一种高稳定性维生素a及其制备方法
技术领域
1.本发明涉及维生素领域，具体涉及一种维生素a产品及其制备方法。
技术背景
2.c15膦盐是wittig反应合成维生素a、类胡萝卜素、阿朴酯等的重要中间体。如专利cn100455558c中提到一种通过使β-乙烯基紫罗兰醇与三苯基膦在硫酸存在下反应生成c15膦盐，再与4-乙酰氧基-2-甲基-丁-2-烯醛进行wittig反应而生产维生素a乙酸酯的方法，所得收率约90％，顺反异构体比例为7:3，该工艺具有工业三废少、工艺流程简单，操作成本低等优点。然而，wittig反应合成维生素a工艺存在以下痛点：第一、反应过程中由于原料复杂，副反应过多，有利于维生素a生成的条件同样有利于副产物va二聚体杂质的生成，使得va选择性降低，最终影响产品收率；第二、副产物va二聚体的结构中含有大量共轭结构的显色基团，其存在严重影响维生素a醋酸酯的产品色度值，使得产品在食品级维生素a的市场中失去竞争力。第三、va二聚物失去生物利用率，作为重组分难以从产物中分离，既增加了生产操作成本，又严重地影响了维生素a醋酸酯的稳定性，造成不必要的经济损失。第四、生成的二聚体阻碍了va的分散过程，使得所得晶体易团聚、发黏、发黄，晶体颗粒尺寸分布极不均匀，严重影响下游制剂化产品的使用。因此，以wittig反应为技术背景，如何提高目标产物va醋酸酯选择性、降低副产物二聚体的生成，对提高维生素a的市场竞争力具有重要的商业应用意义。
3.制备c15膦盐的原料在酸性环境中会不可避免地通过脱水等副反应产生结构性质不稳定的物质，一方面，这些杂质的结构中一般含有共轭结构的显色基团，高含量的杂质严重影响后续wittig反应生成β-胡萝卜素、阿朴酯、维生素a醋酸酯的产品色度值；另一方面，高含量的杂质还会影响维生素a醋酸酯的副反应，进而影响维生素a产品的化学稳定性。如专利cn101293863a、cn101544668a中进行wittig反应为了去除杂质，通过复杂的步骤制备了c15膦盐的纯品，但提纯过程步骤复杂，流程长，需要大量的能耗以及多步叠加的损失，最终所获得的目标化合物的收率很低。实验发现，即使通过复杂提纯步骤得到c15膦盐纯品后进行wittig反应，仍有大量va二聚体生成，这是由于va二聚体的生成条件与va类似，当合适的条件有利于va快速生成时，往往伴随着大量va二聚体的产生。因此，如何控制合适的条件来定量控制va二聚体的生成是提高va市场竞争力的关键。


技术实现要素：

4.本发明提供一种高稳定性维生素a及其制备方法，能大幅改善va产品的化学稳定性。此外，有效地解决了维生素a醋酸酯结晶后晶体颜色泛黄，易团聚的问题。
5.为实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
6.一种高稳定性维生素a的制备方法，包括以下步骤：
7.(1)将c15膦盐原料溶解在溶剂a中，在一定条件下与溶剂b进行萃取，得到c15膦盐混合物，控制c15膦盐混合物中化合物ⅰ和化合物ⅱ含量为0.1wt％-1wt％
8.(2)将所述步骤(1)中c15膦盐混合物与五碳醛在碱液作用下发生wittig反应制备维生素a醋酸酯粗油，再结晶得到维生素a晶体。
9.本发明步骤(1)中，所述溶剂a为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯和水中的一种或多种，优选水。所述溶剂a与c15膦盐的质量比为0.5-10：1，优选1-5：1。
10.本发明步骤(1)中，所述溶剂b为极性溶剂与非极性溶剂的混合物，其中极性溶剂的含量在0.1-5.0wt％，优选0.5-1wt％。所述极性溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、水等中的一种或多种，优选甲醇。所述溶剂b中非极性溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚、甲苯、对二甲苯、间二甲苯等中的一种或多种，优选正己烷。所述溶剂b与c15膦盐的质量比为0.5-10：1，优选1-3：1。
11.本发明步骤(1)中，所述萃取操作的温度为0-80℃，优选30-50℃。所述萃取的搅拌转速为100-1000rpm，优选200-500rpm。所述萃取的搅拌时间为5-300min，优选10-60min。所述萃取的分相时间为1-120min，优选10-60min。
12.本发明步骤(2)中，所述wittig反应的碱液为金属无机盐或碱类，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂，氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠等中的一种或多种，优选碳酸钾。所述碱液为水溶液，其质量百分数为1～90wt％，优选20～60wt％。
13.所述c15膦盐混合物与五碳醛、碱的摩尔比为(0.5～5):1:(0.5～5)，优选(1～2):1:(1～2)。
14.作为一个优选的方案，本发明步骤(2)中，所述原料加入顺序为c15膦盐混合物和五碳醛先加入反应釜，再滴加碱液。
15.本发明所述步骤(2)中，所述反应温度控制在30～90℃，优选45～75℃。
16.本发明所述步骤(2)中，所述反应压力为-0.09～5.0mpag，优选-0.05～1.0mpag。
17.本发明所述步骤(2)中，所述反应时间为0.5～20h，优选1～5h。
18.本发明所述步骤(2)中，所述维生素a醋酸酯粗油溶解于结晶试剂中进行结晶，所述结晶试剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、正丁醇、异丁醇等中的一种或多种，所述结晶试剂用量为维生素a醋酸酯粗油质量的0.5-10倍，优选1-5倍。
19.本发明所述步骤(2)中，所述结晶温度为-15～30℃，优选-5～20℃。
20.本发明维生素a醋酸酯制备的方法中，存在的反应示意如下：c15膦盐先与五碳醛先发生反应1，生成维生素a醋酸酯；维生素a醋酸酯会继续发生反应2生
成va二聚体，记为“副产物”。
21.本发明中，出人意料的是，通过控制原料c15膦盐中化合物ⅰ和化合物ⅱ含量在一定的范围内能有效控制wittig反应(反应1)的转化率，抑制va二聚体的形成，从而提高维生素a醋酸酯的选择性，减少va二聚体的形成，使得所得产品稳定性提高，晶体尺寸均一，颜色达标。
22.本发明所述的技术方案，需要控制化合物i和化合物ii的含量，如果化合物ⅰ和化合物ⅱ含量过少，wittig反应速率过快，c15膦盐转化率过高，维生素a醋酸酯向va二聚体转化过多，副产物过多，影响产品色度值和稳定性。如果化合物ⅰ和化合物ⅱ含量过多，不利于c15膦盐与五碳醛的传质和反应，wittig反应速率过慢，维生素a醋酸酯的平均收率较低，单位生产成本增加，并且过多的化合物ⅰ和ⅱ本身也会导致溶液色度增加，降低维生素a产品的稳定性。不受任何理论限制，化合物i和ii与维生素a醋酸酯具有相似的结构和极性，能吸附于维生素a醋酸酯产品表面，阻止维生素a醋酸酯分子间的接触，减少二聚体的生成。
23.本发明技术方案有益效果在于：
24.(1)本发明制备所得维生素a产品，在60℃、潮湿、光照下变质速率能够分别低至0.22％、0.23％、0.35％，未经本发明方法处理的维生素a产品变质速率分别为0.99％、0.98％、1.32％；相比c15膦盐未经处理所制备的维生素a产品，热稳定性可提高3.5倍，湿度稳定性可增加3.3倍，光照稳定性可提高2.8倍，大幅改善了维生素a产品的化学稳定性。
25.(2)所得维生素a醋酸酯粗油中va二聚体含量小于0.1wt％，所得va晶体溶液色度值小于60hazen，晶体的平均尺寸为100～200μm，有效地解决了维生素a醋酸酯结晶后晶体颜色泛黄、易团聚的问题。
附图说明
26.图1为实施例1激光粒度仪测试下维生素a晶体的尺寸分布。
具体实施方式
27.下面通过具体实施方式来进一步说明本技术的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本技术，不应视为对本技术的具体限制。
28.甲醇、乙醇、碳酸盐、烷烃溶剂均购自上海泰坦科技有限公司；五碳醛
29.购自巴斯夫化工有限公司；
30.c15膦盐为自制原料，制备方法参考现有技术，参考cn109651150a，具体如下所示：在高压反应釜检漏后，往其中加入(264.5g，1.01mol)三苯基膦和(96.8g，38wt％，1.01mol)盐酸；用co2置换3次后，往高压反应釜充入co2气体并开启搅拌，升温使得高压反应釜内温度为45℃，并且通过调压阀使釜内的压力维持在14mpa，通过平流泵将(220g，1mol)乙烯基-β-紫罗兰醇泵入高压反应釜进行成盐反应，制取粗原料c15膦盐，c15膦盐的含量计为95wt％，化合物ⅰ含量计为2wt％，化合物ⅱ的含量计为3wt％。
31.产品的色度值为将待测产品配制成20％的正己烷溶液，于溶液体系进行色度值测
量，色度单位为hazen。
32.晶体尺寸采用丹东百特bt-2900动态图像颗粒尺寸测定仪进行测量。
33.各组分的含量和纯度通过高效液相色谱仪(岛津lc-20ad)的外标法测试和计算得到，转化率基于产物的含量计算得到；液相色谱条件如下：色谱柱：waters xselect hss t3，4.6μm
×
250mm；进样量：2～10μl，根据样品情况进行微调；柱温：40℃；流速：1ml/min；检测器：紫外检测器(uv)，检测波长为254～400nm；流动相：乙腈/0.1％磷酸水溶液；测样时，先以纯品建立液相外标曲线，以浓度和液相峰面积的线性关系计算各检测物质的质量分数(含量)。
34.产物的变质速率采用如下方法进行测试：分别称取三次va晶体样品质量10g(以实际称量数据为准，记作m1)，分别在60℃氮气氛围条件下，25℃、rh90％
±
5％条件下，及光照强度4500lx
±
500lx条件下储存10天，将存储10天后的产品以溶剂稀释，以高效液相分析其中va的含量(记作m2)，变质速率＝100％
×
(m
1-m2)/n
×
m1，其中n表示存储的天数，以下实施例中n＝10。稳定性以变质速率的倒数进行衡量。
35.实施例1：
36.52.74g粗原料c15膦盐溶解在50.11g的水中，在30℃、转速200rpm条件下，将上述水溶液加入至50.11g溶剂b中(正己烷99.5wt％和甲醇0.5wt％)，搅拌15min静置15min分相，取样分析萃余相组成(不包含溶剂a水)：化合物ⅰ的含量为540ppm，化合物ⅱ的含量为860ppm，c15膦盐的含量为99.86％。
37.向萃余相中加入14.2g五碳醛，升温至45℃后，滴加69g质量分数为20％的k2co3溶液，在压力为50kpaa，搅拌转速为200rpm下反应1h，得到维生素a粗油。取样测定组成后可得，c15膦盐转化率为95.2％，维生素a选择性为99.3％，维生素a二聚体含量为0.05wt％。
38.将所得维生素a粗油取出并加入33g乙醇，于0℃下结晶，过滤，得到维生素a晶体，进行稳定性、色度值和颗粒尺寸测试。经过测定，维生素a产品在60℃的氮气氛围中平均变质速率为0.29％/d，在25℃、rh90％
±
5％条件下平均变质速率为0.25％/d，在光照强度4500lx
±
500lx条件下平均变质速率为0.47％/d。并且所得维生素a晶体的纯度为99.97％，颜色呈现趋于白色，晶体溶液色度值为43hazen，晶体平均尺寸为120μm，颗粒分布均匀，如图1所示分散性较好，无团聚现象。
39.实施例2：
40.52.74g粗原料c15膦盐溶解在100.22g的水中，在40℃、转速300rpm条件下，将上述水溶液加入至100.22g溶剂b中(正己烷99.5wt％和水0.5wt％)，搅拌30min静置30min分相，取样分析萃余相组成(不包含溶剂a水)：化合物ⅰ的含量为420ppm，化合物ⅱ的含量为780ppm，c15膦盐的含量为99.88％。
41.向萃余相中加入14.2g五碳醛，升温至55℃后，滴加92g质量分数为30％的k2co3溶液，在压力为100kpaa，搅拌转速为300rpm下反应2h，得到维生素a粗油。取样测定组成后可得，c15膦盐转化率为95.4％，维生素a选择性为99.4％，维生素a二聚体含量为0.04％。
42.将所得维生素a粗油取出并加入66g乙醇，于-5℃下结晶，过滤，得到维生素a晶体，进行稳定性、色度值和颗粒尺寸测试。经过测定，维生素a产品在60℃的氮气氛围中平均变质速率为0.22％/d，在25℃、rh90％
±
5％条件下平均变质速率为0.23％/d，在光照强度4500lx
±
500lx条件下平均变质速率为0.35％/d。并且所得维生素a晶体的纯度为99.98％，
颜色呈现趋于白色，晶体溶液色度值为39hazen，晶体平均尺寸为100μm，颗粒分布均匀，分散性较好，无团聚现象。
43.实施例3：
44.52.74g粗原料c15膦盐溶解在150.33g的水中，在30℃、转速400rpm条件下，将上述水溶液加入至150.33g溶剂b中(正己烷99wt％和甲醇1wt％)，搅拌45min静置45min分相，取样分析萃余相组成(不包含溶剂a水)：化合物ⅰ的含量为1200ppm，化合物ⅱ的含量为2100ppm，c15膦盐的含量为99.67％。
45.向萃余相中加入7.1g五碳醛，升温至65℃后，滴加18g质量分数为40％的k2co3溶液，在压力为150kpaa，搅拌转速为400rpm下反应3h，得到维生素a粗油。取样测定组成后可得，c15膦盐转化率为95.1％，维生素a选择性为99.2％，维生素a二聚体含量为0.08％。
46.将所得维生素a粗油取出并加入99g乙醇，于5℃下结晶，过滤，得到维生素a晶体，进行稳定性、色度值和颗粒尺寸测试。经过测定，维生素a产品在60℃的氮气氛围中平均变质速率为0.31％/d，在25℃、rh90％
±
5％条件下平均变质速率为0.29％/d，在光照强度4500lx
±
500lx条件下平均变质速率为0.51％/d。并且所得维生素a晶体的纯度为99.94％，颜色呈现趋于白色，晶体溶液色度值为49hazen，晶体平均尺寸为125μm，颗粒分布均匀，分散性较好，无团聚现象。
47.实施例4：
48.52.74g粗原料c15膦盐溶解在200.44g的水中，在30℃、转速500rpm条件下，将上述水溶液加入至100.22g溶剂b中(正己烷97wt％和甲醇3wt％)，搅拌60min静置60min分相，取样分析萃余相组成(不包含溶剂a水)：化合物ⅰ的含量为3300ppm，化合物ⅱ的含量为4700ppm，c15膦盐的含量为99.2％。
49.向萃余相中加入7.1g五碳醛，升温至75℃后，滴加28g质量分数为50％的k2co3溶液，在压力为200kpaa，搅拌转速为500rpm下反应4h，得到维生素a粗油。取样测定组成后可得，c15膦盐转化率为94.6％，维生素a选择性为99.0％，维生素a二聚体含量为0.09％。
50.将所得维生素a粗油取出并加入132g乙醇，于10℃下结晶，过滤，得到维生素a晶体，进行稳定性、色度值和颗粒尺寸测试。经过测定，维生素a产品在60℃的氮气氛围中平均变质速率为0.37％/d，在25℃、rh90％
±
5％条件下平均变质速率为0.38％/d，在光照强度4500lx
±
500lx条件下平均变质速率为0.56％/d。并且所得维生素a晶体的纯度为99.91％，颜色呈现趋于白色，晶体溶液色度值为57hazen，晶体平均尺寸为145μm，颗粒分布均匀，分散性较好，无团聚现象。
51.对比例1：
52.52.74g粗原料c15膦盐溶解在1002.2g的水中，在80℃、转速1000rpm条件下，将上述水溶液加入至2004.4g溶剂b中(正己烷含量100％)，搅拌600min静置600min分相，取样分析萃余相组成(不包含溶剂a水)：化合物ⅰ的含量为80ppm，化合物ⅱ的含量为130ppm，c15膦盐的含量为99.98％。
53.向该c15膦盐溶液中加入14.2g五碳醛，升温至55℃后，滴加92g质量分数为30％的k2co3溶液，在压力为100kpaa，搅拌转速300rpm下反应2h，得到维生素a粗油。取样测定组成后可得，c15膦盐转化率为98.9％，维生素a选择性为96.6％，维生素a二聚体含量为1.36％。
54.将所得维生素a粗油取出并加入66g乙醇，于-5℃下结晶，过滤，得到维生素a晶体，
进行稳定性、色度值和颗粒尺寸测试。经过测定，维生素a产品在60℃的氮气氛围中平均变质速率为0.82％/d，在25℃、rh90％
±
5％条件下平均变质速率为0.88％/d，在光照强度4500lx
±
500lx条件下平均变质速率为1.03％/d。并且所得维生素a晶体的纯度为98.6％，颜色略显淡黄色，晶体溶液色度值为98hazen，晶体平均尺寸为1000μm，有部分团聚现象。
55.对比例2：
56.52.74g粗原料c15膦盐溶解在100.22g的水中，取样分析其组成(不包含溶剂a水)：化合物ⅰ的含量为20000ppm，化合物ⅱ的含量为30000ppm，c15膦盐的含量为95％。
57.向该c15膦盐溶液中加入14.2g五碳醛，升温至55℃后，滴加92g质量分数为30％的k2co3溶液，在压力为100kpaa，搅转速为300rpm下反应2h，得到维生素a粗油。取样测定组成后可得，c15膦盐转化率为82.3％，维生素a选择性为74.7％，维生素a二聚体含量为5.85％。
58.将所得维生素a粗油取出并加入66g乙醇，于-5℃下结晶，过滤，得到维生素a晶体，进行稳定性、色度值和颗粒尺寸测试。经过测定，维生素a产品在60℃的氮气氛围中平均变质速率为0.99％/d，在25℃、rh90％
±
5％条件下平均变质速率为0.98％/d，在光照强度4500lx
±
500lx条件下平均变质速率为1.32％/d。并且所得维生素a晶体的纯度为94.4％，颜色呈现黄色，晶体溶液色度值为200hazen，晶体平均尺寸为1200μm，有部分团聚现象。
59.对比例3：
60.52.74g粗原料c15膦盐溶解在100.22g的水中，在40℃、转速300rpm条件下，将上述水溶液加入至100.22g溶剂b中(正己烷94wt％和甲醇6wt％)，搅拌30min静置30min分相，取样分析萃余相组成(不包含溶剂a水)：化合物ⅰ的含量为8700ppm，化合物ⅱ的含量为10300ppm，c15膦盐的含量为98.1％。
61.向萃余相中加入14.2g五碳醛，升温至55℃后，滴加92g质量分数为30％的k2co3溶液，在压力为100kpaa，搅拌转速为300rpm下反应2h，得到维生素a粗油。取样测定组成后可得，c15膦盐转化率为90.4％，维生素a选择性为88.6％，维生素a二聚体含量为1.59％。
62.将所得维生素a粗油取出并加入66g乙醇，于-5℃下结晶，过滤，得到维生素a晶体，进行稳定性、色度值和颗粒尺寸测试。经过测定，维生素a产品在60℃的氮气氛围中平均变质速率为0.62％/d，在25℃、rh90％
±
5％条件下平均变质速率为0.75％/d，在光照强度4500lx
±
500lx条件下平均变质速率为0.91％/d。并且所得维生素a晶体的纯度为98.5％，颜色呈现趋于白色，晶体溶液色度值为101hazen，晶体平均尺寸为575μm，有部分团聚现象。