专利名称：3－苯基吡唑－5－羧酸衍生物及其制造方法和药物应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及3-苯基吡唑-5-羧酸衍生物及其制备方法和含有这些化合物的药剂用于心脑血管疾病治疗的药物应用。
背景技术：
内皮素(ET)是1988年发现的目前已知最强的缩血管因子之一，内皮素(ET)包括ET-1、ET-2及ET-3(Nature，1988，332，411)。哺乳动物主要有两种ET受体ETA和ETB(Biochem.Biophys.Res.Commun.，1994，200，627；Life.Sci.，1998，62，1485)。
内皮素广泛参与了多种疾病的病理过程，阻断内皮素的产生或拮抗其与受体的结合，可以用于治疗上述疾病(Trends.Pharmacol.Sci.，1993，14，54)。通过进一步对内皮素和内皮素拮抗剂的研究，人们认识到内皮素拮抗剂有可能用于与内皮素相关的一些疾病的治疗。这些疾病包括高血压、充血性心衰、心肌梗塞、肺动脉高压、脑血管疾病包括中风、肾脏疾病包括肾衰以及冠脉搭桥后或经皮腔内冠脉成形术及安放支架后的再狭窄。除此之外，内皮素拮抗剂还可以用于减轻外伤性肌肉坏死，治疗支气管哮喘，肺部炎症及抑制器官移植后的排异现象，如肾，肝移植后防止出现移植器官的细胞损害等(Lancet，1999，353，133；Drugs，1996，51，12)。现已发现了一些活性较强的肽类化合物具有内皮素拮抗活性，如BQ123，FR139317，BQ788等(Eur.J.Pharmacol.，1992，225，347)；另外，还发现了很多非肽类的内皮素拮抗剂，如已经处于临床应用阶段的用来治疗肺动脉高血压和心衰的Bosentan(N.Engl.J.Med.，1998，338，784)，用于治疗哮喘的TBC11251(J.Med.Chem.，1998，40，1690)，用于治疗中风和心衰的J104132(Drugs.Fut.，1999，24，141)，以及用于高血压和心衰的LU135252(J.Med.Chem.，1996，39，2123)等。

发明内容
本发明的目的是提供一类具有内皮素拮抗活性药用价值的3-苯基吡唑-5-羧酸衍生物或它的一种药学上可接受的盐以及这类化合物的制造方法，并提供一种含有这类化合物或它的在药学上可接受的盐的药物应用尤其是在制备治疗与内皮素相关的高血压、心衰、肾衰、蛛网膜下腔出血、脑血管痉挛、肿瘤的药物方面的用途。
为了达到上述目的，本发明提供了如下的技术方案提供一种3-苯基吡唑-5-羧酸衍生物，该衍生物具有化学结构式I为 式中R1是1-10个碳原子的脂肪族基团或是结构式II-(CH2)nR4的基团之一，结构式II中n＝0-4；R4是羧基，氨基或是被1-4个碳原子的烷基单或双取代的氨基，卤素，乙烯基，吡啶基，噻吩基，(2，1，3-苯并噻二唑)基，(2，1，3-苯并噁二唑)基，或是未取代或被下列基团所取代的苯基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基或羧基之一种；R2是取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的噻吩基，取代或未取代的萘基，(2，1，3-苯并噻二唑)基，(2，1，3-苯并噁二唑)基，或是未取代的或被下列基团取代的苯基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基或羧基之一种；R3是取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的噻吩基，取代或未取代的萘基，(2，1，3-苯并噻二唑)基，(2，1，3-苯并噁二唑)基，或是未取代的或被下列基团取代的苯基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基或羧基之一种或者该类化合物的一种盐。更具体地说，本发明衍生物中的R1包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，异戊基，己基，环戊基，环己基等；优选丁基，戊基，环戊基；最优选丁基。
本发明的衍生物中，当R1是有1-10个碳原子的脂肪族基团时，R2是未取代的或被下列基团取代的苯基之一C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基或羧基；R3是未取代的或被下列基团取代的苯基之一C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基或羧基之一或是该类化合物的一种药学上可以接受的盐，具体实施中可以优先选用这类化合物。
当R1是结构式II所示的基团时，其中n＝0-3，R4是羧基，氨基或是被1-4个碳原子的烷基单或双取代的氨基，卤素，乙烯基之一，或是未取代或被下列基团所取代的苯基之一C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基或羧基。此时，R2是未取代的或被下列基团取代的苯基之一C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基或羧基；R3是未取代的或被下列基团取代的苯基之一C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基或羧基之一或是该类化合物的一种药学上可以接受的盐。更具体地说，R1也可以是结构式II的基团，其中n是0～4，优选0～3；R4是羧基，乙烯基，卤素包括氟，氯，溴，碘，优选氯和溴；R4也可以是氨基，或是被含有1-4个碳原子的烷基单或双取代的氨基，包括甲氨基，二甲氨基，乙氨基，二乙氨基，N，N-环丁氨基，N，N-环戊氨基，优选N，N-环丁氨基；R4还可以是吡啶基，包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基；噻吩基包括2-噻吩基，3-噻吩基；或是(2，1，3-苯并噻二唑)基包括4-(2，1，3-苯并噻二唑)基，5-(2，1，3-苯并噻二唑)基；或是(2，1，3-苯并噁二唑)基包括4-(2，1，3-苯并噁二唑)基，5-(2，1，3-苯并噁二唑)基；或是苯基；或是被取代的苯基，取代基可以是C1-C4烷基包括甲基，乙基，丙基，丁基；C1-C4烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基；卤素包括氟，氯，溴，碘；氰基或羧基；R4优选为苯基或被卤素取代的苯基；尤其优选被卤素取代的苯基；卤素包括氟，氯，溴，碘，优选氯；苯环上氯的取代位置可以是2-位，3-位，4-位，优选4-位。
本发明较好的技术方案是衍生物中的R1是C1～C4的烷基，羧丙基，苯甲基，4-氯苯甲基之一，R2是苯基，R3是4-氯苯基或其一种药学上可接受的盐。同样地，R1是C1～C4的烷基，羧甲基，羧丙基，溴乙基，2-(吡咯-1-基)乙基，烯丙基，苯基，苯甲基，4-氯苯甲基之一，R2是4-氯苯基，R3是4-氯苯基或其一种药学上可接受的盐。上述的化合物为常见的化合物，用其制造药品时原料易得，制造成本低，药物效果好。
前述的R2可以是吡啶基，包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基；噻吩基包括2-噻吩基，3-噻吩基；或是(2，1，3-苯并噻二唑)基包括4-(2，1，3-苯并噻二唑)基，5-(2，1，3-苯并噻二唑)基；或是(2，1，3-苯并噁二唑)基包括4-(2，1，3-苯并噁二唑)基，5-(2，1，3-苯并噁二唑)基；萘基包括1-萘基，2-萘基；R2也可以是取代的吡啶基，取代的噻吩基，取代的萘基，取代基包括甲基，乙基，氰基，卤素包括氟，氯，溴，碘；取代的位置可以是化学上可以存在的位置；R2或者是苯基，或是被取代的苯基，取代基可以是C1-C4烷基包括甲基，乙基，丙基，丁基；C1-C4烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基；卤素包括氟，氯，溴，碘；氰基或羧基；R2优选为苯基或被卤素取代的苯基；尤其优选被卤素取代的苯基；卤素包括氟，氯，溴，碘，优选氯；苯环上氯的取代位置可以是2-位，3-位，4-位，优选4-位。
R3可以是吡啶基，包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基；噻吩基包括2-噻吩基，3-噻吩基；或是(2，1，3-苯并噻二唑)基包括4-(2，1，3-苯并噻二唑)基，5-(2，1，3-苯并噻二唑)基；或是(2，1，3-苯并噁二唑)基包括4-(2，1，3-苯并噁二唑)基，5-(2，1，3-苯并噁二唑)基；萘基包括1-萘基，2-萘基；R3也可以是取代的吡啶基，取代的噻吩基，取代的萘基，取代基包括甲基，乙基，氰基，卤素包括氟，氯，溴，碘；取代的位置可以是化学上可以存在的位置；R3或者是苯基，或是被取代的苯基，取代基可以是C1-C4烷基包括甲基，乙基，丙基，丁基；C1-C4烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基；卤素包括氟，氯，溴，碘；氰基或羧基；R3优选为苯基或被卤素取代的苯基；尤其优选被卤素取代的苯基；卤素包括氟，氯，溴，碘，优选氯；苯环上氯的取代位置可以是2-位，3-位，4-位，优选4-位。
由于本发明涉及的化合物结构中存在羧基，可以与碱性化合物反应成盐，因此该类化合物也可以盐的形式存在，包括在药学上可以接受的盐，可以是钾盐，钠盐，铵盐，钙盐，镁盐，二价或三价铁盐，锌盐等，也可以是有机碱盐如甲铵盐，乙铵盐，三乙铵盐，或是氨基酸盐等。
在具体实施本发明的过程中，特别优选的是以下的化合物(I)和它们的一种药学上可以接受的盐。包括1-甲基-3-(2-苄氧基-4-(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-乙基-3-(2-苄氧基-4-(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-丙基-3-(2-苄氧基-4-(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-丁基-3-(2-苄氧基-4-(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-(3-羧基丙基)-3-(2-苄氧基-4-(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-苄基-3-(2-苄氧基-4-(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-(4-氯苄基)-3-(2-苄氧基-4-(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-甲基-3-(2，4-二(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-乙基-3-(2，4-二(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-丙基-3-(2，4-二(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-丁基-3-(2，4-二(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-羧甲基-3-(2，4-二(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-(3-羧基丙基)-3-(2，4-二(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-(2-溴乙基)-3-(2，4-二(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-(2-吡咯烷-1-基)乙基-3-(2，4-二(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-烯丙基-3-(2，4-二(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-苯基-3-(2，4-二(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-苄基-3-(2，4-二(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-(4-氯苄基)-3-(2，4-二(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；和上述化合物的一种药学上可以接受的盐。
以本发明衍生物为活性成分的药物应用具有内皮素拮抗活性，用于治疗心脑血管疾病，以该类化合物或其药学上可以接受的盐为活性成分，与一种或几种药物载体制成各种剂型的药品。
在主动脉、心房、脑血管等处的血管平滑肌细胞膜上，存在着大量的内皮素受体，内皮素(ET-1)与这些受体结合后可以引起血管平滑肌的收缩，内皮素拮抗剂可以抑制由内皮素(ET-1)引起的大鼠胸主动脉去内皮血管环收缩，因此可以通过检测化合物对内皮素(ET-1)引起的大鼠胸主动脉去内皮血管环收缩的抑制作用，评价化合物对内皮素的拮抗活性(J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，270，228；Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，1994，91，8052)。用该方法对本发明涉及的3-苯基吡唑-5-羧酸衍生物对内皮素的拮抗作用进行了评价，检测它们在10μmol/L浓度下对ET-1(2nmol/L)引起的大鼠胸主动脉去内皮血管环收缩的抑制作用。通过与空白及与已有文献报道的内皮素拮抗剂BQ123对照，可以证明化合物对内皮素引起的大鼠胸主动脉去内皮血管环收缩作用具有拮抗活性，并可评价化合物对内皮素拮抗作用的相对强度。
下表(表1)列出了本发明涉及的3-苯基吡唑-5-羧酸衍生物部分化合物在10μmol/L浓度下对ET-1(2nmol/L)引起的大鼠胸主动脉去内皮血管环收缩的抑制作用的数据。

表1.

a以10μmol/L的DMSO为空白对照；bBQ123的浓度为0.3μmol/L；c括号内为实验动物数。
药理试验表明本发明涉及的3-苯基吡唑-5-羧酸衍生物具有内皮素拮抗作用的性质，因而可以在与内皮素相关的一些疾病中有治疗价值，这些疾病包括高血压、心衰、肾衰、蛛网膜下腔出血、脑血管痉挛、肿瘤。
制造本发明衍生物的方法，具体过程包括A、用化合物(III)或其盐与含有-NHNHR1(结构式IV)的化合物或其盐作原料，反应生成化合物(V)， 其中R5为C1～C4的烷基，R2，R3的定义同化合物(I)中R2，R3，化合物(IV)中的R1为吡啶基，噻吩基，萘基，(2，1，3-苯并噻二唑)基，(2，1，3-苯并噁二唑)基之一，或是未取代的或被下列基团取代的苯基之一C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，卤素，氰基或羧基， 其中R1的定义同化合物(IV)中R1，R2，R3的定义同化合物(I)中R2，R3；R5为C1～C4的烷基；B、将化合物(V)碱性水解，再用无机酸化，得化合物(I)，过程A中的化合物(III)与化合物(IV)的mol比为0.8～1.5，优选1.0～1.2，pH值为4～5，反应溶剂为乙酸，加入量为二者总量的8～10倍，反应温度为100-120℃；过程B的碱性溶液是一种无机碱的水溶液和含有1-4个碳的低级脂肪醇和/或其它可以与水混溶的非质子性极性有机溶剂混合液，所述的无机酸为硫酸，盐酸，硝酸，磷酸之一种。上述过程可以用反应式1表示反应式1 结构式III的化合物与结构式IV的化合物在常压下于乙酸溶液中加热反应5-24小时，加热温度在100-120℃，可以生成化合物V，反应液冷却后过滤析出的化合物V的结晶，即可获得化合物V；可以将化合物V用乙酸重结晶获得更纯净的结晶。把结构式V的化合物在碱性溶液中水解，碱性溶液是一种无机碱的水溶液和含有1-4个碳原子的低级脂肪醇或其它可以与水混溶的非质子性极性有机溶剂的混合液，其中无机碱为氢氧化钠，氢氧化钾；低级脂肪醇为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇；与水混溶的非质子性极性有机溶剂包括四氢呋喃，1，4-二氧六环。水解时间为0.5-2小时，水解温度为50-100℃，优选80-100℃。水解后用无机酸的水溶液调节反应液为酸性，所用的无机酸可以是硫酸，盐酸，硝酸，磷酸，优选盐酸；调酸后溶液的pH值范围为1-5，优选pH值为3，化合物I在溶液中析出，过滤即可得到化合物I，用适当的溶剂重结晶可以得到更纯净的化合物I的结晶。
R5为1-4个碳原子的烷基，可以是甲基，乙基，丙基，丁基，优选甲基，乙基；R1可以是吡啶基，包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基；噻吩基包括2-噻吩基，3-噻吩基；或是(2，1，3-苯并噻二唑)基包括4-(2，1，3-苯并噻二唑)基，5-(2，1，3-苯并噻二唑)基；或是(2，1，3-苯并噁二唑)基包括4-(2，1，3-苯并噁二唑)基，5-(2，1，3-苯并噁二唑)基；萘基包括1-萘基，2-萘基；R1或者是苯基，或是被取代的苯基，取代基可以是C1-C4烷基包括甲基，乙基，丙基，丁基；C1-C4烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基；卤素包括氟，氯，溴，碘；氰基或羧基；R1优选苯基或被卤素取代的苯基；尤其优选被卤素取代的苯基；卤素包括氟，氯，溴，碘，优选氯；苯环上氯的取代位置可以是2-位，3-位，4-位，优选4-位。
R2可以是吡啶基，包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基；噻吩基包括2-噻吩基，3-噻吩基；或是(2，1，3-苯并噻二唑)基包括4-(2，1，3-苯并噻二唑)基，5-(2，1，3-苯并噻二唑)基；或是(2，1，3-苯并噁二唑)基包括4-(2，1，3-苯并噁二唑)基，5-(2，1，3-苯并噁二唑)基；萘基包括1-萘基，2-萘基；R2也可以是取代的吡啶基，取代的噻吩基，取代的萘基，取代基包括甲基，乙基，氰基，卤素包括氟，氯，溴，碘；取代的位置可以是化学上可以存在的位置；R2或者是苯基，或是被取代的苯基，取代基可以是C1-C4烷基包括甲基，乙基，丙基，丁基；C1-C4烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基；卤素包括氟，氯，溴，碘；氰基或羧基；R2优选苯基或被卤素取代的苯基；尤其优选被卤素取代的苯基；卤素包括氟，氯，溴，碘，优选氯；苯环上氯的取代位置可以是2-位，3-位，4-位，优选4-位。
R3可以是吡啶基，包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基；噻吩基包括2-噻吩基，3-噻吩基；或是(2，1，3-苯并噻二唑)基包括4-(2，1，3-苯并噻二唑)基，5-(2，1，3-苯并噻二唑)基；或是(2，1，3-苯并噁二唑)基包括4-(2，1，3-苯并噁二唑)基，5-(2，1，3-苯并噁二唑)基；萘基包括1-萘基，2-萘基；R3也可以是取代的吡啶基，取代的噻吩基，取代的萘基，取代基包括甲基，乙基，氰基，卤素包括氟，氯，溴，碘；取代的位置可以是化学上可以存在的位置；R3或者是苯基，或是被取代的苯基，取代基可以是C1-C4烷基包括甲基，乙基，丙基，丁基；C1-C4烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基；卤素包括氟，氯，溴，碘；氰基或羧基；R3优选苯基或被卤素取代的苯基；尤其优选被卤素取代的苯基；卤素包括氟，氯，溴，碘，优选氯；苯环上氯的取代位置可以是2-位，3-位，4-位，优选4-位。
本发明衍生物还可以采用如下的制造方法，反应过程包括A、先用化合物(III)或其一种盐与肼与水合肼或其一种盐反应生成化合物(VI) 式中R2，R3的定义同化合物(I)中R2，R3，R5为C1～C4的烷基；B、将化合物(VI)与化合物X-R1(VII)的一种反应生成化合物(V)，其中R1的定义同化合物(VII)中的R1；R2，R3的定义同化合物(I)中R2，R3，R5为C1～C4的烷基，化合物(VII)中X是卤素，R1是有1-10个碳原子的脂肪族基团，或是-(CH2)nR4(结构式II)的基团其中n＝1～4，R4是羧基，氨基或是被1-4个碳原子的烷基单或双取代的氨基，卤素，乙烯基，吡啶基，噻吩基，(2，1，3-苯并噻二唑)基，(2，1，3-苯并噁二唑)基，或是未取代或被下列基团所取代的苯基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基或羧基；C.将化合物(V)碱性水解，再用无机酸化，得化合物(I)，过程A中的反应溶剂为乙酸，反应温度为100-120℃；过程B的反应是在以丙酮为反应溶剂，碳酸钾存在下，回流反应0.5至24小时条件下完成的；过程C的碱性溶液是一种无机碱的水溶液和含有1-4个碳的低级脂肪醇和/或其它可以与水混溶的非质子性极性有机溶剂混合液，所述的无机酸为硫酸，盐酸，硝酸，磷酸之一种。反应过程见反应式2反应式2 结构式III的化合物与肼或水合肼在常压下于乙酸溶液中加热反应5-24小时，加热温度在100-120℃；反应液冷却后，产物会从反应液中自然析出，过滤析出的化合物VI的结晶，即可获得化合物VI；可以将化合物VI用乙酸重结晶获得更纯净的结晶。
常压下将化合物VI与VII于丙酮溶液中，在碳酸钾的存在下回流反应0.5-24小时，可以生成吡唑上N-取代的化合物V；把结构式V的化合物在碱性溶液中水解，碱性溶液是一种无机碱的水溶液和含有1-4个碳的低级脂肪醇和/或其它可以与水混溶的非质子性极性有机溶剂的混合液，其中无机碱为氢氧化钠，氢氧化钾；低级脂肪醇为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇；与水混溶的非质子性极性有机溶剂包括四氢呋喃，1，4-二氧六环。水解时间为0.5-2小时，水解温度为50-100℃，优选80-100℃。水解后用无机酸的水溶液调节反应液为酸性，所用的无机酸可以是硫酸，盐酸，硝酸，磷酸，调酸后溶液的pH值范围为1-5，优选pH值为3，化合物I在溶液中析出，过滤即可得到化合物I，用适当的溶剂重结晶可以得到更纯净的化合物I的结晶。
R2，R3的定义分别同式I的R2，R3的定义，R2优选苯基或被卤素取代的苯基；尤其优选被卤素取代的苯基；卤素包括氟，氯，溴，碘；优选氯；苯环上氯的取代位置可以是2-位，3-位，4-位，优选4-位；R3优选苯基或被卤素取代的苯基；尤其优选被卤素取代的苯基；卤素包括氟，氯，溴，碘，优选氯；苯环上氯的取代位置可以是2-位，3-位，4-位，优选4-位。
R1可以是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，异戊基，己基，环戊基，环己基；或是结构式II的一种基团，其中n＝1～4，R4是羧基，乙烯基，卤素包括氟，氯，溴，碘，优选氯和溴；R4也可以是氨基，或是被1-4个碳原子的烷基单或双取代的氨基，包括甲氨基，二甲氨基，乙氨基，二乙氨基，N，N-环丁氨基，优选N，N-环丁氨基；R4还可以是吡啶基，包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基；噻吩基包括2-噻吩基，3-噻吩基；或是(2，1，3-苯并噻二唑)基包括4-(2，1，3-苯并噻二唑)基，5-(2，1，3-苯并噻二唑)基；或是(2，1，3-苯并噁二唑)基包括4-(2，1，3-苯并噁二唑)基，5-(2，1，3-苯并噁二唑)基；或是苯基；或是被取代的苯基，取代基可以是C1-C4烷基包括甲基，乙基，丙基，丁基；C1-C4烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基；卤素包括氟，氯，溴，碘；氰基或羧基；R4优选苯基或被卤素取代的苯基；尤其优选被卤素取代的苯基；卤素包括氟，氯，溴，碘；优选氯；苯环上氯的取代位置可以是2-位，3-位，4-位，优选4-位。
R5为1-4个碳原子的烷基，可以是甲基，乙基，丙基，丁基，优选甲基，乙基，最优选为乙基。
结构式III的化合物可以参照常规方法从2，4-二羟基苯乙酮为原料分别对4-位和2-位的酚羟基进行取代反应，生成2，4-二取代的苯乙酮；然后在常压下与一种草酸酯化合物如草酸二乙酯，在乙醇钠的催化下，于四氢呋喃中回流反应5-12小时，反应冷却后倒在盐酸中，产物析出，过滤后就可以得到结构式III的化合物，制备过程可用反应式3表示，具体操作在实施例中有详细描述。反应式3 以下是本发明的药物应用的进一步说明发明中涉及的具有结构式I的3-苯基吡唑-5-羧酸衍生物或它的一种药物上可接受的盐及其药物应用在制备治疗与内皮素相关的高血压、心衰、肾衰、蛛网膜下腔出血、脑血管痉挛、肿瘤的药物方面的用途。化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、疾病类型和严重程度等变化，日剂量可以是0.1～100mg/kg体重，优选是1～50mg/kg体重。
本发明还涉及包含有效剂量(尤其是在预防或治疗上述疾病之一的有效的量)的活性成分和药学上可接受的载体(指药学领域常规的药物载体，适于局部的、肠内的如口服的或直肠内的，或肠胃外给药，可以是无机的或有机的，固态的或液态的)的药物应用。
本发明的化合物可以组合物的形式通过口服、鼻吸入、直肠或胃肠外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。对于口服，可以制成常规的固体制剂片剂、粉剂、粒剂和胶囊等，这种片剂和胶囊包含活性成分与稀释剂(例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或丙醇)，和/或润滑剂(如硅胶酸、滑石、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或钙)，和/或聚乙二醇。片剂还可包含粘合剂(如硅酸镁铝)，淀粉(如玉米、小麦或大米淀粉)，明胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，必要时还可包含粉碎剂(例如，淀粉、琼脂、藻酸及其盐，如藻酸钠)，和/或泡腾混合物，或吸附剂，调味剂或增甜剂。本发明的化合物还可以胃肠外供给组合物的形式或以注射液的形式被使用。此类溶液优选等渗水溶液或乳浊液。例如在仅由活性成分或还有一种载体(如甘露醇)组成的冻干组合物的情况下此类溶液可以在使用前制备。这些药物应用可以是无菌的和/或包含赋形剂和/或乳化剂，加溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。
本发明药物应用的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种药物载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明药物应用优选含有0.1％-99.5％的活性成分，最优选含有0.5-95％的活性成分。
与现有技术相比，本发明具有以下明显的优点1.本发明涉及的化合物制造工艺简单，易于实施，成本低，收率好；2.本发明提供的化合物是一类化合物群，具有广泛的应用前景；3.本发明提供的化合物的药物应用为心脑血管疾病提供一种潜在的新治疗手段，提供上述3-苯基吡唑-5-羧酸衍生物或它的一种药学上可接受的盐及其药物应用在制备治疗与内皮素相关的高血压、心衰、肾衰、蛛网膜下腔出血、脑血管痉挛、肿瘤的药物方面的用途，其药用价值高，治疗效果好。
具体实施例方式
以下通过具体的实施方式对本发明进行更加详细的描述，但不限于所述的实施方式实施例1例1-1 4-(对-氯苄氧基)-2-羟基苯乙酮将7.6g(0.05mol)2，4-二羟基苯乙酮溶于150ml丙酮中，加入7g(0.05mol)碳酸钾(K2CO3)，3g碘化钾(KI)，0.1g四丁基溴化铵，在搅拌下慢慢滴入7.7g(0.05mol)对-氯苄基氯，于室温反应0.5hr，再回流反应3hr，冷至室温，过滤，滤液蒸干，残余用无水乙醇重结晶得到白色针晶10.4g，收率75％。
例1-2 2-苄氧基-4-(对-氯苄氧基)苯乙酮将5g(0.018mol)4-(对-氯苄氧基)-2-羟基苯乙酮与3g(0.025mol)苄基氯，5g(0.036mol)K2CO3在50ml二甲基甲酰胺(DMF)中于50℃反应5hr，冷至室温，倒入冰水中，析出的固体用无水乙醇重结晶得3.6g浅棕色针晶，收率56％。
例1-3 2-苄氧基-4-(对-氯苄氧基)苯甲酰甲基丙酮酸乙酯将21g(0.057mol)2-苄氧基-4-(对-氯苄氧基)苯乙酮溶于80ml四氢呋喃(THF)中，在50℃下滴入溶有13ml(0.09mol)草酸二乙酯的由18g(0.078mol)金属钠制成的100ml乙醇钠溶液，滴毕，升温至回流反应8hr，冷却，倒入含有浓盐酸(HCl)的500ml水中，析出的固体过滤，用乙醇洗涤，干燥得到26g土黄色固体，收率92％。
例1-4 3-(2-苄氧基-4-(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯将24g(0.05mol)2-苄氧基-4-(对-氯苄氧基)苯甲酰甲基丙酮酸乙酯溶于200ml冰乙酸(HOAc)中，慢慢滴入3.6g(0.06mol)85％的水合肼，滴毕，回流反应8hr，冷至室温，析出白色针晶，过滤，用HOAc重结晶无水乙醇洗涤，干燥得白色粉末状固体17.9g，收率72％，mp137-138℃。
例1-5 1-乙基-3-(2-苄氧基-4-(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯将1g(2mmol)3-(2-苄氧基-4-(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯溶于20ml丙酮中，加入2g(14mmol)K2CO3及1ml溴乙烷，回流反应2hr，冷至室温，过滤，蒸去适量的丙酮，加入甲醇，析出无色针晶0.76g，收率75％，mp130-131℃。
例1-6 1-乙基-3-(2-苄氧基-4-(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸将0.55g(1mmol)上述化合物1-乙基-3-(2-苄氧基-4-(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯溶于15ml THF及10ml甲醇(MeOH)中，加入10ml 10％氢氧化钠(NaOH)，回流反应0.5hr，薄层层析(展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)示反应完全，冷至室温，用10％HCl调节pH＝3，得到的固体用无水乙醇重结晶得白色针晶0.35g，收率64％。mp200-201℃.Anal.C26H23ClN2O4.CalcdC，67.46；H，4.97；N，6.05.FoundC，67.35；H，5.05；N，6.20.IR(KBr)ν2979，1694，1612，1587，1536，1281，1183，1060，810，768，cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ1.52(3H，t，-NCH2CH3)，4.69(2H，q，-NCH2CH3)，5.05(2H，s，4-OCH2Ar)，5.18(2H，s，2-OCH2Ph)，6.65-6.67(2H，m，3-H和5-H)，7.26-7.47(10H，m，苯环H和4-H)，7.96(1H，d，J＝9.1，6-H).MS(EI)m/e462(M++1)，417，337，125，91(100).
实施例2例2-1 2，4-二(对-氯苄氧基)苯乙酮将15.2g(0.1mol)2，4-二羟基苯乙酮与40g(0.25mol)对-氯苄基氯，55g(0.4mol)K2CO3，混合在70ml DMF中，于50℃反应6hr，冷至室温，反应液倒入冰水中，析出的固体用无水乙醇重结晶得24g白色晶体，收率60％。
例2-2 2，4-二(对-氯苄氧基)苯甲酰甲基丙酮酸乙酯将23g(0.057mol)2，4-二(对-氯苄氧基)苯乙酮溶于80mlTHF中，在50℃下滴入溶有13ml(0.09mol)草酸二乙酯的由18g(0.078mol)金属钠制成的100ml乙醇钠溶液，滴毕，升温至回流反应8hr，冷却，倒入含有浓HCl的500ml水中，析出的固体过滤，用乙醇洗涤，干燥得到28g土黄色固体，收率98％。
例2-3 3-(2，4-二(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯将25g(0.05mol)上述制备的2，4-二(对-氯苄氧基)苯甲酰甲基丙酮酸乙酯溶于200ml冰乙酸中，慢慢滴入3.6g(0.06mol)85％的水合肼，滴毕，回流反应8hr，冷至室温，析出白色针晶，过滤，用HOAc重结晶无水乙醇洗涤，干燥得白色粉末状固体19.2g，收率77％，mp177-179℃。1HNMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，-CO2CH2CH3)，4.28(2H，q，-CO2CH2CH3)，5.12(2H，s，4-OCH2Ar)，5.24(2H，s，2-OCH2Ar)，6.68(1H，d，J＝9.0，5-H)，6.79(1H，s，3-H)，7.03(1H，s，4-H)，7.40-7.59(8H，m，-ArH)，7.71(1H，d，J＝8.6，6-H)，8.20(1H，s，-NH).
例2-4 1-乙基-3-(2，4-二(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯参照实施例1中化合物1-乙基-3-(2-苄氧基-4-(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯的制备方法，回流反应21小时，得白色针晶，收率81％，mp95-96℃。1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ1.34(3H，t，-CO2CH2CH3)，1.46(3H，t，-NCH2CH3)，4.30(2H，q，-CO2CH2CH3)，4.62(2H，q，-NCH2CH3)，5.01(2H，s，4-OCH2Ar)，5.06(2H，s，2-OCH2Ar)，6.58(1H，d，J＝2.1，3-H)，6.62(1H，dd，J＝2.1和9.0，5-H)，7.21(1H，s，4-H)，7.28-7.51(8H，m，-ArH)，7.92(1H，d，J＝9.0，6-H).
例2-5 1-乙基-3-(2，4-二(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸参照实施例1方法，得白色晶体，收率90％.mp192-193℃.Anal.C26H22Cl2N2O4.CalcdC，62.78；H，4.43；N，5.63.FoundC，63.24；H，4.58；N，5.95.IR(KBr)ν2982，2877，1693，1578，1537，1492，1455，1408，1277，1182，1088，1054，1014，815cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ1.43(3H，t，-NCH2CH3)，4.59(2H，q，-NCH2CH3)，5.04(2H，s，-OCH2Ar)，5.13(2H，s，-OCH2Ar)，6.57-6.66(2H，m，3-H和5-H)，7.20(1H，s，4-H)，7.27-7.45(8H，m，-ArH)，7.85(1H，d，J＝9.0，6-H).MS(EI)m/e496(M++1)，423，371，327，125(100).
实施例31-甲基-3-(2-苄氧基-4-(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸参照实施例1的制备，得白色晶体，收率61％。mp203-204℃.Anal.C25H21ClN2O4.CalcdC，66.89；H，4.68；N，6.24.FoundC，66.67；H，4.68；N，6.48.IR(KBr)ν3029，2913，1696，1612，1249，1184，810cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ4.20(3H，s，-NCH3)，5.03(2H，s，-OCH2-)，5.17(2H，s，-OCH2-)，6.61(1H，dd，J＝2.4和8.7，5-H)，6.63(1H，d，J＝2.3，3-H)，7.30(1H，s，4-H)，7.31-7.46(9H，m，-ArH和PhH)，7.86(1H，d，J＝8.8，6-H).MS(EI)m/e448(M++1)，91(100).
实施例41-丙基-3-(2-苄氧基-4-(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸参照实施例1的制备，得白色晶体，收率50％。mp182-184℃.Anal.C27H25ClN2O4.CalcdC，68.00；H，5.25；N，5.88.FoundC，68.27；H，5.05；N，5.81.IR(KBr)ν3032，2966，1693，1585，1453，1290，1126，1015，810，cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ0.96(3H，t，-NCH2CH2CH3)，1.91(2H，6，-NCH2CH2CH3)，4.56(2H，t，-NCH2CH2CH3)，5.03(2H，s，4-OCH2Ar)，5.16(2H，s，2-OCH2Ph)，6.62(1H，dd，J＝2.2和9.2，5-H)，6.64(1H，d，J＝2.1，3-H)，7.31-7.46(10H，m，苯环H和4-H)，7.91(1H，d，J＝9.1，6-H).MS(EI)m/e476(M++1)，91(100).
实施例51-丁基-3-(2-苄氧基-4-(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸参照实施例1的制备，得白色晶体，收率88％。mp170-172℃.Anal.C28H27ClN2O4.CalcdC，68.50；H，5.50；N，5.71.FoundC，68.68；H，5.56；N，5.75.IR(KBr)ν2961，1693，1540，1125，1062，812cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ0.93(3H，t，-CH2CH3)，1.37(2H，6，-N(CH2)2CH2CH3)，1.85(2H，5，-NCH2CH2CH2CH3)，4.60(2H，t，-NCH2(CH2)2CH3)，5.01(2H，s，4-OCH2Ar)，5.16(2H，s，2-OCH2Ph)，6.59-6.63(2H，m，3-H和5-H)，7.29(1H，s，4-H)，7.30-7.44(9H，m，-ArH和PhH)，7.89(1H，d，J＝9.2，6-H).MS(EI)m/e490(M++1)，91(100)，445，365，125，91(100).
实施例61-己基-3-(2-苄氧基-4-(对-氯苄氧基)苯基)吡啶-5-羧基参照实施例1的制备，得白色晶体，收率58％，mp157-159℃.Anal.C31H31ClN2O4.CalcdC，69.42；H，6.02；N，5.40.FoundC，69.38；H，5.95；N，5.37.IR(KBr)ν2964，1693，1538，1289，1062，811cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ0.85(3H，t，-CH2CH3)，0.98(2H，6，-CH2CH2CH3)，1.12(2H，5，-CH2CH2CH3)，1.41(2H，5，-NCH2CH2CH2-)，1.12(2H，5，-NCH2CH2CH2-)，4.59(2H，t，-NCH2-)，5.02(2H，s，4-OCH2Ar)，5.16(2H，s，2-OCH2Ph)，6.52-6.71(2H，m，3-H和5-H)，7.28(1H，s，4-H)，7.31-7.46(9H，m，-ArH和PhH)，7.87(1H，d，J＝9.2，6-H).MS(EI)m/e518(M++1)，91(100).
实施例71-(3-羧基丙基)-3-(2-苄氧基-4-(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸参照实施例1的制备，反应10小时，得白色晶体，收率75％。mp202-203℃.Anal.C28H25ClN2O6.CalcdC，64.55；H，4.80；N，5.38.FoundC，64.75；H，4.82；N，5.36.IR(KBr)ν3062，2937，1710，1692，1450，1292，11 71，768cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ2.21(2H，p，-NCH2CH2CH2CO2H)，2.35(2H，t，-N(CH2)2CH2CO2H)，4.67(2H，t，-NCH2-)，5.02(2H，s，-OCH2Ar)，5.16(2H，s，-OCH2Ph)，6.59-6.63(2H，m，3-H和5-H)，7.30-7.43(10H，m，-ArH，PhH和4-H)，7.89(1H，d，J＝9.2，6-H).MS(EI)m/e520(M++1)，476，125(100)，91.
实施例81-苄基-3-(2-苄氧基-4-(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸参照实施例1的制备，得白色晶体，收率75％。mp217-218℃.Anal.C31H25ClN2O4.CalcdC，70.92；H，4.77；N，5.34.FoundC，70.86；H，4.67；N，5.28.IR(KBr)ν3031，2952，1691，1582，1452，1381，1095，1012，822，768，cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ 5.05(2H，s，-OCH2Ar)，5.18(2H，s，-OCH2Ph)，5.81(2H，s，-NCH2Ph)，6.64-6.66(2H，m，3-H和4-H)，7.26-7.46(10H，m，苯环H和4-H)，7.99(1H，d，J＝9.3，6-H).MS(EI)m/e524(M++1)，433，125，91(100).
实施例91-(4-氯苄基)-3-(2-苄氧基-4-(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸参照实施例1的制备，得白色晶体，收率51％。mp211-212℃.Anal.C31H24Cl2N2O4.CalcdC，66.67；H，4.30；N，5.02.FoundC，66.47；H，4.36；N，5.19.IR(KBr)ν3027，1693，1613，1583，1292，1173，1092，1072，696cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ5.02(2H，s，-OCH2Ar)，5.16(2H，s，-OCH2Ph)，5.77(2H，s，-NCH2Ar)，6.59-6.63(2H，m，3-H和4-H)，7.23-7.43(14H，m，苯环H和4-H)，7.92(1H，d，J＝9.0，6-H).MS(EI)m/e558(M++1)，433，125，91(100).
实施例101-甲基-3-(2，4-二(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸参照实施例2的制备方法，得白色晶体，收率71％。mp205-206℃.Anal.C25H20Cl2N2O4.CalcdC，61.98；H，4.13；N，5.79.FoundC，62.21；H，4.18；N，6.05.IR(KBr)ν1694，1615，1450，1368，1293，1182，767 cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ4.21(3H，s，-NCH3)，5.02(2H，s，-OCH2Ar)，5.12(2H，s，-OCH2Ar)，6.57(1H，d，J＝2.4，3-H)，6.63(1H，d，J＝2.4和8.6，5-H)，7.28(1H，s，4-H)，7.30-7.38(8H，m，-ArH)，7.86(1H，d，J＝8.6，6-H).MS(EI)m/e482(M++1)，125(100).
实施例111-丙基-3-(2，4-二(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸参照实施例2的制备方法，得白色晶体，收率83％。mp184-186℃.Anal.C27H24Cl2N2O4.CalcdC，63.41；H，4.70；N，5.48.FoundC，63.52；H，4.75；N，5.73.IR(KBr)ν2966，2935，1692，1539，1452，1376，1286，1087，810cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ0.96(3H，t，-N(CH2)2CH3)，1.93(2H，h，-NCH2CH2CH3)，4.58(2H，t，-NCH2CH2CH3)，5.05(2H，s，-OCH2Ar)，5.14(2H，s，-OCH2Ar)，6.60(1H，d，J＝2.3，3-H)，6.65(1H，dd，J＝2.3和8.6，5-H)，7.29(1H，s，4-H)，7.34-7.41(8H，m，-ArH)，7.89(1H，d，J＝8.5，6-H).MS(EI)m/e510(M++1)，125(100).
实施例121-丁基-3-(2，4-二(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸参照实施例2的制备方法，得白色晶体，收率78％。mp164-165℃.Anal.C28H26Cl2N2O4.CalcdC，64.00；H，4.95；N，5.33.FoundC，63.62；H，5.13；N，5.40.IR(KBr)ν2960，2872，1692，1583，1451，810cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ0.93(3H，t，-N(CH2)3CH3)，1.34(2H，h，-NCH2CH2CH2CH3)，1.84(2H，p，-NCH2CHH2CH2CH3)，4.57(2H，t，-NCH2(CH2)2CH3)，5.00(2H，s，-OCH2Ar)，5.09(2H，s，-OCH2Ar)，6.56-6.62(2H，m，3-H和5-H)，7.23(1H，s，4-H)，7.30-7.45(8H，m，-ArH)，7.87(1H，d，J＝9.0，6-H).MS(EI)m/e524(M++1)，125(100).
实施例131-羧甲基-3-(2，4-二(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸参照实施例2的制备方法，得白色晶体，收率33％。mp210-212℃.Anal.C26H20Cl2N2O6.CalcdC，59.20；H，3.80；N，5.31.FoundC，59.17；H，3.92；N，5.72.IR(KBr)ν2952，1735，1695，1492，1408，1257，1092，806cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ5.02(2H，s，-OCH2Ar)，5.12(2H，s，-OCH2Ar)，5.34(2H，s，-NCH2CO2H)，6.58(1H，d，J＝2.0，3-H)，6.61(1H，dd，J＝2.0和8.5，5-H)，7.32-7.39(9H，m，-ArH和4-H)，7.87(1H，d，J＝8.4，6-H).MS(EI)m/e526(M++1)，125(100).
实施例141-(3-羧基丙基)-3-(2，4-二(对-氯苄氧基(苯基)吡唑-5-羧酸参照实施例2的制备方法，得白色晶体，收率63％。mp202-204℃.Anal.C28H24Cl2N2O6.CalcdC，60.54；H，4.32；N，5.05.FoundC，60.53；H，4.53；N，5.31.IR(KBr)ν3036，2930，1691，1537，1452，1288，1016，811cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ2.20(2H，p，-NCH2CH2CH2CO2H)，2.34(2H，t，-N(CH2)2CH2CO2H)，4.66(2H，t，-NCH2(CH2)2CO2H)，5.02(2H，s，-OCH2Ar)，5.11(2H，s，-OCH2Ar)，6.57(1H，d，J＝2.2，3-H)，6.62(1H，dd，J＝2.2和8.7，5-H)，7.27(1H，s，4-H)，7.31-7.39(8H，m，-ArH)，7.87(1H，d，J＝8.5，6-H).MS(EI)m/e554(M++1)，125(100).
实施例151-(2-溴乙基)-3-(2，4-二(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸参照实施例2的制备方法，得白色晶体，收率71％。mp190-191℃.Anal.C26H21BrCl2N2O4.CalcdC，54.17；H，3.65；N，4.86.FoundC，54.07；H，3.43；N，4.88.IR(KBr)ν3027，2952，1693，1585，1452，1407，1294，766cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ4.04(2H，t，-CH2Br)，4.77(2H，t，-NCH2-)，5.03(2H，s，-OCH2Ar)，5.12(2H，s，-OCH2Ar)，6.59(1H，d，J＝2.4，3-H)，6.63(1H，dd，J＝2.4和8.4，5-H)，7.30(1H，s，4-H)，7.32-7.36(8H，m，-ArH)，7.86(1H，d，J＝8.6，6-H).MS(EI)m/e574(M++1)，494，422，369，125(100).
实施例161-(2-吡咯烷-1-基)乙基-3-(2，4-二(对-氯苄氧基(苯基)吡唑-5-羧酸参照实施例2的制备方法，反应时间为23小时，得白色晶体，收率88％。mp227-228℃.Anal.C30H19Cl2N3O4.CalcdC，63.60；H，5.12；N，7.42.FoundC，63.47；H，5.33；N，7.49.IR(KBr)ν3395，1610，1581，1405，1297，1183，789cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ1.46-2.07(4H，br，-CH2(CH2)2CH2-)，2.20(4H，br，-CH2(CH2)2CH2-)，3.71(2H，t，-NCH2CH2-)，5.07(2H，s，-OCH2Ar)，5.20(2H，s，-OCH2Ar)，5.26(2H，t，-NCH2CH2-)，6.60(1H，d，J＝2.1，3-H)，6.67(1H，dd，J＝2.3和8.6，5-H)，7.28(1H，s，4-H)，7.34-7.44(8H，m，-ArH)，7.86(1H，d，J＝8.6，6-H).MS(EI)m/e565(M++1)，125，84(100).
实施例171-烯丙基-3-(2，4-二(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸参照实施例2的制备方法，得白色晶体，收率75％。mp190-192℃.Anal.C27H22Cl2N2O4.CalcdC，63.65；H，4.32；N，5.50.FoundC，63.51；H，4.26；N，5.57.IR(KBr)ν2877，1692，1610，1536，1456，1275，1182，1014，813cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ5.02(2H，s，-OCH2Ar)，5.11(2H，s，-OCH2Ar)，5.09-5.18(2H，m，-CH＝CH2)，5.23(2H，d，J＝5.58，-NCH2CH＝CH2)，6.08(1H，m，-CH＝CH2)，6.58(1H，d，J＝2.3，3-H)，6.62(1H，dd，J＝2.3和8.5，5-H)，7.29(1H，s，4-H)，7.31-7.38(8H，m，-ArH)，7.87(1H，d，J＝8.4，6-H).MS(EI)m/e508(M++1)，125(100).
实施例18例18-1 1-苯基-3-(2，4-二(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯将1.5g(3mmol)2，4-二(对-氯苄氧基)苯甲酰甲基丙酮酸乙酯溶于20mlHOAc中，慢慢滴入0.4g(3.5mmol)苯肼，滴毕回流反应10hr，冷至室温，反应液倒入冰水中，用氯仿3×10ml提取，无水硫酸镁干燥，蒸去氯仿，残余快速柱层析(洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1(v/v))分得1-苯基-3-(2，4-二(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯为白色针晶0.06g，mp121-122℃，1HNMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，-CO2CH2CH3)，4.22(2H，q，-CO2CH2CH3)，5.04(2H，s，-OCH2Ar)，5.13(2H，s，-OCH2Ar)，6.63-6.66(2H，m，3-H和5-H)，7.36-7.49(14H，m，-PhH，ArH和4-H)，8.01(1H，d，J＝8.8，6-H).
例18-2 1-苯基-3-(2，4-二(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸参照实施例2的制备方法水解，酸化后得白色晶体，收率66％。mp206-208℃.Anal.C30H22Cl2N2O4.CalcdC，66.06；H，4.04；N，5.14.FoundC，65.67；H，4.45；N，5.13.IR(KBr)ν2919，1697，1372，1230，1127，694cm-1；1HNMR(CDCl3)δ5.05(2H，s，-OCH2Ar)，5.16(2H，s，-OCH2Ar)，6.64-6.66(2H，m，3-H和5-H)，7.28-7.55(9H，m，ArH和4-H)，7.98(1H，d，J＝8.1，6-H).MS(EI)m/e544(M++1)，125(100).
实施例191-苄基-3-(2，4-二(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸参照实施例2的制备方法，得白色晶体，收率87％。mp187-188℃.Anal.C31H24Cl2N2O4·0.5H2O.CalcdC，65.49；H，4.40；N，4.93.FoundC，65.11；H，4.24；N，5.09.IR(KBr)ν3030，2948，1695，1612，1178，722cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ5.03(2H，s，-OCH2Ar)，5.11(2H，s，-OCH2Ar)，5.82(2H，s，-NCH2Ph)，6.58(1H，d，J＝2.3，3-H)，6.62(1H，dd，J＝2.3和8.6，5-H)，7.22-7.38(14H，m，-PhH，ArH和4-H)，7.91(1H，d，J＝8.5，6-H).MS(EI)m/e558(M++1)，125(100).
实施例201-(4-氯苄基)-3-(2，4-二(对-氯苄氧基)苯基)吡唑-5-羧酸参照实施例2的制备方法，得白色晶体，收率98％。mp233-234℃.Anal.C31H23Cl3N2O4.CalcdC，62.68；H，3.88；N，4.72.FoundC，63.03；H，3.94；N，5.07.IR(KBr)ν3031，2954，1692，1408，1279，1184，748cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ5.03(2H，s，-OCH2Ar)，5.11(2H，s，-OCH2Ar)，5.77(2H，s，-NCH2Ar)，6.58(1H，d，J＝2.3，3-H)，6.62(1H，dd，J＝2.3和8.5，5-H)，7.24-7.41(13H，m，-ArH和4-H)，7.90(1H，d，J＝8.5，6-H).MS(EI)m/e592(M++1)，125(100)，91.
实施例21内皮素拮抗活性的药理学实验雄性SD大鼠放血处死后开胸，取胸主动脉，分离附着的结缔组织，用具齿的软胶管在血管内来回拉三次以上以除去内皮。切成2.5mm的血管环，置于含有通于100％O2的K-H液的15ml浴皿中，恒温37℃，调节静息张力为1g。平衡60min，其间每20min换液一次，平衡后用10-6mol/L的去甲肾上腺素使其收缩，待收缩稳定后，加10-6mol/L的乙酰胆碱观察是否舒张，如未舒张则证明内皮已去除。再用K-H液洗脱至基线，浴皿定容于15ml，用2nmol/L的ET-1孵育20min后，加入所合成的空白对照品或3-苯基吡唑-5-羧酸衍生物(10μmol/L)，观察30min内其对ET-1的血管收缩反应的拮抗作用。
实施例22片剂活性成分50mg，乳糖97mg，玉米淀粉50mg，硬脂酸镁3mg。制备方法将活性成分、乳糖和玉米淀粉混合，用水均匀湿润，把湿润后的混合物过筛并干燥，再过筛，加入硬脂酸镁，然后将混合物压片，每片重200mg，活性成分含量为50mg。
实施例23胶囊剂活性成分50mg，乳糖，148mg，硬脂酸镁2mg制备方法将活性成分与助剂混合，过筛，在合适的容器中混合均匀，把得到的混合物装入硬明胶胶囊，每个胶囊内容物为200mg，活性成分为50mg。
权利要求
1.一种3-苯基吡唑-5-羧酸衍生物，其特征在于衍生物具有化学结构式I 式中R1是1-10个碳原子的脂肪族基团或是结构式II-(CH2)nR4的基团之一；结构式II中n＝0-4，R4是羧基，氨基或是被1-4个碳原子的烷基单或双取代的氨基，卤素，乙烯基，吡啶基，噻吩基，(2，1，3-苯并噻二唑)基，(2，1，3-苯并噁二唑)基，或是未取代或被下列基团所取代的苯基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基或羧基之一种；R2是取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的噻吩基，取代或未取代的萘基，(2，1，3-苯并噻二唑)基，(2，1，3-苯并噁二唑)基，或是未取代的或被下列基团取代的苯基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基或羧基之一种；R3是取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的噻吩基，取代或未取代的萘基，(2，1，3-苯并噻二唑)基，(2，1，3-苯并噁二唑)基，或是未取代的或被下列基团取代的苯基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基或羧基之一种或者该类化合物的一种盐。
2.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于当R1是有1-10个碳原子的脂肪族基团时，R2是未取代的或被下列基团取代的苯基之一C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基或羧基R3是未取代的或被下列基团取代的苯基之一C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基或羧基之一或是该类化合物的一种药学上可以接受的盐。
3.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于R1可以是结构式II所示的基团，其中n＝0-3，R4是羧基，氨基或是被1-4个碳原子的烷基单或双取代的氨基，卤素，乙烯基之一，或是未取代或被下列基团所取代的苯基之一C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基或羧基，R2是未取代的或被下列基团取代的苯基之一C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基或羧基；R3是未取代的或被下列基团取代的苯基之一C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基或羧基之一或是该类化合物的一种药学上可以接受的盐。
4.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于R1是C1～C4的烷基，羧丙基，苯甲基，4-氯苯甲基之一，R2是苯基，R3是4-氯苯基或其一种药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于R1是C1～C4的烷基，羧甲基，羧丙基，溴乙基，2-(吡咯-1-基)乙基，烯丙基，苯基，苯甲基，4-氯苯甲基之一，R2是4-氯苯基，R3是4-氯苯基或其一种药学上可接受的盐。
6.权利要求1所述衍生物为活性成分的药物应用，具有内皮素拮抗活性，用于治疗心脑血管疾病，其特征在于以该类化合物或其药学上可以接受的盐为活性成分，与一种或几种药物载体制成各种剂型的药品。
7.制造根据权利要求1所述的衍生物的方法，其特征在于具体过程包括A、用化合物(III)或其盐与含有-NHNHR1(结构式IV)的化合物或其盐作原料，反应生成化合物(V)， 其中R5为C1～C4的烷基，R2，R3的定义同权利要求1，化合物(IV)中的R1为吡啶基，噻吩基，萘基，(2，1，3-苯并噻二唑)基，(2，1，3-苯并噁二唑)基之一，或是未取代的或被下列基团取代的苯基之一C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，卤素，氰基或羧基， 其中R1的定义同化合物(IV)中的R1，R2，R3的定义同权利要求1，R5为C1～C4的烷基；B、将化合物(V)碱性水解，再用无机酸化，得化合物(I)，过程A中的化合物(III)与化合物(IV)的mol比为0.5～1.8，pH值为4～5，反应溶剂为乙酸，加入量为二者总量的8～10倍，反应温度为100～120℃；过程B的碱性溶液是一种无机碱的水溶液和含有1-4个碳的低级脂肪醇或其它可以与水混溶的非质子性极性有机溶剂混合液，所述的无机酸为硫酸，盐酸，硝酸，磷酸之一种。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于反应过程包括A、先用化合物(III)或其一种盐与肼与水合肼或其一种盐反应生成化合物(VI) 式中R2，R3的定义同权利要求1，R5为C1～C4的烷基；B、将化合物(VI)与化合物X-R1(VII)的一种反应生成化合物(V)，其中R1的定义同化合物(VII)中R1的定义；R2，R3的定义同权利要求1，R5为C1～C4的烷基，化合物(VII)中X是卤素，R1是有1-10个碳原子的脂肪族基团，或是-(CH2)nR4(结构式II)的基团其中n＝1～4，R4是羧基，氨基或是被1-4个碳原子的烷基单或双取代的氨基，卤素，乙烯基，吡啶基，噻吩基，(2，1，3-苯并噻二唑)基，(2，1，3-苯并噁二唑)基，或是未取代或被下列基团所取代的苯基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基或羧基；C.将化合物(V)碱性水解，再用无机酸化，得化合物(I)，过程A中的反应溶剂为乙酸，反应温度为100～120℃；过程B的反应是在以丙酮为反应溶剂，碳酸钾存在下，回流反应0.5至24小时条件下完成的；过程C的碱性溶液是一种无机碱的水溶液和含有1-4个碳的低级脂肪醇或其它可以与水混溶的非质子性极性有机溶剂混合液，所述的无机酸为硫酸，盐酸，硝酸，磷酸之一种。
全文摘要
本发明公开了一种3－苯基吡唑－5－羧酸衍生物及其药学上可接受的盐以及其制造方法和药物应用，衍生物具有化学结构式I，通过合成、碱性水解和无机酸化而制得，以该类化合物或其药学上可以接受的盐为活性成分，与药物载体制成各种剂型的药品，解决了治疗心脑血管疾病的药物问题，为其提供了潜在的新治疗手段，具有制造工艺简单、易于实施、成本低、收率好、应用前景广和治疗效果好等优点，广泛用于治疗与内皮素相关的高血压、心衰、肾衰、蛛网膜下腔出血、脑血管痉挛、肿瘤等药物方面的应用。
文档编号C07D231/00GK1445218SQ0311393
公开日2003年10月1日 申请日期2003年3月14日 优先权日2003年3月14日
发明者刘立刚, 李瑞文, 吉民, 华维一 申请人:刘立刚