专利名称：雷米普利的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种雷米普利的合成方法。所述的雷米普利，其化学名称为N-(1-S-乙氧羰基-3-苯基丙基)-S-丙氨酰基-顺，内型-2-氮杂二环[3.3.0]-辛烷-3-S-羧酸。属于杂环化合物类。
雷米普利(Ramipril)是德国赫斯特公司(EP0079022A2)研制开发的一种治疗中轻度及原发性高血压和肾性高血压以及中度和恶性充血性心力衰竭的首选药物。该药的最大特点是药效快而强，作用时间长，毒副作用小，药用剂量小，每日只需2.5-5毫克。此药1989年在德国投放市场，现已在20多个国家销售、使用，我国目前尚无销售。
本发明的目的是，利用我国现有的丰富、廉价的原料资源和技术设备，设计一种更加简便的，适合一般药厂生产的合成路线。雷米普利，如式(Ⅰ)所示，是一个有5个手性中心的复杂分子，并且该5个不对称碳在分子中的构型皆为S型。合成该分子除了考虑选用合适的原料外，更重要的是所合成的最终分子的构型需符合上述的构型要求。为此，在本发明中将分子分成各含有不对称碳原子的两部分，即氮杂二环部分和侧链部分，分别进行合成，最后将两部分接在一起，形成目标分子，即式(Ⅰ)的化合物。

本发明的具体合成方法包括1.氮杂二环部分的合成，其中包括A.使环戊酮于催化剂作用下，在可与水形成共沸混合物的溶液中，与吗啉回流、分水反应1-4小时，生成化合物(1)，所述的催化剂可选用对甲苯磺酸、氯化钙或无水碳酸钾，溶剂可选用苯、甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯;
B.化合物(1)在溶剂二氧六环、四氢呋喃或乙二醇二甲醚中与等当量的α-溴代丙酮酸酯，于0-10℃，反应1-3小时，生成化合物(2);
C.化合物(2)在乙酸中与乙酸铵加热回流反应2-4小时，形成化合物(3);
D.将化合物(3)溶于酸性乙醇中(酸醇体积比等于1∶40)，在钯/炭(10%)催化剂作用下，于25-35℃，40-80大气压，氢化5-10小时，得化合物(4)E.再以通用的方法将(4)转化为其苄酯的盐酸盐(5)，即顺，内型-2-氮杂二环[3.3.0]-辛烷-3-S-羧酸苄酯盐酸盐。
2.侧链部分的合成，其中包括A.使丁烯二酸酐与苯在无水三氯化铝的作用下，加热回流，反应1-3小时，生成化合物(6);
B.将化合物(6)于乙醇和苯、甲苯或二甲苯的混合液中(两者的体积比为(1∶3)加热回流、分水、酯化成(6)的乙酯，共反应10-15小时;
C.将B中的产物溶于无水乙醇中，使之于等当量的L-丙氨酸苄酯和三乙胺，于20-30℃反应12-24小时，生成化合物(7);
D.将化合物(7)溶于乙酸中，再于其中加入相当乙酸量1-2%的无机酸，在钯/炭(10%)催化剂作用下，于20-45℃，1-40大气压下氢化2-4小时，生成化合物(8)，即N-(1-S-乙氧羰基-3-苯基丙基)-S-丙氨酸。
3.目标化合物的合成，其中包括A.将等当量的前述化合物(5)和化合物(8)溶于DMF中，加入2当量的三乙胺和1-1.2当量的缩合剂，室温反应12-24小时，生成化合物(9)，其中可选用的缩合剂包括DCC(羰二亚胺)-HOBt(1-羟基苯骈三唑)，DEPBT｛式(Ⅱ)化合物｝。
B.将化合物(9)溶于无水乙醇中，加入钯/炭(10%)催化剂，于室温常压下，氢解0.3-0.5小时，生成式(Ⅰ)化合物雷米普利。产物经X-光衍射测定，证实其5个手性中心皆为S构型 本发明方法的特点是利用国内现有的丰富、廉价的原料资源、设备和技术条件，设计、合成了国内尚无销售和生产的产品，尽管在合成时，需满足分子中5个不对称碳原子的构型要求，条件较苛刻，但在本发明中，以较简便的方法满足了上述构型要求，获得高纯度的合格产品。
为了更清楚地说明本发明，列举以下实施例，但其对本发明的范围无任何限制。
实施例实例1.
合成化合物(1)-N-1-环戊烯基吗啉在装有分水器的500毫升圆底烧瓶中，分别加入48克环戊酮、104.4克吗啉、10克对甲苯磺酸和300毫升苯，加热反应、分水4小时。蒸除反应液中的苯后，减压蒸馏，收集72-74℃/133Pa馏分，得113.1克(75%)。
实例2.
合成化合物(2)-α-环戊酮基丙酮酸乙酯在250毫升圆底烧瓶中加入53.4克化合物(1)和50毫升乙二醇二甲醚，于0-10℃，慢慢滴加等当量的溴代丙酮酸乙酯，约1小时滴加完。继续搅拌2小时。加入2N的盐酸酸化至呈酸性，用乙醚提取。醚提取液用水洗至中性，无水硫酸钠干燥。蒸去乙醚，得浅黄色液体。该液体无需纯化，可直接用于下一步反应。
实例3.
合成化合物(3)-1H，4H，5H，6H-环戊烷骈[b]吡咯-2-羧酸乙酯在250毫升圆底烧瓶中，加入例2中的化合物(2)再加入80毫升乙酸和55克乙酸铵，加热回流4小时。将反应液冷至室温后用乙醚提取，提取液用无水硫酸钠干燥。蒸出乙醚后产物用硅胶柱，二氯甲烷洗脱剂进行层析分离，得一黄色固体。产率50%。用乙醇-水重结晶得产品12克(24%)。熔点119.6-120.2℃。
IR(cm-1)3310，1670，1530，1450
H1-NMR(ppm)1.34(t，3H)，2.42(q，2H)，2.62(t，2H)，2.71(t，2H)，4.29(q，2H)，6.66(s，H)，8.85(s，H)MS(EI)179M+元素分析(%)计算值C. 67.04，H. 7.26，N. 7.82;
C10H13NO2实验值C. 67.03，H. 6.94，N. 7.65。
实例4.
合成化合物(5)-顺，内型-2-氮杂二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐将2克化合物(3)溶于30毫升乙醇和0.8毫升硫酸的溶液中，加入1克钯/炭(10%)催化剂，氢化10小时。将反应液蒸干，用5N盐酸酸化，过滤除出不溶物，溶液加热回流5小时，蒸去溶剂，得氢化粗产物3.2克。然后将此粗产物溶于10毫升苄醇和50毫升苯中，再加入2克对甲苯磺酸，加热回流，酯化10小时。蒸去苯加入水，用乙醚提取，水相用5%的碳酸钠溶液中和至碱性。用乙醚提取3次，合并乙醚提取液，用水洗到中性。加入氯化氢乙醚溶液得沉淀物，过滤，干燥，用异丙醇重结晶，得产物0.7克(23%)。熔点175℃。
实例5.
合成化合物(6)-β-苯甲酰基丙烯酸及其乙酯(6′)在装有回流冷凝管和机械搅拌的100毫升三口瓶中，加入34克丁烯二酸酐和200毫升苯，分批加入100克无水三氯化铝，然后加热回流2小时。加入200毫升苯和50毫升浓盐酸，搅拌1小时。减压蒸去苯，用碳酸钠中和反应液至碱性。过滤，滤液经酸化得固体，过滤，干燥，得粗产品50克(82%)。用苯重结晶，得浅黄色固体化合物(6)。熔点92-4℃。
IR(cm-1)3050至3030，3000至2500，1700，1665，977，730，690将化合物(6)在装有分水器的500毫升圆底烧瓶中，分别加入30.4克化合物(6)、70毫升无水乙醇、200毫升苯和45克对甲苯磺酸，加热回流、分水3-5小时。反应液用乙醚提取，提取液用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏，收集114-116℃/30Pa的馏分，得28.1克(80%)β-苯甲酰基苯烯酸乙酯。
IR(cm-1)3050，1720，1670，1630，1600实例6合成化合物(7)-N-(1-S-乙氧羰基-3-酮基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸苄酯将28克(0.14mol)的化合物(6′)和49.2克(0.14mol)的丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐溶于无水乙醇中，再加入当量的三乙胺，室温搅拌24小时。将反应液冷却并加入晶种，冷冻，析出结晶，过滤，滤液再冷冻，如此反复三次，共得产物15.8克(30%)，经石油谜重结晶，得无色针状结晶。熔点71-71.5℃。20D-15.6°(C＝1，CH3OH)，文献值[α]16D-17.9°(C＝1，CH3OH)IR(cm-1)3330，1740-1730，1680，1600H1-NMR(ppm)1.23(t，3H)，1.37(d，3H)，2.3-2.6(s，1H)，3.45(m，2H)，3.66(q，1H)，380(t，1H)，4.17(g，2H)，5.14(m，2H)，7.32-7.92(m，10H)。
实例7.
合成化合物(8)-N-(1-S-乙氧羰基-3-苯基丙基)-S-丙氨酸将8克化合物(7)溶于100毫升乙酸中，分别加入1.6毫升浓硫酸和1.5克钯/炭催化剂(10%)，在1-40个大气压下氢解4小时，然后，加入100毫升氯苯，滤去催化剂，蒸出溶剂，加水，用乙醚提取两次。于水相中滴入碳酸纳水溶液至PH＝6-7，有大量沉淀析出，过滤，水洗，干燥，得产品4.8克(82%)。熔点144-6℃。20D-26.6°(C＝1，CH3OH)，文献值[α]16D-27.6°(C＝1，CH3OH)IR(cm-1)3280，30002500，1740，1620，1400;
MS(FAB)280((M+H)，234(M-COOH)，206(M-CO2C2H5)。
实例8.
合成化合物(9)-雷米普利羧酸苄酯在100毫升圆底烧瓶中，加入0.5克化合物(5)(0.002mol)、等当量的化合物(8)和溶剂DMF，再加入2当量的三乙胺和1.1当量的磷试剂，室温搅拌24小时。反应液用乙酸乙酯提取三次，合并提取液，用硫酸镁干燥。蒸去乙酸乙酯，残留物经柱层析分离纯化(展开剂为乙酸乙酯-石油醚2∶1)，得一油状液体。
IR(cm-1)3030，1740，1650MS507(M+H)，433(M-CO2C2H5)H-NMR(ppm)7.16(m，10H)，5.09-5.21(m，2H)，4.15-4.21(g，2H)，2.18(s，1H)，1.74-2.00(m，7H)，1.25-1.30(t，3H)，1.21-1.23(d，3H)实例9.
合成式(Ⅰ)化合物-1-(N-1-S-乙氧羰基-3-苯基丙基)-S-丙氨酰基-顺，内型-2-氮杂二环[3.3.0]-辛烷-3-S-羧酸，即雷米普利。
将0.2克化合物(9)溶于30毫升无水乙醇中，加入0.3克钯/炭(10%)催化剂，室温常压氢解0.5小时。滤去催化剂，得一油状物，其在乙醚中形成晶体，共得晶体产物120毫克＞0%。熔点112-4℃。20D+10.1°(C＝1，CH3OH)IR(cm-1)3330，1750，1650，1200，750，700MS(FAB)417(M+H)，371(M-COOH)，343(M-CO2C2H5)H1-NMR(ppm)1.21-1.40(d，t，6H)，1.50-2.45(m，9H)，2.55-2.80(m，3H)，3.18-3.22(t，1H)，3.74-3.76(m，1H)，4.16-4.21(g，2H)，4.30-4.44(m，1H)，4.60-4.70(dd，1H)，4.90-5.25(s，2H)，7.16-7.28(m，5H)。
产物单晶经X-光衍射测定，其空间结构中5个手性碳原子皆为相同的S构型，与原设计的构型要求完全一致。
权利要求
1.一种合成式(Ⅰ)化合物雷米普利的方法，其特征在于，所述的方法包括1).氮杂二环部分的合成，其中包括A.使环戊酮于催化剂作用下，在可与水形成共沸混合物的溶液中，与吗啉回流、分水反应1-4小时，生成合物(1)，所述的催化剂可选用对甲苯磺酸、氯化钙，无水或碳酸钾。溶剂可选用苯、甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯；B.化合物(1)在溶剂二氧六环、四氢呋喃或乙二醇二甲醚中与等当量的α-溴代丙酮酸酯，于0-10℃，反应1-3小时，生成化合物(2)；C.化合物(2)在乙酸中于乙酸铵加热回流反应2-4小时，形成化合物(3)；D.将化合物(3)溶于酸性乙醇中(酸醇体积比等于1∶40)，在钯/炭(10%)催化剂作用下于25-35℃，40-80大气压，氢化5-10小时，得化合物(4)；E.再以通用的方法将(4)转化为其苄酯的盐酸盐(5)，即顺，内型-2-杂氮二环[3.3.0]-辛烷-3-S-羧酸苄酯盐酸盐。 2).侧链部分的合成，其中包括A.使丁烯二酸酐与苯在无水三氯化铝的作用下，加热回流反应1-3小时，生成化合物(6)；B.将化合物(6)于乙醇和苯、甲苯或二甲苯的混合液中(两者的体积比为(1∶3)加热回流、分水、酯化成(6)的乙酯，共反应10-15小时；C.将B中的产物溶于无水乙醇中，使之于等当量的L-丙氨酸苄酯和三乙胺，于20-30℃反应12-24小时，生成化合物(7)；D.将化合物(7)溶于乙酸中，再于其中加入相当乙酸量1-2%的无机酸，在钯/炭(10%)催化剂作用下，于20-45℃，1-40大气压下氢化2-4小时，生成化合物(8)，即N-(1-S-乙氧羰基-3-苯基丙基)-S-丙氨酸。 3).目标化合物的合成，其中包括A.将等当量的前述化合物(5)和化合物(8)溶于DMF中，加入2当量的三乙胺和1-1.2当量的缩合剂，室温反应12-24小时，生成化合物(9)，可选用的缩合剂包括DCC-HOBt，DEPBT，B.将化合物(9)溶于无水乙醇中，加入钯/炭(10%)催化剂，于室温常压下，氢解0.3-0.5小时，生成式(Ⅰ)化合物雷米普利。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法中1).A中所述的溶剂为苯;B中所述的溶剂为乙二醇二甲醚;D中所述的氢化压力为40大气压;2).B中所述的混合液为乙醇与苯的混合液;D中所述的氢化温度为20-35℃，压力为1-20大气压;3).A中所述的缩合剂为DEPBT。
全文摘要
本发明涉及一种合成雷米普利的方法。所述的雷米普利的化学名称为N-(1-S-乙氧羰基-3-苯基丙基)-S-丙氨酰基-顺，内型-2-氮杂二环[3.3.0]-辛烷-3-S-羧酸。属于杂环化合物类。该化合物为一种治疗中轻度及原发性高血压和肾性高血压以及中度和恶性充血性心力衰竭的首选药物。本发明方法是结合国内现有的丰富、廉价原料资源和技术与设备，设计的适合我国生产的方法，对技术和设备的要求皆较简单，生产方便，成本低廉。
文档编号C07D209/52GK1106386SQ9410746
公开日1995年8月9日 申请日期1994年7月28日 优先权日1994年7月28日
发明者花文廷, 陈延涛 申请人:北京大学