专利名称：苯并环庚烯、苯并氧杂和苯并硫杂的制作方法
技术领域：
本发明的主题是具有激活钾离子通道药理活性的新的杂环化合物。
钾离子通道活化剂或钾离子激动剂具有通过开放钾离子通道或延长其开放来激活细胞膜的钾离子通道的特性。这就产生跨膜离子运动，减少细胞内游离Ca2+离子，从而引起平滑肌纤维松驰。
这种治疗潜力使人们可以寄很大希望于钾离子激动剂。对研究最广泛的领域，最常提到的有动脉高血压、心绞痛和哮喘。已认识到几大类钾离子通道激动剂的松驰作用特性。
一类苯并吡喃衍生物已成为本领域许多出版物的主题。
这些化合物相应于下面的通式A EP-0,076,075描述了其中 代表吡咯烷酮的通式A的化合物。DE-3,726,261描述了其中 代表吡啶酮的通式A化合物。
另一类苯并吡喃化合物相应于下式B；它们在EP-0,298,452中有述 WO-89/11477和EP-0,360,131是关于通式C的苯并氧杂(benzoxepines) 其中X代表通过氮原子与苯并氧杂5-位相连的含氮环，如第一篇中的2-氧代-1-吡咯烷酮基和2-氧代-1-吡啶基及第二篇中的2-氧代-1-吡啶基或4-氟-苯甲酰氨基。
R3、R4、R5和R6代表氢原子或低级烷基，R1和R2为氢原子或氰基、芳磺酰基或硝基。
现在发现了新的具有苯并环庚烯或苯并氧杂环系的化合物，它们显示显著的激活钾离子通道的作用。
本发明的主题是通式I的化合物及它们的N-氧化物和药用盐
其中X代表O或CHR，R为氢原子或R与R1一起形成一个键，R1、R2、R3和R4，可相同或不同，代表氢原子或C1-C7烷基，R1可以与R另外形成一个键；R5代表氢原子、羟基，或R5与R7一起形成一个键或 基团；R6代表下式基团 其中R10和R11与它们所连碳原子一起形成任意3-11元含1-2个氮原子的芳香单或双杂环，可在碳原子上被1-7个选自羟基、硝基、氰基、C1-C7烷基或C1-C7烷氧基的基团任意取代，杂环的氮原子可以至少一个为N氧化的；R7代表氢原子或羟基、C1-C7烷氧基或C1-C7酰氧基或R5和R7一起形成一个键或 基团；R8和R9，可相同或不同，代表氢或卤原子、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、C1-C7酰硫基、C1-C7烷基磺酰基或C1-C7烷基亚硫酰基、下式的基团 或
其中R12和R13可相同或不同，代表氢原子或C1-C7烷基，或R8和R9代表被1-6个选自卤原子、羟基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、C1-C7酰硫基、C1-C7烷磺酰基或C1-C7烷亚硫酰基的取代基任意取代的(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳磺酰基或(C6-C10)芳亚硫酰基，或R8和R9可相同或不同，代表被1-6个选自卤原子、羟基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、C1-C7酰硫基、C1-C7烷磺酰基或C1-C7烷亚硫酰基的取代基任意取代的含1-4个相同或不同的选自O、S、N的杂原子的3-11元杂环，或R8和R9一起形成(CH2)n基团，n为1-6的整数，或R8和R9一起形成一个被1-6个选自卤原子、羟基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、C1-C7酰硫基、C1-C7烷磺酰基或C1-C7烷亚硫酰基的取代基任意取代的含1-4个相同或不同的选自O、S、N的杂原子的3-11元杂环。
“C1-C7烷基”指含有C1-C7直链或支链的烷基，特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基及庚基。
“C1-C7烷氧基”指含有C1-C7直链或支链的烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基和庚氧基。
“C1-C7酰氧基”指含有C1-C7直链或支链的烷基与羰氧基相连，特别是乙酰氧基和丙酰氧基。
“C1-C7烷硫基”指含C1-C7直链或支链的烷基与硫原子相连，特别是甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基和庚硫基。
“C1-C7烷磺酰基”指含C1-C7直链或支链的烷基与-SO2-磺酰基相连，特别是甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、戊磺酰基、己磺酰基和庚磺酰基。
“C1-C7烷基亚硫酰基”指含C1-C7直链或支链的烷基与-SO-亚硫酰基相连，特别是甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基亚硫酰基、丁基亚硫酰基、戊基亚硫酰基、己基亚硫酰基和庚基亚硫酰基。
“C6-C10芳基”指单-或双环碳环芳香基团，特别是苯基、萘基或茚基。
“卤原子”指氟、氯、溴或碘原子。
含有3-11个原子包括1-4个选自O、S、N的杂原子的杂环，可以是芳香的或非芳香的，单环或双环，特别是吡啶基、咪唑基、呋喃基、四氢呋喃基、呋咱基、噻吩基、吖丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、喹啉基、四氢喹啉基和四唑基。
当R8和R9一起形成含有1-4相同或不同的选自O、S、N的杂原子的3-11元杂环时，它们特别是与它们所连苯基一起代表喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并噁二唑基。
R6基团为特别是碳原子上被1-3个选自羟基、硝基、氰基、C1-C7烷基和C1-C7烷氧基的取代基任意取代的2-吡啶基、N-氧化2-吡啶基、3-吡啶基、N-氧化3-吡啶基、4-吡啶基、3-羟基-4-吡啶基、2-嘧啶基、N-氧化2-嘧啶基、6-嘧啶基、N-氧化6-嘧啶基、2-喹啉基、N-氧化2-喹啉基、1-异喹啉基、和N-氧化1-异喹啉基。
式I化合物的生理用盐包括与金属如钠、钾、钙和镁所成盐或与有机酸如酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、甲磺酸和乳酸所成盐。
式I的N-氧化物为其中R6的一个或多个氮原子被氧化的化合物。
用于环中具有对称碳原子的化合物的“反”(“trans”)表示两个取代基处于环中心面的两边，而“顺”(“cis”)指两取代基处于环中心面的同一边。
通式I的优选化合物为其中X代表氧原子的化合物。
优选R1和R2代表氢原子和/或R5代表氢原子。
优选R7选自氢原子或羟基、甲氧基和乙酰氧基。
本发明第一类优选化合物为通式II相应的化合物 其中X代表O或CH-R，及R、R5、R6、R7、R8和R9如上所定义。
式II的碳原子4和5可一起或各自为手性中心。衍生物如光学异构体、外消旋物、顺式或反式衍生物、对映异构体和非对映异构体构成本发明的一部分。
式II的优选化合物中，可能特别提及的有以下化合物3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇；7-氟-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇；7-溴-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇；8-溴-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇；7-溴-3，3-二甲基-5-(N-氧化3-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇；5-乙酰氧基-7-溴-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂；7-溴-4，5-环氧-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂；7-溴-5-甲氧基-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂；7-乙基-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇；7-甲氧基-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇；3，3-二甲基-7-(1-甲基丙基)-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇；3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇；3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-7-三氟甲氧基-
2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇；3，3-二甲基-7-苯基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇；8-氯-7-氟-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇；3，3-二甲基-5-(N-氧化3-吡啶基)-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇；6，8-二氯-3，3-二甲基-5-(N-氧化-2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇；7，8-二氯-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇；7，8-二氯-3，3-二甲基-5-(N-氧化3-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇；7，8-二甲氧基-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇；7，9-二氯-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇；本发明的第二类优选化合物为通式III相应的化合物 其中X代表O或CHR，及R、R6、R8和R9如上所定义。
通式III的优选化合物中，可能特别提及的有下列化合物
3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；7-氟-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；7-溴-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；7-氯-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；8-溴-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；7-溴-3，3-二甲基-5-(N-氧化3-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；3，3，7-三甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；7-乙基-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；3，3-二甲基-7-(1-甲基丙基)-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；7-异丙基-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；7-甲氧基-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-1-苯并氧杂；
3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-8-三氟甲基-2，3-二氢-1-苯并氧杂；3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-7-三氟甲氧基-2，3-二氢-1-苯并氧杂；3，3-二甲基-7-甲基亚硫酰基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；3，3-二甲基-7-甲磺酰基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；3，3-二甲基-7-甲磺酰基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；7-氰基-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；8-氰基-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-7-五氟乙基-2，3-二氢-1-苯并氧杂；3，3-二甲基-7-苯基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；3，3-二甲基-7-硝基-5-(N-氧化4-硝基-2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；7，8-二氯-3，3-二甲基-5-(N-氧化3-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；6，8-二氯-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；
7，9-二氯-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；8，9-二氯-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；7，8-二氯-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；7，8-二氟-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；9-乙基-7-氟-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；8-氰基-3，3，7-三甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；7-氰基-3，3，8-三甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；7，8-二甲氧基-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；8-氯-7-氟-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，7，8，9，10-六氢-1-萘并〔2，3-b〕氧杂；8-氰基-3，3-二甲基-1-(N-氧化2-吡啶基)-4，5-二氢-3H-苯并〔4，3-f〕环庚烯；3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂-7-甲酰胺；
3，3-二甲基-7-苯磺酰基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；7-氯-8-乙基-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；8-溴-3，3-二甲基-1-(N-氧化2-吡啶基)-3H-苯并〔f〕-环庚-1，4-二烯。
本发明的化合物可用下述方法制备，包括a)通式IV的酮 其中X、R1、R2、R3和R4如上所定义，R5′、R8′和R9′分别代表被适当保护的上述定义的R5、R8和R9，与式V的有机金属化合物反应R6′-RmV其中R6′代表下式基团 其中R10和R11与它们所连碳原子一起形成含1或2个氮原子的含氮任意芳香单-或双杂环，此杂环碳原子上被选自羟基、硝基、氰基、C1-C7烷基或C1-C7烷氧基的1-7个基团任意取代，必要时任意保护；和
b)脱去保护基产生通式VI的化合物 其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9如上所定义；及任选c1)所得通式VI的化合物与通式VII的反应试剂反应R14-Y VII其中R14代表C1-C7烷基或C1-C7酰基，Y代表离去基团，产生通式I的化合物，其中R7分别代表C1-C7烷氧基或C1-C7酰氧基；或c2) b)中所得通式VI的化合物在酸或酰氯存在下脱水，产生下面通式I的化合物 其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9如上所定义，及任选d)C2)中所得式I的化合物与过氧化物反应，生成通式I的化合物，其中R5和R7一起形成一个氧；及任选e) b)中所得通式VI的化合物或c1)、c2)或d)中所得通式I的化合物与氧化剂反应，形成相应的N-氧化化合物；和/或任选f) b)中所得通式VI的化合物或c1)、c2)或d)中所得通式I的化合物与药用无机或有机酸反应，形成相应的盐。
在a)阶段的反应中，如上定义的式IV化合物优选与式LiR6′(R6′如上定义)的有机金属化合物反应。
式LiR6′的化合物可用本领域技术人员已知的方法制备，如式R6′Br(R6′如上所定义)与正丁基锂在有机溶剂如乙醚或四氢呋喃中，可有六甲基磷酰胺或1，3-二甲基咪唑啉酮存在下，于-110℃和溶剂或混合溶剂回流温度间反应4-24小时。
当式IV或V的化合物含有-OH基团时，羟基用本领域技术人员已知的羟基保护基保护，如SiMe3或SiMe3tBu基团。
a)阶段反应在惰性有机溶剂，特别是乙醚、THF或己烷中，在-78℃到-20℃的温度下进行，然后加入稀酸以从形成的烷氧化锂复合物中释放出醇。
b)阶段的脱保护是在水溶液中用酸处理或在四氢呋喃中用氟盐(如氟化四丁基铵)在-20℃到100℃间，优选25℃下进行。
在cl)中，离去基团Y特别为卤原子或烷磺酰氧基或芳磺酰氧基，尤其是甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
优选在路易斯(Lewis)碱存在下，在溶剂如二甲基甲酰胺中使用酰卤或卤代烷。
c)的脱水反应优选在酸性介质中及在有机溶剂如苯、甲苯或二甲苯存在下进行，酸特别地有对甲苯磺酸或硫酸。
此酸也可以以酰氯的形式如甲磺酰氯，在溶剂如氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷存在下使用。
反应优选在溶剂的回流温度下进行。
d)阶段反应在过氧化物存在下进行，特别是过酸如过乙酸、过苯甲酸、过苯二甲酸或3-氯过苯甲酸。所用过氧化物的量根据要氧化的化合物可在1-4当量间变化。溶剂优选用水、乙酸或氯化溶剂如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。有利的反应温度在-20℃到溶剂回流温度之间。
e)阶段反应在氧化剂特别是上述过酸(如3-氯过苯甲酸)存在下，在溶剂如二氯甲烷中进行。
制备的酮具体为7-溴-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮B.P.(53.2Pa＝0.4mmHg)＝117-121℃7-氯-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮B.P.(66.5pa＝0.5mmHg)＝80-100℃7-氰基-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮M.P.＝114℃7-乙基-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮B.P.(39.9Pa＝0.3mmHg)＝97-104℃7-氟-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮B.P.(53.2Pa＝0.4mmHg)＝102-108℃7-异丙基-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮B.P.(53.2Pa＝0.4mmHg)＝112-122℃7-甲氧基-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮B.P.(33.25pa＝0.25mmHg)＝122-126℃
3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮B.P.(103.4pa＝0.8mmHg)＝90℃3，3，7-三甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝90-104℃7-(1-甲基丙基)-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝115-120℃7-甲硫基-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮B.P(79.8pa＝0.6mmHg)＝125-135℃7-五氟乙基-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮7-苯基-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮B.P.(26.6pa＝0.2mmHg)＝135-140℃7-苯硫基-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮7-三氟甲氧基-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮B.P.(2128pa＝16mmHg)＝135-138℃7-三氟甲基-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮B.P.(133pa＝1mmHg)＝80-100℃8-溴-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并〔f〕环庚烯-1-酮M.P.＝94℃8-溴-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮B.P.(39.9Pa＝0.3mmHg)＝108-112℃8-三氟甲基-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮B.P.(39.9pa＝0.3mmHg)＝85-110℃
9-溴-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮M.P.＝86℃7-(2-甲基丙基)-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝128-138℃7-(2-甲基丙基)-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮B.P.128-136℃7-溴-8-甲基-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝120-130℃6，6-二氯-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮B.P.(106.4Pa＝0.8mmHg)＝120℃7，8-二氯-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮M.P.＝94℃7，9-二氯-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮B.P.(79.8pa＝0.6mmHg)＝120-130℃8，9-二氯-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮7-氯-8-乙基-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝108-112℃7-氯-3，3，8-三甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝115-122℃7，8-二氟-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮M.P.＝84℃7-氟-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮M.P.＝82℃
7-氟-9-乙基-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮B.P.(29.8pa＝0.6mmHg)＝102-106℃7，8-二甲氧基-3，3-二甲基-2，3，4.5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮M.P.＝110℃7-甲基-8-溴-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮B.P.(66.5pa＝0.5mmHg)＝125-130℃7，8-二氯-3，3-二甲基-2，3，4.5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮M.P.＝95℃3，3-二甲基-2，3，4，5，7，8，9，10-八氢-1-萘并〔2，3-b 〕氧杂-5-酮B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝135-150℃7-(2-甲基-丙基)-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮B.P.＝128-136℃8-氯-3，3-二甲基-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮M.P.＝80℃7-溴-8-氯-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮M.P.＝94℃3.3-二甲基-8-苯硫基-2，3，4，5-四氢-1-苯并〔f〕环庚烯-1-酮7，8-二氯-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氯-1H-苯并〔f〕环庚烯-1-酮M.P.＝74℃8-溴-4，4-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并〔f〕环庚烯-1-酮8-溴-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并〔f〕环庚烯-1-酮M.P.＝94℃式IV的酮可通过式VIII的酸环化得到 其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R8和R9如上所定义，按照Guy Fontaine(Annalen der Chemie，1986，Vol.3，No.3，p.180)描述的苯氧叔丁酸在磷酸单独存在或与有机溶剂如二甲苯、甲苯或苯的混合物存在下环化制备苯并氧杂的方法，或通过三氯化铝和4-苯氧基丁酸、4-苯硫基丁酸或5-苯基戊酸相应的酰氯在溶剂如CS2或硝基苯中进行格氏(Friedel-Crafts)反应来环化。
其它合成路线也可以使用，特别是迪克曼(Dieckmann)缩合反应。
当X代表O时的式VIII的酸可用通式IX的化合物 其中R8和R9如上所定义，与通式X的化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5如上所定义，按照Reppe W0的方法(Annalen der Chemie，1955，book 596，P.158-224)反应来制备。
反应在NaOH存在下、在丁醇中加热进行。
通式VIII的酸也可以通过前边定义的式IX的苯酚与式XI的化合物 其中R1、R2、R3、R4和R5如上所定义，A代表卤原子，B代表低级烷基或苯基，在K2CO3存在下在溶剂如DMF中反应或在K2CO3和KI存在下在丙酮中反应来制备。
当X代表CHR时，通式VIII的酸可以按照Mathur K.C.和Singh V.P.(proc.Natl.Acad.Sci.India.Sect.A，1981，51(2)，P.177和180)的方法来制备，或按照KlausMichael和Mohr Peter(EP-0,315,071)的方法通过下述方法制备a)式XII的化合物 与式XIII或XIV的化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5如上所定义，A代表卤原子，B代表低级烷基或苯基，在AlCl3存在下、在溶剂如CS2或硝基苯中或无溶剂存在下反应，产生通式XV的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9和B如上所定义；b)所得通式XV的化合物在如NaOH、KOH、NaHCO3在如水/醇中的碱性介质中水解，或在酸性介质中水解，产生式XVI的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R8和R9如上所定义，和c)按照Wolff-Kishner反应还原式XVI化合物的羰基，反应在过量肼和强碱如氢氧化钾存在下，在乙二醇或聚乙二醇中高温下进行。
制得的式VIII的酸，特别地有
4-苯氧基-3，3-二甲基丁酸B.P.(13.3Pa＝0.1mmHg)＝130℃；4-(4-溴苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝154-162℃；4-(4-氯苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.(53.2Pa＝0.4mmHg)＝130-145℃；4-(4-氟苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝128-134℃；4-(4-甲基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝130-136℃；4-(4-乙基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝132-136℃；4-(4-异丙基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝130-142℃；4-〔4-(1-甲基丙基)苯氧基〕-3，3-二甲基丁酸B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝155-165℃；4-(4-甲氧基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸M.P.＝69℃；4-(4-三氟甲氧基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝100-120℃4-(4-甲硫基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.(106.4Pa＝0.8mmHg)＝150-170℃4-(4-苯基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸M.P.＝124℃4-(3-溴苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.(106.4Pa＝0.8mmHg)＝140-160℃
4-(3，5-二氯苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝130-150℃4-(3，4-二氯苯氧基)-3，3-二甲基丁酸M.P.＝66℃4-(2，4-二氯苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.＝66.5pa＝0.5mmHg)＝150-160℃4-(2，3-二氯苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.＝66.5pa＝0.5mmHg)＝130-160℃4-(3，4-二氟苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.＝53.2pa＝0.4mmHg)＝110-134℃4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.＝53.2pa＝0.4mmHg)＝130-145℃4-(2-乙基-4-氟苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.＝53.2pa＝0.4mmHg)＝123-136℃4-(3，4-二甲氧基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.＝(53.2pa＝0.4mmHg)＝150-170℃4-(4-溴-3-甲基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.＝(53.2pa＝0.4mmHg)＝130-135℃4-(3-溴-4-甲基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.＝(53.2pa＝0.4mmHg)＝155-160℃4-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)-3，3-二甲基丁酸M.P.＝85℃4-〔4-(2-甲基丙基)苯氧基〕-3，3-二甲基丁酸B.P.(665pa＝5mmHg)＝160-180℃4-(4-氯3-乙基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.＝(53.2pa＝0.4mmHg)＝160-166℃4-(4-氯3-甲基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.＝(53.2pa＝0.4mmHg)＝150-158℃4-(4-溴3-氯苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.＝(53.2pa＝0.4mmHg)＝150-170℃5-(4-溴苯氧基)-3，3-二甲基戊酸M.P.＝72℃5-(3，4-二氯苯氧基)-3，3-二甲基戊酸5-(4-溴苯氧基)-4，4-二甲基戊酸M.P.＝106-108℃本发明的化合物具优异的激活钾离子通道的特性，并对平滑肌具有有效的松驰作用。因此，它们可用作呼吸系通疾病，特别是治疗气喘和上呼吸道障碍中的支气管扩张药。它们还有利于控制高血压和胃肠道、子宫、泌尿道平滑肌收缩疾病和大小便失禁症。它们在高血压外的其它心血管疾病，特别是心机能不全、心绞痛、脑及外周血管病理性和肺性高血压疾病中有用。另外这些化合物还在治疗脱发中有效。
“激活钾离子通道”活性按Allen，S.L，Br.J.Pharmac.，1986，87，P.117-127和89，P.395-405中描述的方法，用从气管平滑肌细胞中铷-86的释放率来测定。
体外豚鼠气管中铷-86的释放率将体重250g到600g的雄性豚鼠击晕，切开颈动脉放血。迅速剥离气管并现场洗净。将取出物置于氧饱和的改进Krebs-Henseleit(M.K.H.)溶液中保存。所有取出的气管，每一个都富含平滑肌。将气管置于含有M.K.H.的结晶皿中，37℃下通O2/CO2气流。在平滑肌带两侧距末端1mm处小心切开两个纵向切口。然后将气管在含有30ml M.K.H.的烧杯中平衡30分钟，接着加入放射性铷-86原料。整个操作过程中保持气流流速恒定。
然后用25ml氧饱和M.K.H.和125毫居的86Rb更换烧杯中溶液，作用3小时。将气管在含约100ml的M.K.H.的烧杯中连续洗涤2次，每次3分钟。
将气管分别放入一系列10ml一次性试管中。30秒钟内用4ml氧饱和M.K.H.充满试管并浸没气管。将气管浸泡5分钟，冲洗5次，每次10分钟、然后放射释放3分钟。第一组试管用来测出基础释放量含10μl的纯DMSO及4ml M.K.H.。第二组试管用来使样品与某一浓度的欲测产品接触，连续测定7次，每次3分钟。产品以含40.1mmol的纯DMSO母液的形式使用，然后用同一溶剂稀释并以每4ml M.K.H。10μl的量加入。用Cerenkov效应进行计数。
测定增加基础释放量25％(EC25％)的产品有效浓度。
示踪物释放率用每分钟释放量占特定时间内示踪物总量的百分率表示。
EC25％用线性回归法从下列关系中计算得到产品存在时最大释放量(相对于基础释放量)是浓度的对数函数。
本发明的代表性化合物的实验结果列于表I。
表I本发明化合物对钾离子通道的激活活性的结果
体内支气管扩张活性用Konzett H.和Rossler R.(Arch.Exp.pathol Pharmak.，1940，195，P.71-74)和DuhaultJ.等(Arzneim.Forsch./Drug.res.，1987，37，P.1353-1362)的方法测定。
支气管扩张活性测定用Konzett和Rossler描述的方法准备Dukin-Hartley豚鼠(400-500g)。腹腔注射氨基甲酸乙酯(1.5g/kg)将动物麻醉，切开气管进行人工呼吸(45次/分；呼吸体积10ml/kg)。
将动物连结在呼吸机上，调节后者到输送体积为每100g豚鼠体重1ml。呼吸机通过压力传感器与记录仪相连。
将一导管插入颈静脉，用于静脉注射。
静脉注射加拉明和心得安。稳定肺压力30分钟后，每10分钟静脉注射组胺，直至取得重现性为止；此时在最后一次痉挛后10分钟注射欲测试产品。注射产品后5分钟和15分钟测定组胺，计算50％抑制的有效剂量。
用本发明代表性化合物所得实验结果列于表II中。
表II
本发明化合物支气管扩张活性结果 表II
本发明的化合物在人和动物体内都有活性，特别是对哺乳动物，其中对狗、豚鼠、兔、大鼠和小鼠尤为有效。
本发明的化合物无毒性。
本发明的另一个主题为药物组合物，以根据如上所述本发明的化合物为活性组份，与药用载体结合构成组合物。
这些药物组合物用于口服、静脉注射、动脉注射、表皮或肠道给药或作为气溶胶使用。另外，这些新产品无论何种给药方式都有长效作用。
通式I的产品与赋形剂、香料和染料结合成为药物形式，并适合形成如片剂，另外它可以形成脂质体、微胶囊或纤胶囊形式、或包衣片剂、明胶囊、溶液、注射液、栓剂、气溶胶或乳膏。所用赋形剂可为如微晶纤维素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉甘醇酸钠、滑石或硬脂酸镁。脂质体或微胶囊的赋形剂可为聚氰基丙烯酸烷基酯或磷脂。
片剂的包膜可用添加剂如羟丙基甲基纤维素、各种丙烯酸聚合物、丙二醇及二氧化钛。
口服给药的组合物可含有人造香料和甜味剂如糖或3-氨基-N-(2-羧苯乙基)琥珀酰胺酸N-甲基酯。
注射液组合物可用水制成，含有稳定剂、助溶剂如氯化钠、甘露糖醇和山梨糖醇、和/或注射液所需的缓冲液。
栓剂组合物可用赋形剂如半合成甘油酯。
乳膏组合物可加入特别是非离子表面活性剂来制得。
气溶胶给药的组合物可用微粒化活性成份和表面活性剂如脱水山梨(糖)醇三油酸酯在载气如CFC-11和CFC-12或其它任何载气中制成。
本发明的化合物也可以与其它任何治疗物质结合使用，如利尿剂、β-阻断剂、PAF拮抗剂、TXA2拮抗剂、转化酶抑制剂、β-肾上腺素能抑制剂和抗心律失常药。
活性组份日剂量(给药一次或数次)可在0.0001和100mg/kg体重之间，优选在0.001到1mg/kg之间。但必要的情况下可以超过这些上下限值。
下面将给出本发明片剂或明胶囊的配方例子片剂配方举例式91的化合物微晶纤维素乳糖淀粉甘醇酸钠硬脂酸镁5mg90mg144mg10mg1mg250mg
胶囊配方举例<
>下列实施例用来非限定性地说明本发明。
在核磁共振氢谱(′HNMR)数据中，使用了下列缩写ppm为百万分之一；s为单峰；d为两重峰；t为三重峰；q为四重峰；b为宽峰；J为偶合常数，用Hz表示；dd为两个两重峰。实施例17-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C17H18BrNO2MM＝348.239
式1将正丁基锂(1.6mol/l)在己烷(93ml，0.15mol)中的溶液和无水乙醚(200ml)在干燥氮气流下冷却至-78℃。1小时内加入2-溴吡啶(14.3ml，0.15mol)在乙醚(100ml)中的溶液，然后在-78℃再搅拌此混合物0.5小时。
-78℃下，1小时加入7-溴-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮(13.5g，0.05ml)在干燥苯(150ml)中的溶液。-78℃下继续搅拌1.5小时，-15℃下搅拌1小时。通过滴液漏斗加入冰水(100ml)并用乙醚萃取。有机相用水洗、无水硫酸钠干燥。减压浓缩该溶液(棕色油)。〔黄色固体；14g；M.P.＝124-128℃；己烷；80％〕IR cm-1.3340，2950，1595，15801H NMR(CDCl3) ppm8.50(1H，dd，J＝4.5Hz)，7.20(6H，m)，5.75(1H，s)，4.08(1H，d，J＝11Hz)，3.80(1H，d，J＝11Hz)，2.34(1H，d，J＝13.5Hz)，1.66(1H，d，J＝13.5Hz)，1.06(3H，s)，0.86(3H，s).元素分析C H Br N O％实测值 58.565.2822.954.02％理论值 58.635.2122.954.029.19用相同方法制备了下列化合物。7-氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C17H18ClNO2MM＝303.788 式2
〔闪式层析CH2Cl2；M.P.＝118℃；己烷；83％〕IR cm-13340，2950，1595，1570.1H NMR(CDCl3) ppm8.54(1H，dd，J＝1.5Hz)，7.22(6H，m)，5.75(1H，s)，4.11(1H，d，J＝11Hz)，3.85(1H，d，J＝11Hz)，2.37(1H，d，J＝13.5Hz)，1.71(1H，d，J＝13.5Hz)，1.07(3H，s)，0.88(3H，s).7-氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C17H18FNO2MM＝287.333 式3〔M.P.＝110℃；己烷；64％〕IR cm-13320，2960，1595，1580.1H NMR(CDCl3)ppm8.50(1H，dd，J＝4.5Hz)，7.05(6H，m)，5.65(1H，s)，4.05(1H，d，J＝12Hz)，3.80(1H，d，J＝12Hz)，2.42(1H，d，J＝14Hz)，1.75(1H，d，J＝14Hz)，1.09(3H，s)，0.88(3H，s).3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇
C17H19NO2MM＝269.343 式4〔硅胶层析，用CH2Cl2洗脱；油状；87％〕IR cm-13360，2950，1595，15801H NMR(CDCl3) ppm8.46(1H，dd，J＝4.5Hz)，7.15(6H，m)，5.75(1H，m)，4.15(1H，d，J＝12Hz)，3.85(1H，d，J＝12Hz)，2.37(1H，d，J＝13.5Hz)，1.70(1H，d，J＝13.5Hz)，1.10(3H，s)，0.92(3H，s).3，3.7-三甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C18H21NO2MM＝283.369 Formula 5〔M.P.＝126℃；己烷；66％〕IR cm-13310，2960，1595，1575，15001H NMR(CDCl3) ppm8.52(1H，dd，J＝4.5Hz)，7.05(6H，m)，5.63(1H，m)，4.07(1H，d，J＝11Hz)，3.85(1H，d，J＝11Hz)，2.41(1H，d，J＝13.5Hz)，2.10(3H，s)，1.74(1H，d，J＝13.5Hz)，1.09(3H，s)，0.88(3H，s).7-乙基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C19H23NO2MM＝297.396 式6〔用二氯甲烷/甲醇98/2进行硅胶层析；M.P.＝84℃；己烷；76％〕IR cm-13350，2970，1595，1565，15007-异丙基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C20H25NO2MM＝311.423 式7〔M.P.＝72℃；从戊烷中结晶；72％〕
IR cm-13310，2960，1585，14951H NMR(CDCl3) ppm8.50(1H，m)，7.53(1H，m)，6.91(5H，m)，5.63(1H，s)，4.10(1H，d，J＝11Hz)，3.82(1H，d，J＝11Hz)，2.68(1H，m)，2.38(1H，d，13.5Hz)，1.70(1H，d，13.5Hz)，1.02(12H，m).3，3-二甲基-7-(1-甲基丙基)-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C21H27NO2MM＝325.450 式8〔用二氯甲烷/庚烷80/20进行硅胶层析；33％〕IR cm-13370，2970，1600，1580，15001H NMR(CDCl3) ppm8.46(1H，m)，7.05(6H，m)，5.65(1H，s)，4.09(1H，d，J＝11Hz)，3.79(1H，d，J＝11Hz)，2.35(1H，d，J＝13.5Hz)，2.22(1H，m)，1.65(1H，d，J＝13.5Hz)，1.06(14H，m).7-甲氧基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇
C18H21NO3MM＝299.369 式9〔用二氯甲烷/甲醇95/5进行硅胶层析；M.P.＝98℃；己烷；68％〕IR cm-13270，2970，1595，1575，15001H NMR(CDCl3) ppm8.50(1H，dd，J＝4.5Hz)，7.05(6H，m)，5.53(1H，s)，3.89(2H，s)，3.55(3H，s)，2.42(1H，d，J＝13.5Hz)，1.76(1H，d，J＝13.5Hz)，1.04(3H，s)，0.80(3H，s).3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C18H18F3NO3MM＝353.340 式10〔用二氯甲烷进行硅胶层析；M.P.＝76℃；己烷；62％〕
IR cm-13290，2950，1590，14851H NMR(CDCl3) ppm8.52(1H，m)，7.13(6H，m)，5.78(1H，s)，4.16(1H，d，J＝11Hz)，3.84(1H，d，J＝11Hz)，2.39(1H，d，J＝13.5Hz)，1.73(1H，d，J＝13.5Hz)，1.10(3H，s)，0.90(3H，s).3，3-二甲基-7-甲硫基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C18H21NO2S MM＝315.435 式11[B.p.0.2mmHg＝180℃；69％]IR cm-13340，2970，1595，15751H NMR(CDCl3) ppm8.53(1H，m)，7.23(6H，m)，5.70(1H，s)，4.10(1H，d，J＝11Hz)，3.81(1H，d，J＝11Hz)，2.36(1H，d，J＝14Hz)，2.25(3H，3)，1.71(1H，d，J＝14Hz)，1.09(3H，s)，0.89(3H，s).3，3-二甲基-7-苯基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C23H23NO2MM＝345.440 式12
〔用二氯甲烷进行硅胶层析；M.P.＝140-150℃；庚烷；95％〕IR cm-13290，2930，16001H NMR(CDCl3) ppm8.50(1H，m)，7.22(11H，m)，5.82(1H，m)，4.20(1H，d，J＝11Hz)，3.89(1H，d，J＝11Hz)，2.41(1H，d，J＝14Hz)，1.75(1H，d，J＝14Hz)，1.13(3H，s)，0.95(3H，s).8-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C17H18BrNO2MM＝348.239 式13〔二氯甲烷进行硅胶层析；M.P.＝110℃；己烷中结晶；85％〕IR cm-13300，2950，1595，1565，14801H NMR(CDCl3) ppm8.55(1H，m)，7.55(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝7.5Hz)，7.07(4H，m)，6.57(1H，d，J＝8Hz)，5.87(1H，m)，4.20(1H，d，J＝11Hz)，3.90(1H，d，11Hz)，2.37(1H，d，J＝13.5Hz)，1.71(1H，d，J＝13.5Hz)，1.12(3H，s)，0.92(3H，s).6，8-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇
C17H17C12NO2MM＝338.233 式14[M.p.＝156℃；庚烷；76％]IR cm-13350，3060，2950，1585，15501H NMR(CDCl3) ppm8.49(1H，m)，7.12(5H，m)，5.81(1H，s)，4.16(1H，d，J＝10.5Hz)，3.92(1H，d，J＝10.5Hz)，2.12(1H，d，J＝14Hz)，1.52(1H，d，J＝14Hz)，1.19(3H，s)，0.98(3H，s).7，8-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C17H17C12NO2MM＝338.233 式15[M.p.＝128℃；己烷；73％]IR cm-13350，2970，1595，1585，15501H NMR(CDCl3) ppm8.51(1H，m)，7.35(3H，m)，7.08(1H，s)，6.83(1H，s)，5.77(1H，s)，4.12(1H，d，J＝11Hz)，3.83(1H，d，J＝11Hz)，2.34(1H，d，J＝13.5Hz)，1.70(1H，d，J＝13.5Hz)，1.06(3H，s)，0.88(3H，s).
7，9-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C17H17C12NO2MM＝338.233 式16〔用二氯甲烷进行硅胶层析；83％〕IR cm-13300，2950，1590，1570，15601H NMR(CDCl3) ppm8.52(1H，m)，7.25(5H，m)，5.70(1H，s)，4.00(2H，s)，2.39(1H，d，J＝14Hz)，1.76(1H，d，J＝14Hz)，1.05(3H，s)，0.86(3H，s).8，9-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C17H17Cl2NO2MM＝338.233 式17
〔黄色油；37％〕IR cm-13300，2960，1595，1585，15601H NMR(CDCl3) ppm8.52(1H，m)，7.15(5H，m)，5.76(1H，s)，4.07(2H，s)，2.37(1H，d，J＝13.5Hz)，1.72(1H，d，J＝13.5Hz)，1.10(3H，s)，0.90(3H，s).7，8-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C17H17F2NO2MM＝305.324 式18〔M.P.＝93℃；庚烷中结晶；61％〕IR cm-13320，2990，1600，1575，15051H NMR(CDCl3) ppm8.52(1H，m)，7.61(1H，m)，6.84(4H，m)，5.71(1H，s)，4.08(1H，d，J＝11Hz)，3.83(1H，d，J＝11Hz)，2.35(1H，d，J＝13.5Hz)，1.70(1H，d，J＝13.5Hz)，1.06(3H，s)，0.87(3H，s).8-氯-7-氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇
C17H17ClFNO2MM＝321.778 式19[M.p.＝100℃；己烷；77％]IR cm-13310，2965，1595，1585，14851H NMR(CDCl3) ppm8.55(1H，m)，7.61(1H，m)，7.10(3H，m)，6.63(1H，d)，5.70(1H，s)，4.08(1H，d，J＝6Hz)，3.83(1H，d，J＝6Hz)，2.40(1H，d，J＝13.5Hz)，1.75(1H，d，J＝13.5Hz)，1.08(3H，s)，0.86(3H，s).9-乙基-7-氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C19H22FNO2MM＝315.387 式20〔M.P.＝100℃；庚烷中结晶；68％〕
IR cm-13260，2965，15901H NMR(CDCl3)ppm8.53(1H，m)，7.04(5H，m)，5.45(1H，s)，3.85(2H，s)，2.70(2H，q)，2.40(1H，d，J＝13.5Hz)，1.75(1H，d，J＝13.5Hz)，1.19(3H，t)，1.02(3H，s)，0.78(3H，s).7，8-二甲氧基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C19H23NO4MM＝329.395 式21〔用二氯甲烷/甲醇98/2进行硅胶层析；M.P.＝90℃；庚烷中结晶；63％〕IR cm-13370，2950，1610，1590，15051H NMR(CDCl3)ppm8.52(1H，m)，7.56(1H，m)，7.06(3H，m)，6.54(1H，s)，6.31(1H，s)，5.50(1H，m)，4.08(1H，d，J＝10Hz)，3.81(3H，s)，3.80(1H，d，J＝10Hz)，3.55(3H，s)，2.38(1H，d，J＝13Hz)，1.73(1H，d，J＝13Hz)，1.08(3H，s)，0.85(3H，s).7-溴-3，3，8-三甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇
C18H20BrNO2MM＝362.266 式22〔用硅胶和二氯甲烷进行层析；M.P.＝147℃；己烷中结晶；63％〕IR cm-13360，2970，1595，1570，15401H NMR(CDCl3) ppm8.54(1H，m)，7.60(1H，m)，7.05(4H，m)，5.70(1H，m)，4.10(1H，d，J＝11Hz)，3.81(1H，d，11Hz)，2.35(1H，d，J＝13.5Hz)，2.27(3H，s)，1.69(1H，d，J＝13.5Hz)，1.07(3H，s)，0.88(3H，s).8-溴-3.3，7-三甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C18H20BrNO2MM＝362.266 式23
〔用二氯甲烷和硅胶层析；M.P.＝129℃；己烷中结晶；70％〕IR cm-13320，2950，1595，15601H NMR(CDCl3) ppm8.52(1H，m)，7.55(1H，m)，7.14(1H，s)，7.04(2H，m)，6.62(1H，s)，5.64(1H，s)，4.05(1H，d，J＝11Hz)，3.80(1H，d，J＝11Hz)，2.32(1H，d，J＝13.5Hz)，2.11(3H，s)，1.67(1H，d，J＝13.5Hz)，1.05(3H，s)，0.66(3H，s)3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5，7，8，9，10-八氢-1-萘并〔2，3-b〕氧杂-5-醇C21H25NO2MM＝323.434 式24〔用硅胶和二氯甲烷层析；M.P.＝134℃；67％〕IR cm-13330，3060，2930，1620，1595，1570，15001H NMR(CDCl3) ppm8.50(1H，m)，7.54(1H，m)，7.08(2H，m)，6.66(1H，s)，6.50(1H，s)，5.50(1H，s)，4.02(1H，d，J＝10.5Hz)，3.77(1H，d，J＝10.5Hz)，2.56(4H，m)，2.36(1H，d，J＝13.5Hz)，1.74(5H，m)，1.05(3H，s)，0.83(3H，s).3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C18H18F3NO2MM＝337.341 式25〔用硅胶和二氯甲烷层析；M.P.＝116℃；异辛烷中结晶；29％〕IR cm-13330，2970，1625，1600，1580，15051H NMR(CDCl3) ppm8.50(1H，dd，J＝4.5Hz)，7.25(6H，m)，5.90(1H，s)，4.22(1H，d，J＝11Hz)，3.90(1H，d，J＝11Hz)，2.35(1H，d，J＝13.5Hz)，1.72(1H，d，J＝13.5Hz)，1.10(3H，s)，0.92(3H，s).3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C18H18F3NO2MM＝337.341 式26
〔用二氯甲烷进行硅胶层析；M.p.＝78℃；31％]IR cm-13330，2970，1595，1575，15001H NMR(CDCl3) ppm8.55(1H，dd，J＝4.5Hz)，7.25(6H，m)，5.94(1H，s)，4.22(1H，d，J＝11Hz)，3.90(1H，d，J＝11Hz)，2.40(1H，d，J＝14Hz)，1.72(1H，d，J＝14Hz)，1.12(3H，s)，0.95(3H，s).3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-7-五氟乙基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C19H18F5NO2MM＝387.349 式27[用二氯甲烷进行硅胶层析42％]IR cm-13330，2950，1620，1595，1575，15001H NMR(CDCl3) ppm8.55(1H，dd，J＝4.5Hz)，7.28(6H，m)，6.00(1H，s)，4.33(1H，d，J＝11Hz)，3.94(1H，d，J＝11Hz)，2.38(1H，d，J＝14Hz)，1.75(1H，d，J＝14Hz)，1.15(3H，s)，0.97(3H，s).
8-溴-3，3-二甲基-1-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并〔f〕环庚烯-1-醇C18H20BrNOMM=246.266 式28〔用二氯甲烷进行硅胶层析；油；78％]IR cm-13340，2960，1590，15701H NMR(CDCl3) ppm8.50(1H，m)，7.54(1H，m)，7.04(5H，m)，5.39(1H，s)，2.90(2H，m)，2.32(1H，d，J＝14Hz)，1.77(1H，d，J＝14Hz)，1.70(2H，m)，1.02(6H，m).7-溴-3，3-二甲基-5-(3-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C17H18BrNO2MM=348.234 式29
用上述相同的方法，其中用3-溴吡啶代替2-溴吡啶〔M.P.＝170℃；乙酸乙酯；46％〕IR cm-13120，2950，1585，14751H NMR(CDCl3) ppm8.37(2H，m)，7.14(4H，m)，6.88(1H，d，J＝9Hz)，3.76(2H，s)，3.74(1H，m)，2.35(1H，d，J＝13.5Hz)，2.00(1H，d，J＝13.5Hz)，1.01(3H，s)，0.62(3H，s).7，8-二氯-3，3-二甲基-5-(3-吡啶)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C17H17Cl2NO2MM＝338.233 式30[M.p.＝166℃；庚烷中结晶； 44％]IR cm-13100，2930，1595，15851H NMR(CDCl3) ppm8.41(2H，m)，7.34(4H，m)，3.76(3H，s)，2.35(1H，d，J＝13.5Hz)；2.00(1H，d，J＝13.5Hz)，1.00(3H，s)，0.61(3H，s).实施例27-溴-5-甲氧基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-1-苯并氧杂
C18H20BrNO2MM=262.265 式31将7-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-1-苯并氧杂-5-醇(5g，0.014mol)在无水DMF(50ml)中的溶液滴加到氢化钠(50％，分散于油中，0.8g，0.0168mol)在无水DNF(25ml)中的悬浮液中，温度升至88℃，持续搅拌1小时，反应混合物保持在80℃。然后25℃下，滴加碘甲烷(1.9g，0.014mo1)在无水DMF(10ml)中的溶液。
25℃下搅拌整个混合液16小时，然后用160ml冰水水解。将所得浆状物溶于二氯甲烷中(250ml)。有机相用水洗、无水硫酸钠干燥、减压浓缩。〔浆状产品；5g；98％〕IR cm-12960，1590，15651H NMR(CDCl3) ppm8.55(1H，dd，J＝4.5Hz)，7.33(6H，m)，3.91(1H，s)，3.88(1H，s)，3.16(3H，s)，2.26(2H，s)，1.11(3H，s)，0.43(3H，s).实施例37-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-基乙酸酯C19H20BrNO3MM＝390.276 式32将7-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-1-苯并氧杂-5-醇(5g，0.014mol)在无水DMF(50ml)中的溶液，60℃下滴加到氢化钠(50％，分散于油中，0.8g，0.0168mol)在无水DMF(5ml)中的悬浮液中。
将此悬液60℃下搅拌1小时，然后冷却。25℃下滴加乙酰氯，25℃下继续搅拌16小时。然后整个混合物在600ml冰水中水解。所得米色浆溶于200ml二氯甲烷中。有机相用水洗、无水硫酸钠干燥、减压浓缩。所得油通过用硅胶和二氯甲烷/甲醇98/2进行层析来纯化。〔M.P.＝140℃；己烷；22％〕IR cm-12950，1745，1590，1570，14851H NMR(CDCl3) ppm8.50(1H，dd，J＝4.5Hz)，7.25(6H，m)，3.78(2H，s)，2.95(1H，d，J＝13.5Hz)，2.38(1H，d，J＝13.5Hz)，2.07(3H，s)，1.05(3H，s)，0.37(3H，s).实施例4
7-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C17H18BrNO3MM＝364.238 式337-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇(3.5g，0.01mol)和3-氯过氧苯甲酸(2.8g，0.016mol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液25℃下搅拌16小时。
过滤生成的沉淀。滤液依次用5％亚硫酸氢钠、5％碳酸氢钠和水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩(稠的黄色油)。产品在己烷中重结晶(2.6g)。〔M.P.＝139-140℃；己烷〕IR cm-13240，3050，2950，14801H NMR(CDCl3) ppm8.18(1H，m)，7.88(1H，d)，7.13(5H，m)，6.03(1H，m)，3.81(1H，m)，3.49(1H，m)，3.31(1H，m)，1.94(1H，d，J＝13.5Hz)，0.86(3H，s)，0.51(3H，s).元素分析CHBr N O％实测值56.07 5.023.7313.42
％计算值56.05 4.9821.943.8513.18用相同的方法制备了下列化合物。7-氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C17H18ClNO3MM＝319.787 式34[M.p.＝138-140℃；乙酸乙酯；34％]IR cm-13250，3070，2950，14801H NMR(CDCl3) ppm8.23(1H，m)，7.77(1H，d)，7.11(5H，m)，6.05(1H，m)，3.82(1H，m)，3.50(1H，m)，3.32(1H，m)，1.93(1H，d，J＝14Hz)，0.85(3H，s)，0.56(3H，s).元素分析C HCl N O％实测值63.585.7111.04 4.47％理论值63.855.6711.09 4.3815.017-氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇
C17H18FNO3MM＝303.332 式35[M.p.＝110-112℃；己烷；78％]IR cm-13390，3110，2950，14851H NMR(CDCl3) ppm8.19(1H，m)，7.30(7H，m)，3.80(1H，m)，3.48(1H，m)，3.34(1H，m)，1.93(1H，d，J＝14Hz)，0.85(6H，s).
元素分析C H F N O％实测值 67.14 6.04 6.164.53％理论值 67.31 5.9 86.264.62 15.823，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C17H19NO3MM＝285.342 式36
〔用硅胶和乙酸乙酯/氯仿/甲醇60/30/10进行层析；M.P.127-128℃；环己烷；41％〕IR cm-13180，3070，2950，1605，1575，14801H NMR(CDCl3) ppm8.20(1H，m)，7.75(1H，m)，7.05(6H，m)，3.81(1H，m)，3.52(1H，m)，3.32(1H，m)，1.97(1H，d，J＝14Hz)，0.88(3H，s)，0.60(3H，s).
元素分析C HN O％实测值71.586.88 4.85％理论值71.566.71 4.9116.827-乙基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C19H23NO3MM＝313.396 式37〔用硅胶和二氯甲烷/甲醇98/2层析；M.P.＝123-125℃；二异丙基醚；23％〕
IR cm-13230，3050，2950，1615，1580，15001H NMR(CDCl3) ppm8.20(1H，m)，7.60(1H，m)，7.11(5H，m)，6.50(1H，m)，3.80(1H，m)，3.50(1H，m)，3.30(1H，m)，2.64(2H，q)，1.93(1H，d，J＝13.5Hz)，1.21(3H，t)，0.83(3H，s)，0.54(3H，s).
元素分析C H N O％实测值73.037.494.57％理论值72.827.404.47 15.323，3-二甲基-7-(1-甲基丙基)-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C21H27NO3MM＝341.449 式38〔用硅胶、二氯甲烷层析；M.P.＝131-133℃；二异丙基醚；39％〕IR cm-13150，2960，1610，14951H NMR(CDCl3) ppm8.20(1H，m)，7.20(7H，m)，3.77(1H，d，J＝11Hz)，3.48(1H，d，J＝11Hz)，3.28(1H，d，J＝14Hz)，2.58(1H，q)，1.92(1H，d，J＝14Hz)，1.10(14H，m).
元素分析C H NO％实测值73.667.97 4.39％理论值73.877.97 4.10 14.06
7-甲氧基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C18H21NO4MM=315.368 式39〔用二氯甲烷/甲醇98/2进行硅胶层析；M.P.＝109-110℃；异辛烷〕IR cm-13200，3080，2950，1605，14951H NMR(CDCl3) ppm8.19(1H，m)，7.15(7H，m)，3.74(3H，s)，3.58(3H，m)，1.90(1H，d，J＝13.5Hz)，0.82(3H，s)，0.55(3H，s).
元素分析C H N O％实测值68.526.554.48％理论值68.556.714.4420.293，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇
C18H18F3NO4MM＝370.348 式40[用硅胶二氯甲烷层析M.p.＝114-116℃；庚烷；50％]IR in cm-13400，3130，3060，2970，14901H NMR(CDCl3)in ppm8.21(1H，m)，7.64(1H，m)，7.01(6H，m)，3.80(1H，d，J＝11Hz)，3.49(1H，d，J＝11Hz)，3.30(1H，d，J＝14Hz)，1.91(1H，d，J＝14Hz)，0.84(3H，s)，0.52(3H，s).
元素分析C H F N O％实测值58.334.9515.313.86％理论值58.534.9115.433.7917.333，3-二甲基-7-苯基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C23H23NO3MM＝361.440 式41
〔用甲醇进行硅胶层析；M.P.＝175℃；二异丙基醚/乙酸乙酯50/50；25％〕IR cm-13200，2960，16101H NMR(CDCl3) ppm8.14(2H，m)，7.27(10H，m)，3.85(1H，d，J＝11Hz)，3.55(1H，d，J＝11Hz)，3.34(1H，d，J＝14Hz)，2.02(1H，d，J＝14Hz)，0.90(3H，s)，0.60(3H，s).
元素分析C H N O％实测值76.57 6.373.90％理论值76.43 6.413.8813.288-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C17H18BrNO3MM＝364.238 式42[M.p.＝137-138℃；乙酸乙酯；20％]IR cm-13090，2950，1590，1560，14751H NMR(CDCl3) ppm8.20(1H，m)，7.65(1H，m)，7.62(1H，d，J＝8Hz)，7.03(5H，m)，3.81(1H，d，J＝11Hz)，3.50(1H，d，J＝11Hz)，3.29(1H，d，J＝14Hz)，1.92(1H，d，J＝14Hz)，0.88(3H，s)，0.53(3H，s).
6，8-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C17H17Cl2NO3MM＝354.232 式43[M.p.＝220℃；乙酸乙酯；35％]IR cm-13065，2970，1585，15501H NMR(CDCl3) ppm8.15(1H，m)，6.92(5H，m)，4.00(2H，s)，2.18(2H，s)，1.28(3H，s)，1.00(3H，s).
元素分析C H Cl N O％实测值57.544.8420.234.04％理论值57.644.8420.023.9513.557，8-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C17H17Cl2NO3MM＝354.232 式44IR cm-13250，3050，2970，14801H NMR(CDCl3) ppm8.21(1H，m)，7.85(1H，s)，7.08(5H，m)，3.80(1H，d，J＝11Hz)，3.38(2H，m)，1.90(1H，d，J＝14Hz)，0.88(3H，s)，0.55(3H，s).
元素分析C HCl NO％实测值 57.80 4.70 19.734.02％理论值 57.64 4.84 20.023.95 13.557，9-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇
C17H17C12NO3MM＝354.232 式45[M.p.＝150.5℃；二异丙基醚；33％]IR cm-13230，3070，2970，15701H NMR(CDCl3) ppm8.20(1H，m)，7.70(1H，m)，7.09(4H，m)，3.89(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝11Hz)，3.40(1H，d，J＝11Hz)，3.31(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝13.5Hz)，1.82(1H，d，J＝13.5Hz)，0.81(3H，s)，0.59(3H，s).
元素分析C HCl NO％实测值57.384.89 20.02 3.99％理论值57.64 4.84 20.02 3.95 13.558-氯-7-氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇
C17H17ClFNO3MM＝337.777 式46[M.p.＝121-123-℃；二异丙基醚；24％]IR cm-13290，3070，14851H NMR(CDCl3) ppm8.23(1H，m)，7.87(1H，s)，7.60(1H，d)，7.08(4H，m)，3.58(3H，m)，1.90(1H，d，J＝14Hz)，0.84(3H，s)，0.55(3H，s).
元素分析C H ClFNO％实测值 60.445.30 10.56 5.69 4.16％理论值 60.455.07 10.50 5.63 4.15 14.217，8-二甲氧基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇
C17H17NO3MM＝345.394 式47〔用二氯甲烷/甲醇98/2进行硅胶层析；M.p.＝174℃；乙酸乙酯〕IR cm-13220，3090，2970，1615，15101H NMR(CDCl3) ppm8.22(1H，m)，7.18(4H，m)，6.62(1H，s)，3.87(3H，s)，3.80(3H，s)，3.76(1H，d，J＝10Hz)，3.50(1H，d，J＝10Hz)，3.29(1H，d，J＝13Hz)，1.92(1H，d，J＝13Hz)，0.87(3H，s)，0.55(3H，s).
元素分析C HNO％实测值66.35 6.87 4.20％理论值66.07 6.71 4.06 23.163，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇
C18H18F3NO3MM＝353.340 式48[M.p.＝106-107℃；己烷；76％]IR cm-13400，3110，2950，1615，1590，1500，14801H NMR(CDCl3) ppm8.05(2H，m)，7.13(6H，m)，3.80(1H，m)，3.50(1H，m)，3.29(1H，m)，1.95(1H，d，J＝13.5Hz)，0.86(3H，s)，0.54(3H，s).
元素分析C H F NO％实测值 61.405.0816.014.01％理论值 61.185.1416.133.96 13.583，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇
C18H18F3NO3MM＝353.340 式49〔用硅胶和二氯甲烷/甲醇98/2层析；M.p.＝102-105℃；环己烷；27％]IR in cm-13400，3050，2950，1585，14801H NMR(CDCl3) ppm8.20(1H，m)，7.37(7H，m)，3.86(1H，m)，3.55(1H，m)，3.32(1H，m)，1.95(1H，d，J＝14Hz)，0.88(3H，s)，0.56(3H，s).7-溴-5-甲氧基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂
C18H20BrNO3MM＝378.265 式50[M.p.＝178-180℃；乙酸乙酯；33％]IR cm-12960，1595，1560，14801H NMR(CDCl3) ppm8.06(1H，m)，7.14(6H，m)，3.98(1H，d，J＝11Hz)，3.70(1H，d，J＝11Hz)，3.33(1H，d，J＝14Hz)，3.05(3H，s)，1.61(1H，d，J＝14Hz)，1.11(3H，s)，0.95(3H，s).
元素分析C H Br N O％实测值56.965.5021.103.58％理论值57.I55.3321.133.7012.69实施例57-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-基乙酸酯
C19H20BrNO4MM＝406.275 式51[M.p.＝145-147℃；异辛烷/乙酸乙酯80＝20/IR cm-12950，1730，1605，14801H NMR(CDCl3) ppm8.05(1H，m)，7.17(6H，m)，3.58(3H，m)，2.19(3H，s)，2.07(1H，d，J＝14Hz)，0.93(3H，s)，0.60(3H，s).
元素分析C HBrN O％实测值56.20 5.05 19.75 3.40％理论值56.17 4.96 19.67 3.45 15.757-溴-4，5-环氧-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C17H16BrNO3MM＝362.222 式52
〔用乙酸乙酯进行硅胶层析；M.P.＝186-187℃；乙醇；20％〕IR cm-13060，2970，1560，14801H NMR(CDCl3) ppm8.05(1H，m)，7.22(6H，m)，3.75(2H，s)，2.98(1H，s)，1.46(3H，s)，1.17(3H，s).
元素分析C H Br N O％实测值 56.14 4.5122.273.76 13.07％理论值 56.37 4.4522.063.87 13.267-溴-3，3-二甲基-5-(3-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C17H18BrNO3MM＝364.233 式53[M.p.＝200℃；乙醇；38％]IR cm-13180，2950，1595，1560，14851H NMR(DMSO) ppm8.07(2H，m)，7.14(5H，m)，6.31(1H，s)，3.78(2H，s)，2.30(1H，d，J＝13.5Hz)，1.88(1H，d，J＝13Hz)，0.94(3H，s)，0.69(3H，s).
元素分析CHBrNO％实测值 56.03 5.03 21.71 3.85％理论值 56.05 4.98 21.94 3.85 13.187，8-二氯-3，3-二甲基-5-(3-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇C17H17Cl2NO3MM＝354.232 式54[M.p.＝226-228℃；异丙醇；23％]IR cm-13160，2950，15901H NMR(DMSO) ppm8.05(2H，m)，7.17(4H，m)，6.32(1H，s)，3.81(2H，s)，2.30(1H，d，J＝14Hz)，1.86(1H，d，J＝14Hz)，0.96(3H，s)，0.71(3H，s).
元素分析C H ClNO％实测值 57.755.1219.84 4.06％理论值 57.644.8420.02 3.95 13.55实施例67-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C17H16BrNO MM＝330.224
式55将170ml苯中含7-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂-5-醇(13.9g，0.04mol)和浓硫酸(3.3ml市售溶液)加热至沸腾计3小时，以除去水。
此溶液在25℃下依次用1％氢氧化钠溶液和水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。[13.2g；M.p.＝113-114℃；己烷；70％]IR cm-12950，1580，1560，14801H NMR(CDCl3) ppm8.62(1H，m)，7.30(6H，m)，5.90(1H，s)，3.93(2H，s)，1.20(6H，s).
元素分析C HBr H O％实测值 61.614.9624.03 4.31％理论值 61.834.8824.20 4.24 4.85用相同方法制备了下列化合物。7-氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C17H16ClNO MM＝285.773 式56[M.p.＝100℃；己烷；79％]IR cm-12960，1585，1565，14901H NMR(CDCl3) ppm8.62(1H，m)，7.28(6H，m)，5.92(1H，s)，3.91(2H，s)，1.15(6H，s).7-氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C17H16FNO MM＝269.318 式57〔稠的黄色油；38％〕IR cm-12970，1590，1565，14951H NMR(CDCl3) ppm8.55(1H，m)，7.02(6H，m)，5.89(1H，s)，3.90(2H，s)，1.16(6H，s).
3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C17H17NO MM＝251.327 式58[油；98％]IR cm-12960，1590，1565，14951H NMR(CDCl3) ppm8.56(1H，m)，7.20(7H，m)，5.83(1H，s)，3.94(2H，s)，1.18(6H，s).3，3，7-三甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C18H19NO MM＝265.354 式59[油；98％]IR cm-12960，1590，1565，15001H NMR(CDCl3) ppm8.58(1H，m)，7.10(6H，m)，5.83(1H，s)，3.91(2H，s)，2.10(3H，s)，1.18(6H，s).
7-乙基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C19H21NO MM＝279.381 式60[黄色油；97％]IR cm-12960，1590，1565，15001H NMR(CDCl3) ppm8.58(1H，m)，7.14(6H，m)，5.84(1H，s)，3.91(2H，s)，2.40(2H，q)，1.16(6H，s)，1.03(3H，t).7-异丙基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C20H23NO MM＝293.408 式61[黄色油；98％]IR cm-12960，1585，14951H NMR(CDCl3) ppm8.59(1H，m)，7.64(1H，m)，6.90(5H，m)，5.84(1H，s)，3.91(2H，s)，2.68(1H，m)，1.10(12H，m).
3，3-二甲基-7-(1-甲基丙基)-5-(2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C21H25NOMM＝307.435 式62[黄色油；77％]IR cm-12965，1585，1565，15001H NMR(CDCl3) ppm8.59(1H，m)，7.29(5H，m)，6.54(1H，s)，5.86(1H，s)，3.92(2H，s)，2.31(1H，m)，1.09(14H，m).7-甲氧基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2.3-二氢-1-苯并氧杂C18H19NO2MM＝281.353 式63[M.p.＝80℃；78％]IR cm-12960，1585，1565，14951H NMR(CDCl3) ppm8.54(1H，m)，7.00(6H，m)，5.85(1H，s)，3.88(2H，s)，3.50(3H，s)，1.03(6H，s).
3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-7-三氟甲氧基-2，3-二氢-1-苯并氧杂C18H16F3NO2MM＝335.325 式64[M.p.＝112℃；环己烷；85％]IR cm-13070，3045，2960，1585，15601H NMR(CDCl3) ppm8.59(1H，m)，7.66(1H，m)，7.13(4H，m)，6.59(1H，s)，5.91(1H，s)，3.91(2H，s)，1.17(6H，s).3，3-二甲基-7-甲硫基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C18H19NOS MM＝297.420 式65[B.p.0.8mmHg＝140-160℃；60％]IR cm-12970，2870，1585，15601H NMR(CDCl3) ppm8.58(1H，m)，7.65(1H，m)，6.96(5H，m)，5.87(1H，s)，3.90(2H，s)，2.22(3H，s)，1.19(6H，s).
3，3-二甲基-7-苯基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C23H21NO MM＝327.425 式66[M.p.＝115-120℃；庚烷；42％]IR cm-13050，2950，16001H NMR(CDCl3) ppm8.60(1H，m)，7.30(11H，m)，5.91(1H，s)，3.99(2H，s)，1.21(6H，s).8-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C17H16BrNO MM＝330.224 式67[黄色油；90％]IR cm-13060，2950，1585，1555，1485，14651H NMR(CDCl3) ppm8.59(1H，m)，7.62(1H，dd)，7.11(4H，m)，6.61(1H，d，J＝8Hz)，5.90(1H，s)，3.95(2H，s)，1.18(6H，s).
7-氰基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C18H16N2O MM＝276.337 式68〔用环己烷/氯仿/甲醇；56/33/11进行硅胶层析；M.P.＝155-157℃，乙酸乙酯；57％〕IR cm-12960，2220，1590，1570，14951H NMR(CDCl3) ppm8.55(1H，m)，7.37(6H，m)，5.90(1H，s)，3.95(2H，s)，1.20(6H，s).
元素分析C HN O％实测值 78.06 5.94 10.14％理论值 78.23 5.84 10.14 5.798-氰基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂
C18H16N2OMM＝276.337 式69〔用硅胶、二氯甲烷层析；M.P.＝132℃；庚烷中结晶；30％〕IR cm-12950，2210，1585，1565，1540，15001H NMR(CDCl3) ppm8.56(1H，m)，7.66(1H，m)，7.16(4H，m)，6.83(1H，d，J＝8Hz)，6.01(1H，s)，3.95(2H，s)，1.19(6H，s).3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-1-苯并氧杂C18H16F3NO MM＝319.326 式70[M.p.＝90℃；异辛烷；60％]IR cm-12960，1585，1565，1500
3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-8-三氟甲基-2，3-二氢-1-苯并氧杂C18H16F3NO MM＝319.326 式71[油；85％]IR cm-12960，1585，1565，15001H NMR(CDCl3) ppm8.60(1H，m)，7.34(6H，m)，6.00(1H，s)，3.98(2H，s)，1.19(6H，s).3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-7-五氟乙基-2，3-二氢-1-苯并氧杂C19H16F5NO MM＝369.334 式72[油；90％]IR cm-12960，1590，1565，15006，8-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C17H15Cl2NO MM＝320.218 式73[油]IR cm-12960，1585，15451H NMR(CDCl3) ppm8.47(1H，m)，7.22(5H，m)，6.50(1H，s)，4.05(2H，s)，1.10(6H，s).7，8-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C17H15Cl2NO MM＝320.218 式74[M.p.＝98℃；己烷；81％]IR cm-12960，1580，14751H NMR(CDCl3) ppm8.58(1H，m)，7.40(5H，m)，5.88(1H，s)，3.90(2H，s)，1.15(6H，s).7，9-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2.3-二氢-1-苯并氧杂C17H15Cl2NO MM＝320.218 式75[M.p.＝124℃；庚烷；66％]IR cm-12970，1585，14701H NMR(CDCl3) ppm8.59(1H，m)，7.45(4H，m)，6.62(1H，d，J＝1.5Hz)，5.95(1H，s)，4.00(2H，s)，1.21(6H，s).8，9-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C17H15Cl2NO MM＝320.218 式76[M.p.＝112℃；庚烷；55％]IR cm-12970，1580，14751H NMR(CDCl3) ppm8.62(1H，m)，7.67(1H，m)，7.15(2H，m)，6.92(1H，d，J＝8 Hz)，6.57(1H，d，J＝8Hz)，5.92(1H，s)，4.02(2H，s)，1.22(6H，s).
7，8-二氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C17H15F2NO MM＝287.308 式77[M.p.＝86℃；从戊烷中结晶；；86％]IR in cm-13070，2970，1585，15101H NMR(CDCl3)in ppm8.58(1H，m)，7.68(1H，m)，6.85(4H，m)，5.85(1H，s)，3.93(2H，s)，1.20(6H，s).8-氯-7-氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C17H15ClFNOMM＝303.763 式78[M.p.＝86℃；94％]IR in cm-12950，1585，1560，14851H NMR(CDCl3)in ppm8.63(1H，m)，7.68(1H，m)，7.18(3H，m)，6.55(1H，d)，5.90(1H，s)，3.92(2H，s)，1.15(6H，s).
9-乙基-7-氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C19H20NFOMM=297.372 式79〔用二氯甲烷进行硅胶层析；95％]IR in cm-12950，15851H NMR(CDCl3)in ppm8.60(1H，m)，7.64(1H，m)，7.15(2H，m)，6.70(1H，dd，J＝2Hz，J＝8Hz)，6.30(1H，dd，J＝2Hz，J＝10Hz)，5.90(1H，s)，3.90(2H，s)，2.69(2H，q)，1.20(9H，m).7，8-二甲氧基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂
C19H21NO3MM＝311.380 式80[M.p.＝86℃；57％]IR in cm-12950，1605，1580，15151H NMR(CDCl3)in ppm8.61(1H，m)，7.63(1H，m)，7.17(2H，m)，6.59(1H，s)，6.25(1H，s)，5.76(1H，s)，3.92(2H，s)，3.56(3H，s)，3.50(3H，s)，1.16(6H，s).7-氰基-3，3，8-三甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C19H18N2O MM=290.364 式8l[用二氯甲烷进行硅胶层析M.p.＝171℃，甲苯；32％]IR in cm-13060，2970，2220，1610，1585，1560，14951H NMR(CDCl3)in ppm8.59(1H，m)，7.69(1H，m)，7.19(2H，m)，7.00(1H，s)，6.90(1H，s)，5.85(1H，s)，3.95(2H，s)，2.41(3H，s)，1.19(6H，s).
8-氰基-3，3，7-三甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C19H18N2O MM＝290.364 式82[M.p.＝136℃；己烷；40％]IR in cm-13070，2980，2230，1590，15001H NMR(CDCl3)in ppm8.56(1H，m)，7.66(1H，m)，7.17(1H，s)，7.14(2H，m)，6.62(1H，s)，5.96(1H，s)，3.90(2H，s)，2.27(3H，s)，1.18(6H，s).3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，7，8，9，10-六氧-1-萘并〔2，3-b〕氧杂C21H23NO MM＝305.419
式83[M.p.＝75℃；己烷中结晶 88％]IR in cm-12930，1610，1580，1560，15001H NMR(CDCl3)in ppm8.56(1H，m)，7.60(1H，m)，7.17(2H，m)，6.71(1H，s)，6.40(1H，s)，5.75(1H，s)，3.90(2H，s)，2.56(4H，m)，1.70(4H，m)，1.14(6H，s).8-氰基-3，3-二甲基-1-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3H-苯并〔f〕环庚烯C19H18N2MM＝274.365 式84〔用乙酸乙酯/己烷25/75进行硅胶层析；M.P.＝120℃；二异丙基醚；31％〕
IR in cm-12960，2915，2230，1585，15601H NMR(CDCl3)in ppm8.55(1H，m)，7.62(1H，m)，7.20(5H，m)，6.30(1H，s)，2.80(2H，m)，1.88(2H，m)，0.95(6H，m).7-溴-3，3-二甲基-5-(3-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C17H16BrNO MM＝330.224 式85[M.p.＝116℃；庚烷；73％]IR in cm-12950，1560，1485，14651H NMR(CDCl3)in ppm8.51(2H，m)，7.35(3H，m)，6.88(2H，m)，5.74(1H，s)，3.91(2H，s)，1.17(6H，s).7-氰基-3，3-二甲基-5-(3-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C18H16N2O MM＝276.237 式86
〔用环己烷/氯仿/甲醇56/33/11进行硅胶层析；M.P.＝150℃；庚烷；38％〕IR in cm-13090，2980，2250，1600，1570，15001H NMR(CDCl3)in ppm8.46(2H，m)，7.18(5H，m)，5.79(1H，s)，3.95(2H，s)，1.18(6H，s).7，8-二氯-3，3-二甲基-5-(3-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C17H15Cl2NO MM＝320.218 式87[M.p.＝112℃；二异丙基醚 ；36％]IR in cm-13020，2970，1590，1565，15401H NMR(CDCl3)in ppm8.54(2H，m)，7.35(2H，m)，7.10(1H，s)，6.77(1H，s)，5.72(1H，s)，3.92(2H，s)，1.17(6H，s).实施例77-乙基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂
C19H23NO MM＝281.386 式88将7-乙基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂(75g，0.26mol)在96％乙醇(95ml)中的溶液置于一个125ml的高压釜中。加入含50％水分的钯(0.3g，在活性炭中占10％)。
通过压力为180巴的氢气。
在80℃下搅拌混合物4小时。
将此悬浮液过滤并减压浓缩。
〔黄色油；78％〕IR in cm-12960，1590，1570，14951H NMR(CDCl3)in ppm8.63(1H，m)，7.30(5H，m)，6.19(1H，s)，4.54(1H，dd，J＝2Hz，J＝9Hz)，3.89(1H，d，J＝12Hz)，3.48(1H，d，J＝12Hz)，2.42(3H，m)，1.67(1H，m)，1.20(3H，s)，1.03(3H，t)，0.85(3H，s).实施例83，3-二甲基-7-硝基-5-(4-硝基-2-吡啶基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂
C17H15N3O5MM＝341.323 式89将3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-1-苯并氧杂-5-醇(5g，0.018mol)和市售浓硫酸溶液(32ml)的混合物冷却至0℃。0℃搅拌下2小时内分批加入硝酸钠(1.8g，0.02mol)。然后将反应混合物倾入冰水(100ml)中，并用二氯甲烷提取。
有机相用水洗、无水硫酸钠干燥、减压浓缩。〔1.4g；M.P.＝180℃；乙酸乙酯；25％〕IR in cm-13100，2970，1545，1530，14801H NMR(CDCl3)in ppm8.56(1H，m)，8.34(1H，d，J＝2.50Hz)，7.90(1H，d，J＝2.50Hz)，7.48(3H，m)，6.15(1H，s)，4.15(2H，s)，1.25(6H，s).
用实施例4中描述的方法制备了下列化合物。7-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C17H16BrNO2MM＝346.223
式90[用硅胶和乙酸乙酯进行层析；M.p.＝158-160℃；乙酸乙酯 ；29％]IR in cm-13040，2960，14801H NMR(CDCl3)in ppm8.25(1H，m)，6.98(6H，m)，5.82(1H，s)，3.95(2H，s)，1.19(6H，s).
元素分析C H Br N O％实测值 59.24 4.6823.093.91％理论值 58.97 4.6623.084.059.247-氯-3，3-二甲基-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C17H16ClNO2MM＝301.772 式91[M.p.＝168-170℃；丙酮；15％]IR in cm-12960，1480
1H NMR(CDCl3)in ppm8.25(1H，m)，6.93(6H，m)，5.84(1H，s)，3.95(2H，s)，1.19(6H，s).
元素分析C HClN O％实测值 67.85 5.19 11.91 4.51％理论值 67.66 5.34 11.75 4.64 10.607-氟-3.3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C17H16FNO2MM＝269.318 式92[M.p.＝184-185℃；乙酸乙酯；28％]IR in cm-13050，2950，14901H NMR(CDCl3)in ppm8.23(1H，m)，6.75(6H，m)，5.83(1H，s)，3.96(2H，s)，1.19(6H，s).
元素分析C H FN O％实测值71.625.576.91 4.81％理论值71.565.656.66 4.9111.22
3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C17H17NO2MM=265.372 式93[M.p.＝188-189℃；异丙醇；19％]IR in cm-13050，3010，2960，2870，1605，1570，14901H NMR(CDCl3)in ppm8.20(1H，m)，6.91(7H，m)，5.80(1H，s)，4.00(2H，s)，1.21(6H，s).
元素分析C H NO％实测值76.536.455.05％理论值76.386.415.24 11.973，3，7-三甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C18H19NO2MM＝281.354 式94IR in cm-13030，2960，2930，2870，1605，1570，14901H NMR(CDCl3)in ppm8.23(1H，m)，7.21(3H，m)，6.89(2H，m)，6.34(1H，m)，5.75(1H，s)，3.95(2H，s)，2.11(3H，s)，2.11(3H，s)，1.16(6H，s)元素分析C H N O％实测值77.046.755.07％理论值76.846.814.98 11.377-乙基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C19H21NO2MM＝295.369 式95
〔M.P.＝126-129℃；乙酸乙酯/二异丙基醚2/1；20％〕IR in cm-13030，2960，2930，2870，1610，1575，15001H NMR(CDCl3)in ppm8.28(1H，m)，7.23(3H，m)，6.94(2H，m)，6.38(1H，m)，5.78(1H，s)，3.96(2H，s)，2.43(2H，q)，1.18(6H，s)，1.04(3H，t).
元素分析 isC HN O％实测值77.487.26 4.79％理论值77.267.17 4.7410.837-异丙基-2，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氢杂C20H23NO2MM=309.407 式96[M.p.＝162-164℃；乙酸乙酯]IR in cm-13025，2950，15001H NMR(CDCl3)in ppm8.26(1H，m)，7.08(5H，m)，6.38(1H，s)，5.75(1H，s)，3.95(2H，s)，2.65(1H，m)，1.10(12H，m)元素分析C H N O％实测值77.437.50 4.49％理论值77.647.49 4.53 10.34
3，3-二甲基-7-(1-甲基丙基)-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C21H25NO2MM＝323.434 式97〔用二氯乙烷/甲醇99/1进行硅胶层析；M.P.＝110-112℃；环己烷〕IR in cm-13030，2950，1605，1500，14801H NMR(CDCl3)in ppm8.28(1H，m)，7.20(3H，m)，6.91(2H，m)，6.33(1H，s)，5.77(1H，s)，3.98(2H，s)，2.32(1H，m)，1.18(6H，s)，1.05(8H，m)元素分析C HN O％实测值 77.937.81 4.24％理论值 77.987.79 4.339.897-甲氧基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂
C18H19NO3MM＝297.353 式98[M.p.＝164-166℃；乙酸乙酯]IR in cm-13050，2960，1615，1580，1510，14951H NMR(CDCl3)in ppm8.20(1H，m)，6.93(5H，m)，6.14(1H，m)，5.79(1H，s)，3.93(2H，s)，3.56(3H，s)，1.15(6H，s)元素分析C HNO％实测值73.00 6.49 4.71％理论值72.70 6.44 4.71 16.143，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-7-三氟甲氧基-2，3-二氢-1-苯并氧杂C18H16F3NO3MM＝351.325 式99IR in cm-13070，2970，14951H NMR(CDCl3)in ppm8.24(1H，m)，7.14(5H，m)，6.39(1H，s)，5.85(1H，s)，3.96(2H，s)，1.19(6H，s).
元素分析C H F N O％实测值61.794.7716.383.91％理论值61.534.5916.223.9913.663，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-7-三氟甲基-2，3-二氢-1-苯并氢杂C19H16F3NO2MM=335.325 式100[M.p.＝152-153℃；乙酸乙酯/己烷1/2]IR in cm-13060，2970，1610，14951H NMR(CDCl3)in ppm8.20(1H，m)，7.13(6H，m)，5.89(1H，s)，4.00(2H，s)，1.18(6H，s)元素分析C H F N O％实测值 64.554.7617.554.10％理论值 64.474.8117.004.189.543.3-二甲基-7-甲硫酰基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氯-1-苯并氧杂
C18H19NO4S MM＝345.418 式.101〔用丙酮进行硅胶层析；M.P.＝200℃；二异丙基醚〕IR in cm-12970，1600，1565，14901H NMR(CDCl3)in ppm8.23(1H，m)，7.65(1H，m)，7.19(5H，m)，5.97(1H，s)，4.04(2H，s)，2.91(3H，s)，1.22(6H，s)元素分析C H NOS％实测值62.865.643.95 18.25 9.25％理论值62.595.544.06 18.53 9.283，3-二甲基-7-苯基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂 C23H23NO2MM=343.424 式102
〔用乙酸乙酯/氯仿/甲醇60/30/10进行硅胶层析；M.P.＝165-168℃；35％〕IR in cm-13050，2960，16051H NMR(CDCl3)in ppm8.24(1H，m)，7.08(11H，m)，5.82(1H，s)，3.98(2H，s)，1.16(6H，s)元素分析C H N O％实测值80.046.204.01％理论值80.446.164.089.328-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C17H16BrNO2MM＝346.223 式103〔用二氯甲烷/甲醇98/2进行硅胶层析；M.P.＝135-137℃；二异丙基醚/乙酸乙酯；60/40〕
IR in cm-13080，2970，1590，1550，14801H NMR(CDCl3)in ppm8.21(1H，m)，7.09(5H，m)，6.40(1H，d，J＝8Hz)，5.81(1H，s)，3.95(2H，s)，1.17(6H，s)元素分析C H Br N O％实测值59.234.7022.94 3.97％理论值58.974.6623.08 4.059.247-氰基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C18H16N2O2MM＝292.337 式104[M.p.＝206-207℃；乙酸乙酯；33％]IR in cm-12985，2220，1595，1560，14901H NMR(CF3COOD)in ppm8.79(1H，m)，8.05(4H，m)，7.25(1H，d，J＝8Hz)，6.88(1H，d，J＝2Hz)，6.22(1H，s)，4.15(2H，s)，1.30(6H，s)元素分析C H N O％实测值74.095.579.40％理论值73.955.529.5810.95
8-氰基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C18H16N2O2MM＝292.337 式105〔用二氯甲烷/甲醇98/2进行硅胶层析；M.P.＝195-7℃；乙醇〕IR in cm-13090，2970，2230，15501H NMR(CDCl3)in ppm8.20(1H，m)，7.18(5H，m)，6.64(1H，d，J＝8Hz)，5.95(1H，s)，3.96(2H，s)，1.20(6H，s).
元素分析CH N O％实测值74.21 5.61 9.77％理论值73.95 5.52 9.58 10.953，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-8-三氟甲基-2，3-二氢-1-苯并氧杂C19H16F3NO2MM＝335.325
式106[M.p.＝130-131℃；己烷；25％]IR in cm-13060，2960，1570，14851H NMR(CDCl3)in ppm8.25(1H，m)，7.03(6H，s)，5.95(1H，s)，4.01(2H，s)，1.19(6H，s)元素分析C H F N O％实测值 64.74 4.9317.00 4.18％理论值 64.47 4.8117.00 4.189.543，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-7-五氟乙基-2，3-二氢-1-苯并氧杂
C19H16F5NO2MM＝385.333 式107[M.p.＝161-162℃；乙酸乙酯]IR in cm-13070，2970，1610，1585，1600，15901H NMR(CDCl3)in ppm8.25(1H，m)，7.98(6H，m)，5.93(1H，s)，4.03(2H，s)，1.20(6H，s)元素分析C H F N O％实测值 59.52 4.3124.273.62％理论值 59.22 4.1924.653.648.303，3-二甲基-7-硝基-5-(4-硝基-2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C17H15N3O6MM＝357.322 式108
( 用乙酸乙酯/氯仿/甲醇60/30/10进行硅胶层析；M.P.＝228℃；甲醇〕IR in cm-13100，2970，1545，1530，14801H NMR(CDCl3)in ppm8.37(1H，d，J＝2.70Hz)，8.25(1H，m，J＝2.50Hz)，7.65(1H，d，J＝2.70Hz)，7.38(3H，m，J＝2.50Hz)，6.17(1H，s)，4.21(2H，s)，1.28(6H，s)元素分析C H N O％实测值 57.35 4.2511.49％理论值 57.14 4.2311.7626.867-氰基-3，3-二甲基-1-(2-吡啶基N-氧化)-4，5-二氢-3H-苯并〔f〕环庚烯C19H18N2O. MM＝290.364 式109〔用环己烷/氯仿/甲醇70/20/10进行硅胶层析；M.P.＝189℃，甲苯；92％〕
IR in cm-12950，2225，15951H NMR(CDCl3)in ppm8.08(1H，m)，7.27(5H，m)，6.85(1H，s)，5.92(1H，s)，2.93(2H，m)，1.88(2H，m)，0.95(6H，m)元素分析C H N O％实测值 78.305.909.39％理论值 78.596.259.655.516，8-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C17H15Cl2NO2MM＝336.217 式110[M.p.＝163-164℃ ；乙酸乙酯]IR in cm-13050，2970，1590，15501H NMR(CDCl3)in ppm8.09(1H，m)，7.47(5H，m)，6.21(1H，s)，4.00(2H，s)，1.15(6H，s)元素分析CH Cl N O％实测值60.75 4.70 21.264.12％理论值60.73 4.50 21.094.179.527，8-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂
C17H15Cl2NO2MM＝336.217 式111[M.p.＝173-174℃；乙酸乙酯；37％]IR in cm-13070，2960，14751H NMR(CDCl3)in ppm8.20(1H，m)，7.20(4H，m)，6.60(1H，s)，5.85(1H，s)，3.95(2H，s)，1.15(6H，s)元素分析C HClN O％实测值60.47 4.46 21.11 4.12％理论值60.73 4.50 21.09 4.179.527，9-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C17H15Cl2NO2MM＝336.217 式112
〔M.P.＝155-157℃；二异丙基醚/乙酸乙酯70/30；30％〕IR in cm-13035，1470，14191H NMR(CDCl3)in ppm8.22(1H，m)，7.34(4H，m)，6.42(1H，d，J＝2Hz)，5.88(1H，s)，4.02(2H，s)，1.21(6H，s)元素分析C H Cl N O％实测值 60.834.5520.82 4.16％理论值 60.734.5021.09 4.17 9.528，9-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C17H15Cl2NO2MM＝336.217 式113[M.p.＝168℃；乙酸乙酯；26％]IR in cm-12960，1470，14221H NMR(CDCl3)in ppm8.20(1H，m)，7.25(3H，m)，6.95(1H，d，J＝8Hz)，6.42(1H，d，J＝8Hz)，5.85(1H，s)，4.07(2H，s)，1.24(6H，s).
元素分析C HCl N O％实测值 61.144.71 21.214.07％理论值 60.734.50 21.094.179.52
7，8-二氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C17H15F2NO2MM＝303.308 式114[M.p.＝163-165℃；乙酸乙酯]IR in cm-13060，2965，1600，15151H NMR(CDCl3)in ppm8.23(1H，m)，7.28(3H，m)，6.80(1H，dd，J＝7.0Hz)，6.35(1H，dd，J＝8.0Hz)，5.8((1H，s)，3.95(2H，s)，1.18(6H，s)元素分析C H F NO％实测值67.36 4.5612.73 4.95％理论值67.32 4.9912.53 4.62 10.558-氯-7-氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂
C17H15ClFNO2MM＝319.762 式115[M.p.＝149-151℃；乙酸乙酯]IR in cm-13050，2970，14851H NMR(CDCl3)in ppm8.20(1H，m)，7.15(4H，m)，6.35(1H，d)，5.85(1H，s)，3.93(2H，s)，1.14(6H，s)元素分析C HClFN O％实测值64.04 4.82 11.16 5.91 4.41％理论值63.85 4.73 11.09 5.94 4.38 10.019-乙基-7-氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C19H20NFO2MM＝313.371 式116
〔用丙酮/乙酸乙酯50/50进行硅胶层析；M.P.＝120-2℃；二异丙基醚〕IR in cm-12960，2940，1610，15901H NMR(CDCl3)in ppm8.20(1H，m)，7.20(3H，m)，6.69(1H，dd，J＝2Hz，J＝8Hz)，6.25(1H，dd，J＝2Hz，J＝10Hz)，5.79(1H，s)，3.94(2H，s)，2.66(2H，q)，1.19(6H，s)，1.16(3H，t).
元素分析C H F NO％实测值73.12 6.54 6.184.58％理论值72.82 6.43 6.064.47 10.217，8-二甲氧基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C19H21NO4MM＝327.379 式117〔用二氯甲烷/甲醇98/2进行硅胶层析；M.P.＝146℃；乙酸乙酯〕
IR in cm-13110，2950，1615，1520，14901H NMR(CDCl3)in ppm8.26(1H，m)，7.25(3H，m)，6.57(1H，s)，6.08(1H，s)，5.70(1H，s)，3.99(2H，s)，3.81(3H，s)，3.56(3H，s)，1.19(6H，s).
元素分析C HNO％实测值69.866.70 4.12％理论值69.706.47 4.28 19.557-氰基-3，3，8-三甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C19H18N2O2MM＝306.363 式118〔用氯仿/甲醇98/2进行硅胶层析；M.P.＝230-235℃；甲苯/二异丙基醚〕IR in cm-13060，2950，2210，1605，1495元素分析C H N O％实测值 74.39 6.008.93％理论值 74.49 5.929.15 10.45
8-氰基-3，3，7-三甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C19H18N2O2MM＝306.363 式119[M.p.＝182℃；toluene；30％]IR in cm-13070，2960，2225，1605，1545，14901H NMR(CDCl3)in ppm8.20(1H，m)，7.22(4H，m)，6.44(1H，s)，5.90(1H，s)，3.92(2H，s)，2.26(3H，s)，1.18(6H，s)元素分析C H N O％实测值 74.705.919.04％理论值 74.495.929.1510.453，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，7，8，9，10-六氢-1-萘并〔2，3-b〕氧杂C21H23NO2MM＝321.418 式120
〔用二氯甲烷/甲醇98/2进行硅胶层析；M.P.＝184℃；甲苯〕IR in cm-12930，1610，1550，15001H NMR(CDCl3)in ppm8.22(1H，m)，7.22(3H，m)，6.72(1H，s)，6.24(1H，s)，5.69(1H，s)，3.95(2H，s)，2.58(4H，m)，1.70(4H，m)，1.16(6H，s).
元素分析C H N O％实测值78.30 7.394.48％理论值78.47 7.214.36 9.967-乙基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂C19H23NO2MM＝297.385 式121[m.p.＝88-89℃；二异丙基醚]IR in cm-13060，3020，2960，2930，2870，1610，14901H NMR(CDCl3)in ppm8.28(1H，m)，7.16(3H，m)，6.96(2H，m)，6.45(1H，m)，5.20(1H，dd，J＝2Hz，J＝9Hz)，3.71(2H，s)，2.50(3H，m)，1.70(1H，dd，J＝2Hz，J＝13.5Hz)，1.07(3H，s)，1.06(3H，t)，0.80(3H，s)元素分析C H N O％实测值 76.63 7.754.62％理论值 76.73 7.804.7110.7 6
7-溴-3，3-二甲基-5-(3-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C17H16BrNo2MM＝346.223 式122[M.p.＝161-162℃；乙酸乙酯；50％]IR in cm-13090，2950，1580，1540，14601H NMR(CDCl3)in ppm8.19(2H，m)，7.23′(3H，m)，6.90(2H，m)，5.77(1H，s)，3.90(2H，s)，1.17(6H，s)元素分析C HBrNO％实测值59.07 4.72 22.99 4.13％理论值58.97 4.66 23.06 4.05 9.267-氰基-3，3-二甲基-5-(3-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂
C18H16N2O2MM＝292.337 式123[M.p.＝162-164℃；乙酸乙酯；45％]IR in cm-13070，2960，2230，16001H NMR(CDCl3)in ppm8.17(2H，m)，7.25(5H，m)，5.85(1H，s)，3.92(2H，s)，1.15(6H，s)元素分析C H N O％实测值 73.895.529.68％理论值 73.955.529.58 10.957.8-二氯-3，3-二甲基-5-(3-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C17H15Cl2NO2MM＝336.217 式124
〔137-139℃；异辛烷/二异丙基醚50/50；46％〕IR in cm-13120，3030，2950，1590，15401H NMR(CDCl3)in ppm8.20(2H，m)，7.16(3H，m)，6.80(1H，s)，5.79(1H，s)，3.90(2H，s)，1.19(6H，s)元素分析C H Cl N O％实测值60.704.5421.244.05％理论值60.734.5021.094.179.523，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂-7-甲酰胺C18H18N2O3MM＝310.352 式125[M.p.＝215-217℃；甲醇；28％]IR in cm-13400，3200，2970，1665，16051H NMR(DMSO)in ppm8.16(1H，m)，7.35(6H，m)，5.85(1H，s)，3.93(2H，s)，1.13(6H，s).
元素分析C H N O％实测值69.49 5.848.80％理论值69.66 5.859.0315.47
3，3-二甲基-7-苯磺酰基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C23H21NO4SMM＝407.490 式126[M.p.＝167-169℃；二异丙基醚；19％]IR in cm-13060，2950，1600，1560，14901H NMR(CDCl3)in ppm8.20(1H，m)，7.38(11H，m)，5.93(1H，s)，3.99(2H，s)，1.19(6H，s)元素分析CHN OS％实测值 67.84 5.34 3.42 15.57 7.83％理论值 67.79 5.20 3.44 15.71 7.877-氯-8-乙基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂
C19H20ClNO2MM＝329.829 式127[M.p.＝144-146℃；乙酸乙酯；34％]IR in cm-13070，2950，14851H NMR(CDCl3)in ppm8.23(1H，m)，7.20(3H，m)，6.87(1H，s)，6.50(1H，s)，5.78(1H，s)，3.95(2H，s)，2.62(2H，q)，1.18(3H，t)，1.15(6H，s)元素分析C H ClN O％实测值69.256.0110.89 4.26％理论值69.196.1110.75 4.25 9.708-溴-3，3-二甲基-1-(2-吡啶基N-氧化)-3H-苯并〔f〕-环庚-1，4-二烯C18H16BrNO MM＝342.235 式128[M.p.＝167℃；二异丙基醚；10％]IR in cm-13080，2980，1485
1H NMR(CDCl3)in ppm8.11(1H，m)，7.15(6H，m)，6.52(1H，d，J＝10Hz)，5.88(1H，s)，5.75(1H，d，J＝10Hz)，1.11(6H，s).
元素分析C HBrN O％实测值63.16 4.56 23.05 4.09％理论值63.17 4.71 23.35 4.094.683，3-二甲基-7-(2-甲基丙基)-5-(2-吡啶基-N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C21H25NO2MM＝323.434 式130[M.p.＝114-116℃；二异丙基醚； 25％]IR in cm-13060；29601500；14901H NMR(CDCl3)in ppm8.20(1H，m)；7.20(3H，m)；6.86(2H，m)；6.30(1H，s)；5.76(1H，s)；3.95(2H，s)；2.22(2H，d)；1.68(1H，m)；1.16(6H，s)；0.8(3H，s)；0.58(3H，s).
元素分析C H N O％实测值 77.927.554.42％理论值 77.987.794.339.897-氯-3，3，8-三甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C18H18ClNO2MM＝315.803
式131[M.p.＝178-180℃；乙酸乙酯；20％IR in cm-13060；2960；1610；14901H NMR(CDCl3)in ppm8.19(1H.m)；7.20(3H，m)；6.85(1H，s)；6.49(1H，s)；5.75(1H，s)；3.92(2H，s)；2.22(3H，s)；1.15(6H，s).
元素分析C H Cl N O％实测值 68.745.7311.484.42％理论值 68.485.7511.234.4410.137-溴-8-氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C17H15BrClNO2MM＝380.672 式132[M.p.＝182-183℃；乙酸乙酯；44％]IR in cm-13060；2950；1580；1540；14701H NMR(CDCl3)in ppm8.22(1H，m)；7.22(3H，m)；7.08(1H，s)；6.72(1H，s)；5.83(1H，s)；3.95(2H，s)；1.17(6H，s).
元素分析C H Br Cl NO％实测值 53.72 3.87 20.899.46 3.75％理论值 53.63 3.97 20.999.31 3.68 8.41
8-氯-7-氰基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂C18H15ClN2O2MM＝326.786 式133[M.p.＝206-207℃；乙酸乙酯； 53％IR in cm-13080；2990；2240；1600；155014901H NMR(CDCl3)in ppm8.20(1H，m)；7.23(3H，m)；7.13(1H，s)；6.83(1H，s)；5.93(1H，s)，4.02(2H，s)；1.20(6H，s)元素分析 C H ClN O％实测值 65.51 4.5610.89 8.48％理论值 66.16 4.6310.85 8.579.798-氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-7-三氟甲基-2，3-二氢-1-苯并氧杂
C18H15ClF3NO2MM＝369.774 式134[M.p.＝158-161℃]IR in cm-13080；2980；1610；1565；14951H NMR(CDCl3)in ppm8.18(1H，m)；7.58(4H，m)；6.80(1H，s)；5.88(1H，s)；3.98(2H，s)；1.15(6H，s).
元素分析C H Cl F N O％实测值 58.42 4.249.9914.793.83％理论值 58.46 4.099.5915.423.79 8.658-溴-3，3-二甲基-1-(2-吡啶基-N-氧化)-4，5-二氢-3H-苯并〔f〕环庚-1-烯C18H18BrNO MM＝344.250 式135IR in cm-13070；2960；1590；14901H NMR(CDCl3)in ppm8.11(1H，m)；7.18(5H.m)；6.73(1H，d)；5.90(1H，s)；2.59(2H，m)；1.85(2H，m)；1.09(6H，s).
元素分析 C H Br NO％实测值 62.805.2523.263.93％理论值 62.805.2723.214.07 4.653，3-二甲基-7-苯磺酰基-1-(2-吡啶基N-氧化)-4，5-二氢-3H-苯并〔f〕环庚-1-烯C24H23NO3SMM＝405.517 式136[M.p.＝191-192℃；异丙醇；45％]IR in cm-13060；2950；1595；1585；1560；14851H NMR(CDCl3)in ppm8.08(1H，m)；7.45(11H，m)；5.95(1H，s)；2.92(2H，m)；1.88(2H，m)；1.10(6H，s).
元素分析C H N O S％实测值 70.865.82 3.34 7.83％理论值 71.085.72 3.4511.84 7.917，8-二氯-3，3-二甲基-1-(2-吡啶基N-氧化)-4，5-二氢-3 H-苯并〔f〕环庚-1-烯
C18H17Cl2NO MM＝334.252 式137M.p.＝195-196℃；甲苯；25％)IR in cm-13070；2970；1550；14801H NMR(CDCl3)in ppm8.12(1H，m)；7.25(4H，m)；6.68(1H，s)；5.92(1H，s)；2.61(2H，m)；1.85(2H，m)；1.11(6H，s).
元素分析C H ClNO％实测值 64.325.1721.10 4.31％理论值 64.385.1321.22 4.19 4.798-溴-4，4-二甲基-1-(2-吡啶基N-氧化)-3，4-二氢-3H-苯并〔f〕环庚-1-烯C18H18BrNO MM＝344.250 式138[M.p.＝137-139℃；二异丙基醚；20％]IR in cm-12960；2930；1610；1590；1550；14901H NMR(CDCl3)in ppm；8.12(1H，m)；7.12(6H，m)；6.51(1H，d)；2.58(2H，s)；1.74(2H，d)1.05(6H，s).
元素分析 C H BrNO％实测值 62.805.1423.27 4.04％理论值 62.805.2723.21 4.07 4.657-氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂半硫酸盐C17H17FNO4S0.5MM＝334.357 式139[M.p.＝198-199℃；乙醇；33％]IR in cm-13090；2970；1620；1580；15001H NMR(CDCl3)in ppm；10.28(1H，s)；8.36(1H，m)；7.55(3H，m)；6.99(2H，m)；6.07(2H.m)；3.90(2H，s)；1.14(6H，s)元素分析 C H FN O S％实测值 61.065.455.46 4.195.01％理论值 61.075.125.68 4.1919.14 4.807，8-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂盐酸盐
C17H16Cl3NO2MM＝372.690 式140[M.p.＝182-186°；丙酮；60％]IR in cm-13090；2970；2270；1700；1605；15251H NMR(CDCl3)in ppm11.78(1H，s)；8.43(1H，m)；7.63(3H，m)；7.26(1H，s)；6.55(1H，s)；6.00(1H，s)；3.95(2H，s)；1.15(6H，s).
元素分析C H Cl N O％实测值 54.74 4.24 27.893.90％理论值 54.78 4.33 28.543.76 8.59实施例94-(4-氟苯氧基)-3，3-二甲基-丁酸C12H15FO3MM＝226.247 式1414-氟苯酚(21.3g；0.19mol)和氢氧化钠(7.6g；0.19mol)在正丁醇中的悬浮液，在干燥氮气流下10分钟内用油浴加热至190℃。反应器上装有蒸馏系统，用于共沸除去生成的水。继续加热，蒸馏出所有正丁醇。然后加入3，3-二甲基丁内酯(22.8g；0.20mol)。加热反应液160℃(反应液内部温度)计10个小时，然后加水(65ml)冷却至80℃。所得溶液用二氯甲烷洗涤，倾析。水相用适当的酸酸化，再用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，残余的油进行蒸馏。[B.p.(53.2Pa＝0.4mmHg)＝130-134℃；75％]IR in cm-13480；2200；1705；160015051H NMR(CDCl3)in ppm10.75(1H，m)；6.82(4H，m)；3.66(2H，s)；2.40(2H，s)；1.11(6H，s).
权利要求
1.通式I的化合物和它们的N-氧化物及药用盐 其中X代表O或CHR，R为氢原子或R与R1一起形成一个键，R1、R2、R3和R4、可相同或不同，代表氢原子或C1-C7烷基，R1可以与R另外形成一个键；R5代表氢原子、羟基，或R5与R7一起形成一个键或 基团；R6代表下式基团 其中R10和R11与它们所连碳原子一起形成任意3-11元含1-2个氮原子的芳香单或双杂环，可在碳原子上被1-7个选自羟基、硝基、氰基、C1-C7烷基或C1-C7烷氧基的基团任意取代，杂环的氮原子可以至少一个为N氧化的；R7代表氢原子或羟基、C1-C7烷氧基或C1-C7芳氧基或R5和R7一起形成一个键或 基团；R8和R9，可相同或不同，代表氢或卤原子、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、C1-C7酰硫基、C1-C7烷基磺酰基或C1-C7烷基亚硫酰基、下式的基团 或 其中R12和R13可相同或不同，代表氢原子或C1-C7烷基，或R8和R9代表被1-6个选自卤原子、羟基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、C1-C7酰硫基、C1-C7烷磺酰基或C1-C7烷亚硫酰基的取代基任意取代的(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳磺酰基或(C6-C10)芳亚硫酰基，或R8和R9可相同或不同，代表被1-6个选自卤原子、羟基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、C1-C7酰硫基、C1-C7烷磺酰基或C1-C7烷亚硫酰基的取代基任意取代的含1-4个相同或不同的选自O、S、N的杂原子的3-11元杂环，或R8和R9一起形成(CH2)n基团，n为1-6的整数、或R8和R9一起形成一个被1-6个选自卤原子、羟基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、C1-C7酰硫基、C1-C7烷磺酰基或C1-C7烷亚硫酰基的取代基任意取代的含1-4个相同或不同的选自O、S、N的杂原子的3-11元杂环。
2.根据权利要求1的通式I的化合物，其特征在于X代表氧原子。
3.根据权利要求1的通式I的化合物，其特征在于R1和R2代表氢原子。
4.根据权利要求1的通式I的化合物，其特征在于R5代表氢原子。
5.根据权利要求1的通式I的化合物，其特征在于R6选自碳原子上被1-3个选自羟基、硝基、氰基、C1-C7烷基和C1-C7烷氧基的取代基取代的2-吡啶基、N-氧化2-吡啶基、3-吡啶基、N-氧化3-吡啶基、4-吡啶基、3-羟基-4-吡啶基、2-嘧啶基、N-氧化2-嘧啶基、6-嘧啶基、N-氧化6-嘧啶基、2-喹啉基、N-氧化2-喹啉基、1-异喹啉基和N-氧化1-异喹啉基。
6.根据权利要求1的通式I的化合物，其特征在于R7代表氢原子或羟基、甲氧基或乙酰氧基。
7.根据权利要求1的通式II的化合物 其中X代表O或CHR，R、R5、R6、R7、R8和R9如权利要求1所定义。
8.根据权利要求1的通式III的化合物 其中X代表O或CHR，R、R6、R8和R9如权利要求1所定义。
9.根据权利要求1的化合物，其特征在于它们选自3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-7-三氟甲氧基-2，3-二氢-1-苯并氧杂；3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；7-氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；7-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；8-溴-3，3，7-三甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；7-乙基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-7-(1-甲基丙基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；7-异丙基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；7-甲氧基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-7-甲基亚硫酰基-2，3-二氢-1-苯并氧杂；3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-7-甲磺酰基-2，3-二氢-1-苯并氧杂；3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-7-五氟乙基-2，3-二氢-1-苯并氧杂；3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-7-三氟甲基-2，3-二氢-1-苯并氧杂；8-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；7-溴-3，3-二甲基-5-(3-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；3，3-二甲基-7-硝基-5-(4-硝基-2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；3，3-二甲基-7-苯基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；8-氰基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；6，8-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；7，9-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；8，9-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；7，8-二甲氧基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；9-乙基-7-氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；7-氯-8-氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，7，8，9，10，-六氢-1-萘并〔2，3-b〕氧杂；7，8-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂-5-醇；7-氯-8-乙基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂，及8-溴-3，3-二甲基-1-(2-吡啶基N-氧化)-3H-苯并〔f〕环庚-1，4-二烯。
10.根据权利要求1的化合物，其特征在于它们选自7-氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-7-三氟甲基-2，3-二氢-1-苯并氧杂；7-氰基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；8-氰基-3，3-二甲基-1-(2-吡啶基N-氧化)-4，5-二氢-3H-苯并〔f〕环庚烯7，8-二氯-3，3-二甲基-1-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；7，8-二氟-3，3-二甲基-1-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；7-氰基-3，3，8-三甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；8-氰基-3，3，7-三甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂；3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂-7-甲酰胺；和3，3-二甲基-7-苯磺酰基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氢-1-苯并氧杂。
11.制备通式I化合物及其药用盐和N-氧化物的方法 其中X代表O或CHR，R为氢原子或R与R1一起形成一个键，R1、R2、R3和R4，可相同或不同，代表氢原子或C1-C7烷基，R1可以与R另外形成一个键；R5代表氢原子、羟基，或R5与R7一起形成个键或 基团；R6代表下式基团 其中R10和R11与它们所连碳原子一起形成任意3-11元含1-2个氮原子的芳香单或双杂环，可在碳原子上被1-7个选自羟基、硝基、氰基、C1-C7烷基或C1-C7烷氧基的基团任意取代，杂环的氮原子可以至少一个为N氧化的；R7代表氢原子或羟基、C1-C7烷氧基或C1-C7芳氧基或R5和R7一起形成一个键或 基团；R8和R9，可相同或不同，代表氢或卤原子、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、C1-C7酰硫基、C1-C7烷基磺酰基或C1-C7烷基亚硫酰基、下式的基团 或 其中R12和R13可相同或不同，代表氢原子或C1-C7烷基，或R8和R9代表被1-6个选自卤原子、羟基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、C1-C7酰硫基、C1-C7烷磺酰基或C1-C7烷亚硫酰基的取代基任意取代的(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳磺酰基或(C6-C10)芳亚硫酰基，或R8和R9可相同或不同，代表被1-6个选自卤原子、羟基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、C1-C7酰硫基、C1-C7烷磺酰基或C1-C7烷亚硫酰基的取代基任意取代的含1-4个相同或不同的选自O、S、N的杂原子的3-11元杂环，或R8和R9一起形成(CH2)n基团，n为1-6的整数、或R8和R9一起形成一个被1-6个选自卤原子、羟基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、C1-C7酰硫基、C1-C7烷磺酰基或C1-C7烷亚硫酰基的取代基任意取代的含1-4个相同或不同的选自O、S、N的杂原子的3-11元杂环，其特征在于它包括a)通式IV的酮 其中X、R1、R2、R3和R4如上所定义，R5′、R8′和R9′分别代表被适当保护的上述定义的R5、R8和R9，与式V的有机金属化合物反应R6′-RmV其中R6′代表下式基团 其中R10和R11与它们所连碳原子一起形成包含1或2个氮原子的含氮任意芳香单-或双杂环，此杂环碳原子上被选自羟基、硝基、氰基、C1-C7烷基或C1-C7烷氧基的1-7个基团任意取代，必要时任意保护；和b)脱去保护基产生通式VI的化合物 其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9如上定义；及任选c1)所得通式VI的化合物与通式VII的反应试剂反应R14-YVII其中R14代表C1-C7烷基或C1-C7酰基，y代表离去集团，产生通式I的化合物，其中R7分别代表C1-C7烷氧基或C1-C7酰氧基；或c2)b)中所得通式VI的化合物在酸或酰氯存在下脱水，产生下面通式I的化合物 其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9如上所定义；及任选d)c2)中所得式I的化合物与过氧化物反应，生成通式I的化合物，其中R5和R7一起形成一个氧；及任选e)b)中所得通式VI的化合物或c1)、c2)或d)中所得通式I的化合物与氧化剂反应，形成相应的N-氧化化合物；和/或任选f)b)中所得通式VI的化合物或C1)、C2)或d)中所得通式I的化合物与药用无机或有机酸反应，形成相应的盐。
12.以权利要求1-10的任一化合物为活性成分的药物组合物。
13.式VIII的化合物 其中X、R1、R2、R3、R4、R8和R9如权利要求1所定义。
14.下列化合物4-苯氧基-3，3-二甲基丁酸；4-(4-溴苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(4-氯苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(4-氟苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(4-甲基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(4-乙基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(4-异丙基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-〔4-(1-甲基丙基)苯氧基〕-3，3-二甲基丁酸；4-(4-三氟甲氧基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(4-甲硫基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(4-苯基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(3-溴苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(3，5-二氯苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(3，4-二氯苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(2，4-二氯苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(2，3-二氯苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(3，4-二氟苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(2-乙基-4-氟苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(3，4-二甲氧基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(4-溴-3-甲基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(3-溴-4-甲基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(5，6，7，8-四氢萘氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-〔4-(2-甲基丙基)苯氧基〕-3，3-二甲基丁酸；4-(4-氯-3-乙基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(4-氯-3-甲基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(4-溴-3-氯苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；5-(4-溴苯基)-3，3-二甲基戊酸；5-(3，4-二氯苯基)-3，3-二甲基戊酸；5-(4-溴苯基)-4，4-二甲基戊酸。
全文摘要
本发明是关于式I的化合物和它们的N-氧化物及药用盐，这些化合物为有效的钾离子通道激活剂。其中X代表O或CHR，R
文档编号C07D213/57GK1097752SQ9312013
公开日1995年1月25日 申请日期1993年12月6日 优先权日1992年12月7日
发明者J·J·博瑟朗, M·布鲁耐特, M·诺布莱特, P·杜尔宾, D·古尔里尔, T·N·鲁昂格 申请人:默克专利股份有限公司
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