗罗里土(Florisil)柱纯化，接着用乙酸乙酯沉淀，从而得到2.24g所需产物。
1H NMR(CDCl3，δ)2.88-2.95(4H，m)，3.86(3H，s)，7.01(1H，dd)，7.15(1H，d)，7.27(1H，d).
(3)4，5-二氢-8-甲氧基-7-磺基-3H-萘并[1，2-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐的合成将含有0.92g 4，5-二氢-8-甲氧基-3H-萘并[1，2-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的浓硫酸(4ml)溶液在100℃搅拌15分钟，将反应混合物倾入冰水。向其中加入碳酸钠使混合物的pH值为10。加入甲醇，把得到的沉淀(无机盐)滤出。浓缩滤液，残余物由反相柱纯化得到0.36g目的产物。
1H NMR(DMSO-d6)2.76(2H，t)，2.89(2H，t)，3.87(3H，s)，7.21(1H，s)，7.74(1H，s).
制备实施例4
制备4，5-二氢-7-甲氧基-8-磺基-3H-萘并[1，2-C]-1，2-二杂环戊烯-3-硫酮钠盐(表3化合物No.106的钠盐)(1)2-2氧羰基-6-甲氧基-1-四氢萘酮的合成把6.29g碳酸二乙酯加入含有2.40g氢化钠(约60%，油中)的DMF(50ml)悬浮液中，将混合物加热至60℃。向其中滴加含有5.28g 6-甲氧基-1-四氢萘酮和DMF(10ml)溶液，混合物于同一温度下搅拌2小时。蒸馏反应混合物以除去DMF，在残余物中加入稀盐酸，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩，残余物用柱纯化得到6.80g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，t)，2.29-2.51(2H，m)，2.95-3.02(2H，m)，3.53-3.58(1H，m)，3.84(3H，s)， 4.23-4.28(2H，m)，6.69(1H，d)，6.84(1H，dd)，8.02(1H，d)。
(2)4，5-二氢-7-甲氧基-3H-萘并[1，2-C]-1，2二硫杂环戊烯-3-硫酮的合成将含有6.60g 2-乙氧羰基-6-甲氧基-1-四氢萘酮的吡啶(10ml)溶液滴加到含有9.00g五硫化磷的吡啶(60ml)悬浮液中，同时将其加热回流，混合物在同一温度下搅拌2小时。反应混合物Florisil柱纯化，接着用乙酸乙酯沉淀，得到3.7g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)2.88-3.00(4H，m)，3.88(3H，s)6.83-6.86(2H，m)，7.59(1H，d)(3)4，5-二氢-7-甲氧基-8-磺基-3H-萘并-[1，2-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐的合成将含有1.32g 4，5-二氢-7-甲氧基-3H-萘并[1，2-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的浓硫酸(5ml)溶液在100℃搅拌10分钟，反应混合物倾入冰水。向其中加入碳酸钠使混合物pH为10，再加入甲醇。过滤去除得到的沉淀(无机盐)。浓缩滤液，残余物用反相柱纯化得到0.87g目的产物。
1H NMR (DMSO-d6)2.76(2H，t)，3.00(2H，t)3.87(3H，s)，7.11(1H，s)8.02(1H，s).
此化合物也可用下面的方法合成。
在冰冷却下，将2.5ml氯磺酸滴加到含有1.00g 4，5-二氢-7-甲氧基-3H-萘并[1，2-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的氯仿(15ml)悬浮液中，混合物在相同温度下搅拌1小时，把反应混合物倾入冰水中，待冰熔解后加入氯仿。分层后在水层中加入碳酸钠以使水层pH值达到10，再加入甲醇。过滤除去得到的沉淀(无机盐)。浓缩滤液，残余物用反相柱纯化得到1.11g目的产物。
制备实施例5制备4，5-二氢-7-乙氧基-8-磺基-3H-萘并[1，2-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐(表3化合物No.109的钠盐)(1)6-2氧基-2-乙氧羰基-1-四氢萘酮把8.81g碳酸二乙酯加入含有3.36g氢化钠(大约60%，在油中)的DMF(50ml)悬浮液中，混合物加热至60℃。向其中滴加含有8.00g 6-乙氧基-1-四氢萘酮的DMF(30ml)溶液，在同一温度下搅拌混合物2小时。蒸馏反应混合物以除去DMF，在残余物中加入稀盐酸。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥然后浓缩，残余物用柱纯化得到10.77g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，t)，1.43(3H，t)，2.29-2.58(2H，m)，2.93-2.99(2H，m)，3.52-3.57(1H，m)，4.09(2H，q)，4.21-4.28(2H，m)，6.68(1H，d)，6.82(1H，dd)，8.01(1H，d).
(2)4，5-二氢-7-乙氧基-3H-萘并[1，2-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的合成一边加热回流一边把含有10.5g 6-乙氧基-2-乙氧羰基-1-四氢萘酮的吡啶(20ml)溶液滴加到含有13.50g五硫化磷的吡啶(80ml)悬浮液中。混合物在同一温度下搅拌2小时，反应混合物先用Florisil柱初步纯化，再用柱纯化，接着用乙酸乙酯沉淀，得到5.75g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)1.45(3H，t)，2.86-3.00(4H，m)，4.11(2H，q)，6.80-6.84(2H，m)，7.57(1H，d).
(3)4，5-二氢-7-乙氧基-8-磺基-3H-萘并[1，2-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐的合成在冰冷却下，把20ml氯磺酸滴加到含有1.12g4，5-二氢-7-乙氧基-3H-萘并[1，2-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的氯仿(8ml)悬浮液中，将混合物在室温下搅拌1小时。把反应混合物倾于冰水中，向其中加入碳酸钠使混合物的pH达到10，再向其中加入甲醇。过滤除去得到的沉淀(无机盐)。浓缩滤液，残余物用反相柱纯化得到1.10g目的产物。
1H NMR(DMSO-d6)1.36(3H，t)，2.75(2H，t)，2.98(2H，t)，4.19(2H，q)，7.09(1H，s)，8.04(1H，s).
制备实施例6制备4，5-二氢-7-丙氧基-8-磺基-3H-萘并[1，2-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐(表3化合物No.112的钠盐)(1)6-羟基-1-四氢萘酮的合成将25.0g 6-甲氧基-1-四氢萘酮和80.0g盐酸吡啶的混合物在200℃搅拌5小时后冷至室温，向其中加水。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后浓缩，残余物用柱纯化得到17.6g目的产物。
1H NMR (CDCl3，δ)2.06-2.19(2H，m)，2.63(2H，t)，2.91(2H，t)，6.71-6.80(3H，m)，7.98(1H，d).
(2)6-丙氧基-1-四氢萘酮的合成在含有8.11g 6-羟基-1-四氢萘酮和8.29g碳酸钾的DMF(70ml)溶液中滴加10.00g正丙基溴，混合物在90℃搅拌1小时。蒸馏反应混合物以除去DMF。在残余物中加入稀盐酸。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后浓缩。残余物用柱纯化得到10.15g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)1.05(3H，t)，1.76-1.89(2H，m)，2.06-2.16(2H，m)，2.61(2H，t)，2.92(2H，t)，3.97(2H，t)，6.70(1H，d)，6.82(1H，dd)，8.00(1H，d).
(3)2-乙氧羰基-6-丙氧基-1-四氢萘酮的合成在含有3.36g氢化钠(约60%，油中)的DMF(50ml)悬浮液中加入8.81g碳酸二乙酯，混合物加热至60℃。向其中加入含有8.59g 6-丙氧基-1-四氢萘酮的DMF(30ml)溶液，在同一温度下搅拌混合物2小时。蒸馏反应混合物以去除DMF，在残余物中加稀盐酸。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后浓缩。残余物用柱纯化得到10.66g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)1.04(3H，t)，1.25-1.36(3H，m)，1.79-1.86(2H，m)，2.42-2.52(2H，m)，2.97(2H，m)，3.52-3.58(1H，m)，3.97(2H，t)，4.23-4.28(2H，m)，6.68(1H，d)，6.83(1H，dd)，8.02(1H，d).
(4)4，5-二氢-7-丙氧基-3H-萘并[1，2-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的合成将含有10.0g 2-乙氧羰基-6-丙氧基-1-四氢萘酮的吡啶(20ml)溶液滴加到含有13.00g五硫化磷的吡啶(80ml)悬浮液同时加热回流。将混合物在同一温度下搅拌2小时。反应混合物用Florisil柱进行初步纯化，并进一步用柱纯化，接着用乙酸乙酯沉淀，得到5.70g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)1.06(3H，t)，1.84(2H，qt)，2.86-3.00(4H，m)，3.99(2H，t)，6.81-6.85(2H，m)，7.58(1H，d).
(5)4，5-二氧-7-丙氧基-8-磺基-3H-萘并[1，2-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐的合成在冰冷却下，把2.0ml氯磺酸滴加到含有1.12g 4，5-二氢-7-丙氧基-3H-萘并[1，2-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的氯仿(8ml)悬浮液中，混合物于同一温度下搅拌1.5小时。将反应混合物倾入冰水中，向其中加入碳酸钠使混合物pH为10，再加入甲醇。过滤除去形成的沉淀(无机盐)。浓缩滤液，残余物用反相柱纯化得到1.24g目的产物。
1H NMR(DMSO-d6)1.02(3H，t)，1.74(2H，q)，2.75(2H，t)，2.98(2H，t)，4.05(2H，t)，7.08(1H，s)，8.03(1H，s).
制备实施例7制备4，5-二氢-6-甲氧基-9-磺基-3H-萘并[1，2-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐(表4化合物No.105的钠盐)上述化合物按制备实施例4相同的方法制备。
1H NMR(DMSO-d6)2.67-2.78(4H，m)，3.88(3H，s)，7.18(1H，d)，7.98(1H，d).
制备实施例8制备4，5-二氢-6-羟基-9-磺基-3H-萘并[1，2-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐(表4化合物No.66的钠盐)把含有1.10g 4，5-二氢-6-甲氧基-3H-萘并[1，2-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的浓硫酸(5ml)溶液在100℃搅拌10分钟。反应混合物倾入冰水，在其中加入碳酸钠使混合物pH为10。加入甲醇，过滤移去生成的沉淀(无机盐)。浓缩滤液，残余物用反相柱纯化得到0.16g目的产物。
1H NMR(DMSO-d6)2.73(2H，t)，2.89(2H，t)7.05(1H，d)7.46(1H，d).
制备实施例9制备5，6-二氢-磺基-3H，4H-苯并环庚烯并[9.8-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐(1)2-双(甲硫基)亚甲基-1-苯并环庚酮在5-10℃，30分钟内，把2.38g二硫化碳和5.00g 1-苯并环庚酮的混合物滴加到含有叔戊醇钠的苯(100ml)中，其中的叔戊醇钠是由5.50g叔戊醇和2.50g氢化钠(约60%，油中)制备的。将混合物于室温搅拌2小时，把反应混合物于0-5℃放置。20分钟内向其中滴加9.04g甲基碘，将混合物于室温搅拌2小时。在反应混合物中加水，混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后浓缩，残余物用柱纯化得到6.53g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)1.93-2.00(2H，m)，2.42(3H，s)2.44(3H，s)，2.72-2.78(4H，m)，7.15-7.18(1H，m)，7.31-7.37(1H，m)，7.41-7.46(1H，m)，7.87-7.91(1H，m).
(2)5，6-二氢-3H，4H-苯并环庚烯并[9.8-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的合成边加热回流边把含有6.53g 2-双(甲硫基)亚甲基-1-苯并环庚酮的邻二甲苯(200ml)溶液滴加到含有9.88g五硫化磷的邻二甲苯(150ml)悬浮液中。将混合物回流加热30分钟，用水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后浓缩，残余物用柱纯化得到5.96g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)2.20-2.31(2H，m)，2.57-2.71(4H，m)，7.36-7.57(3H，m)，7.58-7.60(1H，m).
(3)5，6-二氢-氯磺酰基-3H，4H-苯并环庚烯并[9.8-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的合成冰冷却下，把2.3ml氯磺酸滴加到含有800mg 5，6-二氢-3H，4H-苯并环庚烯并[9.8-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的氯仿(10ml)溶液中，将混合物在该温度下搅拌15分钟然后加热回流1.5小时。把反应混合物倾入冰水中，当冰熔化时加入氯仿。分层，有机层用无水硫酸镁干燥后浓缩至干得到930mg目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)2.30-2.38(2H，m)，2.67-2.76(4H，m)7.66(1H，d)，8.12(1H，dd)8.22(1H，d).
(4)5，6-二氢-磺基-3H，4H-苯并环庚烯并[9，8-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐的合成在含有2.90g 5，6-二氢-氯磺酰基-3H，4H-苯并环庚烯并[9，8-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的水溶液中加入碳酸钠，将该混合物加热回流1小时。在反应混合物中加入甲醇，过滤除去得到的沉淀(无机盐)。浓缩滤液，残余物用反相柱纯化得到290mg目的产物。
1H NMR(DMSO-d6)2.11-2.18(2H，m)，2.53-2.58(4H，m)，7.47(1H，d)，7.75(1H，d)，7.82(1H，s).
制备实施例10制备7-甲氧基-8-磺基-3H，4H-苯并吡喃并[4，3-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐(表7化合物No.42的钠盐)(1)3-甲氧基苯基-2-氰基乙基酯的合成把28g 3-甲氧基苯酚、80ml丙烯腈和2mlTriton B(40%水溶液)的混合物在氮气流中加热回流20小时。反应混合物冷却后，加入500ml乙醚。混合物依次用2N氢氧化钠水溶液、稀盐酸和水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩至干燥到34.8g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)2.82(2H，t)，3.79(3H，s)，4.18(2H，t)，6.46-6.58(3H，m)，7.20(1H，t).
(2)3-(3-甲氧基苯氧基)丙酸的合成把80ml浓缩酸加入到34g 3-甲氧苯基-2-氰基乙基醚，将混合物加热回流5小时。使反应混合物冷却，然后再在冰水浴中冷却。过滤收集得到的固体沉淀。固体用水洗涤后溶解成氯仿溶液。溶液用无水硫酸镁干燥并浓缩，残余物用已烷沉淀，得到22.8g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)2.85(2H，t)，3.79(3H，s)，4.24(2H，t)，6.46-6.54(3H，m)，7.18(1H，t).
(3)7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-4-酮的合成在含有22g 3-(3-甲氧苯氧基)丙酸的甲苯(120ml)溶液中滴加20ml硫酰氯，将混合物加热回流1.5小时。浓缩反应混合物，残余物溶于100ml氯仿。于-65℃向溶液中滴加10.5ml三氟甲磺酸。滴加完成后，将混合物再降至室温。有机层依次用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，残余物用柱纯化得到8.0g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)2.76(2H，t)，3.84(3H，s)，4.52(2H，t)，6.41(1H，d)，6.58(1H，dd)，7.84(1H，d).
(4)3-双(甲硫基)亚甲基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-4-酮10分钟内向含有7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-4-酮、0.9g氢化钠(大约60%，油中)、1ml二硫化碳和2ml碘甲烷的苯(20ml)悬浮液中滴加2.6ml二甲基乙酰胺，混合物于室温下搅拌2小时。向其中加冰，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥然后浓缩。残余物用柱纯化得到2.33g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)2.43(3H，s)，2.48(3H，s)，3.84(3H，s)，5.36(2H，s)，6.39(1H，d)，6.60(1H，dd)，7.92(1H，d).
(5)7-甲氧基-3H，4H-苯并吡喃并[4，3-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的合成将含有3.4g 3-双(甲硫基)亚甲基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-4-酮的邻二甲苯(20ml)溶液滴加至加热回流的含有3.2g环硫化磷的邻二甲苯(20ml)悬浮液中，将混合物加热回流一小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯，混合物用水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩，残余物用柱纯化得到1.07g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)3.84(3H，s)5.15(2H，s)，6.66-6.73(2H，m)，7.67(1H，d).
(6)7-甲氧基-8-磺基-3H，4H-苯并吡喃并[4，3-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐的合成把含有1.00g 7-甲氧基-3H，4H-苯并吡喃并[4，3-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的浓硫酸(4ml)溶液在室温下搅拌4小时，将反应混合物倾入冰水中，向其中加入碳酸钠使混合物的pH值为10。向其中加入甲醇，过滤除去生成的沉淀(无机盐)。浓缩滤液，残余物用反相柱纯化得1.18g目的产物。
1H NMR(DMSO-d6)3.84(3H，s)，5.18(2H，s)，6.70(1H，s)，7.88(1H，s).
制备实施例11制备8-乙氧基-7-磺基-3H，4H-苯并吡喃并-[4-3-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐(表6中第45号化合物的钠盐)(1)合成6-羟基-苯并二氢吡喃-4-酮将24.0g 6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮和75.0g吡啶盐酸化物的混合物于200℃搅拌5小时。让反应混合物冷至室温。向其中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物。在无水硫酸镁上干燥有机层并浓缩。用柱纯化残留物，得到10.64g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)2.81(2H，t)，4.49(2H，t)，6.10(1H，bs)，6.90(1H，d)，7.08(1H，dd)，7.40(1H，d).
(2)合成6-乙氧基-4-苯并二氢吡喃-4-酮将5.23g乙基溴滴加到含有4.92g 6-羟基-苯并二氢吡喃-4-酮和4.99g碳酸钾的DMF(40ml)溶液中。将该混合物于90℃搅拌1.5小时。将反应混合物进行蒸馏以除去DMF。向残留物中加入稀盐酸。用乙酸乙酯萃取混合物。在无水硫酸镁上干燥有机层，然后浓缩。用柱纯化残留物，得到5.34g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)1.40(3H，t)，2.79(2H，t)，4.02(2H，q)，4.49(2H，t)，6.90(1H，d)，7.09(1H，dd)，7.31(1H，d).
(3)合成3-双(甲硫基)亚甲基-6-乙氧基苯并二氢吡喃-4-酮于5-10℃，10分钟内，将2.05g二硫化碳和5.19g 6-乙氧基-苯并二氢吡喃-4-酮的混合物滴加入含有由4.76g叔戊醇和2.17g氢化钠(约60%，在油中)制得的叔戊醇钠的甲苯(70ml)溶液中。将该混合物于室温下搅拌1小时。将反应混合物保持在0-5℃。于20分钟内向其中滴加入7.65g甲基碘。将该混合物于室温下搅拌2.5小时。向反应混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并浓缩。用柱纯化残留物，得到4.01g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)1.41(3H，t)，2.44(3H，s)，2.50(3H，s)，4.04(2H，q)，5.33(2H，s)，6.87(1H，d)，7.05(1H，dd)，7.41(1H，d).
(4)合成8-乙氧基-3H，4H-苯吡喃并[4-3-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮将含有4.00g 3-双(甲硫基)亚甲基-6-乙氧基苯并二氢吡喃-4-酮的邻二甲苯(20ml)溶液于10分钟内滴加到含有4.80g五硫化磷的邻二甲苯(40ml)悬浮液中，同时加热回流。加热回流混合物1小时。向反应混合物中加入氯仿。用饱和氯化钠水溶液洗涤该混合物。无水硫酸镁干燥有机层，然后浓缩。用柱纯化残留物，得到2.53g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)1.43(3H，t)，4.04(2H，q)，5.18(2H，s)，6.94-7.03(3H，m).
(5)合成8-乙氧基-7-磺基-3H，4H-苯并吡喃并[4，3-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐冰冷却下，将1.0ml氯磺酸滴加到含有1.00g 8-乙氧基-3H，4H-苯并吡喃并[4，3-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的氯仿(5ml)悬浮液中。在同一温度下将混合物搅拌2小时。将反应混合物倾入冰水中。向其中加入碳酸钠，使反应混合物的pH为10。向其中加入甲醇。过滤除去所生成的沉淀(无机盐)。浓缩滤液。用反相柱纯化残留物，得到0.083g目的产物。
1H NMR(DMSO-d6)1.32(3H，t)，4.11(2H，q)，5.10(2H，s)，7.18(1H，s)，7.37(1H，s).
制备实施例12制备8-甲氧基-7-磺基-3H，4H-苯并吡喃并[4，3-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐(表6中42号化合物的钠盐)用制备实施例10的一方法制备上述化合物。
1H NMR(DMSO-d6)3.83(3H，s)，5.10(2H，s)，7.16(1H，s)，7.36(1H，s).
制备实施例13
制备8-磺基-3H，4H-苯并吡喃并[4，3-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐(表7中第1号化合物钠盐)用制备实施例10的同一方法制备上述化合物。
1H NMR(DMSO-d6)5.19(2H，s)，7.05(1H，d)，7.71(1H，d)，7.76(1H，dd).
参考实施例1制备4，5-二氢-7-(1-甲基)乙氧基-3H-萘并[1，2-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(1)合成6-(1-甲基)乙氧基-1-四氢萘酮将10.00g异丙基碘滴加到含有6.30g 6-羟基-1-四氢萘酮和6.00g碳酸钾的DMF(70ml)溶液中。于90℃将该混合物搅拌0.5小时。将反应混合物进行蒸馏以除去DMF。向残留物中加入稀盐酸。用乙酸乙酯萃取该混合物。无水硫酸镁干燥有机层，然后浓缩。用柱纯化残留物，得到6.65g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)1.36(6H，d)，2.08-2.15(2H，m)，2.60(2H，t)，2.91(1H，t)，4.59-4.68(1H，m)，6.67(1H，d)，6.79(1H，dd)，7.99(1H，d).
(2)合成2-乙氧基羰基-6-(1-甲基)乙氧基-1-四氢萘酮将8.81g碳酸二乙酯加到含有3.36g氢化钠(约60%，在油中)的DMF(50ml)悬浮液中。将混合物加热至60℃。向其中滴加入含有8.59g 6-(1-甲基)乙氧基-四氢萘酮的DMF(30ml)溶液中。将混合物于同一温度下搅拌2小时。蒸馏反应混合物除去DMF。向残留物中加入稀盐酸。用乙酸乙酯萃取混合物。在无水硫酸镁上干燥有机层，然后浓缩。用柱纯化残留物，得到10.50g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)1.32(3H，t)，1.35(3H，s)，1.37(3H，s)，2.45-2.55(2H，m)，2.92-3.02(2H，m)，3.52-3.58(1H，m)，4.24(2H，q)，4.61-4.66(1H，m)，6.66(1H，d)，6.80(1H，d)，8.01(1H，d).
(3)合成4，5-二氢-7-(1-甲基)乙氧基-3H-萘并[1，2-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮将含10.0g 2-乙氧羰基-6-(1-甲基)乙氧基-1-四氢萘酮的吡啶(20ml)溶液滴加到含12.9g五硫化磷的吡啶(80ml)悬浮液中，同时加热回流。于同一温度下将该混合物搅拌2小时。将反应混合物在Florisil 柱和硅胶柱上用色谱法进行纯化接着用乙酸乙酯成渣，从而得到5.62g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)1.38(6H，d)，2.88-3.00(4H，m)，4.64(1H，qq)，6.80-6.83(2H，m)，7.57(1H，d).
参考实施例2制备4，5-二氢-9-甲氧基-6(3H)-苯并氧杂 并[5，4-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(1)合成2，3-二氢-7-甲氧基-4-双(甲硫基)亚甲基-1-苯并氧杂 -5-酮将由Indian J.Chem.，13，1(1975)中所述方法合成的4.55g 3，4-二氢-7-甲氧基-1(2H)-苯并氧杂 -5-酮和1.80g二硫化碳的混合物于5-10℃，10分钟内，滴加到含由4.18g叔戊醇和1.90g氢化钠(约60%，在油中)制得的叔戊醇钠的甲苯(60ml)溶液中。将该混合物于室温搅拌1小时。将反应混合物保持在0-5℃。于20分钟内向其中滴加入6.72g甲基碘。将混合物于室温搅拌2.5小时。向反应混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，无水硫酸镁干燥并浓缩。用柱将残留物纯化，得到4.06g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)2.40(3H，s)，2.42(3H，s)，3.11(2H，t)，3.83(3H，s)，4.24(2H，t)，6.95-7.02(2H，m)，7.33(1H，d).
(2)合成4，5-二氢-9-甲氧基-6-苯并氧杂 并[5，4-C]-1，2-二硫杂环戊烯-3-酮在10分钟内，将含4.00g 2，3-二氢-7-甲氧基-4-双(甲硫基)亚甲基-1-苯并氧杂 -5-酮的邻二甲苯(20ml)溶液滴加到含4.80g五硫化磷的邻二甲苯(40ml)悬浮液中，同时加热回流。将混合物加热回流1小时。向反应混合物中加入氯仿。用饱和氯化钠水溶液洗涤该混合物。在无水硫酸镁上干燥有机层，然后浓缩。用柱纯化残留物，得到2.30g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)3.09(2H，t)，3.85(3H，s)，4.46(2H，t)，7.02(1H，dd)，7.12(1H，d)，7.18(1H，d).
然后，对通式(11)表示的本化合物的制备实施例作了描述。
制备实施例21制备5-已基-4-(4-甲氧基-3-磺苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐(1)合成4-甲氧苯基-2-辛酮将含10.10g已基溴化镁的THF(30ml)溶液于-78℃，1，2小时内，滴加到含12.40g 4-甲氧基苯基乙酰氯的THF(50ml)溶液中。于同一温度下将该混合物搅拌3小时。向其中加入水，接着用乙酸乙酯萃取。在无水硫酸镁上干燥有机层，然后浓缩。用柱纯化残留物，得到3.48g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)0.86(3H，t)，1.24(6H，m)，1.53(2H，t)，2.42(2H，t)，3.61(2H，s)，3.80(3H，s)，6.86(2H，d)，7.11(2H，d)(2)合成2-(4-甲氧苯基)-1，1-双(甲硫基)-1-壬烯-3-酮将含1.13g二硫化碳和3.46g4-甲氧基苯基-2-辛酮的苯(20ml)溶液于5-10℃，15分钟内滴加到含由2.62g叔戊醇和1.19g氢化钠(约60%，在油中)制得的叔戊醇钠的苯(50ml)溶液中。将混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物保持在0-5℃。向其中滴加入4.20g甲基碘。将混合物于室温搅拌1小时。向其中加入200ml水，接着用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥，并浓缩。用柱纯化残留物，得到3.33g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)0.84(3H，t)，1.24(6H，m)，1.55(2H，m)，2.21(3H，s)，2.38(3H，s)，2.51(2H，t)，3.82(3H，s)，6.89(2H，d)，7.23(2H，d)(3)合成5-已基-4(4-甲氧苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮将含3.33g 2-(4-甲氧苯基)-1，1-双(甲硫基)-1-壬烯-3-酮的邻二甲苯(15ml)溶液滴加到含3.99g五硫化磷的邻二甲苯(35ml)悬浮液中，同时加热。将混合物回流60分钟然后冷至室温。向其中加入50ml乙酸乙酯。用5%碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤该混合物。在无水硫酸镁上干燥有机层，然后浓缩。用柱纯化残留物，得到2.23g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)0.85(3H，t)，1.22(6H，m)，1.60(2H，m)，2.68(2H，t)，3.85(3H，s)，7.01(2H，d)，7.11(2H，d)(4)合成5-已基-4(4-甲氧基-3-磺苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐将含1.00g 4-(4-甲氧苯基)-5-已基-3H-1，2-二硫化环戊烯-3-硫酮的浓硫酸(10ml)溶液于100℃搅拌10分钟。将反应混合物倾入冰水中。向其中加入碳酸钠至其不再溶解为止。向其中加入甲醇。过滤除去所得沉淀(无机盐)。浓缩滤液。用Florisil 柱纯化残留物，接着从已烷/乙酸乙酯中重结晶，得到1.02g目的产物。
1HNMR(CD3OD，δ)0.83(3H，t)，1.21(6H，m)，1.80(2H，m)，2.18(2H，m)，3.96(3H，s)，7.16(1H，d)，7.27(1H，d)7.69(1H，s)制备实施例22制备5-十二烷基-4-(4-甲氧基-3-磺苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐用制备实施例21中的同一方法制备上述化合物。
1HNMR(CD3OD，δ)0.89(3H，t)，1.25(18H，m)，1.64(2H，t)，2.73(2H，t)，3.98(3H，s)，7.14(1H，d)，7.26(1H，dd)，7.71(1H，d)制备实施例23制备5-甲基-4-(4-磺苄基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐(1)合成1，1-双(甲硫基)-2-苄基-1-丁烯-3-酮将7.61g二硫化碳和14.82g 4-苯基-2-丁酮的混合物于5-10℃，50分钟内，滴加到含有从17.63g叔戊醇和8.00g氢化钠(约60%，在油中)制得的叔丁醇钠的苯(100ml)溶液中。将混合物于室温搅拌5小时。将反应混合物保持在0-5℃。于1小时内向其中滴加入28.97g甲基碘。将混合物于室温搅拌3.5小时。向其中加入200ml水。用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗涤有机层，无水硫酸镁干燥并浓缩。用柱纯化残留物，得到17.31g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)2.14(3H，s)，2.33(3H，s)，2.36(3H，s)，3.98(2H，s)，7.15-7.30(5H，m)(2)合成5-甲基-4-苄基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮将含17.31g 1，1-双(甲硫基)-2-苄基-1-丁烯-3-酮的邻二甲苯(100ml)溶液滴加到含27.45g五硫化磷的邻二甲苯(300ml)悬浮液中，同时加热回流。将混合物回流30分钟，然后冷至室温。向其中加入300ml乙醚。进行减压过滤以除去不溶物。用水1%氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液按顺序洗涤滤液。在无水硫酸镁上干燥有机层，然后浓缩。用柱纯化残留物，得到14.35g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)2.44(3H，s)，4.11(2H，s)，7.18-7.28(5H，m)
(3)合成5-甲基-4-(4-磺苄基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐冰冷却下，将1.5ml氯磺酸滴加到含600mg 5-甲基-4-苄基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的氯仿(7ml)溶液中。于同一温度下将混合物搅拌5分钟，然后于室温搅拌50分钟。将反应混合物倾入冰水。当冰溶解后，向其中加入氯仿。进行分层。向水层中加入碳酸钠，使混合物pH为10。向其中加入甲醇。过滤除去所生成的沉淀(无机盐)。浓缩滤液。用反相柱纯化残留物，得到330mg目的产物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)2.49(3H，s)，4.04(2H，s)，7.11(2H，d)，7.49(2H，d)制备实施例24制备4-(4-甲氧基-3-磺苯基)-5-甲基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(1)合成4-(4-甲氧苯基)-5-甲基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮使用制备实施例23的第(2)的同一方法合成上述化合物。
1HNMR(CDCl3，δ)2.37(3H，s)，3.85(3H，s)，7.01(2H，d)，7.13(2H，d)
(2)合成4-(4-甲氧基-3-磺苯基)-5-甲基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮将含1.00g 4-(4-甲氧苯基)-5-甲基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的浓硫酸(10ml)溶液于100℃搅拌15分钟。将反应混合物倾入冰水中。向其中加入碳酸钠至其不再溶解。放置上层清液。用柱纯化所得沉淀(固体)，得到680mg目的产物。
1HNMR(DMSO-d6，δ)2.40(3H，s)，3.98(3H，s)，7.16(1H，d)，7.31(1H，d)，7.75(1H，s)制备实施例25制备4-(4-甲氧基-3-磺苄基)-5-甲基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐(1)合成1，1-双(甲硫基)-2-(4-甲氧基苄基)-1-丁烯-3-酮将4.27g二硫化碳和10.00g 4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮的混合物于5-10℃，在1.2小时内滴加到含从9.90g叔戊醇和4.49g氢化钠(约60%，于油中)制备的叔戊醇钠的苯(60ml)溶液中。于室温下将混合物搅拌5小时。将反应混合物保持在0-5℃。于1小时内向其中滴加入16.24g甲基碘。于室温将混合物搅拌2.5小时。向其中加入100ml水。用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗涤有机层，无水硫酸镁上干燥，并浓缩。用柱纯化残留物，得到11.37g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)2.14(3H，s)，2.32(3H，s)，2.36(3H，s)，3.78(3H，s)，3.90(2H，s)，6.82(2H，d)，7.07(2H，d)(2)合成4-(4-甲氧苄基)-5-甲基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮将含4.37g 1，1-双(甲硫基)-2-(4-甲氧苄基)-1-丁烯-3-酮的邻二甲苯(12ml)溶液滴加到含8.06g五硫化磷的邻二甲苯(80ml)悬浮液中，同时加热回流。将混合物回流15分钟，然后冷至室温。向其中加入50ml乙醚。进行减压过滤以除去不溶物。按顺序用水，1%氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤滤液。用无水硫酸镁干燥有机层，然后浓缩。用柱纯化残留物，得到3.17g目的产物。
1HNMR(CDCl3，δ)2.45(3H，s)，3.77(3H，s)，4.04(2H，s)，6.80(2H，d)，7.12(2H，d)(3)合成4-(4-甲氧基-3-磺苄基)-5-甲基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮将含1.00g 4-(4-甲氧苄基)-5-甲基-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的浓硫酸(10ml)溶液于100℃搅拌5分钟。将反应混合物倾入冰水。向其中加入碳酸钠，使混合物pH为10。向其中加入甲醇。过滤除去生成的残留物(无机盐)。浓缩滤液。用反相柱纯化残留物，得到260mg目的产物。
1HNMR(DMSO-d6，δ)2.49(3H，s)，3.72(3H，s)，3.97(2H，s)，6.84(1H，d)，7.09(1H，dd)，7.54(1H，s)也可用下述方法制备下述化合物冰冷却下，将1.5ml氯磺酸滴加到含500mg 4-(4-甲氧苄基)-5-甲基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的氯仿(7ml)溶液中。于同一温度下将混合物搅拌5分钟，然后于室温再搅拌15分钟。将反应混合物倾入冰中。当冰溶解后，向其中加入氯仿。进行分层。在无水硫酸镁上干燥有机层，然后浓缩至干，得到4-(3-氯磺酰-4-甲氧苄基)-5-甲基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮。在碳酸钠水溶液中加热回流此化合物。将所得溶液与由上述层分离得来的水层合并。向其中加入碳酸钠使混合物pH为10。向其中加入甲醇。过滤除去生成的沉淀(无机盐)。浓缩滤液。用反相柱纯化残留物，得到305mg目的产物。
制备实施例26制备5-已基-4-(4-甲氧基-3-磺苄基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐(1)合成3-氧代壬酸乙酯合成按J.Org.Chem.，43，2087(1978)中所述方法进行。
向含22.4gMeldrum酸的二氯甲烷(25ml)溶液于0℃，5分钟内滴加25.00g庚酰氯，然后于30分钟内滴加24.19g吡啶。将混合物于同一温度下搅拌1小时，然后于室温再搅拌2小时。依次用0.5N盐酸和水洗涤反应混合物。在无水硫酸镁上干燥有机层然后浓缩至干。将残留物溶于350ml乙醇中。将乙醇溶液回流3小时。浓缩反应混合物。用柱纯化残留物，得到21.44g目的产物。
1HNMR(CDCl3，δ)0.88(3H，t)，1.24-1.36(9H，m)，1.56-1.68(2H，m)，2.53(2H，t)，3.43(2H，s)，4.20(2H，q)(2)合成2-(4-甲氧苄基)-3-氧代壬酸乙酯将含18.02g 3-氧代壬酸乙酯的DMF(50ml)溶液冰冷却下滴加到含4.00g氢化钠(约60%，在油中)的DMF(200ml)悬浮液中。将混合物于室温搅拌40分钟。然后于同一温度向其中滴加入含14.09g 4-甲氧苄基氯的DMF(20ml)溶液。将该混合物于80℃搅拌6小时。蒸馏反应混合物以除去DMF。将残留物溶于氯仿。用水洗涤氯仿溶液，在无水酸镁上干燥并浓缩。用柱纯化残留物，得到12.12g目的产物。
1HNMR(CDCl3，δ)0.86(3H，t)，1.12-1.28(11H，m)，2.19(1H，t)，3.14(2H，t)，3.75(2H，d)，3.77(3H，s)，4.13(2H，q)，6.78(2H，d)，7.02(2H，d)(3)合成5-已基-4-(4-甲氧苄基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮将含12.12g 2-(4-甲氧苄基)-3-氧代壬酸乙酯的吡啶(10ml)溶液滴加到含12.60g五硫化磷的吡啶(20ml)悬浮液中，同时回流。将混合物于同一温度搅拌2小时。使反应混合物回至室温并倾入水中。用氯仿萃取该混合物。在无水硫酸镁上干燥有机层，然后浓缩。用柱纯化残留物，得到2.65g目的产物。
1HNMR(CDCl3，δ)0.87(3H，t)，1.21-1.36(6H，m)，1.57-1.64(2H，m)，2.79(2H，t)，3.77(3H，s)，4.06(2H，s)，6.79(2H，d)，7.10(2H，d)(4)合成5-已基-4-(4-甲氧基-3-磺苄基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐将含600mg 5-已基-4-(4-甲氧苄基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的浓硫酸(6ml)溶液于100℃搅拌5分钟。将反应混合物倾入冰水。向其中加入碳酸钠，使混合物pH为10。向其中加入甲醇。过滤除去所得沉淀(无机盐)。浓缩滤液。用反相柱纯化残留物，得到468mg目的产物。
1HNMR(DMSO-d6，δ)0.84(3H，t)，1.19-1.32(6H，m)，1.52-1.59(2H，m)，2.85(2H，t)，3.70(3H，s)，3.98(2H，s)，6.83(1H，d)，7.04(1H，dd)，7.50(1H，d)制备实施例27制备5-丁基-4-(4-磺苄基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐按照制备实施例26的同一方法制备上述化合物。
1HNMR(DMSO-d6，δ)0.83(3H，t)，1.33(2H，m)，1.52(2H，m)，2.86(2H，t)，4.07(2H，s)，7.11(2H，d)，7.50(2H，d).
制备实施例28制备5-已基-4-(4-磺苄基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐按照制备实施例26的同一方法制备上述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)0.85(3H，m)，1.23(6H，m)，1.53(2H，m)，2.85(2H，m)，4.07(2H，s)，7.10(2H，d)，7.48(2H，d)制备实施例29制备-5-辛基-4-(4-磺苄基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐按照制备实施例26的同一方法制备上述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)0.85(3H，m)，1.23(10H，m)，1.64(2H，m)，2.50(2H，m)，4.02(2H，s)，6.96(2H，d)，7.54(2H，d)制备实施例30制备5-丁基-4-(4-甲氧基-3-磺苄基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐按照制备实施例26的同一方法制备上述化合物。
1HNMR(DMSO-d6，δ)0.85(3H，t)，1.34(2H，m)，1.57(2H，m)，2.85(2H，t)，3.70(3H，s)，3.99(2H，s)，6.83(1H，d)，7.06(1H，d)，7.50(1H，s)制备实施例31制备5-戊基-4-(4-甲氧基-3-磺苄基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐按照制备实施例26的同一方法制备上述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)0.83(3H，m)，1.24(4H，m)，1.56(2H，m)，2.84(2H，m)，3.71(3H，s)，3.99(2H，s)，6.85(1H，m)，7.02(1H，m)，7.50(1H，m)制备实施例32制备5-庚基-4-(4-甲氧基-3-磺苄基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐按照制备实施例26的同一方法制备上述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)0.83(3H，m)，1.25(8H，m)，1.55(2H，m)，2.87(2H，m)，3.69(3H，s)，3.98(2H，s)，6.84(1H，d)，7.03(1H，d)，7.52(1H，s)制备实施例33制备5-辛基-4-(4-甲氧基-3-磺苄基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐按照制备实施例26的同一方法制备上述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)0.85(3H，t)，1.22(10H，s)，1.55(2H，m)，2.85(2H，t)，3.69(3H，s)，3.98(2H，s)，6.82(1H，d)，7.03(1H，d)，7.49(1H，s)制备实施例34制备4-(4-甲氧基-3-磺苯基)-5-(P-甲苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐(1)合成4-甲氧基-α-甲基-4′-甲基芪将含9.00g 4-甲氧基苯乙酮的乙醚(50ml)溶液于升至中等回流的速率下滴加到含从10.03g 4-甲基苄基氯和1.70g镁制得的格利雅试剂的乙醚(150ml)溶液中。于室温将混合物搅拌3小时。将反应混合物加入2N盐酸水溶液中。用乙醚萃取混合物。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，无水硫酸镁干燥并浓缩。向残留物中加入250ml6N硫酸水溶液。将混合物回流90分钟。用乙醚萃取反应混合物。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥并浓缩。用柱纯化残留物，得到15.30g目的产物。
熔点59-61℃(2)合成4-(4-甲氧苯基)-5-(P-甲苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮将8.00g 4-甲氧基-α-甲基-4′-甲基芪和3.30g硫于无溶剂下于240℃反应小时。向其中加入乙酸乙酯。过滤收集所得沉淀(固体)，用乙酸乙酯洗涤，干燥，并从苯中重结晶，得到3.20g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)2.33(3H，s)，3.80(3H，s)，6.87(2H，d)，7.07(2H，d)，7.10(2H，d)，7.14(2H，d)(3)合成4-(4-甲氧基-3-磺苯基)-5-(P-甲苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐将含4-(4-甲氧苯基)-5-(P-甲苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的浓硫酸(5ml)溶液于100℃搅拌5分钟。将反应混合物倾入冰水中。向其中加入碳酸钠，使混合物pH为10。向其中加入甲醇。过滤除去所得沉淀(无机盐)。浓缩滤液。用水洗涤残留物，得到324mg目的产物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)2.30(3H，s)，3.74(3H，s)，6.92(1H，d)，7.02(1H，dd)，7.19(2H，d)，7.23(2H，d)，7.41(1H，d)制备实施例35(参考实施例)制备4-(4-甲氧基-3-磺苯基)-5-苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮按照实施例34的同一方法制备上述化合物。
1H NMR(CDCl3-CD30D，δ)3.92(3H，s)，6.97(1H，d)，7.14(1H，dd)，7.29-7.41(5H，m)，7.62(1H，d)制备实施例36制备4-(4-甲氧基-3-磺苯基)-5-(0-甲苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐按照制备实施例34的同一方法制备上述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)2.05(3H，s)，3.68(3H，s)，6.79(1H，d)，J＝8.8Hz)，6.92(1H，dd)，7.18-7.41(4H，m)，7.53(1H，d)制备实施例37制备4-(4-甲氧基-3-磺苯基)-5-(m-甲苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐按照制备实施例34的同一方法制备上述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)2.28(3H，s)，3.74(3H，s)，6.90(1H，d)，7.02(1H，dd)，7.20-7.27(4H，m)，7.43(1H，d)制备实施例38制备5-(4-乙基苯基)-4-(4-甲氧基-3-磺苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐按照制备实施例34的同一方法制备上述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)1.15(3H，t)，3.77(3H，s)，6.59(2H，q)，6.94(1H，d)，7.03(1H，d)，7.20-7.27(4H，m)，7.46(1H，d)制备实施例39制备5-苯基-4-(4-磺苄基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐(1)合成4-苄基-5-苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐将含12.00g 2-苄基苯甲酰基乙酸乙酯的吡啶(50ml)溶液滴加到含10.00g五硫化磷的吡啶(150ml)悬浮液中，同时回流。将混合物于同一温度搅拌4小时。使反应混合物回至室温并倾入水中。将混合物用氯仿萃取。在无水硫酸镁上干燥有机层，然后浓缩。用柱纯化残留物，得到5.28g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)4.06(2H，s)，6.98-7.00(2H，m)，7.14-7.21(3H，m)，7.33-7.35(2H，m)，7.42-7.51(3H，m)(2)合成5-苯基-4-(4-磺苄基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐将含1g 4-苄基-5-苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的浓硫酸(10ml)溶液于100℃搅拌10分钟。将反应混合物倾入冰水中。过滤收集所生成的沉淀(固体)。将固体溶于少量水中。向其中加入碳酸钠进行口和。过滤收集生成的沉淀(固体)并用水和丙酮洗涤，得到636mg目的产物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)3.99(2H，s)，6.90(2H，d)，7.44-7.56(7H，m)制备实施例40制备4-(4-甲氧基-3-磺苄基)-5-苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐(1)合成2-(4-甲氧苄基)苯甲酰基乙酸乙酯冰冷却下，将10.00g苯甲酰乙酸乙酯和7ml4-甲氧苄基氯加到含2.00g氢化钠(约60%，在油中)的DMF(50ml)溶液中。将混合物于室温搅拌3小时。用乙酸乙酯萃取反应混合物。将滤液在无水硫酸镁上干燥，然后浓缩。用柱纯化残留物，得到14.00g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)1.12(3H，t)，3.25-3.28(2H，m)，3.75(3H，s)，4.06-4.13(2H，m)，4.58(1H，t)，6.79(2H，d)，7.14(2H，d)，7.42-7.46(2H，m)，7.54-7.57(1H，m)，7.94-7.96(2H，m)(2)合成4-(4-甲氧苄基)-5-苯基-3H-1，2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮将14.00g 2-(4-甲氧苄基)苯甲酰乙酸乙酯滴加到含14.00g五硫化磷的吡啶(200ml)悬浮液中，同时回流。将混合物于同一温度搅拌6小时。用柱将反应混合物进行预纯化。将所得油状物质溶于乙酸乙酯中。用2N盐酸水溶液和水洗涤该溶液。在无水硫酸镁上干燥有机层并浓缩。用柱纯化残留物，得到6.20g目的产物。
1H NMR(CDCl3，δ)3.75(3H，s)，4.00(2H，s)，6.72(2H，d)，6.91(2H，d)，7.34-7.37(2H，m)，7.43-7.53(3H，m)(3)合成4-(4-甲氧基-3-磺苄基)-5-苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐将含1g 4-甲氧苄基-5-苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的浓硫酸(7ml)溶液于100℃搅拌10分钟。将反应混合物倾入冰水。用少量水洗涤所得沉淀(油状物质)，然后溶于40ml水中。向该水溶液中加入饱和碳酸钠水溶液进行中和。过滤收集所得沉淀(固体)并用水和丙酮洗涤，得到360mg目的产物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)3.70(3H，s)，3.90(2H，s)，6.78(1H，d)，6.81(1H，dd)，7.41(1H，d)，7.49-7.60(5H，m)制备实施例41制备4-(4-甲基-3-磺苄基)-5-苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐按照制备实施例40中的同一方法制备上述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)2.44(3H，s)，3.93(2H，s)，6.71(1H，dd)，6.93(1H，d)，7.47(1H，d)，7.48-7.58(5H，m)制备实施例42制备4-(4-磺苄基)-5-(0-甲苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐按照制备实施例40中的同一方法制备上述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)2.00(3H，s)，3.75(2H，s)，6.78(2H，d)，7.26-7.49(6H，m)制备实施例43制备4-(4-磺苄基)-5-(m-甲苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐按照制备实施例40中的同一方法制备上述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)2.33(3H，s)，3.98(2H，s)，6.89(2H，d)，7.25-7.30(2H，m)，7.40-7.45(2H，m)，7.44(2H，d)制备实施例44制备4-(4-磺苄基)-5-(P-甲苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐按照制备实施例40中的同一方法制备上述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)2.36(3H，s)，3.99(2H，s)，6.90(2H，d)，7.34(2H，d)，7.39(2H，d)，7.44(2H，d)制备实施例45制备5-(3，4-二甲基苯基)-4-(4-磺苄基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐按照制备实施例40中的同一方法制备上述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)2.23(3H，s)，2.27(3H，s)，4.00(2H，s)，6.93(2H，d)，7.17-7.18(1H，m)，7.21-7.31(2H，m)，7.45(2H，d)制备实施例46制备5-(4-乙基苯基)-4-(4-磺苄基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐按照制备实施例40中的同一方法制备上述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)1.19(3H，t)，2.65(2H，q)，3.99(2H，s)，6.90(2H，d)，7.38(2H，d)，7.43(2H，d)，7.44(2H，d)制备实施例47制备5-苯基-4-[2-(4-磺苯基)乙基]-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐按照上述制备实施例40的同一方法制备上述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)2.71-2.78(4H，m)，6.89(2H，d)，7.34-7.38(2H，m)，7.45(2H，d)，7.51-7.59(3H，m)制备实施例48制备4-[2-(4-磺苯基)乙基]-5-(P-甲苯基)-3H-1，2-二硫杂戊烯-3-硫酮钠盐按照制备实施例40中的同一方法制备上述化合物。
1HNMR(DMSO-d6，δ)2.39(3H，s)，2.77(4H，s)，6.93(2H，d)，7.28(2H，d)，7.36(2H，d)，7.47(2H，d)
制备实施例49制备4-[3-(4-磺苯基)丙基]-5-苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐按照制备实施例40中的同一方法制备上述化合物。
1HNMR(DMSO-d6，δ)1.67-1.78(2H，m)，2.45-2.59(4H，m)，6.97(2H，d)，7.45-7.61(2H，m)制备实施例50制备4-[5-(4-磺苯基)戊基]-5-苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐按照制备实施例40中的同一方法制备上述化合物。
1HNMR(DMSO-d6，δ)1.09-1.18(2H，m)，1.35-1.45(4H，m)，2.22-2.58(4H，m)，7.03(2H，d，J＝8.1Hz)，7.49(2H，d)，7.55-7.61(5H，m)制备实施例51制备5-苯基-4-(3-甲氧基-6-磺苄基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐按照制备实施例40中的同一方法制备上述化合物。
1HNMR(DMSO-d6，δ)3.67(3H，s)，4.49(2H，s)，6.12(1H，d)，6.68(1H，dd)，7.42-7.56(5H，m)，7.71(1H，d)制备实施例52制备4-(3-甲氧基-6-磺苄基)-5-(P-甲苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐按照制备实施例40中的同一方法制备上述化合物。
1HNMR(DMSO-d6，δ)2.32(3H，s)，3.66(3H，s)，4.50(2H，s)，6.11(1H，d)，6.69(1H，dd)，7.25(2H，d)，7.32(2H，d)，7.73(1H，d)制备实施例53制备5-苯基-4-(2-甲氧基-5-磺苄基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐按照制备实施例40中的同一方法制备上述化合物。
1HNMR(DMSO-d6，δ)3.70(3H，s)，3.84(2H，s)，6.84(1H，d)，7.06(1H，d)，7.39-7.57(6H，m)评估实施例1抑制过氧化脂生成活性方法用戊巴比妥麻醉7-10周龄雄性SD鼠，然后进行放血。此后，摘出其脑。冰冷却下，将脑组织与磷酸缓冲液一起匀化。于37℃将每个50%匀浆孵育60分钟。使其生成丙二醛(MDA)。根据硫代巴比土酸方法，用测量535nm处的吸收率来测定MDA的量。使用比MDA的量(a)和对照值(b)(当不加试验化合物时的aMDA量)，试验化合物对生成过氧脂的抑制(%)由下式计算。
对生成过氧脂的抑制(%)＝[(b-a)/b]×100在孵育前将各试验化合物加入匀浆。
结果在鼠脑匀浆中的各试验化合物对生成过氧脂的抑制活性列于表13中。在表13中，各参试化合物对生成过氧脂表现了高抑制性。
表13在鼠脑匀浆中的各参试化合物对生成过氧脂的抑制活性试验化合物抑制(%)制备实施例3100制备实施例4100制备实施例5100制备实施例12100制备实施例13100附带说明，各试验化合物的浓度为10-4M，用于各试验化合物的鼠的数目为n＝2。
评估实施例2抑制融合心律不齐活性方法用戊巴比妥麻醉8-12周龄雄SD鼠并在人工呼吸下进行胸廓切开术。将每只鼠的左前下行冠状动脉结扎5分钟，然后进行融合10分钟。对每只鼠进行标准双极肢导程Ⅱ心电描记以测试室心律不齐出现。在冠状动脉阻塞前5分钟静脉内施用试验化合物。为进行对比，也进行对在Eur.J.Chem.15，405(1980)中所述的5-(4-甲氧基-3-磺苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐的同一评估。
结果在左前冠状动脉结扎并随即融合后出现心律不齐，如室期外收缩、室心动过速(VT)，室纤颤(VF)等。在表14中列出对照组和施用试验化合物组的室纤颤发生率及死亡率。上面文献中所述的5-(4-甲氧基-3-磺苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐未表现出显著的降低室纤颤发生率和死亡率性能，而本发明化合物表现出显著降低室纤室颤发生率和死亡率二者。
表14对鼠冠状动脉阻塞并随即融合的室心律不齐的效果用量VF发生率试验化合物(mg/kg)(VF鼠)/(试验鼠)(%)死亡率(%)对照5/6(83.3)4/6(66.7)制备实施例41.02/5(40.0)2/5(40.0)文献中化合物3.06/7(85.7)6/7(85.7)评估实施例3对局部缺血并融合及心肌细胞中酶的消失的抑制活性方法用戊巴比妥麻醉7-12周龄雄SD鼠，于人工呼吸下进行胸廓切开术。将每只鼠的左前下行冠状动脉结扎20分钟，然后进行融合2小时。然后摘出每只鼠的心脏并分离左心室。匀化左心室以测量保留在心室中的肌酸磷酸转换酶(CPK)的活性。冠状动脉阻塞前5分钟静脉内施用试验化合物。表15内显示了试验化合物和对照的左心室未局部缺血区域和缺血并融合区域之间的CPK活性差别。
结果如在表15中看见的，本发明试验化合物抑制由于局部缺血并融合引起的从心肌细胞中消失肌酸磷酸转移酶。
表15CPK活性(U/mg蛋白质)使用量(未局部缺血区域)-(局部缺血试验化合物(mg/kg)并融合的区域对照2.72±0.63(n=8)制备实施例41.01.36±0.34(n=7)在表15中，CPK活性指(平均值土标准误差)，n指试验鼠数目。
评估实施例4抑制过氧化脂生成活性方法用戊巴比妥麻醉7-10周龄雄SD鼠，然后进行放血。此后，摘出其脑。冰冷却下，将脑组织与磷酸缓冲液一起匀化。于37℃将每个5%匀浆孵育60分钟，使其生成丙二醛(MDA)。根据硫代巴比土酸方法，用测量535nm处的吸收率来测定MDA的量。使用此MDA的量(a)和对照值(b)(当不加试验化合物的aMDA量)，试验化合物对生成过氧脂的抑制(%)由下式计算。
对生成过氧脂的抑制(%)＝[(b-a)/b]×100
在孵育前将各试验化合物加入匀浆。
结果在鼠脑匀浆中的各试验化合物对生成过氧脂的抑制活性列于表16中。在表16中，各参试化合物对生成过氧脂表现了高抑制性。
表16在鼠脑匀浆中的各参试化合物时生成过氧脂的抑制活性试验化合物抑制(%)制备实施例26100制备实施例34100制备实施例39100附带说明，各试验化合物的浓度为10-4M，用于各试验化合物的鼠的数目为n＝2。
评估实施例5抑制融合心律不齐活性方法用戊巴比妥麻醉8-12周龄雄SD鼠并在人工呼吸下进行胸廓切开术。将每只鼠的左前下行冠状动脉结扎5分钟，然后进行融合10分钟。对每只鼠进行标准双极肢导程Ⅱ心电描记以测试室心律不齐出现。在冠状动脉阻塞前5分钟静脉内施用试验化合物。为进行对比，也对在Eur.J.Med.Chem.15，405(1980)中所述的5-(4-甲氧基-3-磺苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐进行相同评估。
结果在左前冠状动脉结扎并随即融合发出现心律不齐，如期外收缩、室心动过速(VT)、室纤颤(VF)等。在表17中列出对照组和施用试验化合物组的室纤颤发生率及死亡率。上面文献中所述的5-(4-甲氧基-3-磺苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐未表现出显著的降低室纤颤发生率和死亡率性能，而本发明化合物表现出显著降低室纤颤发生率和死亡率二者。
表17对鼠冠状动脉阻塞并随即融合的室心律不齐的效果用量VF发生率试验化合物(mg/kg)(VF鼠)/(试验鼠)(%)死亡率(%)对照63/93(67.7)57/93(61.3)制备实施例261.03/6(50.0)2/6(33.3)制备实施例341.03/7(42.9)2/7(28.6)制备实施例391.01/4(25.0)0/4(0.0)文献中化合物3.06/7(85.7)6/7(85.7)评估实施例6对局部缺血并融合后心肌细胞中酶的消失的抑制活性方法用戊巴比妥麻醉7-12周龄雄SD鼠，于人工呼吸下进行胸廓切开术。将每支鼠的左前下行冠状动脉结扎20分钟，然后进行融合2小时。然后摘出每支鼠的心脏并分离左心室。匀化左心室以测量保留在心室中的肌酸磷酸转移酶(CPK)的活性。冠状动脉阻塞前5分钟静脉内施用各试验化合物。为进行比较，也对在Bull.Soc.Chim.Fr.，84(1955)中所述的4-(4-甲氧基-3-磺苯基)-5-苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮钠盐进行相同评估。在表18中显示出试验化合物和对照的左心室未局部缺血区域和缺血并融合区域之间的CPK活性差别。
结果如在表18中看见的，所有本发明试验化合物抑制由于局部缺血并融合引起的心肌细胞中消失肌酸磷酸转移酶，并降低鼠死亡率。在上述文献中所述的4-(4-甲氧基-3-磺苯基)-5-苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-酮钠盐未显示出显著效果。
表18CPK活性(U/mg蛋白质)使用量(未局部缺血区域)-(局部死亡率试验化合物(mg/kg)缺血并融合的区域)(%)对照1.43±0.18(n=34)54.7制备实施例261.00.70±0.23(n=9)33.3制备实施例341.00.81±0.43(n=10)40.0制备实施例391.00.84±0.18(n=8)12.5文献中化合物1.01.66±0.23(n=4)50.0在表18中，CPK活性指(平均值±标准误差)，n指试验鼠数目。
试验实施例1在水中的溶解度方法测量在5%葡萄糖水溶液中的溶解度。
结果结果示于表19中。在表19中，本发明全部试验化合物显示高水溶性。
表19试验化合物溶解度制备实施例310mg/ml或更多制备实施例410mg/ml或更多制备实施例510mg/ml或更多制备实施例1210mg/ml或更多制备实施例1310mg/ml或更多试验实施例2在水中的溶解度方法测量在5%葡萄糖水溶液中的溶解度。
结果结果列于表20中。在表20中，本发明的全部试验化合物显示出高水溶性。
表20试验化合物溶解度制备实施例2610mg/ml或更多制备实施例3410mg/ml或更多按照本发明的通式(1)或(11)表示的化合物或其盐在水中是高可溶的并具有抑制过氧脂生成的活性，因而用作与过氧脂有关的疾病的治疗或预防剂。本发明也提供了制备所说化合物或盐的有用方法。
权利要求
1.通式(1)表示的化合物或其盐 其中A是亚甲基或氧原子；R1和R2各自独立地是氢原子、羟基、卤原子、低级烷基或低级烷氧基；当A是亚甲基时n为0-3的整数，当A是氧原子时n为1-3的整数。
2.根据权利要求1的通式(1)的化合物或其盐，其中A是亚甲基和R2是氢原子。
3.根据权利要求2的通式(1)的化合物或其盐，其中R1是氢原子、羟基或低级烷氧基。
4.根据权利要求3的通式(1)的化合物或其盐，其中R1是低级烷氧基。
5.根据权利要求1的通式(1)的化合物或其盐，其中A是氧原子和R2是氢原子。
6.根据权利要求5的通式(1)的化合物或其盐，其中R1是氢原子、羟基或低级烷氧基。
7.根据权利要求1的通式(1)的化合物或其盐，其中该化合物是下述(a)至(k)的任一化合物，
8.生产通式(1)表示的化合物的方法 (其中A是亚甲基或氧原子，R1和R2各自独立地是氢原子、羟基、卤原子、低级烷基或低级烷氧基，以及当A是亚甲基时n为0-3的整数，A是氧原子时，n是1-3的整数)该方法包括用磺化剂处理通式(2)表示的化合物 (其中A、R1、R2和n如上文定义)。
9.通式(11)表示的化合物或其盐 其中k是0-5的整数，X和Y各自独立地是氢原子，低级烷基或低级烷氧基;R11是烷基或由通式(12)表示的基团 其中m是0-4的整数，R12、R13和R14各自独立地是氢原子、低级烷基或低级烷氧基;但是排除k和m均为零，磺基键合于3-位，X是甲氧基和R12、R13、R14和Y均为氢原子的情况。
10.根据权利要求9的通式(11)化合物或其盐，其中R11是烷基。
11.根据权利要求9的通式(11)化合物或其盐，其中R11是通式(12)表示的基团。 其中m、R12、R13和R14如上文定义;但是排除k和m均为零，磺基键合于3-位，X是4-甲氧基，以及R12、R13、R14和Y均为氢原子。
12.根据权利要求11的通式(11)化合物或其盐，其中k和m均为零，但排除磺基键合于3-位，X是4-甲氧基以及R12、R13、R14和Y均为氢原子的情况。
13.根据权利要求9的通式(11)化合物或其盐，其中是下述任一化合物5-己基-4-(4-甲氧基-3-磺基苄基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮;4-(4-甲氧基-3-磺基苯基)-5-(对甲苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮。
14.与过氧脂类有关的疾病的治疗剂或预防剂，其中包括以选自权利要求1-7和权利要求9-13所定义的化合物或其盐作为活性成分。
全文摘要
通式(I)和(II)表示的新颖的1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮衍生物；它们的生产方法；以及与过氧脂类有关的疾病的治疗剂或预防剂，其中都含有所述衍生物作为活性成分。
文档编号C07D339/04GK1106013SQ9411371
公开日1995年8月2日 申请日期1994年9月2日 优先权日1993年9月2日
发明者三田成良, 安藤知行, 兼松昭仁, 逆井一也, 森光宏, 菅原达朗, 汤浅周, 河合浩一 申请人:三井东压化学株式会社