专利名称：取代的1，2，3，9-四氢-3-(咪唑基)甲基-4h-咔唑-4-酮类化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及化合物的制备方法，特别是涉及取代的1，2，3，9-四氢-3-(咪唑基)甲基-4H-咔唑-4-酮化合物的制备方法。
取代的1，2，3，9-四氢-3-(咪唑基)甲基-4H-咔唑-4-酮类化合物(I)是已知的5-羟色胺受体(5-HT3)拮抗剂，其中化合物之-恩丹西酮(Ondansetron，化学名为1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮)已在临床上使用，用于肿瘤放疗、化疗所致的恶心、呕吐等症状(参见Eur.J.Clin.Oncol.1989，25，Suppl.1.S15-S20；Br.J.Pharmacol.1988，90，90p；Br.J.Pharmacol.1988，91，417p；Br.J.Pharmacol.1988，94，397-412)。 I
已公开了多种制备这类化合物的方法，如CN1011237B公.开了1，2，3，9-四氢-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮类化合物的四种制备方法，但其中均包含先在酮基的邻位引入一个活性亚甲基(CH2＝)或活性次甲基-CH2Y，其中Y表示易于离去的基团，例如卤素原子，如氯、溴或碘；酰氧基，如乙酰氧基，对甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基；季铵离子(N+R3R4R5X-)，胺基(NR6R7)，其中R3-R7可分别为C1-C10低级烷基，环烷基，芳基或芳烷基等，然后再与式III所示的咪唑类化合物或其盐在适宜的条件下反应，引入咪唑基，以制备式I的化合物(参见CN1011237B，EP275668，JP62-77380，JP62-77381，JP62-77382)。上述方法的缺点是反应步骤多，反应条件控制较为复杂，所需原料品种也相应较多。
迄今为止，还未见有在1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮类化合物的3-位直接引入(咪唑基)甲基以制备式I所述化合物的报导。
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种在1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮类化合物的3-位直接引入(咪唑基)甲基，通过一步反应直接制备式I所述化合物的反应。
本发明的另一目的是提供由所述方法制成的药物。
为完成上述目的，本发明提供一种如通式I所示的化合物 I其中R1和R2可以相同或不同，且分别选自C1-C8烷基，芳基，环丙基，环戊基，以及其药物学上可接受的盐或其溶剂化合物的制备方法，其特征是包含如下步骤在多聚甲醛或甲醛溶液的存在下，用通式II所示的化合物与通式Ⅲ所示的化合物 II III其中，R1和R2的定义与前述的相同，或其盐，在温度为100-250℃下反应，得到通式I所示的化合物。
上述反应优选在pH为酸性至中性、惰性溶剂或无溶剂时的熔融状态下反应。
所述的反应是在有选自包括盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸的无机酸，或选自包括对甲苯磺酸、甲基磺酸、乙酸、丙酸的有机酸的酸性条件下进行的。
所述的惰性溶剂为取代芳烃、烷烃、醇或醚。
上述的惰性溶剂选自甲苯、二甲苯、高沸点石油醚、正丁醇、乙二醇、二苯醚和二乙二醇二甲醚。
所述的反应温度优选为130-160℃。
所述的反应时间为5-50小时，优选为10-20小时。
上述反应的反应步骤仅有一步，所用的原料(式II和式III的化合物)容易获得；反应条件温和，反应终点易于控制，且反应结束后未转化的原料可被回收循环使用。
通常人们认为，上述通式II和通式III的化合物无法通过一步反应直接得到通式I所述化合物，但我们的研究表明，当反应温度升高至100-250℃时，且当R1和R2为甲基或其他C2-8的烷基、芳烷基，如苄基、环丙基、环戊基时，反应可按Mannich反应进行，即通过一步反应直接得到通式I所述化合物。
本发明中所使用式II和式III的化合物均为已知化合物，或按H.Iida et al.J.Org.Chem.1980，45(15)，2938-2942中所记载的方法制备。
以制备1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮为例，本发明的制备方法是基于如下反应机理 通式II和通式III的化合物在多聚甲醛或甲醛的存在下，通过加热，使反应温度在100-250℃，优选在130-160℃的条件下生成通式I的化合物。
当式III的化合物为游离碱时，在反应体系中加入质子酸作催化剂可促进反应的进行，所指的质子酸包括无机酸，如盐酸、硝酸、氢溴酸，或有机酸，如对甲苯磺酸、甲基磺酸、乙酸、丙酸等，优选盐酸及对甲苯磺酸。
上述的反应可在有溶剂或无溶剂存在的情况下进行，所述的反应溶剂为惰性溶剂，例如取代芳烃，如甲苯或二甲苯；烃类，如高沸点石油醚；二乙二醇二甲醚等。反应也可在无溶剂条件下于熔融状态下进行。优选二甲苯作溶剂或无溶剂条件下进行反应。
由于所述的反应产物通式I的化合物在本发明的条件下可能部分分解，生成通式IV的化合物 IV因此，判断反应的最佳终点是重要的。反应进行的情况可通过各种分析方法进行检测，如高效液相色谱(HPLC)法、薄层色谱(TLC)法等。例如，当所制备的化合物为R1＝R2＝-CH3时，使用TLC法，以硅胶G板作为固定相，以二氯甲烷∶氨饱和的甲醇＝10∶0.5作为展开剂时，即可将原料(即通式II的化合物，Rf＝0.80)和副产物(即通式IV的化合物，Rf＝0.90)分开。反应终点控制在无副产物或仅有少量副产物生成时，反应结束后未转化的原料可回收循环使用。
故上述反应的反应时间一般控制在5-50小时，优选10-20小时。
按本发明的方法制备的通式I的化合物可进一步用本领域内专业人员公知的方法转化为其药物学上可接受的盐或溶剂化物，例如无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐；或有机酸盐，如柠檬酸盐、富马酸盐、马尿酸盐等；所指的溶剂化物包括水合物、醇合物，如乙醇合物等。
下述实施例用于进一步说明本发明，但不限制本发明。实施例1在一个100ml的三口瓶中，加入9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮2.0g(10.05mM)，2-甲基咪唑3.0g(36.59mM)，多聚甲醛1.1g(36.6mM)及对甲苯磺酸7.1g(37.37mM)，于搅拌下升温至140℃反应，保温反应15小时后，加水60ml，继续加热搅拌10分钟，冷至室温，过滤，水洗得固体物0.5g，为未转化的原料，可直接用于下次投料，滤液用浓氨水碱化，析出不溶物，过滤，所得固体物用二氯甲烷溶解，加入适量活性碳脱色后，浓缩至干，得浅棕色固体物，用甲醇重结晶，得白色粉末状固体1.3g，m.p230-232℃，收率59％(以实际消耗的1.5g9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮计)。
1H-NMR(90兆，CF3CO2D)δppm7.24-8.28(m，4H，苯环氢)，7.28-7.46(q，2H，咪唑氢，J＝2.0)，4.50-4.85(t，2H，C11-H2，J＝7.2)，3.88(s，3H，C14-H3)，3.44-3.76(m，1H，C3-H)，3.10-3.20(m，2H，C1-H2)，2.80(s，3H，C10-H3)，2.20-2.62(m，2H，C2-H2)。实施例2在一个100ml的三口瓶中，加入9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮2.0g(10.05mM)，2-甲基咪唑盐酸盐6.0g(50.6mM)，多聚甲醛1.52g(50.7mM)，搅拌下升温至140℃-150℃反应，保温反应13小时后，按实施例1相同的方法进行后处理，回收未转化的原料0.6g，最终得产品1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮1.1g，m.p230-232℃，收率53.4％(以实际转化的原料计)。实施例3在一个100ml的三口瓶中，加入9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮2.0g(10.05mM)，2-甲基咪唑盐酸盐3.60g(30.4mM)，多聚甲醛1.0g(33.3mM)，二甲苯10ml，搅拌下升温至140℃回流反应20小时，减压蒸出溶剂，按实施例1相同的方法进行后处理，回收未转化的原料0.3g，最终得产品1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮1.0g，m.p230-232℃，收率40％(以实际消耗的原料计)。
权利要求
1.一种制备如通式I所示的化合物以及其药物学上可接受的盐或其溶剂化合物的方法 I其中R1和R2可以相同或不同，且分别选自C1-C8烷基，芳基，环丙基，环戊基，其特征是包含如下步骤在多聚甲醛或甲醛溶液的存在下，用通式II所示的化合物与通式III所示的化合物或其盐 IIIII 在温度为100-250℃下反应，得到通式I所示的化合物，其中，R1和R2的定义与前述的相同。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的反应可在pH为酸性至中性、惰性溶剂或无溶剂时的熔融状态下进行的。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的反应可在有选自包括盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸的无机酸，或选自包括对甲苯磺酸、甲基磺酸、乙酸、丙酸的有机酸的酸性条件下进行的。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的惰性溶剂为取代芳烃、烷烃、醇或醚。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述的惰性溶剂选自甲苯、二甲苯、高沸点石油醚、正丁醇、乙二醇、二苯醚和二乙二醇二甲醚。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的反应温度为130-160℃。
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的通式I的化合物为1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[2-甲基-1H-咪唑-1-基]-4H-咔唑-4-酮。
8.一种如权利要求1所述的方法制得的产品。
全文摘要
本发明提供了一种取代的1，2，3，9-四氢-3-(咪唑基)甲基-4H-咔唑-4-酮类化合物(I)及其药物学上可接受的盐或其溶剂化合物的新的制备方法。该方法是在多聚甲醛或甲醛溶液的存在下，咪唑类化合物或其盐和相应的1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮类化合物反应，一步反应直接得到相应的通式(I)的化合物。
文档编号C07D403/12GK1115760SQ9410795
公开日1996年1月31日 申请日期1994年7月26日 优先权日1994年7月26日
发明者姜芸珍, 吴松 申请人:中国医学科学院药物研究所