专利名称：Mdr逆转剂的制作方法
技术领域：
本发明揭示了种种能有效地使对化疗剂诸如阿霉素、长春新碱和蒽双咪腙有多种药物耐药性的细胞再敏化的双环胺类。这种再敏化作用可以降低杀死这类细胞的化疗剂的必需用量。此外对配伍用本发明化合物化疗剂活性的这种增强作用使其能用来治疗动物的多重耐药性肿瘤。
在临床治疗癌症中肿瘤细胞对化疗药的耐药性是一个重要问题。一类耐药性的特征在于对主结构不相似或作用模式不相似的好多种化疗有效又耐药性，这种现象就被称为多重耐药性。有证据表明这种形式的耐药性是由于在肿瘤细胞中存在170 KD透膜蛋白质，即被称为P-糖蛋白。人们认为P-糖蛋白能够将化疗剂主动转运至细胞外，从而将这类药物的细胞内浓度降至无毒水平，因而有了耐药性。临床学上称这样的转运会将这类药物的治疗指数减低至无效水平。已经证明在未经治疗的真正具有耐药性的肿瘤中MDR1mRNA的水平升高了。包括在结肠、肾、肾上腺、肝和胰中形成的肿瘤及化疗后恶化的癌症包括乳腺癌、神经胚细胞瘤、所有以及小结状分化不良的淋巴瘤。
临床上使用的且已观察到有多重耐药性的化疗剂包括阿霉素、长春化碱、长春新碱、紫杉酚、多诺霉素(duanomycin)、表鬼臼毒吡葡萄糖苷、旦尼波塞(teniposide)及放线菌素D。
在二十世纪八十年代的早期，人们发现抗高血压药维拉帕米可以使多重耐药性的肿瘤细胞对化疗剂再敏感，从这以后，戊脉安及几种其它的药，包括R-戊脉安和三氟哌嗪在治疗癌症的临床上用作再敏化剂。它们的活性被其毒副作用限制住了。
本发明揭示了种种能有效地使对化疗剂诸如阿霉素、长春新碱和蒽双咪腙有多种药物耐药性的细胞再敏化的双环胺类。这种再敏化作用可以降低杀死这类细胞的化疗剂的必需用量。此外对配伍用本发明化合物化疗剂活性的这种增强作用使其能用来治疗温血动物的多重耐药性肿瘤。
本发明的一个目的是提供方法，利用本发明的化合物以增加多耐药性细胞的敏感性。
本发明的另一个目的提供方法在使用治疗有效量的抗肿瘤化疗剂之前、使用中或使用后来使用治疗有效量的本发明化合物，以治疗温血动物中外来的或固有的多重耐药性的肿瘤。
本发明涉及下式的新的化合物及其药物学上可接受的盐； 其中R2是H、OH、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I、NO2、OCF3、烷基(C1—C6)或是N(R12)2；R3是H、OH、O-烷基(C1—C3)、直链或支链OSi-(C1—C4)烷基、F、Br、Cl、I、NO2、烷基(C1—C6)、OCH2CH2Cl、O-烷基(C2—C5)杂环、O-烷基(C2—C5)N(R12)2、OSO2CF3、OCF3、或是N(R12))2；或者R2和R3连接在一起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；R4是H、OH、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I或是烷基(C1—C3)；R5是H、CN、CH2OH、CO2(C1—C3)烷基、CH2NH2、CH2N(R12)2、或是烷基(C1—C3)；
R1是直链或支链(C1—C12)烷基、环烷基(C3—C7)、双环烷基(C6—C10)、三环烷基(C6—C10)、杂环或是 m是0—3的整数，X是H、直链或支链(C1—C4)烷基、I、Cl、Br、F、NO2或是N(R12)2；A是直链或支链(C2—C12)烷基， B是 n和p是n＝0—2，p＝0—2的整数；R6是H、烷基(C1—C4)或是 S是1—3的整数；R7和R8各自是H、烷基(C1—C4)或O-烷基(C1—C4)；R9是H、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I或是烷基(C1—C3)；R10是H、O-烷基(C1—C3)、OH、F、Br、Cl、I、烷基(C1—C3)；OCH2CH2Cl、O-烷基(C2—C5)杂环、S-烷基(C1—C4)、OSO2CF3、OCF3、OCH2-苯基、NO2或N(R12)2；R11是H、O-烷基(C1—C4)、S-烷基(C1—C4)、OH、F、Br、Cl、I、OCF3、OCH2-苯基、烷基(C1—C3)或是O-烷基(C2—C5)杂环；R12是烷基(C1—C4)；较好的一类是下式化合物及其药学上可接受的盐 R2是H、OH、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I、OCF3、或烷基(C1—C6)；R3是H、O-烷基(C1—C3)、直链或支链OSi-(C1—C4)烷基、F、Br、Cl、I、NO2、烷基(C1—C6)、OCH2CH2Cl、O-烷基(C2—C5)杂环、OSO2CF3或OCF3；或者R2和R3连接在一起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；
R4是H、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I或是烷基(C1—C3)；R5是H、CN、CH2OH、CO2(C1—C3)烷基或是烷基(C1—C3)；R1是直链或支链(C1—C12)烷基、环烷基(C3—C7)、双环烷基(C6—C10)、三环烷基(C6—C10)、杂环或是 m是0—3的整数，X是H、直链或支链(C1—C4)烷基、I、Cl、Br、F、NO2或是N(R12)2；A是直链或支链(C2—C12)烷基， B是 n和p是n＝1—2，p＝0—1的整数；
R6是H、烷基(C1—C4)或是 S是1—3的整数；R7和R8各自是H、烷基(C1—C4)或O-烷基(C1—C4)；R9是H、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I或是烷基(C1—C3)；R10是H、O-烷基(C1—C3)、OH、F、Br、Cl、I、烷基(C1—C3)、OCH2CH2Cl、O-烷基(C2—C5)杂环、OCH2-苯基或OSO2CF3；R11是H、O-烷基(C1—C4)、OH、O-烷基(C1—C5)杂环、F、Br、Cl、I或是烷基(C1—C3)；更好的一类是下式化合物及其药学上可接受的盐 R2是H、OH、O-烷基(C1—C4)、或烷基(C1—C6)；R3是H、O-烷基(C1—C3)、OSi(叔丁基)(CH3)、烷基(C1—C6)、OCH2CH2Cl、OCH2CH2-N-咪唑或OSO2CF3；或者R2和R3连接在一起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；R4是H、OH、O-烷基(C1—C4)、或是烷基(C1—C6)；R5是H、CN、CH2OH、CO2(C1—C3)烷基、或是烷基(C1—C3)；R1是直链或支链(C1—C12)烷基、环烷基(C3—C7)、双环烷基(C6—C10)、三环烷基(C6—C10)、杂环或是 m是0—3的整数，X是H、直链或支链(C1—C4)烷基；A是直链或支链(C2—C12)烷基， B是 n和p是n＝1—2，p＝0—1的整数；R6是H、烷基(C1—C4)或是 S是1—3的整数；R7和R8各自是H、烷基(C1—C4)或O-烷基(C1—C4)；R9是H或是烷基(C1—C3)；R10是H、O-烷基(C1—C3)、OH、F、Br、Cl、I、烷基(C1—C3)、OCH2CH2Cl、OCH2CH2-N-咪唑、OCH2-苯基或OSO2CF3；R11是H、O-烷基(C1—C4)、OH、F、Br、Cl、I、或是烷基(C1—C3)；R12是烷基(C1—C4)。
特别好的一类是下式化合物及其药学上可接受的盐 其中R2是H，或O-CH3；R3是H、O-CH3、OSi(叔-C4H9)(CH3)2、OCH2CH2Cl、OCH2CH2-N-咪唑或OSO2CF3；或者R2和R3连接在一起形成亚甲二氧基或亚乙基二氧基；R4是H或O-CH3；R5是H、CN、CH2OH、CO2CH3或烷基(C1—C3)；R1是直链或支链的(C4—C5)烷基、环烷基(C5—C6)、金刚酰基(adamantyl)2-吡啶基或是 m是0—1的整数；X是H、直链或支链(C1—C4)烷基，A是直链或支链(C1—C12)烷基， B是 n是1—2的整数，p是0—1的整数；R6是H或CH3； S＝1，R7和R8各自是H或O-CH3；R9是H或O-烷基(C1—C4)；R10是H、O-CH3、OH、Cl、OCH2CH2Cl、OCH2CH2-N-咪唑、OCH2-苯基或OSO2CF3；R11是H、O-CH3、OH、Cl；R12是烷基(C1—C4)。
杂环是含有1—4个选自由氮、硫和氧原子组成集团中的杂原子且有5—6个环内原子的环。代表性的杂环是咪唑、吡咯、1，2，4-三唑、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡啶、嘧啶和噻唑。
用来生产出本发明化合物的中间体化合物也包括在本发明中，这类中间体化合物包括下式化合物及其药物学上可接受的盐 R2是H、OH、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I、NO2、OCF3、烷基(C1—C6)或是N(R12)2；R3是H、OH、O-烷基(C1—C3)、直链或支链OSi-(C1—C4)烷基、F、Br、Cl、I、NO2、烷基(C1—C6)、OCH2CH2Cl、O-烷基(C2—C5)杂环、O-烷基(C2—C5)N(R12)2、OCF3、或是N(R12)2；或者R2和R3连接在一起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；R4是H、OH、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I或是烷基(C1—C3)；R5是H、CN、CH2OH、CO2(C2—C3)烷基、CH2NH2、CH2N(R12)2、或是烷基(C1—C3)；R1是直链或支链(C1—C12)烷基、环烷基(C3—C7)、双环烷基(C1—C10)、三环烷基(C1—C10)、杂环或是 m是0—3的整数，X是H、直链或支链(C1—C4)烷基、I、Cl、Br、F、NO2或是N(R12)2；或者R1是杂环，条件是杂环不可以是 其中r是1—4的整数A是直链或支链(C2—C12)烷基， W是Br、Cl、I、NH2、OSO2烷基(C1—C3)、OSO2CF3、OSO2-苯基、OSO2一对一甲苯基，条件是当A是-CH2CH2CH2-时，W不可以是OH或Cl、Br、F或I；R12是烷基(C1—C4)。
杂环是含有1—4个选自由氮、硫和氧原子组成集团中的杂原子且有5—6个环内原子的环，代表性的杂环是咪唑、吡咯、1，2，4-三唑、噁唑、异噁唑、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶和噻唑。
本发明涉及在多耐药性肿瘤治疗及癌症治疗中采用本发明化合物与抗癌化疗剂的联合使用。
现已发现本发明的化合物能使抗肿瘤化疗剂诸如阿霉素、长春新碱和蒽双咪腙对有多个耐药性的细胞具有再敏化作用。进一步地也已发现本发明的化合物能加强诸如长春新碱的抗肿瘤化疗剂的效力，以缩小在动物中患多耐药性肿瘤的肿瘤体积，由于本发明化合物的这些性质，本发明的化合物预期在治疗多耐药性肿瘤中有重要的临床用途。
根据下列的一个或多个反应流程可以制备本发明的化合物
流程A
根据流程A，下式的化合物可由下列方法来制备 其中R2是H、OH、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I、NO2、OCF3、烷基(C1—C6)或是N(R12)2；R3是H、OH、O-烷基(C1—C3)、直链或支链OSi-(C1—C4)烷基、F、Br、Cl、I、NO2、烷基(C1—C6)、OCF3、O-烷基(C2—C5)杂环、O-烷基(C2—C5)N(R12)2，或者R2和R3连接在一起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；R4是H、OH、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I或是烷基(C1—C3)；R5是H、CN、CO2(C1—C3)烷基、CH2NH2、CH2N(R12)2、或是烷基(C1—C3)；R1是直链或支链(C1—C12)烷基、环烷基(C3—C7)、双环烷基(C1—C10)、三环烷基(C1—C10)、杂环或是 m是0—3的整数，X是H、直链或支链(C1—C4)烷基、I、Cl、Br、F、NO2或是N(R12)2；
A是直链或支链(C2—C12)烷基， B是 n和p是n＝0—2，p＝0—2的整数；R6是H或是烷基(C1—C4)， S是1—3的整数；R7和R8各自是H、烷基(C1—C4)或O-烷基(C1—C4)；R9是H、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I或是烷基(C1—C3)；R10是H、O-烷基(C1—C3)、OH、S-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I、烷基(C1—C3)、OCH2CH2Cl、O-烷基(C2—C5)杂环、
OSO2CF3、OCF3、OCH2-苯基、NO2或N(R12)2；R11是H、O-烷基(C1—C4)、S-烷基(C1—C4)、OH、F、Br、Cl、I、OCF3、OCH2-苯基、烷基(C1—C3)或是O-烷基(C2—C5)杂环；R12是烷基(C1—C4)；如美国专利4,833,162所述，通过2可从芳醛1中制得芳基氯代乙腈3。通过使3与R1SH(其中R1的定义同上)和碱在诸如乙腈的极性溶剂中于升高的温度下反应可以制得中间产物4。用诸如氢化钠的强碱在诸如二甲亚砜的非质子溶剂中使4去质子，并与X-A-Y(其中A的定义同上，X和Y各自是氯、溴或碘)反应以得到中间产物5。在升高的温度下使5与HB(其中B的定义同上)于诸如N，N-二甲基甲酰胺和三级胺类或诸如碳酸钾的碳酸碱金属盐的极性溶剂中反应以得到6。可替换的是，通过用如六甲基二硅叠氮化锂的强碱在诸如四氢呋喃的醚类溶剂来处理化合物7。然后用二硫化物R1SSR1(其中R1的定义同上)处理以制得中间产物4。按Freudenberg，Carrara和Cohn Ann.446,941(1925)的方法使中间产物8(其中X的定义同上)与R1SH(其中R1的定义同上)反应也可制得R5＝H的中间产物4。进一步通过已知的方法可以简易地得到化合物6，例如R3＝OH至OCH2CH2Cl至OCH2CH2-N-咪唑。
流程B
根据流程B，其中R1—R12、A、B、X、Y和n的定义与反应流程A中的相同，用邻苯二甲亚酰胺钾在诸如N，N-二甲基甲酰胺的极性溶剂中处理化合物5以得到化合物9。在醇类溶剂中用肼水合物来处理化合物9以得到胺，化合物10。在碱的存在下使化合物10与化合物11反应以得到化合物。
流程C
根据流程C，按下列方法可制得下式化合物 其中R2是H、O-烷基(C1—C4)、F、Cl、Br、I或烷基(C1—C6)；R3是H、O-烷基(C1—C3)、F、Br、Cl、I或烷基(C1—C6)；或者R2和R3结合在一起形成亚甲二氧基或亚乙基二氧基；R4是H、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I或烷基(C1—C3)；R5是H；R1是直链或支链(C1—C12)烷基、环烷基(C3—C7)、双环烷基(C6—C10)、杂环或是 m是0—3的整数；X是H、直链或支链(C1—C4)烷基、I、Cl、Br、F、NO2或是N(R12)2；A是直链或支链的(C2—C12)烷基； B是 n和p是n＝0—2，p＝0—2的整数；R6是H、烷基(C1—C4)或是 S是1—3的整数；R7和R8各自是H、烷基(C1—C4)或O-烷基(C1—C4)；R9是H、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I或是烷基(C1—C3)；R10是H、O-烷基(C1—C3)、OH、S-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I、烷基(C1—C3)、OSO2CF3、OCF3、OCH2-苯基、NO2或N(R12)2；R11是H、O-烷基(C1—C4)、S-烷基(C1—C4)、OH、F、Br、Cl、I、OCF3、OCH2-苯基或烷基(C1—C3)；R12是烷基(C1—C4)；在用诸如氢氧化钠的碱在醇水混合物中皂化后，在诸如二氯甲烷的溶剂中用带有诸如氯化铝的Lewis酸的化合物13使化合物12进行Friedal Crafts酰化反应以得到化合物14。通过用诸如氰基磷酸二乙酯在三级胺碱的存在下于诸如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中活化14而使化合物14与BH(其中B的定义同上)进行酰化反应以得到化合物15。用诸如硼氢化钠的试剂在醇类溶剂中还原化合物15以得到化合物16。在R1SH(其中R1的定义同上)的存在下于诸如1，2-二氯己烷的卤代溶剂中用诸如碘化锌的Lewis酸处理16以得到17。在诸如四氢呋喃的溶剂中用诸如硼烷—亚硫酸甲酯的还原剂还原17以得到18。通过已知的方法使化合物18作简单的升级替换，如R10＝OH到OCH2CH2Cl到OCH2CH2-N-咪唑。
生物活性体外试验细胞通过选择高表达B72.3抗原的细胞来得到人体卵巢癌细胞亚群(OVCAR-3，也称为HTB-161)。这类细胞通过荧光活化整理器(PACS；Becton Dickinson Model 440)来整理。从该群落中分离出克隆(S1)，然后在12—16周期间大幅度地增加蒽双咪腙的量。最有耐药性的细胞系被定名为S1-—B1-20，意思是S1克隆、第一次独立分离到的蒽双咪腙选择细胞系(B1)，并将浓度保持在微摩尔(20μm)水平。用于该研究的蒽双咪腙选择的细胞长期保存在20μm药物中(蒽双咪腙溶解的极限)。逆转剂的筛选分析将通过胰蛋白醇化制备的细胞以20,000细胞/坑放在有或无蒽双咪腙介质中。然后将试验剂以不同的浓度加到细胞中。试验剂被溶解在100％二甲亚砜中；在被接种以板中的最终的二甲亚砜浓度不超过0.1％，将完成的板在7％CO2氛围中及37℃下培育3天。通过Sulforodoamine B分析(Skehan等，1990)来评估存活的细胞。在微滴定读数计中于540nm处读出每个坑中染料的含量。将所得的数值经电子器件加工，与未处理过的细胞比较得出细胞存活％，所得的结果以这些值间的的差值来表示。在试验剂单独存在下和试验剂与20μm蒽双咪腙共同存在下进行实验。对3种不同浓度试验剂这两种实验的差值计分报道如表1。
MDR-1逆转剂对长春新碱有耐药性的鼠白血病)388/VCR(腹腔植入于CDF1鼠)的作用的体内评估(表2)将对长春碱有耐药性的鼠白血病P388/VCR以1×106肿瘤细胞腹腔内植入协同的DBA/2鼠(Charles River Laboratories，Inc)。5—7天后收集肿瘤细胞腹水。对于药物试验，用含有1×106可见的P388/VCR肿瘤细胞的0.5ml稀释的腹水液体腹腔内注入10—15个CDF1鼠(DBA/2×Balb/CF1杂交；Charles River Laborato-ries，Inc)的组中，所有的鼠均为一种性别，最低体重18 g，每次试验是在3g体重范围里，每天通过静注、腹腔内注射或口服给药一次，这在植入肿瘤后一天开始并用各种治疗方案，定期给小鼠称重，种瘤植入后30天记录存活量，算出平均存活时间，用Studentt-试验对平均存活时间进行数理分析，MDR-1耐药性主动逆转活性通过使用长春新碱+MDR-1化合物处理组的鼠与仅用等剂量长春新碱处理组中鼠的平均存活性相比统计学上显著性增加(P≤0.05)来加以证实。
MDR-逆转剂对皮下注射植入无胸腺“裸”鼠的人体表皮样瘤的作用的体内评估(表3)将多耐药性的人体表皮样瘤KB/8.5在含有秋水仙碱(10ng/me)的介质中传代以保持其耐药性，在将8×106KB/8.5肿瘤细胞皮下(SC)植入无胸腺“裸”鼠(Harlan Spagne Dawley)前，经两次细胞传代从介质中除去秋水仙碱。在肿瘤植入后约7—10天，SC肿瘤达到100—300mg的团块。此时(试验期为0天)以每组5—10只鼠分配鼠至各治疗组，使每组的平均肿瘤块尽可能大小接近，根据下列的治疗方案在一天后给药以单剂静注剂量(8mg/kg)注入阿霉素，在单剂量静注入阿霉素前2小时和注入后2小时以皮下注射二次剂量(12.5—200mg/kg/剂量)安慰剂(生理盐水)或MDR-1逆转剂化合物。在试验期的+14天和+21天时来测量每个鼠肿瘤的重量及每个试验组中平均的肿瘤重量。对于每个处理组，由下式算出每个试验组的相对肿瘤生长RTG 用Student t-试验来进行log RTG的统计分析，在统计分析前将肿瘤块重量(mg)的绝对平均值转换成log RTG有两个好处1)可以校正在试验开始阶段(0天)时不同处理组平均肿瘤块重量差别的数据；以及2)将数据转换成log可以更适当地反映出SC肿瘤指数生长的模式，并使得Student t-试验的使用更恰当。通过与单独使用等剂量阿霉素处理的对照组相比，用阿霉素+MDR-1化合物处理的组中RTG的统计学上显著性减少(P≤0.05)，以表示阳性的MDR-1药物活性。
这些结果表明权利要求书中揭示的化合物与长春新碱结合使用可以有效地延长患有对长春新碱耐药性肿瘤的鼠的寿命。另外，权利要求书中揭示的化合物与阿霉素结合使用可以有效地缩少患有对阿霉素耐药性肿瘤的体积，长春新碱和阿霉素都是临床上用来治疗MDR耐受性肿瘤。
治疗组合物中的活性组份及本发明中新颖的化合物可以有效地调节通常由人体和动物肿瘤表现出来的、由MDR-1基因素上过份所得的多耐药性形式。当与常规的抗肿瘤化疗法结合使用，这些化合物可以恢复多耐药性动物和人体肿瘤的药物敏感性，从而可以显著地增加白血病动物的寿命并显著地抑制植入实验哺乳动物中的人体固体肿瘤的生长。得到最佳结果的较好剂量方案是约25—200mg/kg/天，对于70kg体重的治疗对象在24小时期间按该剂量单位使用活性化合物总重量为1.75—14g。该剂量可调节以达到最佳治疗应答。例如，每天可分成若干次给药，或者通过缓慢恒速输液来使用总的每天剂量，或者按治疗情况的紧急需要来按比例地减少剂量。明显地实用优点是该类活性化合物，可通过口服、皮下注射、腹腔内注射或静脉注射的途径来使用。
活性化合物，例如可用带有惰性稀释剂或用可吸收固化的可食载体来口服给药，或将其封在硬或软壳明胶胶囊中或压成片剂或直接掺入食物进行使用。对于口服治疗，活性化合物可与赋开剂掺在一起，且以可吸收片剂、颊片、丸剂、胶囊剂、酏剂、混悬液、糖浆液、糯米纸胶囊之类的形式使用。这些组合物和制剂应含有至少0.1％活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可以改变，通常约为2—60％重量单位。在治疗有用的组合物中活性化合物的量是这样的以便得到适当的剂量。本发明的较好的组合物或制剂是含有200mg—3.5g活性化合物的口服剂型。
片剂、锭剂、大丸、胶囊之类也可含有下列物质诸如西黄蓍胶、阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶等粘合剂，诸如磷酸二钙等赋形剂，诸如玉米淀粉、藻酸之类的分散剂，润滑剂诸如硬脂酸镁；以及诸如蔗糖、乳糖或糖精等甜味剂或诸如芥末精、冬青油或樱桃香精的调味剂也可被加入。当剂型是胶囊剂时，它除了含有上述物质外，还可含有液体载体。可用许多其他物质作包衣以修饰剂型的物理形式。例如，片、丸或胶囊可用虫胶、糖或两者一起使用进行包衣、糖浆或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的糖、作为保存剂的对羟苯甲酸甲酯和丙酯、如樱桃或橙色香料的调味剂和染料。当然，任何用于制剂和剂型单位中的物质应当是药学纯的，且在其使用量时是基本无毒的，另外，活性化合物可掺入缓释剂型。
活性化合物也可以非胃肠道或腹腔内注射。作为游离碱或药学上可接受的盐的溶液可以在乙二醇、液态聚乙二醇及其混合物以及在油中制得。在一般的贮存和使用条件下，这些制剂含有保存剂以防止微生物的生长。
适用于注射用的药剂形式包括消毒如溶液或分散剂和灭菌粉剂用来即刻制备消毒注射液或分散剂在所有的剂型中必须是消毒的且是能易于注射的流体。它在制造和贮存条件下是稳定的且必须能抵抗诸如组菌和真菌的微生物的污染。载体可以是溶剂或分散介质含有，例如水、乙醇、多醇(如乙二醇、丙二醇、甘油和液体聚乙二醇之类)、它们的合适的混合物和植物油。例如，通过用如卵磷脂包衣，通过在分散液中保持所需(颗)粒度并使用表面活性剂可以保持适当的流动性。采用种种抗菌素及抗真菌剂如，羧苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞之类来防止微生物的活动。在许多情况下，较好地包括等渗剂、如糖或氯化钠。通过在组合物中使用延缓吸附剂，如单硬脂酸铝和明胶可以延长注射组合物的吸收时间。
通过将所需要的活性化合物和上述列出的其它组份按需掺入适当的溶剂中，然后再过滤灭菌。可以制得灭菌注射液。一般来说，通过将种种灭菌过的活性组份掺入含有基本分散介质和以上所列的其它所需组份可制备分散(体)剂，就用于制备灭菌注射液灭菌粉末而言，较好地制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，从事先灭菌过滤溶液中可得到活性组份加任何所需附加组份的粉末。
这里所用的“药学上可接受的载体”包括任何及全部的溶剂、分散介质、包衣、抗菌素及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂之类。对于这类用途药学上活性物质的介质和试剂是该技术领域众所周知的。除了那些活性组份有配伍禁忌者之外，常规介质或试剂用在治疗组合物中是深思熟虑过的。补充的活性组份也可被掺入组合物中。
尤为有利的是制成注射用组合物的剂型以利易于给药并能使剂量均匀。这里所指的剂量单位是指给哺乳动物治疗的用时适宜作单位剂量的完全独立单位；每个单位含有预定量的、经计算能产生所需治疗效应的活性成份及所需的药学载体。本发明新颖剂型的详细规格视下列条件而定并直接根据下列条件(a)活性物质的特征及所要达到的特定疗效，及(b)将该领域的活性物质制成药剂用来治疗这里已作详细描述的身体健康受损的活体疾病制剂技术上是存在固有的局限性。
有效量的主要活性成份与药学上可接受的载体复合成前述的剂量单位以供作既便利又有效地给药使用。一种单位剂型可以是，例如，含200mg—3.0g的主要活性化合物。以比例来表示，活性化合物的一般存在量是约200mg/至约3.5g/ml载体。对于含有补充活性组份的组合物而言，参照一般剂量及所述组份的给药方法来决定剂量。
用腹腔内给药可使癌症消退和减轻。也可以进行单剂静注。经慢恒速输液或重复的每天给药。疗程视化疗剂与合用的权利要求1中的化合物性质而定。
也可以将每天剂量分散成隔天一次给予或间隔更长。从剂量方案中可见，所给的主活性组份的量是足够癌症之类消退和减轻的量而对患有癌症的对象无细胞毒性的过多的有害副作用。这里所指的癌症是指诸如白血病等血液恶性疾患及诸如黑素瘤、肺癌及乳房肿瘤的固体或非固体的恶性疾患。消退和减轻表示与不治疗相比，控制或阻滞了肿瘤生长或疾病的其它侵袭。
下列非限制实施例显示了本发明代表性化合物的制备。
实施例13，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈将4.12gα-氯-3，4-二甲氧苯乙腈(美国专利4,833,162)、2.48g对-硫代茴香醚、2.76g碳酸钾和100ml乙腈在65℃下搅拌过夜。滤去盐以后，真空浓缩反应混合物以留下金黄色的油。将油溶于最少量的乙酸乙酯并用3倍体积的已烷稀释，种晶得3.81g浅黄色晶体的所需化合物。
实施例2α-(3-氯丙基-3，4-二甲氧基-α-〔(甲苯基)硫代〕苯乙腈在氩气氛围及搅拌下，向2.39g 3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈的21ml二甲亚砜的溶液中加入0.336g 60％油中的氢化钠，使混合物搅拌1.5小时。向反应溶液中加入1.32g1-溴-3-氯丙烷，使该反应混合物搅拌3小时，再倒入100ml冰水中，将该混合物用二乙醚萃取两次，合并有机萃取液，用硫酸镁干燥。过滤有机溶液，真空浓缩以给出金黄色油状的所需化合物。
实施例3α-(3，4-二甲氧苯基)-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)异喹啉戊腈向3.20gα-(3-氯丙基)-3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈在30ml的二甲基甲酰胺中的溶液中在氩气下加入2.78g碳酸钾、79.5mg碘化钾及1.84g 6，7-二甲氧-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。然后使反应物在95℃下加热4小时，再冷却，并在氛围温度下搅拌12小时。在真空45℃下从混合物中蒸去溶剂。残留物在乙醚和水之间分配，有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到粗产品，该产品在硅胶柱上进行色谱层析用乙酸乙酯洗脱，在蒸去溶剂后得到1.6g所需产物的橙色液体。
MS(CI)m/z 533(MH+).
计算C31H36O4N2SC＝69.32，H＝6.85，N＝5.22，S＝5.96测定C＝69.38，H＝6.59，N＝5.15，S＝6.06
实施例4α-(3，4-二甲氧苯基)-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)-异喹啉戊腈单氢氯化合物在搅拌下向1.43gα-(3，4-二甲氧苯基)-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)-异喹啉戊腈在40ml乙醚中的溶液内加入0.617ml 4.71 M氯化氢在无水乙醇中溶液，在密封下，使反应混合物搅拌15小时，通过过滤收集标题产品，用醚洗涤，并真空干燥以得到1.32g所需产品的粉红色晶体。
mp147-150℃(dec.).
计算C31H37O4N2SClC＝65.42，H＝6.55，N＝4.92，Cl＝6.23，S＝5.63测定 C＝65.21，H＝6.78，N＝4.84，Cl＝6.12，S＝5.33实施例5α-(3，4-二甲氧苯基)-3，4-二氢-6，7-二羟基-1-甲基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)-异喹啉戊腈用1.09gα-(3-氯丙基)-3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈和0.76g 1-甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢呋喹啉来重复实施例3的步骤，这得到了0.253g所需产品的米色胶体。
计算 C30H34N2O4S 0.5H2O:
C＝68.28，H＝6.69，N＝5.31，S＝6.07测定 C＝68.35，H＝6.67，N＝5.00，S＝5.84实施例6α-(3，4-二甲氧苯基)-3，4-二氢-6，7-二羟基-1-甲基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2H(1H)-异喹啉戊腈单氢氯化物用0.19gα-(3，4-二甲氧苯基)-3，4-二氢-6，7二羟基-1-甲基-α-〔(4-甲苯基)硫代)-2-(1H)-异喹啉戊腈来重复实施例4的步骤，这得到了0.144g所需产品的浅褐色固体。
mp123-126℃.
计算 C30H35N2O4SCl 0.75H2OC＝63.37，H＝6.47，N＝4.93，Cl＝6.24，S＝5.63测定C＝63.68，H＝6.21，N＝5.00，Cl＝5.80，S＝5.57实施例7α-(4-氯丁基(-3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈用3.3g 4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈和2.23g 1-氯-4-溴丁烷来重复实施例2的过程，这得到3.18g所需产品的无色油。1HNMR(CDCl3)δ7.25(d，2H，J＝8，2MePhH)；7.07(d，2H，J＝8，2MePhH)；6.95(d，1H，J＝8，ArH)；6.89(s，1H，ArH)；6.78(d，1H，J＝8，ArH)；3.88(s，3H，OCH3)；3.48(t，2H，CH2Cl)；2.32(s，3H，CH3Ph)；2.22(m，2H，3-CH2)；1.80(m，2H，2-CH2)；1.68(m，1H，1-CH2)；1.45(m，1H，1-CH2).
实施例8α-(3，4-二甲氧苯基)-6，7-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-4-哌啶醇-2-异喹啉己腈用3.11gα-(4-氯丁基)-3，4-二甲氧基-2-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈和1.84g 6，7-二甲氧基-1，2，3，4-回氢异喹啉氢氯化物来重复实施例3的过程，这得到1.83克褐色油的所需产品。MS(CI)m/z 547(MH+).1HNMR(CDCl3)δ7.24(d，2H，J＝8，MePhH)；7.07(d，2H，J＝8，MePhH)；6.96(d，1H，J＝8.4，ArH)；6.87(s，1H，ArH)；6.74(d，1H，J＝8.4，ArH)；6.58，6.50(2s，2H，IQArH)；3.84(m，12H，OCH3)；3.51(s，2H，IQ 1-CH2)；2.78，2.66(2t，4H，IQ 3+4-CH2)；2.45(t，2H，e-CH2)；2.32(s，3H，ArCH3)；2.26(m，2H，d-CH2)；1.60(m，3H，g+b-CH2)；1.35(m，1H，b-CH2).
实施例9α-(3，4-二甲氧苯基)-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)-异喹啉丁腈用3.3gα-(2-氯乙基)-3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈和1.14g 6，7-二甲氧-1，2，3，4-四氢异喹啉氢氯化物来重复实施例3的过程。这得到0.311g褐色油的所需产品。
MS(FAB)m/z 519(M+H).
计算 for C30H34N2O4S 0.5H2OC＝68.28，H＝6.99，N＝5.31，S＝6.80测定 C＝68.56，H＝6.55，N＝5.21，S＝5.73实施例10α-(3-氯-2-甲丙基)-3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈用3.79g 4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈和3.26g 1-溴-3-氯-2-甲基丙烷来重复实施例2的过程，这得到4.13g浅黄色油的所需产品。MS(LR)m/z 407(M+NH4).1HNMR(CDCl3)δ7.24-6.74(m，7H，ArH)；3.89-3.85(m，6H，OCH2)；3.65-3.14(2dd，2H，CH2Cl)；2.70-2.45(m，1H，2-CH)；2.33(s，3H，CH3Ph)；2.22-1.95(m，2H，1-CH2)；1.12，0.87(2d，3H，CH3)(60/40非对映混合物).
实施例11α-(3，4-二甲氧苯基)-3，4-二氢-6，7-甲氧基-γ-甲基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)-异喹啉戊腈用4.0gα-(3-氯-2-甲丙基)-3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈和3.5g 6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢氯化物来重复实施例2的步骤，这得到0.985g黄色泡沫的所需产品。
MS(Hi res)m/zCalcd C32H38N2O4S 1/8H2O546.2553Found 547.2625计算C32H38N2O4S 1/8H2OC＝70.01，H＝7.02，N＝5.10，S＝5.84测定 C＝69.68，H＝7.17，N＝4.97，S＝5.83实施例12α-(3，4-二甲氧苯基)-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)-异喹啉戊酸甲酯用3.09α-(3-氯丙基)-3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈来重复实施例3的过程，这得到了0.84g无色玻璃样的所需产品。
MS(CI)m/z 565(M+).
计算 C32H39NO6SC＝57.94，H＝6.95，N＝2.48，S＝5.67测定 C＝67.89，H＝6.99，N＝2.31，S＝5.46实施例13α-(11-溴代十一烷基)-3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈在氩气氛搅拌下向2.50g 3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈在50ml的四氢呋喃中的溶液内加入0.367g 60％在油中的氢化钠。1.5小时后，加入10.0g 1，11-二溴十一碳烷并持续搅拌43小时。蒸发该反应混合物，残留物在乙醚和水之间分配，分离出有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得油，该油状物通过柱色谱层析纯化，用己烷/醚(1∶1)洗脱得到3.25g无色油的所需产品。MS(CI)m/z 532(MH+).计算 for C32H39NO6SC＝63.15，H＝7.19，N＝2.63，Br＝15.00，S＝6.02测定 C＝63.12，H＝7.17，N＝2.52，Br＝14.77，S＝6.02实施例14α-(3，4-二甲氧苯基)-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)-异喹啉三十二碳腈用3.14gα-(11-溴十一碳烷基)-3，4-二甲氧-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈和2.03g 6.7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢氯化物来重复实施例3的过程，这得到了2.2g浅黄色油状的所需产品。
MS(Hi res)m/zCalcd for C39H52N2O4S644.3648Found645.3730(M+H).
计算 C39H52N2O4S 1/2H2OC＝71.63，H＝8.17，N＝4.29，S＝4.90测定C＝71.31，H＝8.19，N＝4.10，S＝4.71实施例15α-(5-氯戊酰基)-3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈在氩气氛下向搅拌着的5.00g 3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈在50ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液内加入0.73g 60％在油中的氢化钠。1.5小时后，向所得的溶液中加入4.65g 1-溴-5-氯戊烷并持续搅拌3小时。将反应物倒入冰水中，并用乙醚萃取再次。干燥(用硫酸镁)合并的有机萃取物，真空浓缩以得到金黄色的油。用硅胶色谱纯化，己醚/己烷(2.3)洗脱得到6.079g无色油的所需产品。
MS(CI)m/z 421(M＋NH4+).
计算 C22H26NO2ClS 1/16H2OC＝65.22，H＝8.17，N＝3.46，Cl＝8.75，S＝7.82测定C＝64.92，H＝6.49，N＝3.46，Cl＝8.19，S＝8.22实施例16α-(3，4-二甲氧苯基)-3，4-二氢-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)-异喹啉-2-庚腈用2.1gα-(5-氯戊基)-3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈和1.04g 1，2，3，4-四氢异喹啉来重复实施例3的过程，这得到1.05g浅褐色胶的所需产品。
MS(Hi res)m/z计算 C31H36N2O2S500.2498测定 501.2574(M＋H).
计算 C31H36N2O2SC＝74.36，H＝7.25，N＝5.59，S＝6.40测定C＝74.10，H＝7.40，N＝5.46，S＝6.15实施例17α-(3，4-二甲氧苯基)-3，4-二氢-6，7二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)-异喹啉庚腈用4.65gα-(5-氯戊基)-3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈及4.25g 6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉来重复实施例3的过程，这得到3.67g浅褐色胶的所需产品。MS(Hi res)m/z计算 C33H40N2O4S 0.5H2O 560.2209测定 561.2287(M＋H).
计算 C33H40N2O4S 0.5H2OC＝69.77，H＝7.17，N＝4.58，S＝5.33测定C＝69.56，H＝7.25，N＝4.92，S＝5.63实施例18α-(3，4-二甲氧苯基)-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)异喹啉庚腈单氢氯化物用0.2gα-(3，4-二甲氧苯基)-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕1｜(1H)-异喹啉庚腈来重复实施例4的过程，这得到0.184g白色晶体的所需产品。
mp87-90℃.
计算 C33H40N2O4S HCl H2OC＝64.42，H＝7.04，N＝4.55，C1＝5.76，S＝5.20测定C＝64.37，H＝6.91，N＝4.43，C1＝5.87，S＝5.25实施例19α-)5-溴十八碳烷基)-3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈用0.869g 3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈和1.6ml1，8-二溴十八碳烷来重复实施例13的过程，这得到了0.544g浅黄色油的所需产品。MS(CI)m/z 490(MH+).1H NMR(CDCl3)δ7.24(d，2H，J＝8，2MePhH)；7.06(d，2H，J＝8，2MePhH)；6.95(d，1H，J＝8.4，ArH)；6.88(s，1H，ArH)；6.77(d，1H，J＝8.4，ArH)；3.88，3.83(2s，3H，OCH3)；3.39(t，2H，CH2Br)；2.32(s，3H，CH3Ph)；2.18(m，2H，7-CH2)；1.82(m，2H，6-CH2)；1.55(m，1H，1-CH2)；1.38(m，3H，1+5-CH2)；1.27(m，6H，2+3+4-CH2).
实施例20α-(3，4-二甲氧苯基)-3，4二氢-6，7-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)-异喹啉十二碳腈用0.836gα-(5-溴十，碳烷)-3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈和0.675g 6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉来重复实施例3的过程，这可得到0.422g褐色胶的所需产品。
MS(Hi res)m/zCalcd for C36H46N2O4S 1/4hexane602.3179测定 603.3254(M＋H).
计算 C36H46N2O4S 1/4hexaneC＝72.14，H＝7.99，N＝4.49，S＝5.13测定C＝72.44，H＝8.13，N＝4.42，S＝5.53实施例21α-(3，4-二甲氧苯基)-7，8-二氢-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-1，3-二氧杂环〔4，5—g〕喹啉-6(5H)-庚腈用0.854gα-(5-氯戊烷基-3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-苯乙腈和0.766g 6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉来重复实施例3的过程，这得到0.701g所需的产品。
MS(Hi res)m/z计算 C32H36N2O4S 2H2O544.2396测定 545.2478(M＋H).
计算 C32H36N2O4S 2H2OC＝66.18，H＝6.94，N＝4.83，S＝5.52测定C＝66.17，H＝6.92，N＝4.58，S＝5.36实施例22α-(3，4-二乙氧苯基)-3，4-二氢-6-甲氧-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)-异喹啉庚腈用2.05gα-(5-氯戊烷基)-3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈和1.25g 6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异嘌啉来重复实施例3的过程，这得到1.25g褐色油的所需产品。
MS(FAB)m/z 531(M+H).
计算 C32H38N2O3SC＝72.42，H＝7.22，N＝5.28，S＝6.04测定C＝72.17，H＝7.45，N＝4.94，S＝5.93实施例23α-(5-碘戊烷基)-3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈将0.86gα-(5-氯戊烷基)-3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈，3.2g碘化钠和10ml丙酮的混合物加热回流过夜，并避光。真空除去挥发性物质，向残留物中加入30ml乙醚，收集不溶的部分并真空除去挥发性物质，残留物经柱层析纯化并用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱以得到1.02g澄清油的所需产物。
MS(CI)m/z 496(M+H)实施例24α-(3，4-二乙氧苯基)-1，3-二氢-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-1，3-二氧基-2H-异吲哚-2-庚腈将6.12g α-(5-碘代戊基)-3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕一乙腈和2.22g邻苯二甲酰亚胺钾和50ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在水蒸汽浴中加热2小时，真空浓缩反应溶液，在剧烈搅拌下使残留物在乙醚-水之间分配，有机层用1N氢氧化钠，再用碳酸氢钾水溶液洗涤，干燥溶液(硫酸钠)，真空除去挥去挥发溶剂，在硅胶上进行色谱层析，用己烷→氯仿→甲醇进行梯度洗脱以得到4.77g发荧光的油状所需产品。MS(FAB)m/z 515(M＋H)，391(M-TolSH).
计算 C30H30N2O4S 3/8H2OC＝69.11，H＝5.95，N＝5.37，S＝6.14测定C＝69.34，H＝5.78，N＝5.23，S＝5.791H NMR(CDCl3)δ7.84(M，2H，Phth-H)，7.71(m，2H，Phth)，7.23(d，2H，J＝8，2MePhH)，7.06(d，2H，J＝8，2MePhH)，6.95，6.88，6.77(m，d，d，3H，(MeO)2ArH)，3.88，3.83(2s，H，2ArOCH3)，3.63(t，2H，z-CH2)，1.65(m，2H，e-CH2)，(m，4H，b，d-CH2).
实施例25α-(5-氨戊基)-3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈将4.72gα-(3，4-二甲氧苯基)-1，3-二氢-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-庚腈。100ml乙醇及7.0ml肼水合物的混合物回流下加热，在约30分钟内形成重重的沉淀，1.33小时后，将反应冷却至室温，并真空浓缩，残留物与2N盐酸在水蒸汽浴上温热10分钟，加入硅藻硅胶和氯仿，细底振摇混合物，然后更多的硅藻硅胶过滤，有机相先用氨水洗，然后用浓盐水洗，干燥后(硫酸钠)，真空浓缩得到3.97g黄色油的所需产品。
计算 C22H28N2O2S 5/8H2OC＝66.77，H＝7.45，N＝7.08，S＝8.09测定C＝66.53，H＝7.02，N＝6.73，S＝8.041H NMR(CDCl3+TFA)δ7.21(d，2H，J＝8，2MePhH)，7.09(d，2H，J＝2MePhH)，6.88(m，3H，(MeO)2ArH)，3.89，3.84(2s，6H，2ArOCH3)，3.10(t，2H，5-CH2)，2.33(s，3H，Ar-CH3)，2.23(t，2H，1-CH2)，1.70(m，2H，4-CH2)，1.43，(m，4H，2，3-CH2).
实施例26α-(3，4-二甲氧苯基)-1，3-二氢-5，6-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2H-异吲哚-2-庚腈向3.03g-(5-氨戊基)-3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈，1.85g 1，2-二(氯甲基)-3，4-二甲氧基苯、20ml甲苯和0.22g四丁基氯化铵的溶液中加入含有2g氢氧化钠的水。使混合物搅拌48小时。用固体碳酸氢钠将水层调节至pH9，分离各层，水层再用氯仿萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，将它们通过水合的硅酸镁热，并真空浓缩以得到褐色胶。该胶用反相C-18游离基柱(6cm×30cm)的HPLC，用缓冲溶剂系统(150ml氢氧化铵的水溶液，用乙酸将pH调节至4.00，然后用水稀释至7.875ml；加入5700ml乙腈和1425ml甲醇)纯化，除去溶剂后得到0.85g黄色油的所需产品。
MS(Hi res)m/z计算 C32H38N2O2S546.2553测定 546.2569计算 C32H38N2O2SC＝70.30，H＝7.01，N＝5.12，S＝5.86测定C＝70.02，H＝4.79，N＝4.79，S＝5.62实施例27α-(3，4-二甲氧苯基)-1，3-二氢-5，6-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2H-异吲哚-2-庚腈氢氯化物将氮气吹过搅拌着的16.63gα-(5-氨戊基)-3，4-二甲氧苯基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈10.12g 1，2-二氯甲基-3，4-二甲氧基苯(由J.H.Wood等，J.Am.Chem.Soc.，72，2989(1950)的过程来制备)和2.5g四丁基氯化铵在250ml甲苯中的溶液，将28g氢氧化钠在84ml水中的溶液加入并使混和物有力地搅拌48小时，分离各层，有机相用饱和氯化钠洗涤，干燥后并进行真空浓缩。残留物通过色谱层析纯化(硅胶50％乙酸乙酯/己烷；乙酸乙酯，1，2，3和4％甲醇/乙酸乙酯；甲醇)以得到14.85g褐色胶将胶溶解在30ml乙醇中，并加入7ml 4.5M的盐酸乙醇溶液，将溶液冷却至0℃并种晶。收集晶体得到11.19g粗产品，熔点103—114℃。对晶体重结晶2次，第一次用1g/4ml比例的乙醇，第二次用1g/5ml比例的乙醇以得到9.38g所需产品的灰色晶体。mp 121-125℃.1H NMR(CDCl3)δ7.20(d，2H，J＝3，MePh-H)；7.08(d，2H，J＝3，MePh-H)； 6.96(m，3H，(MeO)2ArH)；6.8(m，2H，isoindolePh-H)；4.93(br，2H，isoindole-CH2)，4.12(br，2H，isoindole-CH2)；3.87(m，12H，(OCH3)4)，3.15(br，2H，φ-CH2)；2.32(s，3H，PhCH3)；2.22(br，2H，β-CH2)；1.97(br，2H，X-CH2)；1.55(m，2H，ε-CH2)；1.42(m，2H，δ-CH2).MS(FAB)m/z计算 C32H38N2O4S547.2630测定 547.2630计算 C32H38N2O4S HCl H2OC＝63.93，H＝6.87，N＝4.66，Cl＝5.90，S＝5.33测定C＝64.22，H＝6.57，N＝4.59，Cl＝5.74，S＝5.39实施例287-〔(1，1-二甲乙基)二甲硅烷〕氧基)-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基异喹啉向19.2g 6-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉在42.5ml吡啶中的溶液内加入48.4g叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物及0.5g 4-N，N-二甲氨基吡啶。将溶液回流加热3.5小时，70℃下蒸馏以除去挥发组份，使残留物在碳酸氢钾水溶液和乙酸乙酯间分配，有机层用水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空除去挥发性物质，将残留物悬浮在乙醚中，过滤并用己烷洗涤，蒸发滤液，残留物通过Kugelrohr在150mm及120—130℃下蒸馏以得到26.2g无色油的所需产品。
MS(CI)m/z 294(MH+).
计算 C16H27NO2Si 1/4H2OC＝64.49，H＝9.31，N＝4.70，Si＝9.43测定C＝64.46，H＝9.03，N＝4.70，Si＝9.52实施例29α-(3，4-二甲氧苯基)-7-〔〔(1，1-二甲乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-3，4-二氢-6-甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)-异喹啉庚腈用2.5gα-(5-氯戊基-3，4-二甲氧-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈和2.54g7-〔〔(1，1，-二甲乙基)二甲基硅烷基〕氧基〕-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基异喹啉来重复实施例3的过程。这得到1.2g浅黄色油的所需产品。MS(CI)m/z 661(MH+).
计算 C38H52N2O4SSi 1/4H2OC＝68.59，H＝7.95，N＝4.21，S＝4.81，Si＝4.22测定C＝68.73，H＝7.69，N＝3.99，S＝4.36，Si＝3.78实施例30α-(3，4-二甲氧苯基)-3，4-二氢-7-羟基-6-甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)-异喹啉庚腈向1.0gα-(3，4-二甲氧苯基)-7-〔〔(1，1，-二甲乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-3，4-二氢-6-甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)-异喹啉庚腈在30ml四氢呋喃中的溶液内加入3.02ml 1.0M四丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液。将其密封搅拌5小时，蒸发反应混合物，并将残留物放在乙酸乙酯中，溶液用水洗涤3次，分离蒸发有机相，将残留的胶体再溶于氯仿中。在66℃下真空蒸发溶液，将该过程重复二次以上得到0.83g褐色胶体的所需产品。
MS(CI)m/z 547(MH+).
计算 C32H38N2O4S 1/2H2OC＝69.17，H＝7.07，N＝5.04，S＝5.76测定C＝69.25，H＝6.88，N＝5.10，S＝5.66实施例31α-(3，4-二甲氧苯基)-7-〔2-(二甲氨基)乙氧基〕-3，4-二氢-6-甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)-异喹啉庚腈向0.583gα-(3，4-二甲氧苯基)-3，4-二氢-7-羟基-6-甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)-异喹啉庚腈在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液内加0.051g 60％在油中的氢化钠，并使溶液搅拌1小时。向该溶液中加入0.34g新鲜制备的2-二甲氨乙基氯化物及0.60g碘化钾。将该溶液在室温下搅拌18小时并减压除去挥发物。将残留物溶于最少量的乙酸乙酯中并加入5倍体积的乙醚，该溶液被通过水合硅酸镁的短垫并减压除去挥发溶剂，残留物经硅胶上的色谱层析，用乙醚→乙酸乙酯→甲醇梯度洗脱以得到0.14g澄清玻璃状的所需产品。
计算C36H47N3O4S 617.3287测定 617.3302实施例32
7-(2-氯乙氧基-α-(3，4-二甲氧苯基)-3，4-二氢-6-甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)-异喹啉庚腈将0.93gα-(3，4-二甲氧苯基)-3，4-二氢-7-羟基-6-甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)-异喹啉庚腈的部分溶于25ml 2-丁酮中并加入1.20g2-氯乙基甲苯磺酸酯，接着加入0.72g碳酸钾，再加入1.7ml 1N的氢氧化钠溶液，将该混合物加热回流并搅拌6小时，再在室温下搅拌16小时。在50℃时真空蒸发溶剂，残留物在乙醚和水之间分配，有机相用水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发得到油，残留物经硅胶柱层析用乙酸乙酯洗脱以得到0.43g无色胶体的所需产品。MS(Hi res)m/z计算 C34H41N2O4ClS608.2476测定608.2483计算 C34H41N2O4ClSC＝67.03，H＝6.78，N＝4.60，Cl＝5.82，S＝5.26测定C＝66.96，H＝6.87，N＝4.55，Cl＝5.56，S＝5.09实施例33α-(3，4-二甲氧苯基)-3，4-二氢-7-〔2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基〕-6-甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)-异喹啉庚腈在搅拌和氩气氛下向0.061g咪唑在5.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液内加入36.0mg 60％在油中的氢化钠。45分钟后加入0.366g 7-(2-氯乙氧基)-α-(3，4-二甲氧苯基)-3，4-二氢-6-甲氧-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)-异喹啉庚腈在7.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，所得的溶液在室温下搅拌2天，55℃下真空除去挥发物，残留物在氯仿和水之间分配，有机相再用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发产生油，油经硅胶柱层析用氯仿/甲酸(98∶2)洗脱，这得到0.144g无色油的所需产品。
NS(Hi res)m/z计算C37H46N4O5S640.3083测定 640.3144实施例34α-(3，4-二甲氧苯基)-3，4-二氢-7-〔2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基〕α-5-甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)-异喹啉庚腈氢氯化物向0.8gα-(3，4-二甲氧苯基)-3，4-二氢-7-〔2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基〕-6-甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)-异喹啉庚腈在100ml乙醚和5ml乙醇中的溶液内加入0.83ml 4.5M盐酸的乙醇溶液，使溶液搅拌20分钟，收集白色沉淀并用少部分乙醚洗涤三次，使固体真空干燥，得到0.84g白色固体的所需产品。
mp70℃(dec).
计算 C37H49.75N4O6SCl1.75C＝60.00，H＝6.77，N＝7.57，Cl＝8.38，S＝4.32测定C＝60.10，H＝6.86，N＝7.21，Cl＝8.78，S＝4.28实施例35α-(3，4-二甲氧苯基)-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)-异喹啉已腈单氢氯化物用1.77gα-(3，4-二甲氧苯基)-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)-异喹啉己腈来重复实施例4的步骤，这得到了3.4g奶黄色固体的所需产品。mp 114-117℃.MS(CI)m/z 546(M-HCl).
计算 C32H39N2O4ClC＝65.91，H＝6.74，N＝4.80，Cl＝6.08，S＝5.50测定C＝65.66，H＝6.90，N＝4.60，Cl＝5.90，S＝5.43实施例36α-(5-氯代己基)-3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈使用3.8g 3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈和2.66g1-溴代-5-氯代己烷，重复实施例15的步骤。得4.35g所需产物，为无色油状物。MS(CI)m/z 435(M+NH4).
计算 C23H28NO2ClS 1/8H2OC＝65.74，H＝6.78，N＝3.33，Cl＝8.44，S＝7.62测定C＝65.61，H＝6.60，N＝3.19，Cl＝8.18，S＝8.02实施例37α-(3，4-二甲氧苯基)-3，4-二氢-6.7-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)-异喹啉辛腈使用4.3gα-(5-氯代己基)3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈和4.25g 6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，重复实施例3的步骤。得3.05g所需产物，为金色胶状物。
MS(CI)m/z 575.
计算 C34H42N2O4S 1/8H2OC＝70.77，H＝7.38，N＝4.86，S＝5.56测定C＝70.38，H＝7.59，N＝4.69，S＝5.33
实施例384-〔4-氯代-1-〔(4-甲苯基)硫代〕丁基〕-1，2-二甲氧基苯氮气下在-78℃向13.72g 1.2-二甲氧基4-〔〔(4-甲苯基)硫代〕甲基〕苯和于250ml THF(经3A筛干燥)中菲咯啉晶体的溶液中，用注射器加入21.0ml 2.5M正丁基锂/己烷。10分钟后，将该棕色溶液升温至0℃1小时，然后再将其冷却至-78℃，用注射器加入8.02ml 1-溴代-3-氯丙烷。使反应物升温至室温过夜。向此时为浅黄色的反应混合物中加入10ml乙酸乙酯，将生成的溶液真空浓缩。使残余物在乙酸乙酯和水间分配，有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到黄色油状物。在硅胶上用己烷至氯仿至甲醇的连续梯度洗脱进行色谱法纯化，重复三次得16.47g所需产物，为一黄色油状物。MS(CI)m/z 227 and 229(MH+(-TolSH)).
计算 C19H23ClO2S 1/8H2OC＝63.80，H＝6.59，Cl＝11.15，S＝8.95测定C＝63.68，H＝6.44，Cl＝10.89，S＝8.981H NMR(CdCl3)δ7.15(d，2H，J＝8，2MePhH)；7.02(d，2H，J＝8，2MePhH)； 6.72(m，3H，ArH)；4.01(t，1H，1-CH)；3.86(s，3H，ArOCH3)；3.82(s，3H，ArOCH3)；3.49(t，2H，CH2-Cl)；2.29(s，3H，Ar-CH3)；2.05(m，2H，2-CH2)；1.82(m，2H，3-CH2).
实施例392-〔4-(3，4-二甲氧苯基)-4-〔(4-甲苯基)硫代〕丁基-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉向于50ml 2-吡咯烷酮中的4.6g 6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉中加入1.4g K2CO3、0.1g KI和3.51g 4-〔4-氯代-1-〔(4-甲苯基)硫代〕丁基〕-1，2-二甲氧基苯。搅拌该混合物，在95℃加热24小时，然后将其倒入400ml水中，用氯仿萃取6次，每次60ml。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，高真空浓缩得8.85g棕色油状物。在硅胶上用己烷至氯仿至甲醇的连续梯度洗涤进行色谱分离，重复四次，得0.61g所需产物，为一黄色油状物。
MS(Hi res)m/z计算 C30H37NO4S507.2527测定 508.2527(M+H).
计算 C30H37NO4SC＝70.36，H＝7.38，N＝2.74，S＝6.25测定C＝70.45，H＝7.46，N＝2.86，S＝6.20实施例404-〔6-溴代-1-〔(4-甲苯基)硫代〕己基〕-1，2-二甲氧基苯在氮气下将于200ml THF(经3A筛干燥)中13.72g 1，2-二甲氧基-4-〔〔(4-甲苯基)硫代〕甲基〕苯的溶液冷却至-78℃，加入300ml 1.7M叔丁基锂。30分钟后，氮气下在-78℃经一套管将溶液转移至经搅拌的14.0ml 1.5-二溴代戊烷的TFH(25ml)溶液中。将反应物缓慢升温至室温，加入4ml丙酮淬灭反应。将反应物真空浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤。干燥(Na2SO4)并除去溶剂，得33.32g油状物。在硅胶上用己烷至氯仿至甲醇的连续梯度洗脱对残余物进行色谱法纯化，得10.82g所需产物，为棕色胶状物。
MS(FAB)m/z 299(M-TolSH)实施例412-〔6-(3，4-二甲氧基苯基)-6-〔(4-甲苯基)硫代〕己基〕-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉使用2.12g 4-〔6-溴代-1-〔(4-甲苯基)硫代〕己基〕-1，2-二甲氧基苯和2.3g 6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，重复实施例39的步骤。得1.6g所需产物，为浅黄色油状物。
MS(Hi res)m/z计算 C32H41NO4S535.2756测定 536.2834(M+H).
计算 C32H41NO4SC＝70.13，H＝7.83，N＝3.07，S＝5.62测定C＝70.15，H＝7.51，N＝2.79，S＝5.25实施例423-〔(2-氰基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-〔(4-甲苯基)硫代〕乙基〕苯甲酸向1.86g 3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯乙腈的THF(15ml)冷(-78℃)溶液中滴加2.9ml正丁基锂(2.2M)的己烷溶液。在-78℃搅拌该溶液35分钟。滴加0.67g间羧基苄溴的无水THF(5ml)溶液，在-78℃搅拌40分钟，然后在室温15分钟。该混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤，干燥并过滤。真空蒸发滤液得一黄色油状物。该油状物用二氯甲烷/甲醇(95∶5)进行快速层析纯化，得1.15g所需产物，为一黄色泡沫状物。1H NMR(CDCl3)δ7.95(d，1H，Ar)；7.73(s，1H，Ar)；7.36-7.2(m，2H，Ar)；7.1(d，2H，Ar)；6.98-6.92(m，2H，Ar)；6.75(d，1H，Ar)；3.87(s，3H，OCH3)；3.83(s，3H，OCH3)；3.49(s，2H)；2.34(s，3HCH3).
实施例432-(3，4-二甲氧基苯基)-3-羟甲基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯丙腈室温搅拌含1.0g 3-〔2-氰基-2-(3，4-二甲氧苯基)-2-〔(4-甲苯基)硫代〕乙基〕苯甲酸和于5ml THF中的0.70ml硼烷甲硫化配合物(10M)的混合物18小时。该混合物用甲醇淬灭，用氯化氢气体处理，搅拌，蒸除溶剂得一白色泡沫状物。将该泡沫状物溶于水，用5N NaOH碱化，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤，干燥并过滤。将滤液真空浓缩得一黄色油状物。使用2％甲醇的二氯甲烷液对该油状物进行快速层析纯化，得0.55g所需产物，为一无色油状物。
计算C25H25NSO3C＝71.57，H＝6.01，N＝3.34，Cl＝7.64测定C＝71.25，H＝6.01，N＝3.26，Cl＝7.50实施例443-氯代甲基-α-二甲氧基苯基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯丙腈室温搅拌含0.1ml磺酰氯和0.12ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物30分钟。向上述混合物中加入0.34gα-(3，4-二甲氧基苯基)-3-羟甲基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯丙腈的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液，在70℃加热生成的反应混合物17小时，冷却，将其倒入水中，用二乙醚萃取。二乙醚萃取液用盐水洗涤，干燥并过滤。将滤液真空浓缩得一油状物。该油状物使用10％乙酸乙酯的己烷溶液经快速层析纯化得0.27g所需产物，为一无色油状物。
计算 C25H24NSClO2C＝68.56，H＝5.52，N＝3.20，Cl＝8.09，S＝7.32测定C＝68.33，H＝5.50，N＝3.16，Cl＝8.18，S＝7.32
实施例453-(3，4-二氢-6，7-二甲氧基-2(1H)-异喹啉基-α-(3，4-二甲氧基苯基)-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯丙腈将于2.0ml N，N-二甲基甲酰胺中含0.21g3-氯代甲基-α-(3，4-二甲氧苯基)-α-〔(4-甲苯基)硫代〕苯丙腈、0.091g 6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉和0.3g无水K2CO3的混合物在85℃加热4小时，冷却，将其倒入至水中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤，干燥，过滤。真空蒸发滤液得一油状物。该油状物用1.5％甲醇的氯仿溶液进行快速色谱纯化，得0.18g所需产物，为一黄色玻璃状固体。MS(FAB)m/z 595(M+H).1H NMR(CDCl3)δ7.35-6.88(m，10H，Ar)；6.73-6.70(d，1H，Ar)；6.58(s，1H，Ar)；3.86-3.79(m，12H，4-OCH3)；3.58-3.50(2s，4H)； 3.3(s，2H)；2.78-2.55(2m，4H)；2.32(s，3H，CH3).
实施例462-〔6-(3，4-二甲氧基苯基)-6〔(4-甲苯基)硫代〕己基〕-1，2，3，4-四氢-6-甲氧异喹啉向4.23g 4-〔6-溴代-1-〔(4-甲苯基)硫代〕己基〕-1，2-二甲氧基苯的乙腈(40ml)中加入3.88g 6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉、1.74ml二异丙基乙胺和0.01g NaI。将该溶液加热回流43小时，冷却至室温。将反应混合物在氯仿和K2CO3水溶液间分配，有机层用MgSO4干燥。减压除去挥发成份，将残余物在硅胶上使用己烷至氯仿至甲醇的梯度洗脱进行色谱分离。将经色谱分离所得的残余物溶于二乙醚，并流经硅藻土。得4.4g所需产物，为一黄色油状物。
MS(FAB)m/z 506(M+H).
计算 C31H39NO3SC＝73.62，H＝7.77，N＝2.77，S＝6.34测定C＝73.37，H＝7.88，N＝2.70，S＝6.13实施例476-〔6-(3，4-二甲氧基苯基)-6-〔(4-甲苯基)硫代〕己基〕5，6，7，8-四氢-1，3-二氧桥〔4，5-g〕异喹啉使用3.67g 4-〔6-溴代-1-〔(4-甲苯基)硫代〕己基〕-1，2-二甲氧苯的乙腈(40ml)液和2.65g 6，7-亚甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，重复实施例46的步骤。得4.13g所需产物，为一黄色胶状物。
MS(CI)m/z 520(M+H+).
计算 C31H37NO4S 7/8H2OC＝69.53，H＝7.15，N＝2.57，S＝5.84测定C＝69.54，H＝7.30，N＝2.62，S＝5.98实施例484-〔6-溴代-1-〔(4-甲苯基)硫代〕庚基〕-1，2-二甲氧基苯使用44.0g 1，2-二甲氧基-4｜-〔〔(4-甲苯基)硫代〕甲基〕苯和46.15g 1，6-二溴己烷，重复实施例40的步骤。得36g所需产物，为一黄色油状物，其中含24.8％起始物，即1，2-二甲氧基-4-〔〔(-α-〔(4-甲苯基)硫代〕甲基〕苯。
实施例492-〔7-(3，4-二甲氧基苯基)-7-〔(4-甲苯基)硫代〕庚基〕-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-1H-异吲哚将含1.79g 4-〔6-溴代-1-〔(4-甲苯基)硫代)庚基〕-1，2-二甲氧基苯、3.29g 5，6-二甲氧异吲哚、25ml乙腈和1.74ml N，N二异丙基乙胺的混合物加热回流2天。将反应物真空浓缩，将黑色残余物在氯仿和氨水间分配。干燥(Na2SO4)有机层，减压除去溶剂。在硅胶上用己烷至氯仿至甲醇的连续梯度洗脱进行色谱分离，二次得1.34g所需产物，为一棕色胶状物。
MS(Hi res)m/z计算 C32H41NO4S535.2756测定 535.2723计算 C32H41NO4SH2OC＝69.41，H＝7.83，N＝2.53，S＝5.78测定C＝69.59，H＝7.51，N＝2.53，S＝6.19实施例502-〔7-(3，4-二甲氧基苯基)-7-〔(4-甲苯基)硫代〕庚基〕-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉使用5.22g 4-〔6-溴代-1-〔(4-甲苯基)硫代〕庚基〕-1，2-二甲氧基苯和3.29g 6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，重复实施例49的步骤。得2.49g所需产物，为一黄色胶状物。
MS(HI res)m/z计算 C33H43NO4S549.29126测定 549.291计算 C33H43NO4SH2OC＝69.81，H＝7.99，N＝2.47，S＝5.64测定C＝70.19，H＝7.83，N＝2.41，S＝5.70实施例516，7-双〔〔(1，1-二甲乙基)二甲基甲硅烷基〕氧〕-1，2，3，4-四氢异喹啉将含1.0g 1，2，3，4-四氢-6，7-异喹啉二醇氢溴化物和于25.0ml吡啶中的2.45g叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物的混合物加热回流4.5小时，冷却，将其倒入水不并用二乙醚萃取。二乙醚萃取液用盐水洗涤，干燥，过滤。蒸发滤液得一棕色油状物。该油状物通过库氏(Kugelrohr)蒸馏纯化得1.6g所需产物，为一黄色油状物，沸点155℃，350mmHg。
实施例526，7-双〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧〕-2-〔7-(3，4-二甲氧基苯基)-7-〔(4-甲苯基)硫代〕庚基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉使用1.24g 6，7-双〔〔(1，1-二甲乙基)二甲基甲硅烷基)氧-1，2，3，4-四氢异喹啉和1.83g 1-溴代-7-(3，4-二甲氧基苯基)-7-〔(4-二甲氧基苯基)硫代〕庚基，重复实施例49的步骤。得2.0g所需产物，为一橙色油状物。
计算 C43H67NSSi2O40.2M CH2Cl2C＝67.63，H＝8.86，N＝1.83，Cl＝1.85，S＝4.18测定C＝67.17，H＝8.97，N＝1.81，Cl-1.86，S＝4.231H NMR(CDCl3)δ7.15-7.12(d，2H，Ar)；7.02-6.99(d，2H，Ar)；6.72(s，2H，Ar)；6.53(s，1H，Ar)；6.45(s，1H，Ar)；4.0(t，1H)；3.85(s，3H，OCH3)；3.81(S，3H，OCH3)；3.45(s，2H)；2.75(t，2H)；2.45-2.37(m，2H)；2.28(s，3H，CH3)；1.9-1.2(m，10H)；0.96(s，18H，CH3)；0.15(s，12H，CH3).
实施例536-〔7-(3，4-二甲氧基苯基)-7-〔(4-甲苯基)硫代〕庚基〕-5，6，7.8-四氢-1，3-二氧桥〔4，5-g〕-异喹啉二甲酸二乙酯将含1.95g，6，7-双〔〔(1，1，-二甲乙基)二甲基甲硅烷基〕氧〕-2-〔7-(3，4-二甲氧基苯基)-7-〔(4-巯苯基)硫代〕庚基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉和于25ml THF中的10.0ml 1M四丁基氯化铵的混合物室温搅拌2.5小时，将其倒入至水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤，干燥，过滤，蒸发滤液得1.8g棕黑色油状物。将该油状物溶于60ml丙酮中，加入1.8g无水K2CO3，然后加入0.83g二溴代马朱酸二乙酯。室温搅拌生成的混合物5小时，过滤，真空蒸发滤液得一棕色油状物。用2％甲醇的氯仿液经快速色谱纯MS(FAB)m/z 678(M+H).
计算 C38H47NSO80.3M CH2Cl2C＝65.40，H＝6.82，N＝1.99，Cl＝3.02，S＝4.56测定C＝65.23，H＝6.73，N＝1.93，Cl＝2.66，S＝4.55
实施例546-〔7-(3，4-二甲氧基苯基)-7-〔(4-甲苯基)硫代〕庚基〕-5，6，7，8-四氢-1，3-二氧桥〔4，5-g〕异喹啉-2，2-二甲醇将含0.31g 6-〔7-(3，4-二甲氧基苯基)-7-〔(4-甲苯基)硫代〕庚基〕-5，6，7，8-四氢-1，3-二氧桥〔4，5-g〕异喹啉二甲酸二乙酯和于20ml THF中的0.045g硼氢化锂的混合物室温搅拌3小时，将其倒入水中，真空蒸除溶剂。生成的混合物用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷萃取液干燥，过滤，真空蒸发滤液得一黄色油状物。用2％甲醇的二氯甲烷液经快速层析纯化该油状物，得0.1g所需产物，为一白色泡沫状物。
计算 for C34H43NSO61.0M H2OC＝66.75，H＝7.41，N＝2.29，S＝5.24测定C＝67.03，H＝7.66，N＝2.12，S＝5.20实施例55α-(3，4-二甲氧基苯基)-1-〔(3，4，-二甲氧基苯基)甲基〕-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)-异喹啉庚腈使用0.345g四氢罂粟碱盐酸盐和0.30gα-(5-碘代戊基)-3，4-二甲氧基-α-〔(4-苯基)硫代〕苯乙腈，重复实施例49的步骤。提0.263g所需产物，为一黄色油状物。MS(Hires)m/z计算C42H50N2SO6711.34678测定 711.3453实施例56
3，4-二甲氧基-E-氧代-苯己酸乙酯向1.52g藜芦醚的二氯甲烷(15ml)冷溶液(0—5℃)中分批加入2.66g无水氯化铝，保持温度为0℃。然后滴加1.93g氯化己二酸单乙酯的二氯甲烷(10ml)溶液。在0℃搅拌生成的混合物4小时，使其升温至室温过夜。将混合物倒入冰和浓盐酸的混合物中，搅拌，分成二层。水层用二氯甲烷萃取，合并的二氯甲烷萃取液用盐水洗涤，过滤。蒸发滤液得一油状物。该油状物经快速层析纯化，得2.76g所需产物，为一白色固体。
mp50-52℃.
计算 C16H22O5C＝65.29，H＝7.53测定C＝65.39，H＝7.60实施例573，4-二甲氧基-E-氧代-苯己酸将含2.5g 3，4-二甲氧基-E-氧代-苯己酸乙酯和16ml 10％NaOH醇溶液的混合物室温搅拌3小时。混合物用水稀释，减压除去乙醇。该溶液用浓盐酸酸化。过滤收集所得的固体，用水洗涤，干燥得2.2g所需产物，为一米色固体。
mp123-125℃.
计算 C14H18O5C＝62.72，H＝6.84测定C＝62.67，H＝6.73实施例582-〔6-(3，4-二甲氧基苯基)-1，6-二氧代己基-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉〕向1.73g 6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸化物于20mlN，N-二甲基甲酰胺中的混悬液中加入4.2ml三乙胺。将溶液搅拌5分钟，用冰浴冷却，加入2.0g 3，4-二甲氧基-E-氧代-苯己酸，接着加入1.5g氰基磷酸二乙酯。去除冰浴，室温搅拌混合物过夜。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用2N盐酸、NaH-CO3饱和溶液、盐水干燥。除去溶剂，得3.15g所需固体，为一白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.60-7.53(m，2H，Ar)；6.9-6.86(m，1H，Ar)；6.63-6.6(m，2H，Ar)；4.65-4.56(2s，＠H)；3.95-3.93(m，6H，OCH3)；3.87-3.85(m，6H，OCH3)； 3.83-3.67(2t，2H)；2.99(t，2H)；2.84-2.75(2t，2H)；2.47(t，2H)；1.88-1.76(m，4H).
实施例592-〔6-(3，4-二甲氧基苯基)-6-羟基〕-1-氧代己基〕-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉〕将含1.4g 2-〔6-(3，4-二甲氧基苯基)-1，6-二氧代己基-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉〕和于25ml甲醇中的0.28g硼氢化钠的混合物室温搅拌过夜。将该混合物倒入至水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤，干燥和过滤。蒸发滤液，得1.4g所需产物，为无色油状物。
实施例602-〔6-环己基硫代-6-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代己基〕-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉向1.0g2-〔6-(3，4-二甲氧苯基)-6-羟基〕-1-氧代己基〕-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液中先后加入0.72g ZnI和0.30g环己基硫醇。室温搅拌生成的混合物1小时，将其倒入至水中，并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用NaOH和盐水洗涤，干燥，蒸发得1.06g所需产物，为一玻璃状固体。
计算 C31H43NSO5C＝68.73，H＝8.00，N＝2.59，S＝5.92测定C＝68.35，H＝7.95，N＝2.42，S＝5.87实施例612-〔6-环己基硫代-6-(3，4-二甲氧基苯基)己基〕-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉将含0.959g 2-〔6-环己基硫代-6-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代己基〕-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基和于10ml THF中的0.35ml硼烷一甲硫化配合物(10M)的混合物加热回流2小时，冷却，用甲醇淬灭。真空除去挥发物。将残余物溶于10ml乙醇中，加入8ml 1NNaOH，将生成的混合物加热回流2小时。冷却该溶液，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤，干燥并过滤。蒸发滤液得一油状物。使用2％甲醇的二氯二烷液通过快速层析纯化该油状物，得0.71g所需产物，为一浅黄色油状物。
计算 C31H45NSO40.5MEtOHC＝69.78；H＝8.78，N＝2.54，S＝5.82测定C＝69.72，H＝8.81，N＝2.47，S＝5.88实施例62
α-环己基硫代-α-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-2(1H)-异喹啉庚腈使用2.7g α-(5-氯代戊基)-α-(环己基硫代)-3，4-二甲氧基苯乙腈和2.53g 6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，重复实施例3的步骤。得2.5g所需产物，为一浅黄色油状物。
MS(CI)m/z 553(MH+).
计算 C32H44N2SO4C＝69.53，H＝8.02，N＝5.07，S＝5.80测定C＝69.39，H＝8.26，N＝4.78，S＝5.50实施例632-〔6-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-6-〔(苯甲基)硫代〕己基〕-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉使用1.4g 2-〔6-(3，4-二甲氧基苯基)-6-羟基〕-1-氧代己基〕-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基和0.44g苄硫醇，重复实施例60的步骤。得1.5g所需产物，为一无色油状物。
计算 C32H39NSO50.1M EtOAcC＝69.67，H＝7.18，N＝2.51，S＝5.74测定C＝69.36，H＝7.46，N＝2.36，S＝5.98实施例642-〔6-(3，4-二甲氧基苯基)-6-〔(苯甲基)硫代〕己基〕-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉使用1.4g 2-〔6-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-6-〔(苯甲基0硫代〕己基〕-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉，重复实施例61的步骤，得1.15g所需产物，为一无色油状物。
计算 C32H41NSO4C＝71.71，H＝7.71，N＝2.61，S＝5.98测定C＝71.55，H＝7.81，N＝2.50，S＝5.92实施例652-〔6-(3，4-二甲氧基苯基)-6-〔(1，1-二甲乙基)硫代〕-1-氧代己基〕-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉使用1.4g 2-(3，4-二甲氧基苯基)-6-羟基〕-1-氧代己基〕-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉和0.42m(2-甲基-2-丙烷硫醇，重复实施例60的步骤，得1.4g所需产物，为一白色泡沫状物。
计算 C29H41NSO50.1M EtOAcC＝65.64，H＝8.18，N＝2.32，S＝5.31测定C＝65.61，H＝8.14，N＝2.40，S＝5.981H HNMR(CDCl3)δ6.91-6.57(m，5H，Ar)；4.63-4.5(2s，2H)；4.13-4.11(m，1H)；3.89-3.85(m，6H，OCH3)；3.78-3.62(2t，2H)；2.81-2.27(m，2H)；2.34(t，2H)；1.92-1.66(m，6H)；1.26(s，9H，CH3).
实施例662-〔6-(3，4-二甲氧基苯基)-6-〔(1，1-二甲乙基)硫代〕己基〕-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉使用1.3g 2-〔6-(3，4-二甲氧基苯基)-6-〔(1，2-二甲乙基)硫代〕-1-氧代乙基〕-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉，重复实施例61的步骤。得1.08g所需产物，为一无色油状物。
计算 C29H43NSO4C＝69.42，H＝8.64，N＝2.79，S＝6.39测定C＝69.27，H＝8.90，N＝2.66，S＝6.25实施例672-〔7-(3，4-二甲氧基苯基)-7-〔(4-甲苯基)硫代〕庚基〕-1，2，3，4-四氢-6，7，8-三甲氧基异喹啉使用5.31g 4-〔6-溴代-1-〔(4-甲苯基)硫代〕庚基〕-1，2-二甲氧基苯、3.29g 5，6-二甲氧基异二氢吲哚和2.65g 6，7，8-三甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，重复实施例49的步骤。得4.52g所需产物，为一黄色油状物。
实施例685-〔(3-羟基-4-甲氧苯基)甲基〕-对-甲苯基硫醚将溴化氢气体吹入冰冷却的1.54g 3-羟基-4-甲氧基苯甲醇于50ml甲苯中的混悬液。搅拌反应混合物同时冷却，直至溶液饱和，约20分钟。从红色胶状物中倾析出溶液，在低于40℃的温度将滤液真空浓缩。将残余物(1.84g，85％产率)溶于50ml甲苯中，将其加入至一先前调节至室温的混合物，它含0.12g硫酸氢四正丁铵、10ml 1N NaOH、40ml水和2.52g甲酚，其中已加入1.68g NaH-CO3。将生成的二相系统室温搅拌过夜。分层，干燥有机层，真空浓缩得3.27g粗产品。将残余物溶于氯仿中，用稀盐酸洗涤，干燥，真空浓缩。残余物经快速层析(硅胶己烷至氯仿至甲醇，梯度)纯化得1.84g白色晶体，用己烷重结晶得1.29g所需产物。mp 62-63.5℃.MS(CI)m/z 278(M+NH4)+.
计算 C15H16SO2C＝69.20，H＝6.19，S＝12.32测定C＝69.25，H＝6.27，S＝12.32实施例69(1，1-二甲乙基)〔2-甲氧基-5-〔〔4-甲基苯基)硫代〕甲基〕苯氧基〕二甲基甲硅烷向11.1g 5-〔(3-羟基-4-甲氧基苯基)甲基〕-对-甲苯基-硫醚的吡啶(40ml)溶液中加入7.46g叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物和0.3g对-N，N-二甲基吡啶。将该溶液加热回流3小时，冷却至室温。将该混合物在氯仿和1N盐酸间分配。有机层用盐水洗涤，干燥。减压除去溶剂，在161—165℃/0.03mm蒸馏残余物，得15.06g所需产物，为一透明油状物。MS(CI)m/z 392(M+NH4+).计算 C21H30SO2SiC＝67.33，H＝8.07，S＝8.56，Si＝7.50测定C＝67.32，H＝8.02，S＝8.58，Si＝7.32实施例70〔5-〔7-溴代-1-〔(4-甲苯基)硫代〕庚基〕-2-甲氧基苯氧基〕(1，2-二甲乙基)二甲基甲硅烷使用14.0g(1，1-二甲乙基)〔2-甲氧基-5-〔〔4-甲基苯基)硫代〕甲基〕苯氧基〕二甲基甲硅烷和17.2ml 1，6-二溴代己烷，重复实施例40的步骤。得15.94g所需产物，为一黄色油状物，其中含30％起始物，即1，2-二甲氧基-4-〔〔(4-甲基苯基)硫代〕甲基〕苯。
实施例712-〔7-〔3-〔〔(1，1-二甲基甲硅烷基〕氧-4-甲氧苯基〕-7-〔(4-甲基苯基)硫代〕庚基〕-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉使用10.75g〔5-〔7-溴代-1-〔(4-甲基苯基)硫代〕庚基〕-2-甲氧基苯氧基〕(1，2-二甲乙基)二甲基甲硅烷和11.5g 6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，重复实施例49的步骤。得10.6g所需产物，为一棕色油状物。
MS(CI)m/a 650(MH+).
计算 C38H55NSO4SiC＝70.21，H＝8.53，N＝2.16，S＝4.93，Si＝4.32测定C＝69.99，H＝8.43，N＝2.05，S＝5.35，Si＝4.57实施例725-〔7-(3，4-二氢-6，7-二甲氧基-2(1H)-异喹啉基)-1-〔(4-甲基苯基)硫代〕庚基〕-2-甲氧基苯酚向10.28g2-〔7-〔3-〔〔(1，1-二甲基甲硅烷基〕氧-4-甲氧基苯基〕-7-〔(4-甲基苯基)硫代〕庚基〕-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉的THF(150ml)溶液中入49ml四丁基氟化铵。将该溶液搅拌过夜，使其在氯仿和含水氢氧化铵间分配。有机层用盐水洗涤，干燥，使其流经一含水硅酸镁垫。减压除去溶剂，在硅胶上使用自己烷至氯仿至甲醇的梯度洗脱液对残余物进行层析。所需物质被溶于二乙醚中，流经短的含水硅酸镁垫，去除溶剂后得8.75g所需产物，为一棕色油状物。MS(CI)m/z 536(M+H+).
计算 C32H41NSO41/2H2OC＝70.56，H＝7.77，N＝2.57，S＝5.88测定C＝70.28，H＝7.82，N＝2.72，S＝5.871H NMR(CDCl3)δ7.16(d，2H，J＝8，2MePhH)；7.01(d，2H，J＝8，2MePhH)；6.85(d，1H，OH，MeOArH)；6.70(m，2OH，MeOArH)；6.58(s，1H，IQArH)；6.51(s，1H，IQArH)；5.6(br，1H，OH)；3.96(t，1H，1-CH)；3.83(m，9H，3ArOCH3)；3.52(s，2H，IQ1-CH2)；2.81，2.70(2t，4H，IQ3+4-CH2)；2.44(t，2H，7-CH2)；2.28(s，3H，Ar-CH3)；1.87(m，2H，6-CH2)；1.55(m，2H).
实施例732-〔7-3-(2-氯代乙氧基)-4-甲氧苯基〕-7-〔(4-甲基苯基)硫代〕庚基〕-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉向经搅拌的含5.57g 5-〔7-(3，4-二氢-6，7-二甲氧基-2(1H)-异喹啉基)-1-〔(4-甲基苯基)硫代〕庚基〕-2-甲氧苯酚和于50ml 2-丁酮中的2.0ml甲苯磺酸2-氯代乙酯的溶液中加入0.44g 60％NaH油液。将该溶液加热回流48小时后冷却至室温。将该溶液在氯仿和盐水间分配，干燥有机层。减压除去溶剂，在硅胶上用自己烷至氯仿至甲醇的梯度洗脱液对残余物进行层析。浓缩所需的部分，将其溶于二乙醚，使其流经短的含水硅酸镁垫。减压除去溶剂，得1.6g所需产物，为一浅棕色胶状物。MS(CI)m/z 598(M+H+)and 474(M-(TolSH)+H+).计算 C34H44ClNSO4C＝68.26，H＝7.41，N＝2.34，Cl＝5.93，S＝5.36测定C＝68.41，H＝7.01，N＝2.12，Cl＝5.71，S＝5.15
实施例741，2，3，4-四氢-2-〔7-〔3-〔2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基〕-4-甲氧苯基〕-7-〔(4-甲基苯基)硫代〕庚基〕-6，7-二甲氧基异喹啉向于经4A筛干燥的N，N-二甲基甲酰胺中的0.76g咪唑中加入0.18g 60％NaH油液。当气泡平息，加入0.26g NaI，然后加入于5ml N，N-二甲基甲酰胺中的1.12g 2-〔7-〔3-(2-氯代乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-7-〔(4-甲基苯基)硫代〕庚基〕-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉。再加2ml N，N-二甲基甲酰胺用作洗涤。使该棕色溶液静置48小时后，将其真空浓缩，使残余物在乙酸乙酯和水间分配。有机层用1H盐酸萃取，酸层用氨水碱化，将生成的油状物萃取至乙酸乙酯中。干燥(Na2SO4)后，将萃取液真空浓缩至0.53g棕色油状物。在硅胶上(梯度洗脱己烷至氯仿至甲醇)对该油状物进行快速层析，将所得的油状物溶于乙酸乙酯，流经含水硅酸镁垫，浓缩得0.194g所需产物，为一黄色胶状物。
MS(CI)m/z 630(MH+).
计算 C37H47N3SO4H2OC＝68.60，H＝7.62，N＝6.49，S＝4.94测定C＝68.83，H＝7.53，N＝6.32，S＝4，821H NMR(CDCl3)δ7.62(s，1H，2-Im-H)；7.12(s，1H，Im-H)；7.80(d，2H，J＝8，2MePhH)；7.08(s，1H，2-Im-H)；6.99(d，2H，J＝8，2MePhH)；6.76(m，2H，(MeO)2ArH)；6，64(m，1H，(MeO)2ArH)；6.59(s，1H，IQ，ArH)；6.51(s，1H，IQ，ArH)；4.3(m，2H，ethoxy CH2)；4.17(m，2H，ethoxy CH2)；3.95(t，1H，1-CH)；3.83(m，9H，ArOCH3)；3.53(s，2H，IQ，1-CH2)；2.81，2.71(2t，4H，IQ，3+4-CH2)；2.45(t，2H，1-CH2)；2.26(s，3H，Ar-CH3)；1.88(m，2H，2-CH2)；1.55(m，2H，6-CH2)；1.29(m，6H，3，4，5(CH2)3).
实施例751，2，3，4-四氢-2-〔7-〔3-〔2-(1H-咪唑-1-1基)乙氧基〕-4-甲氧基苯基〕-7-〔(4-甲基苯基)硫代〕庚基-6，7-二甲氧基异喹啉二盐酸盐使用0.77g 1，2，3，4-四氢-2-〔7-〔3-〔2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基〕-4-甲氧基苯基〕-7-〔(4-甲基苯基)硫代〕庚基〕-6，7-二甲氧基异喹啉，重复实施例34的步骤。得0.32g所需产物，为一黄色胶状物。MS(FAB)m/z 575(M+).
计算 C37H47N3SO415/8HCl H2OC＝62.85，H＝7.22，N＝8.15，S＝4.53测定C＝62.70，H＝7.45，N＝5.57，Cl＝8.11，S＝4.48实施例762-〔6-(3，4-二甲氧基苯基)-6-羟基-1-氧代辛基〕-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉将含3.0g 2-〔6-(3，4-二甲氧基苯基)-1，6-二氧代己基-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉和于20.0ml无水THF中的15.0ml乙基溴化镁(1M)的THF液的混合物在室温搅拌过夜。将该混合物倒入至冰和氯化铵饱和溶液的混合物中，用二乙醚萃取。二乙醚萃取液用盐水洗涤，干燥，过滤。蒸发滤液得3.0g所需产物，为一无色油状物。
实施例772-〔6-(3，4-二甲氧基苯基)-6-〔(4-甲基苯基)硫代〕-1-氧代辛基〕-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉使用2.7g 2-〔6--(3，4-二甲氧基苯基)-6-羟基-1-氧代辛基〕-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉和1.06g对一硫代甲酚，重复实施例60的步骤。得1.92g所需产物，为一白色泡沫状物。
计算 C34H43NSO50.15M EtOAcC＝70.31，H＝7.54，N＝2.37，S＝5.42测定C＝69.97，H＝7.58，N＝2.32，S＝5.34实施例782-〔6-(3，4-二甲氧基苯基)-6-〔(4-甲基苯基)硫代〕辛基〕-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉使用1.7g 2-〔6-(3，4-二甲氧基苯基〕-6-〔(4-甲基苯基)硫代〕-1-氧代辛基-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉，重复实施例61的步骤。得1.33g所需产物，为一无色油状物。
计算 C34H45NSO40.5M EtOHC＝71.63，H＝8.24，N＝2.39，S＝5.46测定C＝71.35，H＝8.29，N＝2.34，S＝5.40实施例794，5-二氯代-1，2-苯二甲醇将1.24g 4，5-二氯代邻苯二酸溶于40ml无水THF中，将该溶液冷却至-78℃。向该溶液中缓慢加入4ml硼烷-甲硫代物。首先使反应瓶升温至室温，然后加热回流12小时。将产物混合物冷却至0℃，然后用50ml甲醇缓慢淬灭。然后除去溶剂，使残余物在40ml水和100ml 1∶1乙酸乙酯四氢呋喃间分配。有机层用30ml盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。经硅胶层析(2∶1乙酸乙酯/己烷)纯化得1.01g所需产物，得1.01g所需产物，为白色固体，m.p.128—136℃。MS(Hi res)m/z计算C8H8Cl2O2205.9901测定 205.9872实施例801，2-双(溴代甲基)-4，5-二氯代苯将2.53g N-溴代琥珀酰胺加入40ml二氯甲烷和5ml二乙醚。将溶液冷却至0℃，通过注射器缓慢加入1.25ml甲硫醚。生成黄色固体。甲硫醚加毕，将反应混合物冷却至-20℃。向其中加入0.736g4，5-二氯代-1，2-苯二甲醇。将反应混合物升温至0℃，搅拌3小时，然后用30ml冰水淬灭。再加入30ml二氯甲烷，分层。有机层用20ml盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。经硅胶层板(2∶1乙酸乙酯/己烷)纯化得0.40g所需产物，为一白色固体。mp 55-56℃.MS(Hi res)m/z计算C8H6Cl2Br2329.8214测定 329.8215实施例815，6-二氯代-α-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氢-α-〔(4—甲苯基)硫代〕-2-H-异吲哚-2-庚腈使用0.52gα-(5-氨基戊基)-3，4-二甲氧基-α-〔(4—甲苯基)硫代〕苯乙腈和0.3g1，2-双(溴代甲基)-4，5-二氯代苯，重复实施例27的步骤。得0.475g所需产物，为一黄色油状物。MS(Hi res EI)m/z计算C30H32N2O2Cl2554.1561测定 554.1525C＝64.86，H＝5.81，N＝5.04，Cl＝12.76，S＝5.77测定C＝64.74，H＝5.56，N＝4.78，Cl＝12.27，S＝5.67实施例82α-(环己基硫代)-3，4-二甲氧基苯乙腈使用10.2gα-氯代-3，4-二甲氧基苯乙腈和6.2ml环己基硫醇，重复实施例1的步骤。得7.8g所需产物，为一浅黄色晶体。
mp 80-82℃.
MS(CI)m/z 292(MH+).
计算 C16H21NO2SC＝65.95，H＝7.26，N＝4.81，S＝11.00测定C＝66.06，H＝7.29，N＝4.82，S＝10.88实施例83α-(5-氯代戊基)-α-(环己基硫代)-3，4-二甲氧基-苯乙腈使用3.0gα-(环己基硫代)-3，4-二甲氧基苯乙腈和2.0ml溴代-5-氯代戊烷，重复实施例2的步骤。得3.1g所需产物，为一无色油状物。
MS(CI)m/z 395(M)实施例84α-(环己基硫代)-α-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-庚腈使用2.1gα-(5-氯代戊基)-α-(环己基硫代)-3，4-二甲氧基苯乙腈和0.954g苯邻二甲酰亚胺钾盐。重复实施例24步骤，得2.13g所需产物，为一无色油状物。
计算 C29H34N2SO4C＝68.75，H＝6.76，N＝5.53，S＝6.33测定C＝68.49，H＝6.84，N＝5.35，S＝5.98实施例85α-(5-氨基戊基)-α-(环己基硫代)-3，4-二甲氧基苯乙腈使用2.0gα-(环己基硫代)-α-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-庚腈和3.0ml水合肼，重复实施例25的步骤。得1.32g所需产物，为一浅黄色油状物。
计算 C21H32N2SO20.7M H2OC＝64.81，H＝8.81，N＝7.20，S＝8.24测定C＝65.04，H＝8.49，N＝6.98，S＝8.20实施例86α-(环己基硫代)-α-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氢-5，6-二甲氧基-2(1H)-异吲哚庚腈向1.12gα-(5-氨基戊基)-α-(环己基硫代)-3，4-二甲氧基苯乙腈的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入0.7g 1，2-二氯甲基-3，4-二甲氧基苯、1.64g K2CO3和0.025g KI。在90℃搅拌溶液24小时后将其冷却。将该溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，减压除去溶剂。残余物使用二氯甲烷/甲醇(98∶2)经快速层析纯三次。将所得的黄色油状物溶于二乙醚中，使其流经硅藻土垫。得0.5g所需产物，为一黑色玻璃状固体。
MS(FAB)，m/z 539.
计算 C31H42N2SO4C＝69.11，H＝7.86，N＝5.20，S＝5.95测定C＝68.96，H＝7.96，N＝4.95，S＝5.92实施例875-〔〔(4-甲基苯基)硫代〕甲基〕-1，3-苯并间二氧杂环戊烯向28.5g对-硫代甲酚的水(250ml)溶液中加入8.8g NaOH。在蒸汽浴上加热该溶液，短暂剧烈搅拌，然后冷却至室温。向该溶液中加入250g甲苯、39.7g 50％(重量)3，4-亚甲基二氧苄基氯化物的二氯甲烷溶液和3.3g氯化四丁铵。室温搅拌该溶液1小时，然后加入4.4g NaOH。室温搅拌生成的溶液过夜后使其分配。有机层用1NNaOH和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残余的棕色油用己烷/氯仿(2∶1)经柱层析纯化。得24g所需产物，为透明油状物。
MS(CI)m/z 259(MH+).
计算 C15H14O2SC＝69.74，H＝5.46，S＝12.41测定C＝69.53，H＝5.36，S＝12.69实施例885-〔6-溴代-1-〔(4-甲基苯基)硫代〕己基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯使用23.44g 5-〔〔(4-甲基苯基)硫代〕甲基〕-1，3-苯并间二氧杂环戊烯和24.7ml l，5-二溴代戊烷，重复实施例40的步骤。得23g所需产物，为一透明油状物。MS(CI)m/z 408(MH+).
计算 C20H23BrO2SC＝58.96，H＝5.69，Br＝19.62，S＝7.87测定C＝59.09，H＝5.73，Br＝19.65，S＝7.80实施例892-〔6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-〔(4-甲基苯基)硫代己基〕-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉使用4.07g 5-〔6-溴代-1-〔(4-甲基苯基)硫代〕己基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯和4.6g6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，重复实施例49的步骤。得4.2g所需产物，为一黄色油状物。MS(CI)m/z 520(MH+).
计算 C31H37NO4SC＝71.65，H＝7.18，N＝2.70，S＝6.17测定C＝71.52，H＝7.33，N＝2.72，S＝5.90实施例901-〔〔(4-甲基苯基)硫代〕甲基〕-4-(三氟甲氧基)苯使用11.8g对一硫代甲酚和9.6g 4-(三氟甲氧)氯苄，重复实施例87的步骤。得10.9g所需产物，为一白色晶体。
mp74-76℃.
MS(CI)m/z 299(MH+).
计算 C15H13F3OSC＝60.39，H＝4.39，F＝19.11，S＝10.75测定C＝60.33，H＝4.26，F＝19.34，S＝11.01
实施例911-〔6-溴代-1-〔(甲基苯基)硫代〕己基〕-4-(三氟甲氧基)苯使用9.95g 1-〔〔(4-甲基苯基)硫代〕甲基〕-4-(三氟代甲氧基)苯和23.0g 1，5-二溴代戊烷，重复实施例40的步骤。得13.0g所需产物，为一黄色胶状物。
MS(Hi res)m/z计算C20H22F3BrOS446.0527测定446.0527实施例921，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-〔6-〔(4-甲基苯基)硫代〕-6-〔(三氟代甲氧基)苯基)己基异喹啉使用7.16g1-〔6-溴代-1-〔(甲基苯基)硫代〕己基〕-4-(三氟代甲氧基)苯和4.6g 6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，重复实施例46的步骤。得6.24g所需产物，为一黄色胶状物。
MS(CI)m/z 560(MH+).
计算 C31H36F3NO3SC＝66.52，H＝6.48，N＝2.50，F＝10.18，S＝5.73测定C＝66.38，H＝6.46，N＝2.47，F＝10.36，S＝5.84实施例931-氟代-4-〔〔4-甲基苯基)硫代〕甲基〕苯向1.93g 60％NaH N，N-二甲基甲酰胺(50mL)10℃溶液中滴加4.16g对一硫代甲酚的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液。在50℃搅拌溶液20分钟；然后室温搅拌40分钟。将溶液冷却至5℃，滴加5.67g 4-氟代苯并溴苄的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液。使该溶液升温至室温过夜。将混合物倒在250ml水上，过滤收集固体。干燥后得5.0g所需产物，为一白色固体。
计算 C14H13FSC＝72.38，H＝5.64，F＝8.18，S＝Not analyzed测定C＝72.48，H＝5.66，F＝8.37，S＝Not analyzed实施例941-〔〔6-溴代-1-(4-氟代苯基)己基〕硫代〕-4-甲基苯使用1.39g 1-氟代-4-〔〔4-甲基苯基)硫代〕甲基〕苯和4.5ml 1，6-二溴代己烷，重复实施例40的步骤。得0.49g所需产物，为一黄色半固体。1H NMR(CDCl3)δ7.25-6.9(m，8H)；4.0(dd，1H)；3.35(t，2H，CH2Br)；2.28(s，3H，ArCH3)；1.8(m，4H)；1.3(m，6H).
实施例952-〔7-(4-氟代苯基)-7-〔(4-甲基苯基)硫代〕庚基〕-1，2，3，4-四氢-6，7-异喹啉使用0.49g 1-〔〔6-溴代-1-(4-溴代苯基)己基〕硫代〕-4-甲基苯和0.284g 6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，重复实施例3的步骤。得0.457g所需产物，为一无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.23-6.9(m，8H，Ar)；6.58(s，1H，Ar)；6.51(s，1H，Ar)；4.08(m，1M)，3.83(d，6H，OCH3)；2.88-2.42(m，6H)；2.69(s，3H，CH3)；1.95-1.25(m，10H).
实施例96-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-7-(苯基甲氧基)-异喹啉盐酸盐向0.63g 3，4-二氢-7-羟基-6-甲氧基-2(1H)-异喹啉甲酸和1，1-二甲基乙酯于10ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.092g60％NaH油液。室温搅拌该溶液1小时，然后加入0.578g溴苄。室温搅拌溶液72小时。减压除去挥发物，将残余物溶于乙酸乙酯。将溶液用水洗涤，有机层用MgSO4干燥。减压除去溶剂，将残余物溶于20ml二乙醚。将溶液冷却至0℃，加入10ml 4.5M盐酸的乙醇溶液。冷却至室温后，加入相同量的二乙醚。收集白色固体，用二乙醚洗涤。得0.56g所需产物，为白色固体，mp 217—219℃。
MS(Hi res)m/z计算 C17H20NO2Cl 269.1494测定 270.1494(MH+)计算 C17H20NO2ClC＝65.41，H＝6.64，N＝4.49，Cl＝11.93测定C＝65.63，H＝6.10，N＝4.48，Cl＝11.59实施例97α-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-6-甲氧基-α-〔(4—甲基苯基)硫代〕-7-(苯基甲氧基)-2(1H)-异喹啉使用0.89gα-(5α-氯代戊基)-3，4-二甲氧基苯基-α-〔(4—甲基苯基)硫代〕苯乙腈和0.56g 1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-7-(苯基甲氧基)异喹啉盐酸盐，重复实施例3的步骤。得0.5g所需产物，为一无色胶状物。
MS(Hi res)m/z计算 C39H44N2SO4636.3021测定636.3087计算 C39H44N2SO4H2OC＝71.53，H＝7.08，N＝4.28，S＝4.87测定C＝71.16，H＝7.05，N＝4.04，S＝4.77实施例983，4-二氢-7-〔〔(1，1-二甲乙基)二甲基甲硅烷基〕氧〕-6-甲氧基-2(1H)-异喹啉羧酸-1，1-二甲基乙酯向一干燥的烧瓶中加入6.7g 6-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉、4.98g二甲酸二叔丁酯和40ml二氯甲烷。将溶液冷却至0℃，向反应混合物中缓慢加入4.77ml二异丙基乙胺，然后加入0.010g对一二甲氨基吡啶。将混合物升温至室温，搅拌15小时。然后蒸除溶剂，将粗产物混合物直接放在硅胶柱上(用5∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)，得8.1g所需产物，为一白色固体。
mp46-49℃.
MS(Hi res)m/z计算 C21H35NO4Si 393.2335测定 393.2307计算 C21H35NO4SiC＝64.08，H＝8.96，N＝3.56测定 C＝63.81，H＝8.97，N＝3.48实施例993，4-二氢-7-羟基-6-甲氧基-2(1H)-异喹啉羧酸1，1-二甲基乙酯将6.0g 3，4-二氢-7-〔〔(1，1-二甲乙基)二甲基甲硅烷基〕氧〕-6-甲氧基-2(1H)-异喹啉甲酸-1，1-二甲乙酯溶于300mlTHF中，冷却至0℃。向其中加入22，8ml 1.0M氟化四丁铵溶液，同时搅拌。将反应混合物升温至室温，搅拌3小时。反应用10ml饱和NaHCO3溶液和10ml水淬灭，接着加入20ml二乙醚。分层后，水相用2×20ml二乙醚萃取。合并的有机层用20ml盐水洗涤，用MgSO4干燥。除去溶剂后，产物经硅胶层板(用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，得4.15g所需产物，为白色固体。
mp80-83℃.
MS(Hi res)m/z计算 C15H21NO4279.1470测定 279.1469计算 C15H21NO4C＝64.50，H＝7.58，N＝5.01测定C＝64.47，H＝7.61，N＝5.19实施例1003，4-二氢-6-甲氧基-7-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氧〕-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙酯氩气下，向一干燥的烧瓶中加入2.54g 3，4-二氢-7-羟基-6-甲氧基-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙酯和20ml无水吡啶。将混合物冷却至0℃，缓慢加入1.68ml triflc酸酐。升温至室温后，搅拌15小时，反应混合物用70ml水淬灭。加入100ml二乙醚，分层。二乙醚层用2×30ml 10％盐酸、2×30ml水和20ml盐水洗涤。除去溶剂后，残余物经硅胶层析(用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，得3.21g所需产物，为一白色固体。
mp100-102℃.
计算 C16H20NO6F3S 411.0963测定 411.1016计算 C16H20NO6F3SC＝46.71，H＝4.90，N＝3.40测定C＝46.88，H＝5.12，N＝3.33实施例101三氟甲磺酸-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-7-异喹啉酯向一烧瓶中加入冷却至0℃的8ml 4.5M盐酸/乙醇。然后加入溶于1ml二乙醚的0.400g 3，4-二氢-6-甲氧基-7-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氧〕-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙酯。将反应混合物升温至室温，再搅拌30分钟。蒸除溶剂后，将40ml氯仿和25ml含水NaHCO3加入至残余物中。分层，有机相用MgSO4干燥。蒸除氯仿，得0.303g所需化合物，为一黄色胶状物。1H NMR(CDCl3)δ6.90(s，1H)；6.74(s，1H)；3.94(s，2H)；3.89(s，3H)；3.13(t，J＝6，2H)；2.81(t，J＝6，2H)；2.40(brs，1H).
实施例102三氟甲磺酸-2-〔6-氰基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-6-〔(4-甲基苯基)硫代〕己基-1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-7-异喹啉酯向0.3g三氟甲磺酸-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-7-异喹啉酯中加入0.540gα-(5-碘代戊基)-3，4-二甲氧基-α-〔(4—甲苯基)硫代〕苯乙腈、10ml乙腈和最后0.51ml二异丙基乙胺。使混合物回流15小时。使反应物冷却至室温后，真空浓缩溶剂。生成的残余物在50ml二乙醚和30ml 1N NaOH间分配。分离各层后再用30ml乙醚萃取水相。合并的有机层连续用20ml水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。除去溶剂后，产物经硅胶层板(用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化，得0.402g所需产物，为一白色泡沫状物。
MS(Hi res)m/z计算 C33H37N2O6F3S2678.2045测定678.2270计算 C33H37N2O6F3S2C＝58.39，H＝5.49，N＝4.13，S＝9.45测定C＝58.32，H＝5.39，N＝4.05，S＝9.52实施例1031，2-双(氯甲基)-4-甲氧基-5-(苯基甲氧基)苯向含12.0g1-甲氧基-2-(苯甲氧基)苯、18.0ml 37％甲醛和于200ml二乙醚中的2.0g ZnI的混合物中以保持温和回流的速率吹入氯化氢化体。1.5小时后停止加入氯化氢气体，再搅拌溶液1.5小时。将该溶液倒至冰水中，用二乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。除去挥发物，得15.0g油状物。将该油状物溶于二乙醚中，用400ml二乙醚使其流经含水硅酸镁。除去挥发物，残余的油状物用4％乙酸乙酯的己烷液纯化。得1.36g所需产物，为一白色蓬松的固体。1H NMR(CDCL3)δ7.46-7.31(m，5H，Ar)；6.91(s，1H，Ar)；5.15(s，2H，OCH2Ph)；4.69(s，1H，CH2Cl)；4.65(s，1H，CH2Cl)；3.88(s，3H，OCH3).
实施例1042，3-二氢-5-甲氧基-6-(苯基甲氧基)-2-(苯甲基)-1H-异吲哚使用1.0g双(氯代甲基)-4-甲氧基-5-(苯基甲氧基)苯和0.6ml苄胺，重复实施例26的步骤。得0.74g所需产物，为一米色固体。mp 94-96℃.MS(FAB)m/z 346(M＋H).计算 C23H23NO20.05M CH2Cl2C＝79.16，H＝6.66，N＝4.01测定C＝78.96，H＝6.76，N＝3.87实施例1052，3-二氢-6-甲氧基-1H-异吲哚-5-醇向35ml乙醇中加入0.5g 2，3-二氢-5-甲氧基-6-(苯基甲氧基)-2-(苯甲基)-1H-异吲哚。加热该溶液直至完全溶解。冷却该溶液至室温，加入0.13g 35％Pd(OH)2/C。在帕尔装置上以50磅/英寸2将生成的混合物振摇21小时。将溶液经硅藻土垫过滤，该垫用乙醇洗涤。除去挥发物，得0.209g所需产物，为一棕色固体。
实施例106α-(5-溴代戊基)-3，4-二甲氧基-α-〔(4-甲基苯基)硫代〕苯乙腈向7.0g 3，4-二甲氧基乙腈的无水THF(160ml)溶液中加入1.12g 50％NaH油液。室温搅拌该溶液1.5小时，一次加入12.3ml1，5-二溴代戊烷。室温搅拌该溶液3.5小时，然后将其倒入水中。混合物用乙醚(2×250ml)萃取，有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压除去挥发物，残余物使用自己烷至10％乙酸乙酯的己烷液的梯度洗脱进行柱层析纯化。得8.8g所需产物，为一无色油状物。MS(CI)m/z 448.45(MH+).
计算 C22H26BrNO2SC＝58.92，H＝5.84，N＝3.12，Br＝17.82，S＝7.15测定C＝58.80，H＝5.75，N＝2.96，Br＝17.59，S＝7.451H NMR(CDCl3)δ7.25(d，2H，J＝8，MePhH)；7.07(d，2H，J＝8，MePhH)；6.96(q，1H，(MeO)2Ar-4-H)；6.88(d，1H，(MeO)2Ar-2-H)；6.78(d，2H，J＝8，(MeO)2Ar-6-H)；3.88，3.84(2s，2H，2ArOCH3)；3.35(t，2H，6-CH2Br)；2.32(s，3H，Ar-CH3)；2.2(m，2H，3-CH2)；1.84(m，2H，6-CH2)；1.48，1.31(2m，4H，5-CH2).
实施例107α-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氢-5-羟基-6-甲氧基-α-〔(4—甲苯基)硫代〕-2H-异吲哚-2-庚腈使用0.209g 2，3-二氢-6-甲氧基α-1H-的异吲哚-5-醇(实施例105)和0.57gα-(5-溴代戊基)-3，4-二甲氧基-α-〔(4—甲苯基)硫代〕苯乙腈，重复实施例49的步骤。得0.5g所需产物，为一灰色泡沫状物”MS(Hi res)m/z计算C31H36N2SO4533.2474测定 533.2460
实施例1085-(2-氯代乙氧基)-α-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氢-6-甲氧基-α-〔(4—甲苯基)硫代〕-2-异吲哚-2-庚腈。
使用0.45gα-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氢-5-羟基-6-甲氧基-α-〔(4—甲苯基)硫代〕-2H-异吲哚-2-庚腈和0.65g对-甲苯磺酸2-氯代乙酯重复实施例32的步骤。得0.367g所需产物，为一浅棕色油状物。
MS(Hi res)m/z计算C33H39N2SClO4595.2397测定 595.2391(M＋H)实施例109α-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氢-5-〔2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基〕-6-甲氧基-α-〔(4—甲苯基)硫代〕-2H-异吲哚-2-庚腈氩气下，向0.11g咪唑的N，N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液中加入0.036g 60％NaH油液。搅拌40分钟后，加入0.3g 5-(2-氯代乙氧基)-α-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氢-6-甲氧基-α-〔(4—甲苯基)硫代〕-2H-异吲哚-2-庚腈的甲苯(8ml)溶液，再加入0.3g NaI。在75℃加热生成溶液21小时。使溶液冷却并倒入水中。该溶液用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残余物用自4％甲醇的二氯甲烷液至9％甲醇的二氯甲烷液的梯度洗脱经柱层析纯化。得0.196g所需产物，为一灰色油状物。
实施例110α-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氢-5-〔2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基〕-6-甲氧基-α-〔(4—甲苯基)硫代〕-2H-异吲哚-2-庚腈二盐酸盐向0.196gα-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氢-5-〔2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基〕-6-甲氧基-α-〔(4—甲基苯基)硫代〕-2H-异吲哚-2-庚腈的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入5ml乙醚，再加入0.17ml 4.5N盐酸的乙醇液。再加入15ml乙醚，剧烈搅拌1小时。过滤收集白色固体，用己醚洗涤，干燥。得0.166g所需产物，为一白色固体。
计算 C36H42N4SO42HCl 1.5MC＝59.58，H＝6.34，N＝7.71，Cl＝9.76，S＝4.41测定C＝59.49，H＝6.48，N＝7.52，Cl＝9.62，S＝4.28实施例111〔(7-溴代-1-苯庚基)硫代〕苯氮气下，在干冰浴中冷却20.02g苄基苯基硫醚的乙醚(300ml)液(起始的硫醚从溶液中析出)。加入62ml 1.7M叔丁基锂的戊烷液，30分钟后，大部分沉淀物重新溶解。将反应混合物升温至0℃10分钟，但看上去形成了更多的沉淀物，因此将反应物重新冷却至-78℃30分钟。氮气下用套管将生成的黄色溶液转移至冷却至-78℃的第二个烧瓶中，其中盛在38.5ml 1，6-二溴己烷的乙醚(400ml)液(需要200ml THF以保持一均质溶液)。加毕，使反应混合物升温至室温超过4小时。加入10ml乙酸乙酯和10ml 2-丙醇，真空浓缩反应物。将白色油状残余物溶于氯仿中，用稀的氢溴酸和饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩得74.6g粗产物。粗产物经层析(己烷至氯仿至甲醇)三次纯化，得29.26g纯产物。
MS(CI)m/z 362(M+)and 365(M+＋H).
计算 C19H23BrSC＝63.31；H＝6.37；Br＝21.27；S＝9.09测定C＝63.05；H＝6.49；Br＝21.05；S＝9.14实施例1121，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-〔7-苯基-7-(苯基硫代)庚基〕异喹啉将得自4.60g 6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐的自由碱、3.63g〔(7-溴代-1-苯庚基)硫代〕苯、50ml乙腈和2.61ml乙基二异丙胺，在回流温度加热29小时。蒸发溶剂过夜，将残余物在氯仿和含水氢氧化铵间分配。干燥有机层，真空浓缩得5.81g粗产物。残余物经层析(硅胶氯仿/甲醇)纯化，得1.73g所需产物。
计算 C30H37NO2SC＝75.75H＝7.84；N＝2.94；S＝6.74测定 C＝75.40；H＝7.56；N＝2.74；S＝6.96MS(CI)m/z 476(M－H+).
实施例113α-(5-溴代戊基)-α-(环己基硫代)-3，4-二甲氧基苯乙腈氩气下，向7.57g得自实施例82产物的无水THF(180ml)溶液中加入1.3g 50％NaH油液。室温搅拌混合物1小时，然后加入10.6ml 1，5-二溴戊烷，室温下继续搅拌4小时。将反应混合物倒入450ml水中，用乙醚萃取。有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤，真空浓缩得到23g粗油。该油状物经层析(硅胶己烷至10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得8.9g所需产物。1H-NMR(CDCl3)δ7.19-7.15(m，1H，Ar)；7.08(d，1H，Ar)；6.89-6.83(d，1H，Ar)；3.91(S，6H，4-OCH3)；3.33(t，2H，-CH2Br)；2.65(M，1H)；2.18-1.95(m，3H)；1.83-1.78(m，3H)；1.56-1.35(m，7H)；1.34-1.12(m，5H).
实施例114α-(环己基硫代)-α-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-7-羟基-6-甲氧基-2(1H)-异喹啉庚腈氩气下在回流温度将含2.17g得自实施例113产物、1.8g得自实施例28产物、13.0ml N，N-二碘代丙基乙胺和80ml乙腈的混合物加热8小时。冷却反应物，真空浓缩，高度真空下干燥1小时。将粗残余物溶于70ml THF中，加入10.0ml 1M氟化四丁铵的THF溶液，氩气下室温搅拌该混合物2.5小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和NaCl洗涤，干燥，过滤，真空浓缩得4.0g棕色油。该油状经层析(硅胶190，1.5％和2％甲醇/二氯甲烷)纯化，得2.1g所需产物。
计算 C31H42N2SO4C＝69.11；H＝7.86；N＝5.20测定 C＝68.93；H＝7.82；N＝5.08实施例1157-(2-氯代乙氧基)-α-(环己基硫代)-α-(3，4二甲氧基苯基)-3，4-二氢-6-甲氧基-2(1H)-异喹啉庚腈氩气下，将含2.0g得自实施例114产物、15ml 1N NaOH、5.4ml 2-氯代乙基-对-甲苯磺酸酯和70ml 2-丁酮的混合物在回流温度加热18小时。冷却该混合物，真空浓缩，使残余物在乙酸乙酯和水间分配。有机层用饱和NaCl洗涤，干燥，真空浓缩得一油状物。该油经层析(硅胶二氯甲烷，0.5％，1.0％和1.5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得1.7g所需产物。
计算 C33H45N2SClO40.1M CH2Cl2C＝65.20；H＝7.47；N＝4.59；S＝5.25；Cl＝6.98测定 C＝65.32；H＝7.66；N＝4.53；S＝5.34；Cl＝7.14实施例116α-(环己基硫代)-α-(3，4二甲氧基苯基)-3，4-二氢-7-(2-咪唑-1-基乙氧基)-6-甲氧基-2(1H)-异喹啉庚腈二盐酸盐氩气下，向0.59g咪唑的N，N-二甲基甲酰胺(16ml)溶液中加入0.185g 50％NaH油液。室温搅拌该混合物1小时，然后加入1.6g得自实施例115的产物的甲苯(20ml)溶液，其中含0.10g KI。在75℃加热生成的反应混合物过夜。将溶液冷却，倒进水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和Na2Cl洗涤，干燥，真空浓缩得一油状物。该油经层析(硅胶2，4，6，8和70％甲醇/二氯甲烷)纯化，得1.27g米色泡沫状物。将该泡沫状物溶于3.0ml乙醇并将1.2ml 4.5M氯化氢的乙醇溶液加入。搅拌该混合物，加入乙醚。在冰箱中保留反应混合物过夜。倾析出上清液，将油状物与乙醚共研，置于冰箱中48小时。收集固体，用二乙醚洗涤，高度真空下在40℃干燥3小时，得1.29g所需产物，为一白色固体。
计算 C36H48N4SO41.75M HCl 1M H2OC＝60.50；H＝7.30；N＝7.84；S＝4.49；Cl＝8.68测定C＝60.10；H＝7.14；N＝7.75；S＝4.33；Cl＝8.48实施例117(3，4二甲氧基苯基)(2-吡啶基硫代)乙腈历经20分钟，向5℃的3，4二甲氧基苯基乙腈的THF(40ml)溶液中滴加入30.0ml钠双(三甲基甲硅烷基)酰胺。在0—5℃搅拌生成的混合物50分钟。在0—5℃滴加3.33g 2，2-二吡啶基二硫化物的THF(10ml)溶液。在5℃搅拌反应物40分钟，然后在室温搅拌1.5小时。将反应物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和NaCl洗涤，干燥，真空浓缩，得一静置后固化的油状物。将该固体溶于加有12ml己烷的16ml热乙酸乙酯，室温放置该混合物0.5小时，随后在冰箱中冷却过夜。收集结晶，干燥得2.75g所需产物。
mp108-110℃.
计算C15H14N2SO2C＝62.92；H＝4.93；N＝9.78；S＝11.20测定 C＝62.76；H＝4.95；S＝9.74；S＝11.17实施例1187-溴代-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-吡啶基硫代)庚腈使用1.3g得自实施例117的产物、0.218g 50％NaH、2.15g1，5-二溴代戊烷和16ml二甲亚砜，重复实施例113的步骤，制备标题化合物，经层析得1.61g所需产物，为一黄色油状物。
计算C20H23N2SBrO2C＝55.18；H＝5.32；N＝6.43；S＝7.36；Br＝18.35测定C＝55.39；H＝5.33；N＝6.32；S＝7.16；Br＝18.17实施例119α-(3，4二甲氧基苯基)-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-α-(2-吡啶基硫代)-2(1H)-异喹啉庚腈氩气下，将1.5g得自实施例118产物、0.790g 6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐、7ml N，N-二异丙基乙胺和60ml乙腈的混合物在回流温度加热过夜。冷却反应物，真空浓缩得一油状物。该油经层析(硅胶1和2％甲醇/二氯甲烷)纯化，得一玻璃样黄色固体。
计算 C31H37N3SO4C＝67.98；H＝6.81；N＝7.67；S＝5.85测定C＝67.68；H＝6.77；N＝7.46；S＝5.76实施例120α-(环己基硫代)-α-(3，4二甲氧基苯基)-1，3-二氢-5，6-二甲氧基-2(1H)-异吲哚庚腈盐酸盐向2.04g得自实施例86产物的乙醇液中加入1.2ml 4.5M乙醇盐酸，然后加入乙醚，直至溶液变得混浊。在冰箱中将混合物冷却过周末。收集固体，将滤液真空浓缩，溶于乙醇中，脱色，过滤，浓缩至较小的体积。加入乙醚，直至出现浑浊，室温吹入氩气。反应瓶用铝箔避光保护，室温放置2小时，然后在冰箱中冷却过夜。收集固体，得1.51g所需产物。
计算C31H42N2SO4HClC＝64.73；H＝7.53；N＝4.87；S＝5.57；Cl＝6.16测定 C＝64.39；H＝7.75；N＝4.74；S＝5.43；Cl＝6.00实施例121α-〔5-〔〔(1，1-二甲乙基)二甲基甲硅烷基〕氧〕戊基〕-3，4二甲氧基苯乙酸甲酯向-78℃氩气下，向2.38g 3，4二甲氧基苯基乙酸甲酯的THF(30ml)溶液中加入12.45ml 1.0M Sodium hexamethylsidilazide。在-78℃搅拌该溶液5分钟，然后升温至0℃1小时。向该溶液中加入3.5g(5-溴代戊基)(1，1-二甲乙基)二甲基硅烷。使反应混合物升温至室温，搅拌12小时。混合物用乙醚和水稀释，分层，有机层用饱和NaCl洗涤，干燥，真空浓缩。残余物经层析(硅胶己烷/乙酸乙酯，5/1)纯化，得2.6g所需产物，为一透明油状物。
MS(Hi res)计算410.2488测定410.2492实施例122α-〔5-〔〔(1，1-二甲乙基)二甲基甲硅烷基〕氧〕戊基〕-3，4-二甲氧基-α-〔(4—甲苯基)硫代〕苯乙酸甲酯使用1.5g得自实施例121产物的THF(35ml)液、4.0ml 1.0M sodium hexamethyldisilazide和1.0g对-甲苯基二硫代物，按实施例121步骤制备标题化合物，得0.9g所需产物。
实施例123
α-(5-羟基戊基)-3，4-二甲氧基-α-〔(4—甲基苯基)硫代〕苯乙酸甲酯向0.9g得自实施例122产物的THF(15ml)0℃溶液中加入1.86ml 1.0M氟化四丁铵。使反应物升温至室温1小时，然后加入5ml 0.1N NaOH。反应混合物用乙醚萃取。干燥有机层，真空浓缩。残余物经层析(硅胶乙酸乙酯/己烷，3/12)纯化，得0.67g所需产物。
实施例124α-(3，4二甲氧基苯基)-1，3-二氢-5，6-二甲氧基-α-〔(4—甲苯基)硫代〕-2(1H)-异吲哚-2-庚酸甲酯向0.2g得自实施例123产物的二氯甲烷(5ml)溶液中加入0.092g对一苯甲磺酰氯。冷却该溶液至0℃，加入0.15ml吡啶。使混合物升温至室温，搅拌5小时。使用氩气流除去溶剂，向溶剂中加入5ml乙腈、0.5ml二异丙基乙胺和0.087g 2，3-二氢-5，6-二甲氧基-1H-异吲哚。氩气下在回流温度加热该溶液2小时，然后冷却至室温。真空浓缩反应混合物，将残余物在乙酸乙酯和水间分配。有机层用饱和NaCl洗涤，干燥并真空浓缩。残余物经层析(硅胶二氯甲烷/甲醇，95/5)纯化得0.12g所需产物。
Ms(Hi res)计算 579.2654测定 580.2736(M＋H)。表1实施例#1微摩尔时差值计分 10微摩尔时差值计分20微摩尔时差值计分Verapamil 439544 7285596 -55-9 885711172878912458472144747141628731417776529208151152123725622335532265485482895681729 0404730 6906231 031 532796835336271213422773435639067378667253949826941827139452367514616614547 02039492484405055642353 0153954 6503055696766表1(续)实施例#1微摩尔时差值计分10微摩尔时差值计分20微摩尔时差值计分61568534626976196429803566 873696763671871 35279725476 4747625 0759120 17844492081 262788683772989627157923768439528715797665848102 308282110 8934 3124 643926120 8359 127875413表2MDR-1逆转剂对具有长春新碱耐药性鼠P388白血病(P388/VCR)作用的体内评估药物a剂量 治疗时间 给药 MST ％ILSbStudent t-试验c(ng/kg)(天数) (天数) (P-值)安慰剂 0.5 1-3 IP 9.4 --长春新碱 0.4 1-3 IP 14.2 --长春新碱＋实施例3 0.4+50.01-3 IP 16.3+15 ＜0.010.4+25.01-3 IP 15.6+10 ＜0.01安慰剂 0.5 1-7ORAL 9.4 --长春新碱 0.2 1-7 IP 13.7 --长春新碱＋实施例3 0.2+200 1-7ORAL 16.4+20 ＜0.010.2+100 1-7ORAL 15.8+15 ＜0.01安慰剂 0.5 1-7 IP 9.9 --长春新碱 0.2 1-7 IP 13.8 --长春新碱＋实施例3 0.2+75 1-7 IP 16.7+21 0.04安慰剂 0.5 1-7 IP 8.9 --长春新碱 0.2 1-7 IP 14.9 --长春新碱＋实施例9 0.2+12.51-7 IP 16.8+13 ＜0.010.2+6.3 1-7 IP 16.4+10 ＜0.03安慰剂 0.5 1-7 IP 13.2 --长春新碱 0.2 1-7 IP 15.1 --长春新碱＋实施例 6 0.2+25 1-7 IP 16.8+11 ＜0.010.2+12.51-7 IP 16.2+70.02安慰剂 0.5 1-7 IP 13.3 --长春新碱 0.2 1-7 IP 14.3 --长春新碱＋实施例11 0.2+12.51-7 IP 16.3+14 ＜0.01安慰剂 0.5 1-7 IP 13.4 --长春新碱 0.2 1-7 IP 15.1 --长春新碱＋实施例12 0.2+50 1-7 IP 16.7+11 ＜0.010.2+25 1-7 IP 16.5+9 ＜0.01安慰剂 0.5 1-7 IP 10.1 --长春新碱 0.2 1-7 IP 12.5 --长春新碱＋实施例20 0.2+6.3 1-7 IP 13.5+80.03安慰剂 0.5 1-7 IP 10.1 --长春新碱 0.2 1-7 IP 12.5 --长春新碱＋实施例21 0.2+25 1-7 IP 14.5+16 ＜0.010.2+12.51-7 IP 13.5+80.02安慰剂 0.5 1-7 IP 10.1 --长春新碱 0.2 1-7 IP 12.7 --长春新碱＋实施例22 0.2+12.51-7 IP 15.8+24 ＜0.010.2+6.3 1-7 IP 15.2+20 ＜0.01安慰剂 0.5 1-7 IP 8.7 --长春新碱 0.2 1-7 IP 13.8 --长春新碱＋实施例17 0.2+50 1-5 IP 16.1+17 0.030.2+25 1-5 IP 16.8+22 ＜0.01安慰剂 0.5 1-7 IP 9.8 --长春新碱 0.2 1-7 IP 14.1 --长春新碱＋实施例17 0.2+25 1-7 IP 20.3+44 ＜0.01安慰剂 0.5 1-7 IP 9.3 --长春新碱 0.2 1-7 IP 14.9 --长春新碱＋实施例17 0.2+12.51-7 IP 17.6+18 ＜0.010.2+6.3 1-7 IP 17.5+17 ＜0.010.2+3.1 1-7 IP 17.6+18 ＜0.01表2(续)药物a剂量 治疗时间 给药 MST ％ILSbStudent t-试验c(ng/kg) (天数) (天数)(P-值)安慰剂 0.51-7IP13.2 - -长春新碱0.21-7IP15.1 - -长春新碱＋实施例17 0.2+12.5 1-7IP16.8+11＜0.01安慰剂 0.51-7IP10.3 - -长春新碱0.21-7IP12.5 - -长春新碱＋实施例17 0.2+6.31-7IP15.3+22＜0.01安慰剂 0.51-3，6，7 IP11.8 - -长春新碱0.41-3，6，7 IV11.4 - -长春新碱＋实施例17 0.4+50 1-3，6，7 IV13.4+18 0.020.4+25 1-3，6，7 IV13.3+17 0.010.4+12.51-3，6，7 IV12.9+15＜0.01安慰剂 0.5 1，2 IV 8.4 - -长春新碱 0.8 1，2 IV 9.8 - -长春新碱＋实施例17 0.8+25 1，2 IV11.1+13＜0.01安慰剂 0.5 1，2 IV 8.4 - -长春新碱 0.6 1，2 IV 9.6 - -长春新碱＋实施例17 0.6+50 1，2 IV11.1+16＜0.010.6+25 1，2 IV10.1+5 ＜0.03安慰剂 0.5 1-7IP10.1 - -长春新碱 0.2 1-7IP12.5 - -长春新碱＋实施例17 0.2+12.51-7IP13.7+10 0.01安慰剂 0.5 1-7IP11.6 - -长春新碱 0.2 1-7IP12.5 - -长春新碱＋实施例17 0.2+12.51-7IP14.7+18＜0.01安慰剂 0.5 1-7IP11.2 - -长春新碱 0.2 1-7IP12.3 - -长春新碱＋实施例17 0.2+12.51-7IP15.8+28＜0.01安慰剂 0.5 1-7IP 9.2 - -长春新碱 0.2 1-7IP12.6 - -长春新碱＋实施例17 0.2+25 1-7IP14.7+16＜0.030.2+12.51-7IP16.8+33＜0.010.2+6.3 1-7IP14.9+18＜0.010.2+3.1 1-7IP13.8+10＜0.03安慰剂 0.5 1，5，9IP 9.3 - -长春新碱 0.6 1，5，9IP11.5 - -长春新碱＋实施例17 0.6+25 1，5，9IP15.8+38＜0.010.6+12.51，5，9IP14.1+23＜0.010.6+6.3 1，5，9IP12.9+12＜0.01安慰剂 0.5 1-7IP13.2 - -长春新碱 0.2 1-7IP14.7 - -长春新碱＋实施例37 0.2+6.3 1-7IP15.7+7 0.04安慰剂 0.5 1-7IP10.3 - -长春新碱 0.2 1-7IP12.5 - -长春新碱＋实施例37 0.2+12.51-7IP16.1+29＜0.010.2+6.3 1-7IP14.6+17 0.02安慰剂 0.5 1-7IP 9.2 - -长春新碱 0.2 1-7IP12.6 - -长春新碱＋实施例37 0.2+25 1-7IP14.7+17 0.010.2+12.51-7IP15.5+23＜0.010.2+6.3 1-7IP13.8+10＜0.020.2+3.1 1-7IP14.1+12＜0.01表2(续)药物a剂量 治疗时间给药 MST％ILSbStudent t-试验c(ng/kg) (天数) (天数) (天数) (P-值)安慰剂 0.5 1-7IP 9.8 - -长春新碱 0.2 1-7IP12.7 - -长春新碱＋实施例37 0.2+12.51-7IP15.0+18＜0.010.2+3.1 1-7IP14.2+12＜0.01安慰剂 0.5 1-7IP11.4 - -长春新碱 0.2 1-7IP16.0 - -长春新碱＋实施例37 0.2+12.51-7IP17.9+12 0.01安慰剂 0.5 1-7IP10.3 - -长春新碱 0.2 1-7IP15.4 - -长春新碱＋实施例37 0.2+12.51-7IP18.1+18＜0.01安慰剂 0.5 1-7IP 9.3 - -长春新碱 0.2 1-7IP14.9 - -长春新碱＋实施例37 0.2+12.51-7IP19.1+28＜0.010.2+6.3 1-7IP17.7+19＜0.010.2+3.1 1-7IP16.6+11 0.03安慰剂 0.5 1-7IP13.2 - -长春新碱 0.2 1-7IP15.1 - -长春新碱＋实施例37 0.2+12.51-7IP17.1+13＜0.01安慰剂 0.5 1-7IP10.3 - -长春新碱 0.2 1-7IP12.5 - -长春新碱＋实施例41 0.2+6.3 1-7IP14.1+13 0.02安慰剂 0.5 1-7IP11.2 - -长春新碱 0.2 1-7IP12.3 - -长春新碱＋实施例46 0.2+25 1-7IP16.7+36＜0.010.2+12.51-7IP14.7+20＜0.01安慰剂 0.5 1-7IP10.1 - -长春新碱 0.2 1-7IP12.5 - -长春新碱＋实施例14 0.2+6.3 1-7IP14.3+14＜0.01安慰剂 0.5 1-7IP 9.7 - -长春新碱 0.2 1-7IP11.2 - -长春新碱＋实施例26 0.2+25 1-7IP15.8+41＜0.010.2+12.51-7IP15.0+34＜0.010.2+6.3 1-7IP13.8+23＜0.01安慰剂 0.5 1-7IP 9.7 - -长春新碱 0.2 1-7IP11.2 - -长春新碱＋实施例112 0.2+50 1-7IP14.2+26 0.020.2+25 1-7IP16.3+45＜0.010.2+12.51-7IP16.2+45＜0.01安慰剂 0.5 1-7IP 9.7 - -长春新碱 0.2 1-7IP11.2 - -长春新碱＋实施例33 0.2+50 1-7IP16.6+48＜0.010.2+25 1-7IP15.6+39＜0.010.2+12.51-7IP15.1+35＜0.01a)在所表示的相对于肿癌植入的天数药物经腹腔内注射，静注或口服给药。
b)ILS％—相应于只有长春新碱治疗时寿命增加的百分率。
c)指出了与单独用长春新碱治疗相比平均存活时间的显著性增加(P≤0.05)。
表3MDR-1逆转剂对SC植入无胸腺“裸”鼠的人体表皮样可留KB/8.5作用的体内评估OFIATIVE TUMOR GROWTH药物处理a相对肿瘤 统计c21天时 统计(mg/kg剂量) 生长b(p-值)相对 (p-值)14天肿瘤生长盐水 8.78 -11.42-阿霉素6.30 -10.26-Dox(8)+Ex-26(100) 3.87 ＜0.01 6.69 ＜0.01Dox(8)+Ex-26(50) 4.83 0.01 7.87 0.03Dox(8)+Ex-26(25) 5.46 0.12 9.62 0.39Dox(8)+Ex-26(12.5)7.08 0.76 8.93 0.17盐水 11.03 - 15.23 -阿霉素7.44 - 12.82 -Dox(8)+Ex-26(150) Toxic- Toxic -Dox(8)+Ex-26(100) 3.97 ＜0.01 6.87 ＜0.01Dox(8)+Ex-26(50) 4.8＜0.01 8.31 0.01Dox(8)+Ex-26(25) 6.25 0.27 9.06 0.02Dox(8)+Ex-26(12.5)6.87 0.5310.14 0.13盐水 7.90 - 13.54 -阿霉素4.59 -8.37 -Dox(8)+Ex-26(200) Toxic-Toxic-Dox(8)+Ex-26(100) 2.43 ＜0.01 3.84 ＜0.01Dox(8)+Ex-26(50) 2.82 ＜0.01 4.62 ＜0.01Dox(8)+Ex-26(25) 3.30 0.04 5.49 0.02Dox(8)+Ex-26(12.5)4.97 0.76 8.33 0.54盐水 5.96 - 10.34 -阿霉素2.88 -5.69 -Dox(8)+Ex-26(100) 0.77 ＜0.01 1.70 ＜0.01Dox(8)+Ex-26(75) 1.75 0.01 3.49 ＜0.01Dox(8)+Ex-26(50) 2.51 0.16 3.95 ＜0.01盐水 10.63 - 25.28 -阿霉素7.30 - 16.05 -Dox(8)+Ex-17(100) 4.95 0.0410.39 0.02Dox(8)+Ex-17(75) 4.04 ＜0.01 9.18 ＜0.01Dox(8)+Ex-17(50) 4.33 ＜0.01 7.85 ＜0.01盐水 13.13 - 23.44 -阿霉素6.73 - 10.99 -Dox(8)+Ex-17(150) 2.24 ＜0.01 3.35 ＜0.01Dox(8)+Ex-17(100) 4.53 ＜0.01 6.22 ＜0.01Dox(8)+Ex-17(75) 4.38 ＜0.01 7.37 ＜0.01盐水 7.90 - 13.54 -阿霉素4.59 -8.37 -Dox(8)+Ex-17(200) 2.77 ＜0.01 5.30 0.02Dox(8)+Ex-17(100) 2.85 ＜0.01 4.99 0.01Dox(8)+Ex-17(50) 3.43 0.05 6.09 0.06Dox(8)+Ex-17(25) 5.09 0.83 9.55 0.83Dox(8)+Ex-17(12.5)3.97 0.26 8.58 0.66表3(续)药物处理a相对肿瘤 统计c21天时 统计(mg/kg剂量) 生长b(p-值)相对 (p-值)14天 肿瘤生长盐水 9.27 -15.21-阿霉素6.17 -11.13-Dox(8)+Ex-33(200) 2.20 ＜0.01 3.98 ＜0.01Dox(8)+Ex-33(100) 3.28 ＜0.01 6.38 ＜0.01Dox(8)+Ex-33(50) 3.02 ＜0.01 6.04 ＜0.01Dox(8)+Ex-33(25) 2.85 ＜0.01 5.20 ＜0.01Dox(8)+Ex-33(12.5)2.41 ＜0.01 4.09 ＜0.01盐水 9.51 -18.00-阿霉素5.66 - 9.29-Dox(8)+Ex-33(200) 2.71 ＜0.01 5.94 ＜0.01Dox(8)+Ex-33(100) 3.47 ＜0.01 5.63 ＜0.01Dox(8)+Ex-33(50) 3.85 ＜0.01 7.550.13Dox(8)+Ex-33(25) 3.97 0.01 7.700.17Dox(8)+Ex-33(12.5)3.88 ＜0.01 7.880.13盐水 17.50 -31.38-阿霉素6.83 -15.06-Dox(8)+Ex-112(200)4.31 ＜0.01 8.08 ＜0.01Dox(8)+Ex-112(100)3.20 ＜0.01 7.26 ＜0.01Dox(8)+Ex-112(50) 3.36 ＜0.01 9.320.03Dox(8)+Ex-112(25) 4.92 0.06 9.930.07Dox(8)+Ex-112(12.5) 4.71 0.02 11.380.20盐水 9.51 -18.00-阿霉素5.66 - 9.29-Dox(8)+Ex-112(200)2.75 ＜0.01 5.97 ＜0.01Dox(8)+Ex-112(100)3.66 ＜0.01 6.820.03Dox(8)+Ex-112(50) 4.97 0.19 6.990.06Dox(8)+Ex-112(25) 4.99 0.26 7.340.08Dox(8)+Ex-112(12.5) 4.33 0.06 6.470.01盐水 6.49 -10.18-阿霉素4.66 - 7.70-Dox(8)+Ex-112(200)2.35 ＜0.01 3.81 ＜0.01Dox(8)+Ex-112(25) 4.51 0.39 7.210.38Dox(8)+Ex-112(12.5) 4.75 0.52 6.580.15盐水 17.50 -31.38-阿霉素6.83 -15.06-Dox(8)+Ex-3(200) 3.34 ＜0.01 7.34 ＜0.01Dox(8)+Ex-3(100) 3.92 ＜0.01 8.870.01Dox(8)+Ex-3(50) 4.29 0.01 8.38 ＜0.01Dox(8)+Ex-3(25) 5.31 0.09 11.290.12Dox(8)+Ex-3(12.5) 4.39 ＜0.01 10.680.10盐水 8.31 -12.15-阿霉素4.91 - 9.34-Dox(8)+Ex-3(12.5) 4.37 0.23 8.190.14盐水 6.49 -10.18-阿霉素4.66 - 7.70-Dox(8)+Ex-3(200) 3.06 ＜0.01 5.490.02Dox(8)+Ex-3(25) 5.73 0.95 8.020.61Dox(8)+Ex-3(12.5) 5.19 0.75 7.970.54表3(续)药物处理a相对肿瘤统计c21天时 统计(mg/kg剂量) 生长b(p-值) 相对(p-值)14天 肿瘤生长盐水 17.50 -31.38 -阿霉素 6.83 -15.06 -Dox(8)+Ex-14(200) 4.59 0.02 7.84 ＜0.01Dox(8)+Ex-14(100) 3.46 ＜0.01 6.25 ＜0.01Dox(8)+Ex-14(50)4.14 ＜0.01 10.03 0.04Dox(8)+Ex-14(25)5.56 0.19 10.97 0.16盐水5.98 -10.34 -阿霉素 2.88 - 5.69 -Dox(8)+Ex-14(100) 2.94 0.43 5.40 0.41Dox(8)+Ex-14(75)2.90 0.48 5.86 0.48Dox(8)+Ex-14(50)3.08 0.64 5.89 0.64Dox(8)+Ex-14(25)2.56 0.25 5.06 0.29盐水 11.47 -19.96 -阿霉素 5.15 -10.08 -Dox(8)+Ex-32(200) 2.23 0.01 3.90 ＜0.01Dox(8)+Ex-32(100) 4.59 0.32 9.20 0.44Dox(8)+Ex-32(50)6.56 0.90 12.91 0.93Dox(8)+Ex-32(25)5.69 0.70 11.30 0.79Dox(8)+Ex-32(12.5) 9.50 1.00 19.93 1.00盐水 11.14 -18.56 -阿霉素 8.38 -13.55 -Dox(8)+Ex-32(200) 4.32 ＜0.01 7.33 ＜0.01Dox(8)+Ex-32(100) 5.37 ＜0.01 10.66 0.07Dox(8)+Ex-32(50)6.73 0.13 12.43 0.39盐水9.22 -15.15 -阿霉素 9.78 -19.57 -Dox(8)+Ex-47(200) 5.60 0.04 11.04 0.16Dox(8)+Ex-47(100) 6.12 0.08 10.09 0.08Dox(8)+Ex-47(50)7.96 0.47 16.54 0.75Dox(8)+Ex-47(25)5.09 0.02 9.73 0.05Dox(8)+Ex-47(12.5) 8.79 0.39 17.53 0.57盐水7.90 -13.54 -阿霉素 4.59 - 8.37 -Dox(8)+Ex-41(200) 2.41(tox)＜0.01 4.57(tox) 0.01Dox(8)+Ex-41(100) 3.13 0.01 6.28 0.12Dox(8)+Ex-41(50)4.21 0.38 7.10 0.27Dox(8)+Ex-41(25)3.80 0.10 6.15 0.06Dox(8)+Ex-41(12.5) 4.01 0.30 7.27 0.26盐水 10.63 -25.28 -阿霉素 7.30 -16.05 -Dox(8)+Ex-41(100) 5.14 0.06 10.39 0.02Dox(8)+Ex-41(75)4.64 ＜0.01 8.54 ＜0.01Dox(8)+Ex-41(50)8.63 0.58 15.08 0.13盐水 10.63 -25.28 -阿霉素 7.30 -16.05 -Dox(8)+Ex-46(100) 4.62 0.02 10.91 0.03Dox(8)+Ex-46(75)5.18 0.05 10.23 0.01Dox(80+Ex-46(50)4.12 ＜0.01 8.83 ＜0.01表3(续)药物处理a相对肿瘤统计c21天时统计(mg/kg剂量) 生长b(p-值)相对(p-值)14天肿瘤生长盐水 16.39 - 24.75-阿霉素 7.34 - 12.53-Dox(8)+Ex-46(200) 4.69＜0.018.99 0.02Dox(8)+Ex-46(25) 5.79 0.089.65 0.08盐水 10.64 - 19.73 -阿霉素 4.18 - 6.87 -Dox(8)+Ex-49(200) 3.39 0.106.13 0.29Dox(8)+Ex-49(100) 2.22＜0.013.83 0.01Dox(8)+Ex-49(50) 4.11 0.488.28 0.73Dox(8)+Ex-49(25) 2.88 0.035.04 0.06Dox(8)+Ex-49(12.5) 3.32 0.156.41 0.34盐水 11.14 - 18.56 -阿霉素 8.38 - 13.55 -Dox(8)+Ex-49(200) 3.07 ＜0.01 4.65 ＜0.01Dox(8)+Ex-49(100) 5.00 ＜0.01 7.47 ＜0.01Dox(8)+Ex-49(50) 5.60 0.0111.17 0.14盐水 11.47 - 19.96 -阿霉素 5.15 - 10.08 -Dox(8)+Ex-50(200) 4.34 0.17 6.87 0.04Dox(8)+Ex-50(100) 3.30 0.03 7.08 0.11Dox(8)+Ex-50(50) 4.20 0.20 8.76 0.39Dox(8)+Ex-50(25) 4.26 0.21 7.86 0.19Dox(8)+Ex-50(12.5) 5.19 0.5010.30 0.63盐水 12.17 - 18.87 -阿霉素 7.80 - 11.05 -Dox(8)+Ex-55(200) 4.54 ＜0.01 7.15 0.02Dox(8)+Ex-55(100) 5.80 0.0712.37 0.61Dox(8)+Ex-55(50) 7.10 0.1512.20 0.40Dox(8)+Ex-55(25) 6.39 0.15 9.31 0.25Dox(8)+Ex-55(12.5) 6.13 0.09 9.05 0.19盐水 6.15 - 10.19 -阿霉素 3.81 -5.82 -Dox(8)+Ex-55(25) 3.86 0.63 5.65 0.52Dox(8)+Ex-55(12.5) 3.94 0.68 6.03 0.65盐水 9.27 - 15.21 -阿霉素 6.17 - 11.13 -Dox(8)+Ex-61(200) 2.57 ＜0.01 4.51 ＜0.01Dox(8)+Ex-61(100) 3.49 ＜0.01 6.86 0.01Dox(8)+Ex-61(50) 6.26 0.53 8.66 0.08Dox(8)+Ex-61(25) 4.64 0.10 8.74 0.08Dox(8)+Ex-61(12.5) 4.67 0.01 8.88 ＜0.01盐水 16.39 - 24.75 -阿霉素 7.34 - 12.53 -Dox(8)+Ex-61(200) 2.40 ＜0.01 6.13 ＜0.01Dox(8)+Ex-61(25) 5.51 0.0510.20 0.16表3(续)药物处理a相对肿瘤 统计c21天时 统计(mg/kg剂量) 生长b(p-值) 相对 (p-值)14天 肿瘤生长盐水 7.79- 12.55 -阿霉素 5.96- 10.65 -Dox(8)+Ex-78(200)5.440.34 14.91 0.92Dox(8)+Ex-78(100)4.280.06 11.07 0.53Dox(8)+Ex-78(50) 4.380.10 7.09 0.13Dox(8)+Ex-78(25) 5.560.54 10.14 0.63Dox(8)+Ex-78(12.5) 6.220.72 10.27 0.65盐水11.14- 18.56 -阿霉素 8.38- 13.55 -Dox(8)+Ex-78(200)4.07 ＜0.01 8.60 ＜0.01Dox(8)+Ex-78(100)5.30 ＜0.01 10.72 0.06Dox(8)+Ex-78(50) 4.84 ＜0.01 10.89 0.13盐水 9.27- 15.21 -阿霉素 6.17- 11.13 -Dox(8)+Ex-62(200)4.27(tox) 0.09 8.57(tox)0.11Dox(8)+Ex-62(100)4.250.04 6.08 ＜0.01Dox(8)+Ex-62(50) 5.400.29 9.47 0.19Dox(8)+Ex-62(25) 5.990.46 12.170.72Dox(8)+Ex-62(12.5) 6.240.52 10.170.37盐水16.39- 24.75-阿霉素 7.34- 12.53-Dox(8)+Ex-62(200)3.15 ＜0.017.55 ＜0.01Dox(8)+Ex-62(25) 6.180.159.090.05盐水 9.22- 15.15-阿霉素n(8) 9.78- 19.57-Dox(8)+Ex-92(200)4.840.028.710.03Dox(8)+Ex-92(100)4.980.02 10.480.09Dox(8)+Ex-92(50) 8.090.46 11.750.26Dox(8)+Ex-92(25) 5.760.06 12.050.21Dox(8)+Ex-92(12.5) 7.200.30 12.750.30盐水12.15- 17.79-阿霉素 8.11- 14.17-Dox(8)+Ex-66(200)4.26 ＜0.017.07 ＜0.01Dox(8)+Ex-66(100)5.730.078.170.04Dox(8)+Ex-66(50) 6.930.249.720.13Dox(8)+Ex-66(25) 6.880.20 10.520.13Dox(8)+Ex-66(12.5) 7.010.27 11.970.31盐水 7.99- 12.58-阿霉素n(8) 6.13- 11.58-Dox(8)+Ex-66(50) 6.060.569.900.22Dox(8)+Ex-66(25) 6.330.679.890.23Dox(8)+Ex-66(12.5) 5.160.177.41 ＜0.011盐水 8.89- 12.06-阿霉素 6.36- 8.63-Dox(8)+Ex-74(200)5.900.288.920.70Dox(8)+Ex-74(100)4.28 ＜0.016.250.17Dox(8)+Ex-74(50) 6.610.479.180.71Dox(8)+Ex-74(25) 6.880.769.110.71Dox(8)+Ex-74(12.5) 6.470.629.000.79表3(续)药物处理a相对肿瘤统计c21天时 统计(mg/kg剂量) 生长b(p-值)相对 (p-值)14天 肿瘤生长盐水 12.40- 19.67-阿霉素7.19- 12.05-Dox(8)+Ex-74(200) 6.600.228.350.07Dox(8)+Ex-74(100) 6.860.33 11.430.61盐水 6.32- 9.53-阿霉素6.34- 10.84-Dox(8)+Ex-97(200) 4.860.108.270.13Dox(8)+Ex-97(100) 5.400.19 11.680.62Dox(8)+Ex-97(50) 5.390.238.660.15Dox(8)+Ex-97(25) 4.230.029.120.20Dox(8)+Ex-97(12.5)8.640.92 14.090.92盐水 9.28- 15.09-阿霉素7.27- 12.60-Dox(8)+Ex-97(200) 7.260.55 12.620.56Dox(8)+Ex-97(100) 7.800.68 13.130.57Dox(8)+Ex-97(50) 8.370.74 12.910.53Dox(8)+Ex-97(25) 8.310.80 11.600.35Dox(8)+Ex-97(12.5) 10.520.96 14.890.79盐水 9.99- 13.89-阿霉素5.74- 10.41-Dox(8)+Ex-81(200) 5.380.348.710.14Dox(8)+Ex-81(100) 7.750.97 11.570.71Dox(8)+Ex-81(50) 5.380.33 10.880.60Dox(8)+Ex-81(25) 5.310.25 10.510.49Dox(8)+Ex-81(12.5)5.470.439.520.30盐水 9.28- 15.09-阿霉素7.27- 12.60-Dox(8)+Ex-81(200) 9.160.88 12.030.42Dox(8)+Ex-81(100) 8.820.85 14.370.75Dox(8)+Ex-81(50) 8.830.88 12.110.47Dox(8)+Ex-81(25) 10.220.96 20.000.66盐水 12.14- 24.57-阿霉素7.76- 12.44-Dox(8)+Ex-67(200) 4.27 ＜0.01 8.55 ＜0.01Dox(8)+Ex-67(100) 4.16 ＜0.01 7.76 ＜0.01Dox(8)+Ex-67(50) 5.120.03 11.520.36Dox(8)+Ex-67(25) 5.270.04 11.730.35Dox(8)+Ex-67(12.5)5.000.029.810.12盐水 16.39- 24.75-阿霉素7.34- 12.53-Dox(8)+Ex-67(25) 5.620.01 12.540.26盐水 14.56- 15.95-阿霉素4.76- 7.70-Dox(8)+Ex-64(200) 3.13 ＜0.015.390.03Dox(8)+Ex-64(25) 5.620.755.140.02Dox(8)+Ex-64(12.5)5.620.777.230.24表3(续)药物处理a相对肿瘤 统计c21天时 统计(mg/kg剂量) 生长b(p-值) 相对 (p-值)14天 肿瘤生长盐水 6.49 - 10.18 -阿霉素4.66 - 7.70 -Dox(8)+Ex-64(200) 2.91 ＜0.015.87 0.05Dox(8)+Ex-64(25) 3.86 0.066.21 0.09Dox(8)+Ex-64(12.5)4.65 0.466.89 0.22盐水 7.79 - 12.55 -阿霉素5.98 - 10.65 -Dox8+Ex-64(200) 4.86 0.139.46 0.38Dox8+Ex-64(100) 4.06 0.058.00 0.27Dox8+Ex-64(50)5.17 0.409.02 0.46Dox8+Ex-64(25)6.61 0.84 11.48 0.82Dox8+Ex-64(12.5) 8.46 0.99 13.94 0.94盐水 11.14 - 18.56 -阿霉素8.38 - 13.55 -Dox(8)+Ex-64(200) Dead DeadDead DeadDox(8)+Ex-64(100) 5.03 ＜0.018.27 ＜0.01Dox(8)+Ex-64(50) 7.15 0.19 12.82 0.36盐水 8.63 - 10.80 -阿霉素4.72 - 7.27 -Dox(8)+Ex-72(200) 3.54 0.085.70 0.23Dox(8)+Ex-72(100) 2.73 ＜0.015.06 0.07Dox (8)+Ex-72(501)5.67 0.87 12.45 0.96Dox(8)+Ex-72(25) 4.14 0.327.65 0.63Dox(8)+Ex-72(12.5)5.72 0.909.58 0.87盐水 11.14 - 18.56 -阿霉素8.38 - 13.55 -Dox(8)+Ex-72(200) 4.56 ＜0.018.13 ＜0.01Dox(8)+Ex-72(100) 7.15 0.17 13.08 0.43Dox(8)+Ex-72(50) 5.85 0.02 10.01 0.04盐水 10.03 - 15.78 -阿霉素5.46 - 8.72 -Dox(8)+Ex-72(200) 4.28 0.04 7.48 0.21Dox(8)+Ex-72(100) 6.46 0.91 11.99 0.98Dox(8)+Ex-72(50) 5.68 0.68 9.82 0.78Dox(8)+Ex-72(25) 7.11 0.98 11.57 0.96盐水 8.35 - 12.08 -阿霉素6.69 - 10.17 -Dox(8)+Ex-27(150) Toxic - Toxic -Dox(8)+Ex-27(100) 4.12 ＜0.01 6.39 0.01Dox(8)+Ex-27(50) 5.63 0.18 9.55 0.46Dox(8)+Ex-27(25) 5.71 0.20 10.30 0.61Dox(8)+Ex-27(12.5)5.68 0.15 9.66 0.40盐水 8.35 - 12.08 -阿霉素6.69 - 10.17 -Dox(8)+Ex-75(200) 4.95 0.02 7.70 0.04Dox(8)+Ex-75(100) 3.76 ＜0.01 6.74 0.01Dox(8)+Ex-75(50) 5.60 0.18 9.12 0.34Dox(8)+Ex-75(25) 5.92 0.26 11.05 0.74Dox(8)+Ex-75(12.5)8.10 0.88 14.21 0.96表3(续)药物处理a相对肿瘤 统计c21天时 统计(mg/kg剂量) 生长b(p-值) 相对 (p-值)14天 肿瘤生长盐水6.32 -9.53 -阿霉素 6.84 - 10.84 -Dox(8)+Ex-89(200) 2.59＜0.01 6.04 ＜0.01Dox(8)+Ex-89(100) 7.46 0.4311.04 0.40Dox(8)+Ex-89(50)4.50 0.04 9.40 0.31Dox(8)+Ex-89(25)5.17 0.13 8.02 0.09Dox(8)+Ex-89(12.5) 5.47 0.1010.70 0.41a)单剂静注给阿阿霉素，在相应于阿霉素给药前-2小时和后+2小时皮下注射给药MDR-逆转剂，药物系在肿瘤植入后(试验期第0天)+1天给药. c)统计分析log相对肿瘤生长，将用阿阿霉素+MDR-1逆转剂处理的组与只用等剂量阿阿霉素处理的组相比。p-值(p≤0.05)表明在合并治疗组中相对肿瘤生长显著性地减少。
Dox＝阿霉素Ex＝实施例
权利要求
1.一种下式化合物及其药学上可接受的盐 其中R2是H、OH、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I、NO2、OCF3、烷基(C1—C6)或是N(R12)2；R3是H、OH、O-烷基(C1—C3)、直链或支链OSi-(C1—C4)烷基、F、Br、Cl、I、NO2、烷基(C1—C6)、OCH2CH2Cl、O-烷基(C2—C5)杂环、O-烷基(C2—C5)N(R12)2、OSO2CF3、OCF3、或是N(R12))2；或者R2和R3连接在一起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；R4是H、OH、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I或是烷基(C1—C3)；R5是H、CN、CH2OH、CO2(C1—C3)烷基、CH2NH2、CH2N(R12)2、或是烷基(C1—C3)；R1是直链或支链(C1—C12)烷基、环烷基(C3—C7)、双环烷基(C6—C10)、三环烷基(C6—C10)、杂环或是下式部分 m是0—3的整数，X是H、直链或支链(C1—C4)烷基、I、Cl、Br、F、NO2或是N(R12)2；A是直链或支链(C2—C12)烷基， B是 部分n和p是n＝0—2，p＝0—2的整数；R6是H、烷基(C1—C4)或是式 部分S是1—3的整数；R7和R8各自是H、烷基(C1—C4)或O-烷基(C1—C4)；R9是H、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I或是烷基(C1—C3)；R10是H、O-烷基(C1—C3)、OH、F、Br、Cl、I、烷基(C1—C3)；OCH2CH2Cl、O-烷基(C2—C5)杂环、S-烷基(C1—C4)、OSO2CF3、OCF3、OCH2-苯基、NO2或N(R12)2；R11是H、O-烷基(C1—C4)、S-烷基(C1—C4)、OH、F、Br、Cl、I、OCF3、OCH2-苯基、烷基(C1—C3)或是O-烷基(C2—C5)杂环；R12是烷基(C1—C4)。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，R2是H，或O-CH3；R3是H、O-CH3、OSi(叔-C4H9)(CH3)2、OCH2CH2Cl、OCH2CH2-N-咪唑或OSO2CF3；或者R2和R3连接在一起形成亚甲二氧基或亚乙基二氧基；R4是H或O-CH3；R5是H、CN、CH2OH、CO2CH3或烷基(C1—C3)；R1是直链或支链的(C4—C5)烷基、环烷基(C5—C6)、金刚酰基(adamantyl)2-吡啶基或是下式部分 m是0—1的整数；X是H、直链或支链(C1—C4)烷基，A是直链或支链(C1—C12)烷基，或是下式部分 B是式 部分n是1—2的整数，p是0—1的整数；R6是H或CH3；式 部分S＝1，R7和R8各自是H或O-CH3；R9是H或O-烷基(C1—C4)；R10是H、O-CH3、OH、Cl、OCH2CH2Cl、OCH2CH2-N-咪唑、OCH2-苯基或OSO2CF3；R11是H、O-CH3、OH、Cl；R12是烷基(C1—C4)。
3.一种下式化合物或其药学上可接受的盐 其中R2是H、OH、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I、NO2、OCF3、烷基(C1—C6)或是N(R12)2；R3是H、OH、O-烷基(C1—C3)、直链或支链OSi-(C1—C4)烷基、F、Br、Cl、I、NO2、烷基(C1—C6)、OCH2CH2Cl、O-烷基(C2—C5)杂环、O-烷基(C2—C5)N(R12)2、OCF3、或是N(R12)2；或者R2和R3连接在一起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；R4是H、OH、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I或是烷基(C1—C3)；R5是H、CN、CH2OH、CO2(C2—C3)烷基、CH2NH2、CH2N(R12)2、或是烷基(C1—C3)；R1是直链或支链(C1—C12)烷基、环烷基(C3—C7)、双环烷基(C1—C10)、三环烷基(C6—C10)、杂环或是 m是0—3的整数，X是H、直链或支链(C1—C4)烷基、I、Cl、Br、F、NO2或是N(R12)2；或者R1是杂环，条件是杂环不可以是 其中r是1—4的整数A是直链或支链(C2—C12)烷基， W是Br、Cl、I、NH2、OSO2烷基(C1—C3)、OSO2CF3、OSO2-苯基、OSO2一对一甲苯基，条件是当A是-CH2CH2CH2-时，W不可以是OH或Cl、Br、F或I；R12是烷基(C1—C4)。
4.一种制备R5是CN的权利要求1化合物的方法，它包括使下式芳基氯乙腈与R1SH和碱在升高温度下反应 其中R1、R2、R3和R4的定义同上，得到下式的中间产物 其中R1、R2、R3、R4的定义同上，R5是CN，在非质子溶剂中使该中间产物去质子并与X-A-Y反应，其中A的定义同上，X、Y各自是溴、氯或碘；以得到下式5中间产物 其中A、Y、R1、R2、R3、R4和R5的定义同上；使该中间产物在极性溶剂的叔胺或碳酸碱金属盐中于升高的温度下与HB反应，其中B的定义同上，以得到下式化合物及其药学上可接的盐 其中R2是H、OH、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I、NO2、OCF3、烷基(C1—C6)或是N(R12)2；R3是H、OH、O-烷基(C1—C3)、直链或支链OSi-(C1—C4)烷基、F、Br、Cl、I、NO2、烷基(C1—C6)、OCH2CH2Cl、O-烷基(C2—C5)杂环、O-烷基(C2—C5)N(R12)2、OSO2CF3、OCF3、或是N(R12))2；或者R2和R3连接在一起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；R4是H、OH、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I或是烷基(C1—C3)；R5是CN，R1是直链或支链(C1—C12)烷基、环烷基(C3—C7)、双环烷基(C1—C10)、三环烷基(C1—＋10)、杂环或是下式部分 m是0—3的整数，X是H、直链或支链(C1—C4)烷基、I、Cl、Br、F、NO2或是N(R12)2；A是直链或支链(C2—C12)烷基，下式部分 B是 部分n和p是n＝0—2，p＝0—2的整数；R6是H、烷基(C1—C4)或是式 部分S是1—3的整数；R7和R8各自是H、烷基(C1—C4)或O-烷基(C1—C4)；R9是H、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I或是烷基(C1—C3)；R10是H、O-烷基(C1—C3)、OH、F、Br、Cl、I、烷基(C1—C3)；OCH2CH2Cl、O-烷基(C2—C5)杂环、S-烷基(C1—C4)、OSO2CF3、OCF3、OCH2-苯基、NO2或N(R12)2；R11是H、O-烷基(C1—C4)、S-烷基(C1—C4)、OH、F、Br、Cl、I、OCF3、OCH2-苯基、烷基(C1—C3)或是O-烷基(C2—C5)杂环；R12是烷基(C1—C4)。
5.一种制备权利要求1化合物的方法，包括使下式化合物 其中R2、R3、R4和R5的定义同上，在醚类溶剂中与强碱及式R1SSR1反应，其中R1的定义同上，以得到式4的中间产物 其中R1、R2、R3、R4和R5的定义同上，在非质溶剂中用强碱使其去质子，再与X-A-Y反应，其中A的定义同上，X和Y各自是溴、氯或碘；以得到式5的中间产物 其中A、Y、R1、R2、R3、R4和R5的定义同上，在极性溶剂和三极胺或碳酸碱金属盐，在升高温度下使其与HB反应，其中B的定义同上以得到下式化合物或其药学上可接受的盐 其中R2是H、OH、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I、NO2、OCF3、烷基(C1—C6)或是N(R12)2；R3是H、OH、O-烷基(C1—C3)、直链或支链OSi-(C1—C4)烷基、F、Br、Cl、I、NO2、烷基(C1—C6)、OCH2CH2Cl、O-烷基(C2—C5)杂环、O-烷基(C2—C5)N(R12)2、OSO2CF3、OCF3、或是N(R12))2；或者R2和R3连接在一起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；R4是H、OH、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I或是烷基(C1—C3)；R5是H、CN、CH2OH、CO2(C1—C3)烷基、CH2NH2、CH2N(R12)2、或是烷基(C1—C3)；R1是直链或支链(C1—C12)烷基、环烷基(C3—C7)、双环烷基(C1—C10)、三环烷基(C1—＋10)、杂环或是下式部分 m是0—3的整数，X是H、直链或支链(C1—C4)烷基、I、Cl、Br、F、NO2或是N(R12)2；A是直链或支链(C2—C12)烷基， B是 部分n和p是n＝0—2，p＝0—2的整数；R6是H、烷基(C1—C4)或是式 部分S是1—3的整数；R7和R8各自是H、烷基(C1—C4)或O-烷基(C1—C4)；R9是H、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I或是烷基(C1—C3)；R10是H、O-烷基(C1—C3)、OH、F、Br、Cl、I、烷基(C1—C3)；OCH2CH2Cl、O-烷基(C2—C5)杂环、S-烷基(C1—C4)、OSO2CF3、OCF3、OCH2-苯基、NO2或N(R12)2；R11是H、O-烷基(C1—C4)、S-烷基(C1—C4)、OH、F、Br、Cl、I、OCF3、OCH2-苯基、烷基(C1—C3)或是O-烷基(C2—C5)杂环；R12是烷基(C1—C4)。
6.一种制备权利要求1 R5是氢的化合物的方法，它包括使下式化合物 其中R2、R3和R4的定义同上，X是溴、氯或碘与R1SH反应，其中R1的定义同上以得到下式4化合物 其中R1、R2、R3、R4的定义同上，R5是氢，使它在非质子溶剂中用强碱去质子并与X-A-Y反应，其中A的定义同上，X和Y各自是溴，氯或碘以得到下式5中间产物 其中A、Y、R1、R2、R3、R4、R5的定义同上；在极性溶剂和三极胺或碳酸碱金属盐中，使式5中间产物与HB在升高的温度下反应，其中B的定义同上，得到下式的化合物或部分及其药学上可接受的盐 其中R2是H、OH、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I、NO2、OCF3、烷基(C1—C6)或是N(R12)2；R3是H、OH、O-烷基(C1—C3)、直链或支链OSi-(C1—C4)烷基、F、Br、Cl、I、NO2、烷基(C1—C6)、OCH2CH2Cl、O-烷基(C2—C5)杂环、O-烷基(C2—C5)N(R12)2、OSO2CF3、OCF3、或是N(R12))2；或者R2和R3连接在一起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；R4是H、OH、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I或是烷基(C1—C3)；R5是H；R1是直链或支链(C1—C12)烷基、环烷基(C3—C7)、双环烷基(C6—C10)、三环烷基(C6—C10)、杂环或是下式部分 m是0—3的整数，X是H、直链或支链(C1—C4)烷基、I、Cl、Br、F、NO2或是N(R12)2；A是直链或支链(C2—C12)烷基， B是 部分n和p是n＝0—2，p＝0—2的整数；R6是H、烷基(C1—C4)或是式 部分S是1—3的整数；R7和R8各自是H、烷基(C1—C4)或O-烷基(C1—C4)；R9是H、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I或是烷基(C1—C3)；R10是H、O-烷基(C1—C3)、OH、F、Br、Cl、I、烷基(C1—C3)；OCH2CH2Cl、O-烷基(C2—C5)杂环、S-烷基(C1—C4)、OSO2CF3、OCF3、OCH2-苯基、NO2或N(R12)2；R11是H、O-烷基(C1—C4)、S-烷基(C1—C4)、OH、F、Br、Cl、I、OCF3、OCH2-苯基、烷基(C1—C3)或是O-烷基(C2—C5)杂环；R12是烷基(C1—C4)。
7.一种制备权利要求1化合物的方法，它包括使下式中间产物 其中A、R1、R2、R3、R4和R5的定义同上，Y是溴、氯或碘；与邻苯二甲酰亚氨钾在极性溶剂中反应以得到下式9的中间产物 其中A、R1、R2、R3、R4和R5的定义同上，使它在醇类溶剂中与肼水合物反应，以得到下式的中间产物 其中A、R1、R2、R3和R4的定义同上；使它与下式化合物反应 其中R6、R9、R10、R11l和n的定义同上，X和Y各自是溴、氯或碘，以得到下式化合物及其药学上可接受的盐； 其中R2是H、OH、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I、NO2、OCF3、烷基(C1—C6)或是N(R12)2；R3是H、OH、O-烷基(C1—C3)、直链或支链OSi-(C1—C4)烷基、F、Br、Cl、I、NO2、烷基(C1—C6)、OCH2CH2Cl、O-烷基(C2—C5)杂环、O-烷基(C2—C5)N(R12)2、OSO2CF3、OCF3、或是N(R12))2；或者R2和R3连接在一起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；R4是H、OH、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I或是烷基(C1—C3)；R5是H、CN、CH2OH、CO2(C1—C3)烷基、CH2NH2、CH2N(R12)2、或是烷基(C1—C3)；R1是直链或支链(C1—C12)烷基、环烷基(C3—C7)、双环烷基(C6—C10)、三环烷基(C6—C10)、杂环或是下式部分 m是0—3的整数，X是H、直链或支链(C1—C4)烷基、I、Cl、Br、F、NO2或是N(R12)2；A是直链或支链(C2—C12)烷基，下式部分 B是 部分n和p是n＝0—2，p＝0—2的整数；R6是H、烷基(C1—C4)或是式 部分S是1—3的整数；R7和R8各自是H、烷基(C1—C4)或O-烷基(C1—C4)；R9是H、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I或是烷基(C1—C3)；R10是H、O-烷基(C1—C3)、OH、F、Br、Cl、I、烷基(C1—C3)；OCH2CH2Cl、O-烷基(C2—C5)杂环、S-烷基(C1—C4)、OSO2CF3、OCF3、OCH2-苯基、NO2或N(R12)2；R11是H、O-烷基(C1—C4)、S-烷基(C1—C4)、OH、F、Br、Cl、I、OCF3、OCH2-苯基、烷基(C1—C3)或是O-烷基(C2—C5)杂环；R12是烷基(C1—C4)。
8.一种制备权利要求1化合物中R5是氢的化合物的方法，它包括使下式化合物 其中R2、R3和R4的定义同上，与下式化合物和Lewis酸在氯代溶剂中反应 其中A的定义同上，X是溴、氯或碘，R是(C1—C3)烷基；再用碱处理后得到下式化合物 其中A、R2、R3和R4的定义同上；在含三级胺的溶剂中用HB使它酰化，其中B的定义同上以得到下式的中间物 其中A、B、R2、R3、R4的定义同上，在醇溶剂中用还原剂对该中间产物进行处理以得到下式的中间产物 其中A、B、R2、R3、和R4的定义同上；在Lewis酸及卤代溶剂中使它与R1SH反应，其中R1的定义同上以得到下式中间产物 其中A、B、R2、R3和R4的定义同上；再对它用还原剂处理以得到下式化合物及其药学上可接受的盐 其中R2是H、OH、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I、NO2、OCF3、烷基(C1—C6)或是N(R12)2；R3是H、OH、O-烷基(C1—C3)、直链或支链OSi-(C1—C4)烷基、F、Br、Cl、I、NO2、烷基(C1—C6)、OCH2CH2Cl、O-烷基(C2—C5)杂环、O-烷基(C2—C5)N(R12)2、OSO2CF3、OCF3、或是N(R12))2；或者R2和R3连接在一起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；R4是H、OH、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I或是烷基(C1—C3)；R5是H、CN、CH2OH、CO2(C1—C3)烷基、CH2NH2、CH2N(R12)2、或是烷基(C1—C3)；R1是直链或支链(C1—C12)烷基、环烷基(C3—C7)、双环烷基(C6—C10)、三环烷基(C6—C10)、杂环或是下式部分 m是0—3的整数，X是H、直链或支链(C1—C4)烷基、I、Cl、Br、F、NO2或是N(R12)2；A是直链或支链(C2—C12)烷基， B是 部分n和p是n＝0—2，p＝0—2的整数；R6是H、烷基(C1—C4)或是式 部分S是1—3的整数；R7和R8各自是H、烷基(C1—C4)或O-烷基(C1—C4)；R9是H、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I或是烷基(C1—C3)；R10是H、O-烷基(C1—C3)、OH、F、Br、Cl、I、烷基(C1—C3)；OCH2CH2Cl、O-烷基(C2—C5)杂环、S-烷基(C1—C4)、OSO2CF3、OCF3、OCH2-苯基、NO2或N(R12)2；R11是H、O-烷基(C1—C4)、S-烷基(C1—C4)、OH、F、Br、Cl、I、OCF3、OCH2-苯基、烷基(C1—C3)或是O-烷基(C2—C5)杂环；R12是烷基(C1—C4)。
9.根据权利要求1所述的化合物，它是α-(3，4二甲氧基苯基)-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)-异喹啉庚腈。
10.根据权利要求1所述的化合物，它是α-(3，4二甲氧基苯基)-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-α-〔(4-甲苯基)硫代〕-2(1H)-异喹啉庚腈单氢氯化物。
11.一种增加肿瘤对抗肿瘤剂敏感的方法，其中肿瘤赘生在患者身上且对所述的抗肿瘤剂有耐药性，该方法包括给患者同时使用抗肿瘤剂和增效剂；所述的增效剂是权利要求1的化合物，所述的增效剂以有效量给药可增加所述的肿瘤对所述抗肿瘤剂的敏感性。
12.一种药物组合物，它包括权利要求1的化合物及药学上可接受的载体或稀释剂。
全文摘要
本发明涉及上列通式I的化合物。
文档编号C07D217/24GK1114650SQ9410846
公开日1996年1月10日 申请日期1994年7月16日 优先权日1993年7月16日
发明者D·鲍威尔, R·保尔, W·A·豪莱特, D·M·伯治, M·D·杜提亚 申请人:美国氰胺公司