本发明涉及化合物用于治疗和/或预防肥胖、诱导重量减轻和/或抑制食欲的用途。

背景

肥胖是高度发达和新兴国家中常见的临床障碍。全世界有超过3亿成年人被视为临床上肥胖的。迄今为止积累的大量临床和流行病学证据也表明，肥胖与心血管疾病、高血压和糖尿病有关。

美国国立卫生研究院建议将肥胖定义为30及以上的身体质量指数(或“BMI”)。BMI在成人中与身体总脂肪含量密切相关。通过将受试者的重量(以千克为单位)除以受试者的身高(以平方米为单位)，可以数学上计算BMI。30的BMI通常提示受试者超重30磅。

尽管有了所有的现有研究，但对于肥胖的人来说，产生有意义的重量减轻的方法的数目似乎非常有限。

技术实现要素：

在某些方面，本文提供了在受试者中治疗或预防肥胖、辅助或诱导重量减轻、抑制食欲和/或抑制重量增加的方法，所述方法包括给受试者施用治疗有效量的本文中公开的化合物(例如，有时在本文中被称作本发明的化合物)。在某些实施方案中，本发明的化合物包含本文中公开的式I至IV中的任一个的结构，或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。在某些实施方案中，本发明的化合物被包括在药物组合物中。在某些实施方案中，本发明的化合物包含式IV的结构；或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体

在某些实施方案中，受试者是人。在某些实施方案中，以0.1mg/kg至100mg/kg的剂量施用本发明的化合物。在某些实施方案中，以5mg/kg至100mg/kg的剂量施用本发明的化合物。在某些实施方案中，每天一次或每天两次施用本发明的化合物。在某些实施方案中，口服地或静脉内地施用本发明的化合物。

附图说明

附图说明了该技术的实施方案并且不是限制性的。

图1A和1B显示了用1mg/kg/天(三角形)、10mg/kg/天(圆形)、30mg/kg/天(星形)的J147或用对照(即，0mg/kg/天的J147；正方形)治疗的比格狗(beagle dog)随时间(x-轴；研究天数)变化的平均体重(y-轴)的图解表示。图1A显示了雄性狗的平均体重值。图1B显示了雌性狗的平均体重值。

图1C和1D显示了先前用30mg/kg/天的J147(三角形)或用对照(即，0mg/kg/天的J147；正方形)治疗的狗在恢复期(即施用最终治疗以后)中，比格狗随时间(x-轴；研究天数)变化的平均体重(Y-轴)的图解表示。图1C显示了雄性狗的平均体重值。图1D显示了雌性狗的平均体重值。

图2A和2B显示了用1mg/kg/天(三角形)、10mg/kg/天(圆形)、30mg/kg/天(星形)的J147或用对照(即，0mg/kg/天的J147；正方形)治疗的比格狗随时间(x-轴；研究天数)变化的食物消耗(y-轴；克/天)的图解表示。图2A显示了雄性狗的平均食物消耗。图2B显示了雌性狗的平均食物消耗。

图2C和2D显示了先前用30mg/kg/天的J147(三角形)或用对照(即，0mg/kg/天的J147；正方形)治疗的狗在恢复期(即施用最终治疗以后)中，比格狗随时间(x-轴；研究天数)变化的食物消耗(Y-轴；克/天)的图解表示。图2C显示了雄性狗的平均食物消耗。图2D显示了雌性狗的平均食物消耗。

发明详述

本文提供了用于治疗和/或预防肥胖、诱导重量减轻、预防重量增加和/或抑制食欲的化合物。

化合物

在某些实施方案中，本发明的化合物包含式I的结构；或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体

在式I的某些实施方案中，R²是氢(H)或甲基；R³是甲基、氟取代的烷基(例如，氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)或溴取代的烷基(例如，溴甲基、二溴甲基、三溴甲基)；L³是羰基；且R⁶在每次出现时独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、羟基、甲氧基、烷氧基、取代的烷氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、羰基、羧基、芳基、取代的芳基、取代的杂环基、卤素、氰基、氰基烷基、胺、甲基胺、二甲基胺、硝基、氨基、脒基、氨基甲酸酯、CF3、OCF3、S(O)nR⁷和C(O)R⁸，或在邻近位置的两个R⁶组合以形成与邻接苯基部分稠合的任选地取代的杂芳基或杂烷基环；其中R⁷选自H、R⁹、NH2、HNR⁹和NR⁹R¹⁰；R⁸选自OH、OR⁹、NH2、NHR⁹和NR⁹R¹⁰；其中R⁹和R¹⁰在每次出现时独立地是任选地取代的烷基；且n是1或2。

在式I的某些实施方案中，R⁶在每次出现时独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、羟基、烷氧基、甲氧基、取代的烷氧基、卤素、羰基、羧基、或C(O)R⁸；且在某些这样的方面，R⁶在每次出现时是甲基、甲氧基、全氟甲基、全氟甲氧基、羟基、Cl、F、或I。在式I的某些实施方案中，L³是羰基，R³是CF³，R²是H，且R⁶不存在或在每次出现时为H。在式I的某些实施方案中，L³是羰基，R³是CF3，R²是H，且R⁶在每次出现时独立地选自甲基或甲氧基。在式I的某些实施方案中，L³是羰基，R³是CF3，R²是甲基，且R⁶在每次出现时独立地选自甲基或甲氧基。

在某些实施方案中，本发明的化合物包含式II的结构；或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，

其中：

(i)R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是甲基，且R^B4是甲基；

(ii)R^A2、R^A3、R^A5和R^A6是H，R^A4是甲氧基，R^B2是甲基，且R^B4是甲基；

(iii)R^A2、R^A3、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^B2是H，且R^B4是H；

(iv)R^A2、R^A3、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^B2是甲基，且R^B4是甲基；

(v)R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是H，且R^B4是H；

(vi)R^A2、R^A3、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^B2是H，且R^B4是甲基；

(vii)R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是H，且R^B4是甲基；

(viii)R^A2、R^A3、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^B2是甲基，且R^B4是H；

(ix)R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是甲基，且R^B4是H；

(x)R^A2、R^A3、R^A5和R^A6是H，R^A4是COOH，R^B2是甲基，且R^B4是甲基；

(xi)R^A2、R^A4和R^A5是H，R^A3和R^A6是羟基，R^B2是甲基，且R^B4是甲基；

(xii)R^A2、R^A4和R^A6是H，R^A3和R^A5是羟基，R^B2是甲基，且R^B4是甲基；

(xiii)R^A2、R^A4和R^A5是H，R^A3是甲氧基，R^A6是F，R^B2是H，且R^B4是Cl；

(xiv)R^A3和R^A5是H，R^A2和R^A6是F，R^A4是羟基，R^A6是F，R^B2是H，且R^B4是F；

(xv)R^A2、R^A4和R^A6是H，R^A3是羟基，R^A5是F，R^B2是H，且R^B4是F；或

(xvi)R^A2、R^A5和R^A6是H，R^A3和R^A4一起是-O-CH2-O-，R^A5是F，R^B2是H，且R^B4是F。

在式II的化合物的某些实施方案中，R^A2、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2和R^B4是甲基，且R^A4选自H、NO2、OH、甲氧基、苯酚、甲基、氟(F)、N(CH3)2、CHC(CN)2和O-叔丁基二甲基甲硅烷基(OTBDMS)。在式II的化合物的某些实施方案中，R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是甲基，且R^B4是甲基。在式II的化合物的某些实施方案中，R^A2、R^A3、R^A5和R^A6是H，R^A4是甲氧基，R^B2是甲基，且R^B4是甲基。在式II的化合物的某些实施方案中，R^A2、R^A3、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^B2是甲基，且R^B4是甲基。在式II的化合物的某些实施方案中，R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是H，且R^B4是H。在式II的化合物的某些实施方案中，R^A2、R^A3、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^B2是H，且R^B4是甲基。在式II的化合物的某些实施方案中，R^A2、R^A3、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^B2是H，且R^B4是甲基。在式II的化合物的某些实施方案中，R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是H，且R^B4是甲基。在式II的化合物的某些实施方案中，R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是甲基，且R^B4是H。在式II的化合物的某些实施方案中，R^A2、R^A3、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^B2是甲基，且R^B4是H。在式II的化合物的某些实施方案中，R^A2、R^A3、R^A5和R^A6是H，R^A4是羧基，R^B2是甲基，且R^B4是甲基。在式II的化合物的某些实施方案中，R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是羧基，R^B2是甲基，且R^B4是甲基。

在某些实施方案中，本发明的化合物包含式III的结构；或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，

其中R1是甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、溴甲基、二溴甲基或三溴甲基；R2是甲基、甲氧基、羟基、卤素、CF3、OCH3、OCF3或OCBr3；且R3和R4独立地选自氢、羟基、卤素(例如，Cl、F或Br)、甲基、甲氧基和胺。在式III的某些实施方案中，R1是CF3(三氟甲基)，R2是OCH3，且R3和R4是甲基。在式III的某些实施方案中，R1是CF3(三氟甲基)，R2是OCF3，且R3和R4是甲基。

在某些实施方案中，本发明的化合物包含下面式IV的结构，或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体

式IV的结构有时在本文中被称作“J147”。

下述术语具有下面阐述的各个定义。

“烷基”表示具有在约1直到约12的范围内的碳原子的直链或支链烷基残基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基等)。“取代的烷基”表示进一步带有一个或多个(例如，1、2、3、4或甚至5个)如本文所述的取代基的烷基。“任选地取代的烷基”表示烷基或取代的烷基。

“环烷基”表示含有环状环的基团，该基团含有在约3直到约12的范围内的碳原子。“取代的环烷基”表示进一步带有一个或多个(例如，1、2、3、4或甚至5个)取代基的环烷基，所述取代基选自烷基、取代的烷基、以及本文所述取代基中的任一种。“任选地取代的环烷基”表示环烷基或取代的环烷基。

“杂环”、“杂环的”和类似的术语表示环状(即，含环的)基团，该基团含有一个或多个杂原子(例如，N、O、S等)作为环的一部分，且具有在1直到约14的范围内的碳原子。“取代的杂环的”和类似的术语表示进一步带有一个或多个(例如，1、2、3、4或甚至5个)如本文所述的取代基的杂环。示例性的杂环部分包括饱和的环、不饱和的环和芳族含杂原子的环系，例如，环氧、四氢呋喃、噁唑啉、吡咯、吡啶、呋喃等。“任选地取代的杂环”和类似的术语表示杂环或取代的杂环。

对“任选地取代的二环”的提及表示如本领域已知的二环结构，任选地包括如本文中定义的取代。

“烯基”表示包括2至约20个碳原子的直链、支链或环状烃基，其具有至少一个、1-3、1-2或1个碳至碳双键。“取代的烯基”表示在1个或多个(例如，1、2、3、4或甚至5个)位置被取代的烯基，具有如本文中所述的取代。“任选地取代的烯基”表示烯基或取代的烯基。在某些实施方案中，烯基是乙烯基或丙烯基。在某些实施方案中，取代的烯基是取代的乙烯基或取代的丙烯基。在某些实施方案中，乙烯基或丙烯基被一个或多个CN部分取代。例如，在某些实施方案中，取代的乙烯基包含(CN)2C＝CH-。

“芳基”表示具有在6直到约14的范围内的碳原子的芳族基团。“取代的芳基”表示进一步带有一个或多个(例如，1、2、3、4或甚至5个)取代基的芳基残基，所述取代基选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、羰基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、卤素、三氟甲基、五氟乙基、氰基、氰基烷基、硝基、氨基、酰氨基、脒基、羧基、氨基甲酸酯、SO2X，其中X是H，R、NH2、NHR或NR2、SO3Y，其中Y是H、NH2、NHR或NR2或C(O)Z，其中Z是OH、OR、NH2、NHR或NR2等。“任选地取代的芳基”表示芳基或取代的芳基。

“芳烷基”表示被芳基取代的烷基。“取代的芳烷基”表示进一步带有一个或多个(例如，1、2、3、4或甚至5个)取代基的芳烷基，所述取代基选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、以及本文所述取代基中的任一种。因而，芳烷基包括苄基、二苯基甲基和1-苯基乙基(-CH(C6H5)(CH3))以及其它。“任选地取代的芳烷基”表示芳烷基或取代的芳烷基。

“杂芳基”表示含有一个或多个杂原子(例如，N、O、S等)作为芳族环的一部分的芳族基团，通常具有在2直到约14的范围内的碳原子，且“取代的杂芳基”表示进一步带有一个或多个(例如，1、2、3、4或甚至5个)取代基的杂芳基残基，所述取代基选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、以及上面所述取代基中的任一种。

“杂芳烷基”和“杂芳基烷基”表示被一个或多个杂芳基取代的烷基。“取代的杂芳烷基”表示进一步带有一个或多个(例如，1、2、3、4或甚至5个)取代基的杂芳烷基，所述取代基选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、以及本文所述取代基中的任一种。“任选地取代的杂芳烷基”表示杂芳烷基或取代的杂芳烷基。

“卤素”和“卤”表示氟、氯、溴或碘。

“羟基”和“羟”表示官能团-OH。

“烷氧基”表示基团-OR，其中R是烷基。“取代的烷氧基”表示基团-OR，其中R是取代的烷基。“任选地取代的烷氧基”表示烷氧基或取代的烷氧基。

“芳氧基”表示基团-OR，其中R是芳基。“取代的芳氧基”表示基团-OR，其中R是取代的芳基。“任选地取代的芳氧基”表示芳氧基或取代的芳氧基。

“巯基”和“硫醇”表示官能团-SH。

“烷硫基”和“硫基烷氧基”表示基团-SR、-S(0)n＝1-2-R，其中R是烷基。“取代的烷硫基”和”取代的硫基烷氧基”表示基团-SR、-S(O)n＝1-2-R，其中R是取代的烷基。“任选地取代的烷硫基”和“任选地取代的硫基烷氧基”表示烷硫基或取代的烷硫基。

“芳硫基”表示基团-SR，其中R是芳基。“取代的芳硫基”表示基团-SR，其中R是取代的芳基。“任选地取代的芳硫基”表示芳硫基或取代的芳硫基。

“氨基”表示未被取代的、单取代的和二取代的氨基，包括取代基-NH2、“单烷基氨基”(其表示具有结构-NHR的取代基，其中R是烷基或取代的烷基)，和“二烷基氨基”(其表示结构-NR2的取代基，其中每个R独立地是烷基或取代的烷基)。

“脒基”表示基团-C(＝NR^q)NR^rR^s，其中R^q、R^r和R^s独立地是氢或任选地取代的烷基。

对“酰胺基”的提及包括结构-C(O)-NR2的取代基，其中每个R独立地是如上所述的H、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。当每个R是H时，取代基也被称作“氨甲酰基”(即，具有结构-C(O)-NH2的取代基)。当R基团中的仅一个是H时，取代基也被称作“单烷基氨甲酰基”(即，具有结构-C(O)-NHR的取代基，其中R是如上所述的烷基或取代的烷基)或“芳基氨甲酰基”(即，具有结构-C(O)-NH(芳基)的取代基，其中芳基如上面所定义，包括取代的芳基)。当R基团中的任一个都不是H时，取代基也被称作“二-烷基氨甲酰基”(即，具有结构-C(O)-NR2的取代基，其中每个R独立地是如上所述的烷基或取代的烷基)。

对“氨基甲酸酯”的提及包括结构-O-C(O)-NR2的取代基，其中每个R独立地是H、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。

对“酯基”的提及包括结构-O-C(O)-OR的取代基，其中每个R独立地是烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。

“酰基”表示具有结构-C(O)R的基团，其中R是如本文中定义的氢、烷基、芳基等。“取代的酰基”表示酰基，其中取代基R如本文中所定义被取代。“任选地取代的酰基”表示酰基和取代的酰基。

“氰基烷基”表示基团-R≡N，其中R是任选地取代的亚烷基(alkylenyl)。

如本文使用的，“取代”表示已经用另一个原子或原子团(即，取代基)替换的原子或原子团，且包括所有水平的取代，例如单-、二-、三-、四-、五-或甚至六-取代，其中这样的取代是化学上允许的。取代可以发生在任何化学上可接近的位置和任何原子，诸如在碳和任何杂原子(诸如氧、氮或硫)上的取代。例如，取代的部分包括这样的：其中一个或多个与在其中所含的氢或碳原子的键被与非氢和/或非碳原子的键替换。取代可以包括、但不限于：卤素原子诸如F、Cl、Br和I；在基团诸如羟基、烷氧基、芳氧基和酯基中的氧原子；在基团诸如硫醇基、烷基和芳基硫化物基、砜基、磺酰基和亚砜基中的硫原子；在基团诸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺中的氮原子；在基团诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基中的硅原子；和在本领域众所周知的其它基团中的杂原子。

取代基的非限制性例子包括、但不限于，卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR、-SR、-OC(O)R、-OC(S)R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)OR、-C(S)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)NHR、-C(S)NHR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-S(O)2NHR、-S(O)2NRR、-C(NR)NHR、-C(NH)NRR、-NHC(O)R、-NHC(S)R、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NHS(O)2R、-NRS(O)2R、-NHC(O)NHR、-NHC(S)NHR、-NRC(O)NH2、-NRC(S)NH2、-NRC(O)NHR、-NRC(S)NHR、-NHC(O)NRR、-NHC(S)NRR、-NRC(O)NRR、-NRC(S)NRR、-NHS(O)2NHR、-NRS(O)2NH2、-NRS(O)2NHR、-NHS(O)2NRR、-NRS(O)2NRR、-NHR、-NRR，其中R在每次出现时独立地是H、任选地取代的烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基。也涵盖用任选地取代的烃基部分进行的取代，所述烃基部分含有下述化学官能团中的一个或多个：-O-、-S-、-NR-、-O-C(O)-、-O-C(O)-O-、-O-C(O)-NR-、-NR-C(O)-、-NR-C(O)-O-、-NR-C(O)-NR-、-S-C(O)-、-S-C(O)-O-、-S-C(O)-NR-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-S(O)2-、-O-S(O)2-O、-O-S(O)2-NR-、-O-S(O)-、-O-S(O)-O-、-O-S(O)-NR-、-O-NR-C(O)-、-O-NR-C(O)-O-、-O-NR-C(O)-NR-、-NR-O-C(O)-、-NR-O-C(O)-O-、-NR-O-C(O)-NR-、-O-NR-C(S)-、-O-NR-C(S)-O-、-O-NR-C(S)-NR-、-NR-O-C(S)-、-NR-O-C(S)-O-、-NR-O-C(S)-NR-、-O-C(S)-、-O-C(S)-O-、-O-C(S)-NR-、-NR-C(S)-、-NR-C(S)-O-、-NR-C(S)-NR-、-S-S(O)2-、-S-S(O)2-O-、-S-S(O)2-NR-、-NR-O-S(O)-、-NR-O-S(O)-O-、-NR-O-S(O)-NR-、-NR-O-S(O)2-、-NR-O-S(O)2-NR-、-O-NR-S(O)-、-O-NR-S(O)-O-、-O-NR-S(O)-NR-、-O-NR-S(O)2-O-、-O-NR-S(O)2-NR-、-O-NR-S(O)2-、-O-P(O)R2-、-S-P(O)R2-或-NRP(O)R2-，其中R在每次出现时独立地是H、任选地取代的烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基。

在某些实施方案中，本发明的化合物包括本文中公开的化合物的异构体，包括立体异构体(例如，对映异构体和非对映异构体)、构造异构体、互变异构体、构象异构体和几何异构体。

示例性的构造异构体包括例如但不限于由形成本发明化合物的官能团的不同连接性产生的异构体，例如，1-丙基相对于2-丙基取代等。与互变异构化组合的构造异构体另外包括涉及双键和取代基的迁移的键合重排。例如，与1-3个多效氢位移组合的互变异构化可以产生构造异构现象。

示例性的构象异构体包括例如但不限于，通过围绕键旋转而产生的异构体，其中旋转被阻碍到产生可分离异构体的程度，如本领域众所周知的。

示例性的几何异构体包括在例如“E”或“Z”构型中的双键，如本领域众所周知的。

本发明的化合物可以使用合适的合成方法容易地制备。例如，姜黄素可以通过在甲苯中温热至回流过夜而与苯基肼缩合。任选地，可以使用催化量的酸(HC1)。在某些实施方案中，可以使用纯姜黄素(相对于工业级)和新蒸馏的苯基肼。

作为另一个例子，使用标准的腙制备条件(例如，在微波中加热以加快反应时间)，可以在甲醇中使3-甲氧基苯甲醛与2,4-二甲基苯基肼缩合。接着，将游离的NH用TFAA(三氟乙酸酐)+催化(0.1％)量的DMAP(二甲基氨基吡啶)、THE(四氢呋喃)或DCM(二氯甲烷)酰化。

在某些实施方案中，CF3取代的三唑可以通过合适的芳基三氟甲基乙炔和芳基叠氮化物之间的1,3-偶极环加成来制备。区域选择性可以通过利用合适的点击化学获得(例如，参见Huisgen R.(1984)1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry,第1-176页,Lodon:Wiley；Padwa(1991)Comprehensive Organic Synthesis,第4卷:第1069-1109页,Oxford:Pergamon；以及Fan和Katritzky(1996)Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,第4卷:第101-126页,Oxford:Pergamon)。制备本文中公开的化合物的另外方法可以参见Lima等人,(2015)Chem.Commun.51:10784-10796和Kim等人,(2015)Org.Biomol.Chem.13:9564-9569。

在某些实施方案中，以药学上可接受的盐的形式提供本发明的化合物。本发明的化合物可以与任意合适的无机或有机盐形成复合物。在某些实施方案中，通过使本发明的化合物与合适的有机或无机酸或碱反应，制备本发明的化合物的盐。被涵盖用于在本文中与本发明的化合物一起使用的有机盐的非限制性例子包括甲磺酸盐、乙酸盐、草酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、戊酸盐、油酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘磺酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、苯磺酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、十一烷酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乙烷磺酸盐等。在某些实施方案中，可以从无机酸形成无机盐，诸如硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐(hemisulfate)、盐酸盐、氯酸盐、高氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等。碱盐的非限制性例子包括铵盐；碱金属盐诸如钠盐、钾盐等；碱土金属盐诸如钙盐、镁盐等；与有机碱诸如二环己胺盐、N-甲基-D-葡糖胺、苯基乙胺等形成的盐；和与氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。采用合适的方法可以制备本发明化合物的盐形式。

方法和适应症

本文提供了在受试者中治疗和/或预防肥胖、辅助受试者重量减轻、诱导重量减轻、抑制食欲和/或抑制重量增加的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在某些实施方案中，方法包括在受试者减轻重量的努力中辅助他/她，其中给受试者施用本文中公开的化合物。在某些实施方案中，方法包括在受试者中诱导重量减轻，其中给受试者施用本文中公开的化合物。术语“重量”表示受试者的体重。术语“重量减轻”表示受试者的体重随时间(例如，按天、周或月测量)的减少。在某些实施方案中，受试者的体重可以通过本文的方法减少0.1％或更多、0.5％或更多、1％或更多或5％或更多。在某些实施方案中，受试者的体重可以通过本文的方法减少0.5磅或更多、1磅或更多、5磅或更多或10磅或更多。在某些实施方案中，受试者的体重可以通过本文的方法减少1-150磅、1-100磅或1-50磅。

在某些实施方案中，方法包括通过施用本文中公开的化合物在受试者中预防肥胖。预防肥胖表示将受试者的体重维持在健康的BMI(例如，在约18至29之间)和/或防止受试者的BMI超过29.9的BMI的过程。在某些实施方案中，方法包括通过施用本文中公开的化合物在受试者中治疗肥胖。治疗肥胖表示将本发明的化合物施用给具有30或更大的BMI的受试者，目的是将受试者的BMI降低到更低水平。在某些实施方案中，治疗肥胖包括将受试者的BMI降低至少0.1、至少0.5、至少1，或有时降低至少5。在某些实施方案中，治疗肥胖包括诱导重量减轻。

在某些实施方案中，方法包括通过将本发明的化合物施用给受试者而在受试者中抑制、减慢或预防重量增加。在某些实施方案中，本文中公开的抑制、减慢或预防重量增加的方法可以抑制、减慢或预防受试者的体重随时间(例如，经过数天、数周或数年)的增加。

在某些实施方案中，方法包括通过将本发明的化合物施用给受试者而在受试者中抑制食欲。

受试者

术语“受试者”表示哺乳动物。任何合适的哺乳动物都可以通过本文所述或的方法或组合物进行治疗。哺乳动物的非限制性例子包括人、非人灵长类(例如，猿、长臂猿、黑猩猩、猩猩、猴、猕猴等)、家养动物(例如，狗和猫)、农场动物(例如，马、牛、山羊、绵羊、猪)和实验动物(例如，小鼠、大鼠、兔、豚鼠)。在某些实施方案中，受试者是非人灵长类动物或人。在某些实施方案中，受试者是人。受试者可以是任何年龄或处于任何发育阶段(例如，成人、青少年、儿童、婴儿或在子宫内的哺乳动物)。受试者可以是雄性或雌性。

在某些实施方案中，受试者是超重的。在某些实施方案中，受试者具有30或更大的BMI。在某些实施方案中，受试者是肥胖的。在某些实施方案中，受试者具有进食障碍。在某些实施方案中，受试者具有或疑似具有食欲亢进。在某些实施方案中，受试者具有或疑似具有强迫性进食障碍或暴食障碍。在某些实施方案中，受试者具有强迫性过量进食或暴食的历史。在某些实施方案中，受试者具有每天进食超过3000卡路里的历史。在某些实施方案中，受试者具有每天进食超过5000卡路里的历史。在某些实施方案中，受试者是渴望减轻重量的人。

在某些实施方案中，受试者具有或疑似具有糖尿病。在某些实施方案中，受试者具有或疑似具有心血管疾病。在某些实施方案中，受试者处于具有糖尿病、心脏病或心血管疾病的风险中或处于发展糖尿病、心脏病或心血管疾病的风险中。

药物组合物

在某些实施方案中，组合物或药物组合物包含本发明的化合物。在某些实施方案中，组合物或药物组合物包含治疗有效量的本发明的化合物。在某些实施方案中，组合物或药物组合物包含在1μg至1000mg、1μg至100mg、或10μg至100μg的范围内的量的本文中公开的化合物。在某些实施方案中，本文提供了用于在受试者中治疗和/或预防肥胖、辅助受试者重量减轻、诱导重量减轻、抑制食欲和/或抑制重量增加的包含本发明的化合物的药物组合物。在某些实施方案中，药物组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂、稀释剂、添加剂或载体。

可以配制药物组合物用于合适的施用途径。在某些实施方案中，配制药物组合物用于口服、皮下(s.c.)、真皮内、肌肉内、腹膜内和/或静脉内(i.v.)施用。在某些实施方案中，药物组合物含有用于改变、维持或保持例如组合物的pH、渗量(osmolarity)、粘度、澄清度、颜色、等渗性、气味、无菌度、稳定性、溶解或释放速率、吸附或穿透的制剂材料。在某些实施方案中，合适的制剂材料包括、但不限于：氨基酸(诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸)；抗微生物剂；抗氧化剂(诸如抗坏血酸、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠)；缓冲剂(诸如硼酸盐、碳酸氢盐、Tris-HCl、柠檬酸盐、磷酸盐(例如，磷酸盐缓冲盐水)或合适的有机酸)；填充剂(诸如甘露醇或甘氨酸)；螯合剂(诸如乙二胺四乙酸(EDTA))；络合剂(诸如咖啡因、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精或羟丙基-β-环糊精)；蛋白(诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白)；着色剂、矫味剂和稀释剂；乳化剂；亲水聚合物(诸如聚乙烯吡咯烷酮)；低分子量多肽；形成盐的抗衡离子(诸如钠)；溶剂(诸如甘油、丙二醇或聚乙二醇)；稀释剂；赋形剂和/或药物辅助剂。具体地，药物组合物可以包含如在以下文献中列出的任何合适的载体、制剂或成分等或它们的组合：“Remington:The Science And Practice Of Pharmacy”Mack Publishing Co.,Easton,PA,第19版(1995)(此后称作，Remington’95),或“Remington:The Science And Practice Of Pharmacy”,Pharmaceutical Press,Easton,PA,第22版(2013)(此后称作，Remington 2013)，其内容通过引用整体并入本文。

在某些实施方案中，药物组合物包含合适的赋形剂，其非限制性例子包括抗粘着剂(例如，硬脂酸镁)、粘合剂、填充剂、单糖类、二糖类、其它碳水化合物(例如，葡萄糖、甘露糖或糊精)、糖醇(例如，甘露醇或山梨醇)、包衣剂(例如，纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、微晶纤维素、合成的聚合物、紫胶、明胶、玉米(corn)蛋白玉米醇溶蛋白、肠衣(enterics)或其它多糖)、淀粉(例如，马铃薯、玉米(maize)或小麦淀粉)、二氧化硅、色素、崩解剂、矫味剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂、甜味剂、媒介物、助悬剂、表面活性剂和/或润湿剂(诸如普卢兰尼克(pluronics)、PEG、脱水山梨糖醇酯、聚山梨酯诸如聚山梨酯20、聚山梨酯80、triton、氨丁三醇、卵磷脂、胆固醇、泰洛沙泊(tyloxapal))、稳定性增强剂(诸如蔗糖或山梨醇)和张力增强剂(tonicity enhancing agent)(诸如碱金属卤化物、氯化钠或氯化钾、甘露醇、山梨醇)和/或在Remington’95或Remington 2013中公开的任何赋形剂。本文中使用的术语“粘合剂”表示帮助保持药物混合物结合的化合物或成分。用于制备药物制剂并经常用于制备药物片剂、胶囊剂和颗粒剂的合适粘合剂是本领域技术人员已知的。

在某些实施方案中，药物组合物包含合适的药学上可接受的添加剂和/或载体。合适的添加剂的非限制性例子包括合适的pH调节剂、缓和剂、缓冲剂、含硫的还原剂、抗氧化剂等。含硫的还原剂的非限制性例子包括具有巯基(例如，硫醇)的那些，诸如N-乙酰基半胱氨酸、N-乙酰基高半胱氨酸、硫辛酸、硫代双乙醇、硫代乙醇胺、硫代甘油、硫代山梨醇、硫代乙醇酸和其盐、硫代硫酸钠、谷胱甘肽和C1-C7硫代链烷酸。抗氧化剂的非限制性例子包括赤藻糖酸、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、α-生育酚、乙酸生育酚酯、L-抗坏血酸和其盐、L-抗坏血酸棕榈酸酯、L-抗坏血酸硬脂酸酯、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、没食子酸三戊酯和没食子酸丙酯、以及螯合剂诸如乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、焦磷酸钠和偏磷酸钠。此外，稀释剂、添加剂和赋形剂可以包含其它常用成分，例如，无机盐诸如氯化钠、氯化钾、氯化钙、磷酸钠、磷酸钾和碳酸氢钠、以及有机盐诸如柠檬酸钠、柠檬酸钾和乙酸钠。

本文使用的药物组合物可以在延长的时间段(例如数月或数年)内稳定。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种合适的防腐剂。防腐剂的非限制性例子包括苯扎氯铵、苯甲酸、水杨酸、硫柳汞、苯乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯己定、山梨酸、过氧化氢等和/或其组合。防腐剂可以包含季铵化合物，诸如苯扎氯铵、苯佐氯铵(benzoxonium chloride)、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵、氯司帕唑(sepazonium chloride)、氯化十六烷基吡啶或溴化度米芬防腐剂可以包含硫代水杨酸的烷基汞盐，诸如硫柳汞、硝酸苯汞、乙酸苯汞或硼酸苯汞。防腐剂可以包含对羟基苯甲酸酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯。防腐剂可以包含醇，诸如氯丁醇、苯甲醇或苯乙醇。防腐剂可以包含双胍衍生物，诸如氯己定或聚六亚甲基双胍。防腐剂可以包含过硼酸钠、咪唑烷基脲和/或山梨酸。防腐剂可以包含稳定化的氧氯复合物，诸如已知的并且可以在商业名称下商购可得的。防腐剂可以包含聚乙二醇-聚胺缩合树脂，诸如已知的并且可以在商业名称下从Henkel KGaA商购可得的。防腐剂可以包含稳定化的过氧化氢。防腐剂可以是苯扎氯铵。在某些实施方案中，药物组合物不含防腐剂。

在某些实施方案中，本发明的组合物、药物组合物或化合物实质上不含有污染物(例如，血细胞、血小板、多肽、矿物质、血液传播的化合物或化学物质、病毒、细菌、其它病原体、毒素等)。在某些实施方案中，本发明的组合物、药物组合物或化合物实质上不含有血清和血清污染物(例如，血清蛋白、血清脂质、血清碳水化合物、血清抗原等)。在某些实施方案中，本发明的组合物、药物组合物或化合物实质上不含有病原体(例如，病毒、寄生物或细菌)。在某些实施方案中，本发明的组合物、药物组合物或化合物实质上不含有内毒素。在某些实施方案中，本发明的组合物、药物组合物或化合物是无菌的。在某些实施方案中，本文中公开的组合物或药物组合物包含式I、II、III或IV的化合物。

本文描述的药物组合物可以根据在其中采用的疗法被构造成用于以任意适合的形式和/或量施用给受试者。例如，被构造成用于胃肠外施用(例如，通过注射或输注)的药物组合物可以采用在油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液的形式，并且它可以含有配制剂、赋形剂、添加剂和/或稀释剂诸如水性或非水性溶剂、共溶剂、悬浮溶液、防腐剂、稳定剂和/或分散剂。在某些实施方案中，适合用于胃肠外施用的药物组合物可以含有一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，将药物组合物低压冻干成干粉形式。在某些实施方案中，将药物组合物低压冻干成干粉形式，其适合用于用合适的药物溶剂(例如，水、盐水、等渗缓冲溶液(例如，PBS)、DMSO、其组合等)重构。在某些实施方案中，低压冻干的药物组合物的重构形式适合用于胃肠外施用(例如，静脉内施用)给哺乳动物。

在某些实施方案中，将药物组合物构造成用于口服施用并且可以配制成片剂、微片剂、小片剂、微丸剂(micropellet)、粉末剂、颗粒剂、胶囊剂(例如，填充有微片剂、微丸剂、粉末剂或颗粒剂的胶囊剂)、乳剂、溶液等或它们的组合。被构造成用于口服施用的药物组合物可以包含合适的包衣以延迟或持续活性成分的释放，其非限制性例子包括肠溶包衣诸如脂肪酸、蜡、紫胶、塑料、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(乙酸琥珀酸羟丙甲基纤维素)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸偏苯三甲酸纤维素、海藻酸钠、玉米醇溶蛋白、植物纤维等及其组合。

在某些实施方案中，本文描述的药物组合物可以被构造成用于局部施用，且可以包括粘合剂和/或润滑剂、聚合二醇、明胶、可可粉-黄油或其它合适的蜡或脂肪中的一种或多种。在某些实施方案中，将本文描述的药物组合物掺入局部制剂中，所述局部制剂含有通常适用于局部药物施用的局部载体并包含本领域技术人员已知的任何合适材料。在某些实施方案中，将药物组合物的局部制剂配制用于从局部贴剂施用本发明的化合物。

在某些实施方案中，最佳药物组合物由本领域技术人员根据例如预期的施用途径、递送形式和所需剂量来确定(参见例如，Remington’95或Remington 2013,出处同上)。药物组合物可以通过任何合适的方式制造，包括、例如借助于常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制造、磨光(levigate)、乳化、包囊、包埋或压片过程(例如，参见在Remington’95或Remington 2013中描述的方法)。

施用途径

可以使用给受试者施用本发明的组合物、药物组合物或化合物的任何合适的方法。任何合适的制剂和/或施用途径都可以用于施用本发明的化合物或本文中公开的组合物(例如，参见Fingl等人.1975,“The Pharmacological Basis of Therapeutics”，其通过引用整体并入本文)。合适的制剂和/或施用途径可以由医学专业人员(例如，医师)考虑到例如受试者的风险、年龄和/或状况来选择。施用途径的非限制性例子包括局部的或表面的(例如，透皮地或皮肤地(例如，在皮肤或表皮上)，在眼中或在眼上、鼻内地、透粘膜地、在耳中、在耳内(例如，在鼓膜后))、肠内的(例如，通过胃肠道递送，例如，口服(例如，作为片剂、胶囊剂、颗粒剂、液体、乳化、锭剂或它们的组合)、舌下、通过胃饲管、直肠地等)、通过胃肠外施用(例如，胃肠外地，例如，静脉内地、动脉内地、肌肉内地、腹膜内地、真皮内地、皮下地、腔体内、颅内、关节内、关节间隙中、心内(心脏中)、海绵体内注射、病灶内(皮肤病灶中)、骨内输注(骨髓中)、鞘内(椎管中)、子宫内、阴道内、膀胱内输注、玻璃体内)等或它们的组合。在某些实施方案中，将本文中公开的化合物或组合物构造成用于口服施用。在某些实施方案中，口服施用本文中公开的化合物或组合物。

在某些实施方案中，使用合适的方法将本发明的化合物或本文描述的药物组合物施用给肺、支气管通道、气管、食管、窦或鼻通道，其非限制性例子包括鼻内施用、气管内滴注和口服吸入施用(例如，通过使用吸入器，例如，单剂量/多剂量干粉吸入器、喷雾器等)。

在某些实施方案中，将本发明的化合物或本文中公开的药物组合物提供给受试者。例如，有时将提供给受试者的组合物提供给受试者用于自我施用或用于由另一个人(例如，非医学专业人员)施用给受试者。作为另一个例子，组合物可以按照医学从业人员书写的说明书提供，所述医学从业人员授权给患者提供本文描述的组合物或治疗(例如，处方)。在又一个例子中，可以给受试者提供组合物，其中所述受试者例如口服地、静脉内地或通过吸入器自我施用组合物。

可替代地，可以以局部而非全身方式施用本发明的化合物或组合物，例如，经由直接应用于皮肤、粘膜或目标区域进行治疗，包括使用贮库或持续释放制剂。

在某些实施方案中，单独施用包含本发明的化合物的药物组合物(例如，作为单一活性成分(AI，或例如，作为单一活性药物成分(API))。在其它实施方案中，与一种或多种另外的AI/API联合施用包含本发明的化合物的药物组合物，例如，作为两种单独的组合物或作为单一组合物，其中在药物组合物中将一种或多种另外的AI/API与本发明的化合物一起混合或配制。

剂量和治疗有效量

在某些实施方案中，本发明的化合物的量(例如，在药物组合物中)是治疗有效量。在某些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本文中公开的化合物。在某些实施方案中，将治疗有效量的本发明的化合物施用给受试者。在某些实施方案中，本发明的化合物的治疗有效量是得到有效治疗结果所需的量。在某些实施方案中，本发明的化合物的治疗有效量是足以在受试者中治疗和/或预防肥胖、辅助受试者重量减轻、诱导重量减轻、抑制食欲和/或抑制重量增加的量，如本文所涵盖的。治疗有效量的确定充分在本领域技术人员的能力之内，特别是根据本文中提供的详细公开内容。

在某些实施方案中，治疗有效量是足够高以提供有效治疗效果(例如，有益治疗效果)的量和足够低以最小化不希望的不良反应的量。因此，在某些实施方案中，本发明化合物的治疗有效量可以因受试者而异，经常取决于受试者的年龄、体重、一般健康状况、肥胖的严重程度和/或给受试者施用的特定药物组合。因而，在某些实施方案中，凭经验确定治疗有效量。因此，本领域普通技术人员基于例如在动物或临床研究中发现有效的量、医师的经验、和/或建议的剂量范围或给药指南，可以确定化合物或组合物的治疗有效量。

在某些实施方案中，以意图得到可接受的治疗结果的合适的剂量(例如，在合适的体积、频率和/或浓度，其经常取决于受试者的重量、年龄和/或状况)，施用治疗有效量的本发明的化合物。在某些实施方案中，本发明的化合物的治疗有效量包含一个或多个选自至少0.01mg/kg(例如，mg本发明的化合物/kg受试者体重)、至少0.1mg/kg、至少0.5mg/kg、至少1mg/kg、至少10mg/kg或至少100mg/kg的剂量。在某些实施方案中，本发明的化合物的治疗有效量选自一个或多个约0.001mg/kg(例如，mg本发明的化合物/千克受试者体重)至约5000mg/kg、0.1mg/kg至5000mg/kg、1mg/kg至5000mg/kg、10mg/kg至5000mg/kg、0.01mg/kg至1000mg/kg、0.1mg/kg至1000mg/kg、1mg/kg至1000mg/kg、10mg/kg至1000mg/kg、100mg/kg至1000mg/kg、0.01mg/kg至500mg/kg、0.1mg/kg至500mg/kg、1mg/kg至500mg/kg、0.1mg/kg至250mg/kg、0.1mg/kg至150mg/kg、0.1mg/kg至100mg/kg、1mg/kg至100mg/kg、0.1mg/kg至75mg/kg、0.1mg/kg至50mg/kg、0.1mg/kg至25mg/kg、0.1mg/kg至10mg/kg、0.1mg/kg至5mg/kg、0.5mg/kg至5mg/kg、介于之间的量(intervening amount)及其组合的剂量。在某些方面，施用给受试者的本发明的化合物的治疗有效量包含一个或多个约0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、50mg/kg、100mg/kg、500mg/kg和介于之间的量及其组合的剂量。在某些实施方案中，本发明的化合物的治疗有效量是在约0.1mg/kg至约50mg/kg之间。

在某些实施方案中，以得到有效治疗结果所需的合适频率或间隔施用本发明的化合物或本文中公开的药物组合物。在某些实施方案中，施用治疗有效量的本发明的化合物或本文中公开的药物组合物包括每小时、每2小时、每4小时、每6小时、每天三次、每天两次、每天一次、每周六次、每周五次、每周四次、每周三次、每周两次、每周一次、以其组合、和/或以其规则或不规则间隔、和/或简单地以医学专业人员需要或推荐的频率或间隔，施用合适的剂量。在某些实施方案中，例如通过在合适的时间段内静脉内施用，连续地施用治疗有效量的本发明的化合物或本文中公开的药物组合物。在某些实施方案中，施用本发明的化合物1-30天、1-52周、1-5年的阶段或其它合适的时间段。在某些实施方案中，施用本发明的化合物直到受试者达到合适的健康的身体质量指数(BMI)，其可以由医学专业人员确定。在某些实施方案中，施用本发明的化合物直到受试者达到18.5-25的BMI或18.5-29的BMI。在某些实施方案中，施用治疗有效量的本发明的化合物包含施用约1-1000mg/kg、约1-100mg/kg或约1-30mg/kg的剂量，其以每天一次的频率施用。

在某些实施方案中，在锻炼之前、过程中和/或之后将治疗有效量的本发明的化合物施用给受试者。在某些实施方案中，在锻炼或费力的活动之前至多1天、之前至多20小时、之前至多15小时、之前至多10小时、之前至多5小时、之前至多2小时或之前至多1小时，将治疗有效量的本发明的化合物施用给受试者。在某些实施方案中，在锻炼或费力的活动之前0-72小时、0和48小时、0-24小时、0-12小时、0-6小时、0-4小时或0-2小时，将治疗有效量的本发明的化合物施用给受试者。在某些实施方案中，在锻炼或费力的活动过程中施用治疗有效量的本发明的化合物。在某些实施方案中，在锻炼或费力的活动以后间歇地或连续地施用治疗有效量的本发明的化合物至多1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、2天、3天、1周、1个月、3个月、6个月、12个月、18个月、24个月或至多36个月。

试剂盒

在某些实施方案中，本文提供了试剂盒，其包含本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物。在某些实施方案中，试剂盒包含一个或多个剂量的包含本发明的化合物的药物组合物。在某些实施方案中，试剂盒包含一个或多个包(pack)和/或一个或多个分配装置，其可以含有一个或多个剂量的如本文中所述的本发明的化合物或其药物组合物。包的非限制性例子包括金属、玻璃或塑料容器、注射器或泡罩包，其包含本发明的化合物或本文描述的组合物。在某些实施方案中，试剂盒包含分配装置诸如注射器或吸入器，其可以包含或不包含本发明的化合物或本文描述的组合物。包和/或分配装置可以伴有施用说明书。包或分配器还可以伴有与容器相关的公告，其呈管理药物的制造、使用或销售的政府机构规定的形式，所述公告反映了所述机构对用于人或兽医施用的药物的形式的批准。例如，这样的公告可以是由美国食物和药品管理局批准的关于处方药的标签，或经批准的产品插页。

在某些实施方案中，试剂盒或包包含足以治疗患者1天至1年、1天至180天、1天至120天、1天至90天、1天至60天、1天至30天、1-24小时、1-12小时、1-4小时或之间的时间量的本发明化合物的量。

试剂盒任选地包括产品标签和/或一个或多个包装插页，其提供组分的描述或其中组分的体外、体内或离体使用说明书。示例性说明书可以包括治疗计划(protocol)或治疗方案(regime)的说明书。在某些实施方案中，试剂盒包含包装材料，其表示容纳试剂盒的组分的物理结构。包装材料可以无菌地维持组分，并且可以由通常用于此类目的的材料(例如，纸、波纹纤维(corrugated fiber)、玻璃、塑料、箔、安瓿、小瓶(vial)、管等)制成。产品标签或插页包括“印刷品”，例如，纸或卡纸板，或单独或附着于组分、试剂盒或包装材料(例如，盒子)，或附着于含有试剂盒组分的安瓿、管或小瓶。标签或插页可以另外包括计算机可读介质、光盘诸如CD-或DVD-ROM/RAM、DVD、MP3、磁带或电存储介质诸如RAM和ROM或这些的杂合体诸如磁/光存储介质、FLASH介质或记忆型卡。产品标签或插页可以包括其中一种或多种组分的识别信息、剂量、活性成分的临床药理学，包括作用机理、药代动力学(PK)和药效动力学(PD)。产品标签或插页可以包括识别制造商信息、批号、制造商位置、日期的信息，关于可使用试剂盒组分的指定病症、障碍、疾病或症状的信息。产品标签或插页可以包括临床医师或受试者在方法、治疗计划或治疗方案中使用一种或多种试剂盒组分的说明书。说明书可以包括剂量、频率或持续时间，以及关于实施本文所述的任何方法、治疗计划或治疗方案的说明书。试剂盒可以另外包括用于实施本文所述的任何方法的标签或说明书。产品标签或插页可以包括关于潜在不良副作用和/或警告的信息。

实施例

实施例1

以0、30、100或300mg/kg的每日剂量将J147或媒介物每天一次经由经口灌胃施用给Sprague-Dawley大鼠连续28天。在包含5％乙醇、5％DMSO和90％玉米油(v/v/v)的媒介物制剂中制备J174。经验证的啮齿动物饮食和水可随意得到。组1-4含有10只动物/性别/组。组1(对照)和4(高剂量)还包括另外5只动物/性别/组用于用作恢复动物。恢复动物在研究中维持14天的给药后恢复期。监测组1-4动物的发病率和死亡率、临床体征、详细的临床观察、体重、食物消耗、眼科学参数、由功能观察组合试验(Functional Observational Battery，FOB)和运动活动试验组成的神经行为评估、血液学、凝血、血清化学和尿分析参数。尸体剖检评估包括尸检、选定的器官重量的测量以及组织的标准组的显微镜评价。在第1天和第28天从组5至8中的卫星(satellite)毒物动力学动物收集用于生物分析的血浆样品。这些组中的动物在最后一次血液取样后被安乐死，且尸体未经检查即被抛弃。研究方案如下表1所示。

表1

组1-4＝毒性组

组5-8＝毒物动力学组

毒性雌性比毒性雄性和毒物动力学雄性/雌性晚一天给药(交错开始)。

^*TK动物在这些天终止，无粗略尸检。

详细结果

体重

平均体重显示在表2(雄性)和表3(雌性)中。

表2-平均体重-雄性

体重(g)

统计检验:Anova和Dunnett氏检验

¹[aa-统计检验:方差分析p<0.01]

²[dd-统计检验:Dunnett 2侧p<0.01]

表2-(续)

体重(g)

统计检验:Anova和Dunnett氏检验

¹[aa-统计检验:方差分析p<0.01]

²[a-统计检验:方差分析p<0.05]

³[dd-统计检验:Dunnett 2侧p<0.05]

⁴[d-统计检验:Dunnett 2侧p<0.01]

表3-平均体重-雌性

体重(g)

统计检验:Anova和Dunnett氏检验

¹[aa-统计检验:方差分析p<0.01]

²[d-统计检验:Dunnett 2侧p<0.05]

³[dd-统计检验:Dunnett 2侧p<0.01]

表3-(续)

统计检验:Anova和Dunnett氏检验

平均体重增加显示在表4(雄性)和表5(雌性)中。

表4-平均体重增加-雄性

体重增加(g)

统计检验:Anova和Dunnett氏检验

¹[aa-统计检验:方差分析p<0.01]

²[d-统计检验:Dunnett 2侧p<0.05]

³[dd-统计检验:Dunnett 2侧p<0.01]

表5-平均体重增加-雌性

体重(g)

统计检验:Anova和Dunnett氏检验

¹[aa-统计检验:方差分析p<0.01]

²[a-统计检验:方差分析p<0.05]

³[d-统计检验:Dunnett 2侧p<0.05]

⁴[dd-统计检验:Dunnett 2侧p<0.01]

最终平均体重显示在表6中。

表6-最终平均体重

与组1对照相比，雄性的组平均体重在第28天在100和300mg/kg/天雄性降低了5.9％和16.2％。与组1对照相比，雌性的组平均体重在第28天在100和300mg/kg/天雌性降低了6.9％和12.4％。组1和组2中的雄性从第-1天到第28天的组平均体重增加分别为175和180克，而组3和4雄性的平均体重增加分别为150和101克。

组1和组2中的雌性从第-1天到第28天的组平均体重增加分别为47和45克，而组3和4雌性的平均体重增加分别为28和13克。

体重和体重增加的这些变化经常是统计上显著的，特别是在高剂量水平，并且被认为与试验物暴露有关。

在恢复期中，雄性和雌性在300mg/kg/天的组平均体重增加超过了在媒介物治疗的对照中所见。在恢复期中看到体重和体重增加的完全恢复。

食物消耗

平均食物消耗显示在表7(雄性)和表8(雌性)中。

表7-平均食物消耗-雄性

统计检验:Anova和Dunnett氏检验

¹[aa-统计检验:方差分析p<0.01]

²[dd-统计检验:Dunnett 2侧p<0.01]

表8-平均食物消耗-雌性

食物平均消耗(g/动物/天)

统计检验:Anova和Dunnett氏检验

¹[aa-统计检验:方差分析p<0.01]

²[a-统计检验:方差分析p<0.05]

³[dd-统计检验:Dunnett 2侧p<0.01]

⁴[d-统计检验:Dunnett 2侧p<0.05]

与组1对照相比，食物消耗在两个性别中在100和300mg/kg/天下降。在两个性别中在300mg/kg/天的食物消耗下降经常是统计上显著的，且在100mg/kg/天有时是统计上显著的。与组1对照相比，雄性中从第21至28天的组平均食物消耗在100和300mg/kg/天分别下降了4.9％和16.7％。与组1对照相比，雌性中从第21至28天的组平均食物消耗在100和300mg/kg/天分别下降了8.6％和15.6％。

食物消耗的这些变化被认为与试验物暴露有关。

在恢复期中的组平均食物消耗在媒介物治疗的对照和300mg/kg/天动物之间是相似的，表明在恢复期中食物消耗的完全恢复。

结果的总结和讨论

剂量制剂分析表明，制剂被准确制备，是均质的，且在使用期间是稳定的。生物分析血浆样品的招致的样品再分析(incurred sample analysis)(ISR)没有通过验收标准。此外，第28天样品的分析也在经过验证的生物分析方法的已知长期稳定性(LTS)范围之外进行。因而，J147的生物分析和毒物动力学结果被认为仅供参考。鉴于第28天样品是在其LTS之外进行分析的事实，还应考虑生物分析和毒物动力学分析结果。

在28天治疗阶段中值得注意的临床观察仅限于在300mg/kg/天的两个性别的一些动物中注意到的软粪便。两个性别的体重、体重增加和食物消耗都在100和300mg/kg/天减少。注意到活动的普遍减少，这表现为在第1天进行的功能观察组合试验(FOB)的运动活动部分中的行进距离、走动时间、水平计数、垂直计数和垂直中断(vertical break)的减少，以及休息时间的增加。这些变化在所有剂量水平的雄性以及100和300mg/kg/天的雌性中都是明显的。虽然与治疗相关，但这些神经行为发现不被认为是不利的。在恢复期中没有值得注意的临床观察，且在停止治疗后J147相关的对体重和食物消耗的影响是可逆的。在28-天治疗阶段结束时，雄性在所有剂量水平和雌性在100和300mg/kg/天，平均红血细胞计数、血细胞比容和血红蛋白值降低。两个性别在所有剂量水平的平均血小板和网织红细胞计数均增加。在所有剂量水平，两个性别的凝血酶原时间均减少。注意到雄性在100mg/kg/天和两个性别在300mg/kg/天的平均血清葡萄糖浓度的降低。注意到雄性在100和300mg/kg/天的平均血清甘油三酯浓度的降低。对血清葡萄糖和甘油三酯浓度的影响被认为继发于治疗阶段中食物消耗的减少。尿液分析显示，雄性在300mg/kg/天的尿酮水平升高。没有解剖病理学与这些临床病理学发现相关。在14-天恢复期结束时，在先前施用300mg/kg/天J147持续28天的动物中，试验物相关的对血清甘油三酯浓度和红细胞质量的影响持续。

在30mg/kg/天没有注意到被认为与试验物施用有关的变化。在FOB的运动活动试验中看到的活动减少，以及在此剂量水平看到的血小板和网织红细胞的增加，不被认为是不利的发现。尽管在FOB中存在活动降低的指标，但从未在任何剂量水平上将活动的降低称为临床观察，并且除了少数毛发脱落的实例外，在30mg/kg/天没有任何类型的临床观察。雌性在30mg/kg/天的血小板计数的增加很小(3.8％)，且雄性中的增加与剂量不成比例。网织红细胞计数的增加被认为是对RBC参数降低的适应性应答。

在终末尸检时，在300mg/kg/天的剂量，在一只或两只动物中看到增大的肝脏和小胸腺。雄性在所有剂量水平和雌性在100和300mg/kg/天的组平均肝重量均增加。在100和300mg/kg/天，在两个性别中均观察到组平均胸腺重量的降低。在显微镜下，在300mg/kg/天，在两个性别的肝脏中都注意到亚急性血管周围炎症，且在100和300mg/kg/天，在两个性别中都观察到肝细胞肥大。胰腺中腺泡细胞的单细胞坏死的发生率在300mg/kg/天在两个性别中增加，且在雄性中在100mg/kg/天增加。此外，在300mg/kg/天在两个性别中都注意到胸腺淋巴耗竭。肝脏重量增加和肝细胞肥大的发现被认为代表了适应性应答，而不是不利或毒理学效应。在2-周无治疗恢复期后的第43天，在高剂量(300mg/kg/天)动物中没有J147相关的器官重量、宏观或微观发现。

结论

考虑到血浆样品招致的样品再分析不符合验收标准并且第28天样品在其长期稳定性窗口之外进行分析的事实，无法获得试验物暴露的准确测量，因为毒物动力学数据被考虑在内。鉴于在中和高剂量组存在明确的毒性证据，研究主管认为该研究达到了检查J147的毒性谱的目标。该研究未达到检查J147在口服暴露后的毒物动力学谱的目标。在该研究的条件下，J147的未观察到不利效应水平(NOAEL)被认为是30mg/kg/天。在NOAEL的第1天Cmax和AUC0-last在雄性中分别为146ng/mL和835hr*ng/mL，且在雌性中分别为50.8ng/mL和233hr*ng/mL。考虑到在上一段中提到的警告，应考虑Cmax和AUC0-最终值。在两个性别中最低观察到的不利效应水平(LOAEL)是100mg/kg/天，这基于试验物相关的体重/体重增加和食物消耗的减少、活动减少、红血细胞质量的测量值减少、凝血酶原时间减少、血清葡萄糖和甘油三酯减少、胸腺重量减少以及雄性中胰腺腺泡细胞的单细胞坏死。

实施例2

以0、30、100和300mg/kg的每日剂量将J147或媒介物经由经口灌胃每天1次施用给比格狗持续至多28天。在包含5％乙醇、5％DMSO和90％玉米油(v/v/v)的媒介物制剂中制备J174。除了指定的阶段以外，经由有限饲喂来提供Block Lab Diet(Certified Canine Diet#5007,PMI Nutrition International,Inc.)。在每个给药天在给药后2小时给动物提供食物持续2-5小时。在顺应期中和在恢复期中每天提供食物2-5小时。可经由自动供水系统随意得到自来水。研究方案显示在下面表9中。

表9

与媒介物治疗的对照组相比，体重和体重增加在所有J147治疗的组(两个性别)中降低。在30和100mg/kg/天，雄性的第28天组平均体重值分别降低了23％和26％。300mg/kg/天雄性在第22天的组平均体重相对于第28天对照值降低了18％。雌性的第28天组平均体重值在30和100mg/kg/天分别降低了19％和21％。300mg/kg/天雌性在第21天的组平均体重相对于第28天对照值降低了23％。高剂量(300mg/kg/天)恢复动物(雄性和雌性)在恢复期中快速增加重量，指示在14-天恢复期中体重和体重增加的完全恢复。

与媒介物治疗的对照组相比，食物消耗在所有J147治疗的组(两个性别)中减少。雄性的第28天组平均食物消耗值在30和100mg/kg/天分别减少了31％和39％。300mg/kg/天雄性在第22天的组平均食物消耗相对于第28天对照值减少了48％。雌性的第28天组平均食物消耗值在30和100mg/kg/天分别减少了45％和48％。300mg/kg/天雌性在第21天的组平均食物消耗相对于第28天对照值减少了38％。高剂量(300mg/kg/天)恢复动物(雄性和雌性)在恢复期中表现出食物消耗的急剧和立即增加，指示在14-天恢复期中食物消耗的快速和完全恢复。

实施例3

以0、1、10和30mg/kg的每日剂量将J147每天1次经由经口灌胃施用给比格狗持续至多28天。在包含5％乙醇、5％DMSO和90％玉米油(v/v/v)的媒介物制剂中制备J174。除了指定的阶段以外，经由有限饲喂来提供Block Lab Diet(Certified Canine Diet#5007,PMI Nutrition International,Inc.)。在每个给药天在给药后2小时给动物提供食物持续2-5小时。在顺应期中和在恢复期中每天提供食物2-5小时。可经由自动供水系统随意得到自来水。研究方案显示在下面表10中。

表10

在10mg/kg/天和30mg/kg/天的剂量水平，在组3和4中注意到体重减轻和较少的食物消耗。在10mg/kg/天，4只雄性中的3只和4只雌性中的4只体重减轻(与试验前水平相比至多-9％)。在30mg/kg/天，6只雄性中的5只和6只雌性中的6只体重减轻(分别为试验前水平的至多-12％和-17％)。结果总结在表11(雄性)、表12(雌性)以及图1和图2中。在14-天恢复期内的体重增加与30mg/kg/天的两个性别的对照值相当(例如，参见图1C和1D)。值得注意的是，虽然组3中的动物仅经历了中等体重减轻，但它们没有经历为组1的对照动物所观察到的体重增加。因此，得出的结论是，J147诱导重量减轻并抑制重量增加。该结果可能至少部分地归因于在图2中观察到的食欲抑制。

表11

MPI探究研究编号2382-001

J147：具有14-天恢复期的比格狗中的28-天口服(灌胃)毒性研究

体重值的总结-雄性

N＝用于计算平均值的测量数目。

AD＝标准差

表12

MPI探究研究编号2382-001

J147：具有14-天恢复期的比格狗中的28-天口服(灌胃)毒性研究

体重值的总结-雌性

N＝用于计算平均值的测量数目。

AD＝标准差

a-显著不同于对照,p<0.05

b-显著不同于对照,p<0.01

实施例4-某些非限制性的实施方案

A1.用于在受试者中治疗或预防肥胖、辅助或诱导重量减轻、抑制食欲或抑制重量增加的方法，所述方法包括施用治疗有效量的具有式I的结构的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

其中：

R²选自H和甲基；

R³是三氟甲基或其它氟取代的烷基；

L³是羰基；且

R⁶在每次出现时独立地选自烷基、甲基、甲氧基、全氟甲基、全氟甲氧基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、羰基、芳基、取代的芳基、取代的杂环基、卤素、氰基、氰基烷基、硝基、氨基、脒基、氨基甲酸酯、S(O)nR⁷和C(O)R⁸，或在邻近位置的两个R⁶组合以形成与邻接苯基部分稠合的任选地取代的杂芳基或杂烷基环；

R⁷是H、R⁹、NH2、HNR⁹或NR⁹R¹⁰；

R⁸是OH、OR⁹、NH2、NHR⁹或NR⁹R¹⁰；

R⁹和R¹⁰在每次出现时独立地是任选地取代的烷基；且

n＝1或2。

A2.实施方案A1的方法，其中R⁶在每次出现时选自烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素和C(O)R⁸。

A3.实施方案A2的方法，其中R⁶在每次出现时选自甲基、甲氧基、全氟甲基、全氟甲氧基、羟基、Cl、F和I。

A4.实施方案A1的方法，其中所述化合物具有式II的结构；或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，

其中：

(i)R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是甲基，且R^B4是甲基；或

(ii)R^A2、R^A3、R^A5和R^A6是H，R^A4是甲氧基，R^B2是甲基，且R^B4是甲基；或

(iii)R^A2、R^A3、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^B2是H，且R^B4是H；或

(iv)R^A2、R^A3、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^B2是甲基，且R^B4是甲基；或

(v)R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是H，且R^B4是H；或

(vi)R^A2、R^A3、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^B2是H，且R^B4是甲基；或

(vii)R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是H，且R^B4是甲基；或

(viii)R^A2、R^A3、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^B2是甲基，且R^B4是H；或

(ix)R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是甲基，且R^B4是H；或

(x)R^A2、R^A3、R^A5和R^A6是H，R^A4是COOH，R^B2是甲基，且R^B4是甲基；或

(xi)R^A2、R^A4和R^A5是H，R^A3和R^A6是羟基，R^B2是甲基，且R^B4是甲基；或

(xii)R^A2、R^A4和R^A6是H，R^A3和R^A5是羟基，R^B2是甲基，且R^B4是甲基；或

(xiii)R^A2、R^A4和R^A5是H，R^A3是甲氧基，R^A6是F，R^B2是H，且R^B4是Cl；或

(xiv)R^A3和R^A5是H，R^A2和R^A6是F，R^A4是羟基，R^A6是F，R^B2是H，且R^B4是F；或

(xv)R^A2、R^A4和R^A6是H，R^A3是羟基，R^A5是F，R^B2是H，且R^B4是F；或

(xvi)R^A2、R^A5和R^A6是H，R^A3和R^A4一起是-O-CH2-O-，R^A5是F，R^B2是H，且R^B4是F。

A5.实施方案A4的方法，其中R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是甲基，且R^B4是甲基。

B1.在受试者中预防或治疗肥胖的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的式IV的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

C1.在受试者中预防或治疗肥胖的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的选自式I至IV中的任一个的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

C1.1在受试者中预防重量增加的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的选自式I至IV中的任一个的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

C1.2在受试者中诱导重量减轻的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的选自式I至IV中的任一个的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

C1.3在受试者中抑制食欲的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的选自式I至IV中的任一个的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

C1.4.实施方案C1至C1.3中的任一个的方法，其中所述受试者是人。

C2.实施方案C1至C1.4中的任一个的方法，其中所述化合物包含式I的结构。

C3.实施方案C2的方法，其中所述化合物包含式III的结构；或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，

其中R1是甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、溴甲基、二溴甲基或三溴甲基；R2是甲基、甲氧基、羟基、卤素、CF3、OCH3、OCF3或OCBr3；且R3和R4独立地选自氢、羟基、卤素(例如，Cl、F或Br)、甲基、甲氧基或胺。

C4.实施方案C3的方法，其中所述化合物包含式IV的结构；或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体；

C5.实施方案C1至C4中的任一个的方法，其中每天1次、每天2次或每天3次施用所述化合物。

C6.实施方案C1至C5中的任一个的方法，其中以0.1mg/kg至100mg/kg的剂量施用所述化合物。

C7.实施方案C1至C6中的任一个的方法，其中口服地或静脉内地施用所述化合物。

C8.实施方案C1至C7中的任一个的方法，其中所述受试者是肥胖的。

C9.实施方案C1至C8中的任一个的方法，其中所述受试者具有或已经具有30或更大的BMI。

C10.实施方案C1至C9中的任一个的方法，其中所述受试者具有减轻体重的渴望。

C11.实施方案C1至C10中的任一个的方法，其中所述受试者具有进食障碍。

C12.实施方案C1至C11中的任一个的方法，其中所述受试者具有或疑似具有食欲亢进。

C13.实施方案C1至C12中的任一个的方法，其中所述受试者具有或疑似具有强迫性进食障碍或暴食障碍。

C14.实施方案C1至C13中的任一个的方法，其中所述受试者具有强迫性过量进食或暴食的历史。

C15.实施方案C1至C14中的任一个的方法，其中所述受试者具有进食超过3000卡路里/天的历史。

C16.实施方案C1至C15中的任一个的方法，其中所述受试者是渴望减轻重量的人。

C17.实施方案C1至C16中的任一个的方法，其中所述受试者具有或疑似具有糖尿病。

C18.实施方案C1至C17中的任一个的方法，其中所述受试者具有或疑似具有心血管疾病。

C19.实施方案C1至C18中的任一个的方法，其中所述受试者处于具有或发展糖尿病、心脏病或心血管疾病的风险中。

C20.实施方案C1至C19中的任一个的方法，其中所述受试者是哺乳动物。

C21.C20的方法，其中所述受试者是人。

C22.C20的方法，其中所述受试者是非人灵长类动物。

C23.C20的方法，其中所述受试者是狗。

C24.C20的方法，其中所述受试者是猫。

D1.包含选自式I、式II、式III和式IV中的任一个的结构的化合物，所述化合物用于进行实施方案C1至C19中的任一个的方法。

D2.药物组合物，其含有包含选自式I、式II、式III和式IV中的任一个的结构的化合物，所述化合物用于进行实施方案C1至C19中的任一个的方法。

***

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对具有多于(大于)或小于的整数的提及分别包括大于或小于参考数字的任何数字。因而，例如，对小于100的提及包括99、98、97等，一直到数字一(1)；且小于10包括9、8、7等，一直到数字一(1)。

如本文中使用的，所有数值或范围包括值的分数和在这样的范围内的整数，以及在这样的范围内的整数的分数，除非上下文另外清楚地指出。因而，为了说明，对数字范围的提及，诸如1-10，包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、以及1.1、1.2、1.3、1.4、1.5等，诸如此类。对1-50的范围的提及因此包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20等，直到且包括50，以及1.1、1.2、1.3、1.4、1.5等，2.1、2.2、2.3、2.4、2.5等，诸如此类。

对一系列范围的提及包括组合所述系列内的不同范围的边界值的范围。因而，为了说明对一系列范围的提及，例如，1-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60、60-75、75-100、100-150、150-200、200-250、250-300、300-400、400-500、500-750、750-1,000、1,000-1,500、1,500-2,000、2,000-2,500、2,500-3,000、3,000-3,500、3,500-4,000、4,000-4,500、4,500-5,000、5,500-6,000、6,000-7,000、7,000-8,000或8,000-9,000，包括10-50、50-100、100-1,000、1,000-3,000、2,000-4,000的范围，等。

在不脱离本技术的基本方面的情况下，可以对上述内容进行修改。尽管已经参考一个或多个具体实施方案对本技术进行了相当详细的描述，但是本领域普通技术人员会认识到，可以对在本申请中具体公开的实施方案进行更改，但这些修改和改进均在技术的范围和精神内。

在本文中使用肯定语言一般地公开了本发明，以描述众多实施方案和方面。本发明还具体包括其中全部或部分排除特定主题(诸如物质或材料、方法步骤和条件、方案或规程)的实施方案。例如，在本发明的某些实施方案或方面中，排除了材料和/或方法步骤。因此，即使本发明在本文中一般不表达本发明不包括的方面，但本发明中未明确排除的方面仍然在本文中公开。本文描述的技术的一些实施方案可以在没有本文未具体公开的要素存在下适当地实践。因此，在某些实施方案中，术语“包括”或“包含”可以用“基本上由……组成”或“由……组成”或其语法变体替换。术语“一个”或“一种”可以表示它修饰的要素中的一个/种或多个/种(例如，“一种试剂”可以指一种或多种试剂)，除非上下文清楚地描述了要素之一或超过一个要素。本文中使用的术语“约”表示基础参数的10％以内的值(即加或减10％)，并且在一串值的开头使用术语“约”修饰每个值(即，“约1、2和3”是指约1、约2和约3)。例如，“约100克”的重量可以包括90克至110克之间的重量。本文中使用的术语“实质上”表示值修饰语，意思是“至少95％”、“至少96％”、“至少97％”、“至少98％”或“至少99％”，且可以包括100％。例如，实质上不含有X的组合物可以包括小于5％、小于4％、小于3％、小于2％或小于1％的X，和/或X可以在组合物中不存在或检测不到。