专利名称：雷怕霉素的氨基甲酸酯的制作方法
技术领域：
本发明涉及雷怕霉素的氨基甲酸酯和使用它们作为诱导免疫抑制的方法和用于治疗移植排斥、寄主移植病、自身免疫病、炎症、硬肿瘤、真菌感染和血管过分增生症。
雷怕霉素是由吸水链霉菌生产的大环三烯抗菌素，被发现具有抗真菌活性，特别是抗白色念珠菌，包括在体内和体外[C.Vezina等人，J.Antibiot，28，721(1975);S.N.Sehgal.等人，J.Antibiot，28，727(1975);H.A.Baker等人，J.Antibiot，31，539(1978);U.S.P.3，929，992和3，993，749]。
雷怕霉素单独(U.S.P.4885171)或与溶链菌结合(U.S.P.4，401，653)已显示有抗肿瘤活性。R.Martel等人[Can.J.Physiol.Pharmacol.55，48(1977)]公开了雷怕霉素在实验变应性脑脊髓炎模式，一种多重硬化症;在辅助关节炎模式，一种类风湿关节炎模式方面是有效的，也能有效抑制类免疫球蛋白E抗体的形成。
雷怕霉素的免疫抑制效应已公开了FASEB 3，3411(1989)。Cyclosporin A和FK-506，其它大环分子也已表明作为免疫抑制剂是有效的，因此有用于防止移植排斥症[FASEB 3，3411(1989);FASEB 3，5256(1989);R.Y.Calne等人，Lancet 1183(1978);和U.S.P.5100899]。
雷怕霉素也已表明有用于防止或治疗系统性红斑狼疮(U.S.P.5078999)，肺炎(U.S.P5080899)，依赖胰岛素的糖尿病[Fifth Int.Conf.Inflamm.Res.Assoc.121.(摘要)，(1990)]，和平滑肌细胞增生和血管外伤后的内膜增厚症(Morris，R.J.Heart Lung Transplant 11(pt.2);197(1992)]。
雷怕霉素的单一或双酰化衍生物(在28位和43位上酯化后得到的)已表明作为抗真菌剂(U.S.P.4316885)是有用的，并用于制备雷怕霉素的水溶性前药(U.S.P.4650803)。最近，雷怕霉素编号规则已经变动;因此，根据“化学文摘”命名法，上述的酯将为在31位和42位上。U.S.P.5118678公开了雷怕霉素的氨基甲酸酯，可用作免疫抑制、抗炎症、抗真菌和抗肿瘤。
本发明提供具有下列结构式的雷怕霉素的衍生物或其药用盐，它们可用于免疫抑制、抗炎症、抗真菌、抗增生和抗肿瘤剂，
中R1和R2独自为H，-CONH-[(CR3R4)m(-A-(CR5R6)n)p]q-B;
R3，R4，R5，R6和B独自为H、1-6碳(C)烷基、2-7碳(C)链烯基、2-7C炔基、1-6C羟烷基、2-12C烷氧基烷基、2-12C烷硫烷基、2-12C烷氨烷基、3-12C二烷氨基烷基、7-10C芳烷基、3-8C环烷基、-OR7、SR7、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-COR7、-CO2R7、-CONHR7、-SO2R7、-OSO3R7、-NR7R8、-NHCOR7、-NHSO2R7、或Ar;
R7和R8独自为H、1-6C烷基、7-10C芳烷基、2-7C链烯基、2-7C炔基、1-6C羟烷基、2-12C烷氧基烷基、2-12C烷硫基烷基、2-12C烷氨基烷基、3-12C二烷氨基烷基、3-8C环烷基或Ar;
R9和R10独自为1-6C烷基、2-7C链烯基、2-7C炔基、1-6C羟烷基、2-12C烷氧基烷基、2-12C烷硫基烷基、2-12C烷氨基烷基、3-12C二烷氨基烷基、7-10C芳烷基、3-8C环烷基、-CF3、-COR7、-CO2R7、-CONHR7-、SO2R7，或Ar;
A是-CH2-、-NR7-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-PR7-、-CO-、-NHCO-、-NHSO-，或-P(O)(R7)-;
Ar是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、噻吩基、硫代萘基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、吲哚基、噻唑基、异噁唑基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、苯并吡喃基、苯[b]并硫酚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并二桥氧基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基或吡咯烷基;其中该Ar基还可以是由选自下列的基团进行单、双或三取代的1-6C烷基、7-10C芳烷基、1-6C烷氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、2-7C烷酯基，三氟甲基、氨基、每个烷基1-6C的二烷氨基、3-12C二烷氨基烷基、1-6C羟烷基、2-12C烷氧基烷基、1-6C烷硫基、-SO3H、-PO3H和-CO2H;
是含氮的饱和的、不饱和的或部分不饱和的杂环，并可以由选自下列的基团进行单、双或三取代1-6C烷基、7-10C芳烷基、1-6C烷氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、2-7C烷酯基，三氟甲基、氨基、每个烷基1-6C的二烷氨基、3-12C二烷氨基烷基、1-6C羟烷基、2-12C烷氧基烷基、1-6C烷硫基、-SO3H、-PO3H和-CO2H;
条件是R1和R2不同时为H;
m＝0-6;
n＝0-6;
p＝0-1;
q＝0-1。
所述的药用盐是指那些从无机阳离子，如钠、钾等衍生得到的盐;从有机基，如每个烷基1-6碳(C)的单-、双-、和三烷基胺及每个烷基1-6C的单-、双-、和三羟烷基胺等衍生得到的盐;以及从有机和无机酸，如乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、葡糖酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸及类似已知可接受的酸衍生得到的盐。
其中芳烷基取代基的芳基部分，优选苯基、哌嗪基、哌啶基或吡啶基，它可以由选自下列的基团进行单、双或三取代;1-6C烷基、7-10C芳烷基、1-6C烷氧基、氰基、卤素、硝基、2-7C烷酯基，三氟甲基、氨基、每个烷基1-6C的二烷氨基、1-6烷硫基、-SO3H、-PO3H和-CO2H;
优选吡啶基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑基、嘧啶基、异恶唑基或咪唑基、它也可以是由上述方式取代的。
在这些化合物中，优选的成员是具有下列结构式的那些和其药用盐
其中R1和R2独自为H，或-CONH-[(CR3R4)m(-A-(CR5R6)n)p]q-B;
R3，R4，R5，R6和B独自为H、1-6碳(C)烷基、7-10C芳烷基、3-8环烷基、-OR7、SR7、囟素、-CN、-NO2、-CF3、-COR7、CONH2、-SO2R7、-OSO3R7、-NR7R8、-NHCOR7、-NHSO2R8、或Ar;
A是-CH2-、-NR7-、-O-、-S-、-SO2-、-PR7-或-P(O)(R7)-;
R7和R8独自为H、1-6C烷基、7-10C芳烷基、或Ar;
Ar是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、噻吩基、硫代萘基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、或苯并二桥氧基、其中该Ar基还可以是由选自下列的基团进行单、双或三取代的1-6C烷基、7-10C芳烷基、1-6C烷氧基、氰基、囟素、硝基、2-7C烷酯基，三氟甲基、氨基、每个烷基1-6C的二烷氨基、1-6烷硫基、-SO3H、-PO3H和-CO2H;
条件是R1和R2不同时为H;
m＝0-6;
n＝0-6;
p＝0-1;
q＝0-1。
优选的成员也包括那些其中R2是H的;那些p＝0和B是Ar的;那些p＝0、B是Ar和R2是H的;那些p＝0、B是Ar、R2是H和Ar是吡啶基、呋喃基、哌嗪基和哌啶基的;那些其中m＝0-3、和p＝0的;那些其中m＝2、n＝0、p＝1、q＝1和A是-O-或-NR7的;那些其中R1是
和R2是H的;以及其中R1是
、R2是H和
是可带吗啉基或哌嗪基取代基的化合物。
本发明的在42位或在31-位和42-位同时氨基甲酰化的化合物的制备方法，是将雷怕霉素的42-和/或31-位醇转化为碳酸酯，然后与一适当的带取代基的胺反应，得到所需的氨基甲酸酯。现举出制备实例2的化合物的途径。
本发明在42位或在31-位和42-位同时氨基甲酰化的化合物的另一制备方法，是将雷怕霉素与一种合适的取代的异氰酸酯在中性条件下，或在一种碱，如吡啶存在下反应。
使用此方法制备雷怕霉素的氨基甲酸酯公开于U.S.P.5118678中，在此引作参考。
本发明的31-位氨基甲酰化的化合物的制法，是用一保护基如用一叔丁基二甲基甲硅烷基保护雷怕霉素的42-位醇，接着用上述步骤进行31-位的氨基甲酰化。除去保护基可提供31-位氨甲酰化的化合物。在使用叔丁基二甲基甲硅烷基保护基时，可在温和的酸性条件下进行脱保护。
在31-位氨甲酰化和42位脱保护以后，其42-位可用不同于与31-位醇反应的胺(相对于碳酸酯)或异氰酸酯进行氨甲酰化;得到在31-位和42-位具有不同氨基甲酸酯的化合物。按上述方法制得的42-位氨甲酰化化合物也可与一种不同的胺(相对于碳酸酯)或异氰酸酯反应，得到在31-位和42-位上具不同氨基甲酸酯的化合物。
用于制备本发明的化合物的胺类和异氰酸酯类是市场上可买到的或用文献中公开的方法制备得到的。
本发明也覆盖其它雷怕霉素的相似的氨基甲酸酯，例如，但不限于，29-脱甲氧基雷怕霉素(U.S.P.4375464，CA命名法称之为32-去甲氧基雷怕霉素);其在1-，3-位和/或S-位的双键已被还原的雷怕霉素衍生物[U.S.P.502 3262];42-氧基雷怕霉素[U.S.P.5023262];29-去甲基雷怕霉素[U.S.P.5093339]，在CA命名法中称之为32-去甲基雷怕霉素];7，29-二去甲基雷怕霉素[U.S.P.5093338，CA命名法称之为7，32-去甲基雷怕霉素];15-羟基和15，27-二羟基-雷怕霉素[U.S.P.5102876]。列举上述美国专利在此引入作为参考。
本发明代表性化合物的免疫抑制在体外标准药物试验程序中被评价，以量度淋巴细胞增生(LAF)，并在体内标准药物试验程序中进行评价，以评估弹性皮肤移植的存活时间。
Comitogen诱导的胸腺细胞增生程序(LAF)被用于在体外量度代表性化合物的免疫抑制效应。简而言之，正常BALB/c鼠的胸腺细胞用PHA和IL-1培养72小时，在最后6小时用氚标记的胸苷引起脉动。加或不加多种浓度的雷怕霉素、cyclosporin A或试验化合物对细胞进行培养。收集这些细胞并加以测量其中放射性。淋巴细胞增生的抑制以与未加药处理的对照组比较，用每分钟计数变化进行评估。对每种评价的化合物，为了比较的目的也对雷怕霉素进行了评估。获得了每种试验化合物和雷的IC50。当把雷怕霉素作为本发明代表性化合物的对照物进行评估时，雷怕霉素的IC50的范围为2.2-9.9nM。得到的结果也表达为本发明代表性化合物与雷怕霉素相比的比例。正比例表示具有免疫抑制活性。比例大于1表示试验化合物抑制胸腺增生的效果比雷怕霉素大得多。该比例的计算表示如下(3H-对照胸腺细胞－3H雷怕霉素处理的胸腺细胞)/(3H－对照胸腺细胞－3H试验化合物处理的细胞)
本发明的代表化合物也以在体内的如下试验程序进行评价，该程序设计成测定由雄性BAB/c给体移植给雄性C3H(H-2K)受体的弹性皮肤的存活时间。该方法是改进自Billingham R.E.和Medawar P.B.，J.Exp.Biol.28385-402，(1951)。简言之，从给体取下弹性皮肤植皮植到受体的背部作为异源移植，并以同基因移植在相同范围内作为对照。受体或以改变腹膜施用试验化合物的浓度或口服试验化合物的浓度来处理。雷怕霉素作为试验对照。未处理的受体作为排斥对照。逐日监测该移植，记录观察结果直至植皮变干并形成黑痂。这段时间被认为是排斥天数。药物处理组的平均移植存活时间(天数±S.D.)与对照组进行比较。下表表示获得的结果。结果表示为以天计的平均存活时间。未处理(对照)弹性皮肤植皮的排斥期为6-7天。表1表明的结果是基于一次用量4mg/kg试验化合物。对于雷怕霉素用量为4mg/kg时存活时间为12.0±1.7天。
下表总结了本发明代表性化合物在两种标准试验程序中的结果表1 免疫抑制活性的评价＊化合物 LAF 皮肤移植实例 IC50(nM) (比) (天数±SD)1 1.7 1.29 11.7±0.52 1.8 1.22 10.3±0.84.4 1.093 6.5 0.344 10.0 0.45 9.8±0.85 2.1 1.196 0.8 5.1 11.40±0.67 1.2 2.3 10.33±0.58 0.2 4.410 0.1 3.8 10.17±1.011 0.7 5.0 11.40±0.912 1.1 3.8 9.80±1.113 0.9 3.8 9.50±0.614 0.5 3.8 9.17±1.721 6.0 0.6 10.4±0.523 3.4 1.424 40.0 0.126 0.2 6.227 1.2 1.228 4.2 1.1
＊该比的计算如前所述。
这些标准药物试验程序的结果演示本发明的化合物在体外和在体内二者的免疫抑制活性。在LAF试验程序中的正比例表明T细胞增生的抑制，因此演示了本发明化合物的免疫抑制活性。在不使用免疫抑制剂时，弹性皮肤植皮移植典型的排斥期为6-7天。当用本发明的化合物处理时能增加存活时间，这进一步演示了它们作为免疫抑制剂的实用性。
其于这些标准药物试验程序的结果，这些化合物有用于治疗或防止移植排斥，如肾、心脏、肝、肺、骨髓、胰(胰岛细胞)、角膜、小肠、皮肤异源移植，和心脏瓣膜异体移植;在治疗自身免疫疾病如狼疮、类风湿关节炎、糖尿病、重症肌无力，和多发性硬化症;以及炎症如牛皮癣、皮炎、湿疹、皮脂溢症、肠炎、肺炎、气喘和眼色素层炎。
因为本发明的化合物结构上相似于公开于U.S.P.5118678的雷怕霉素和雷怕霉素的氨基甲酸酯，并具有与U.S.P5118678公开的雷怕霉素和雷怕霉素的氨基甲酸酯的相似活性，本发明的化合物也认为具有抗肿瘤活性、抗真菌活性和抗增生活性。因此本发明的化合物有用于治疗硬肿瘤、真菌感染以及血管过分增生症如restenosis和动脉粥样硬化。
当将本发明的化合物作为一种免疫抑制剂或抗炎剂使用时，希望它们可与一种或数种其它免疫调节剂联合使用。这类其它免疫调节剂包括，但不限于咪唑硫嘌呤、皮质甾类，如脱氢可的松、甲基脱氢可的松、环磷酰胺、雷怕霉素、cyclosporin A、FK-506、OKT-3和ATG。将本发明的化合物与诱导免疫抑制的这种其它药或剂或治疗炎症条件相对合，达到所需效果的每种这类药剂的量就可减少。这种结合疗法的基础是由Stepkowski所奠定的，他的结果表明，将雷怕霉素和cyclosporin在亚治疗剂量下结合使用，可大为延长心脏异源移植存活时间[Transplantation Proc.23507(1991)]。
本发明的化合物可以单独配制或与一种药物载体配制以适合哺乳动物的需要。药物载体可以是固体或液体。
一种固体载体可以包括一种或数种可以作为香味剂、润滑剂、溶解剂、悬浮剂、填料、压缩助剂、粘合剂或丸片分解剂的物质;它也可以是一种胶囊物质。在粉末状态，该载体是可与微粒活性成分混合在一起的微粒固体。在片剂状态，活性成分与具有必要压缩性能的一种载体按合适比例混合，并压缩成所需形状和大小。该粉末和片剂最好含有最高达99%的活性成分。合适的固体载体包括，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、葡萄糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体用于制备溶液、悬浮液、乳浊液、糖浆、甘香酒剂和加压组合物。活性成分可以溶于或悬浮于药用液体载体如水、有机溶剂、二者的混合物或药用油或脂。
液体载体可含合适的药用添加剂，如溶解剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、香味剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服和非肠道施用液体载体的合适实例包括水(部分含上述添加剂，如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一羟基醇类和多羟基醇类，如甘醇类)及其衍生物、和油类(例如分馏的椰子油和花生油)。对于非肠道施用，载体也可以是一种油性脂如油酸乙酯和肉豆寇酸异丙酯。无菌液体载体是用于作非肠道施用的无菌液体形式组合物。加压组合物用的液体载体可以是卤代烃或其它药用推进剂。
液体药用组合物作为无菌溶液或悬浮液可以例如肌肉内、腹膜内、皮下注射方式使用。无菌溶液也可以静脉内方式施用。该化合物也可以液体或固体组合物形式口服施用。
本发明的化合物也可以常规栓剂形式以直肠方式施用。对于由鼻内或支气管内吸入或吹入法施用，本发明的化合物也可配制成水溶液或部分水溶液，然后再以气溶胶形式应用。本发明的化合物也可以经使用对皮肤无毒的含活性化合物及对活性化合物惰性的载体的肤贴药膏，从皮肤施用，并使之经皮肤系统地吸入血管系统中。载体可以取任何形式，如膏状物、药膏、糊、胶、和闭合装置。膏状物和药膏可以是粘液或半固体乳液，以水包油或油包水形式使用。由分散于石油或亲水性石油的含活性成分的吸收性粉末组成的糊也可能是合适的。多种闭合装置均可使用，以释放活性成分入血流中，如包着含活性成分(加或不加载体)的贮器的半透膜，或含该活性成分的基质。其它闭合装置可见文献。
此外，本发明的化合物可以溶液、膏或洗剂与含有0.1-5%最好2%的活性化合物的药用载体配制在一起应用，用于真菌影响的区域。
剂量的需要的变化根据所用的特定的组合物、施药方式、存在症状的严重性和具体的治疗对象。根据标准药物试验程序中得到的结果，每日活性化合物的注入量为0.1μg/Kg-100mg/kg，优选0.001-25mg/kg，更好为0.01-5mg/kg。治疗一般从比化合物最佳剂量小的剂量开始。然后逐渐增加剂量直至达到最佳效果。对于口服、非肠道、鼻用或支气管施用的精确剂量决定于药剂师凭其经验及不同的治疗对象。药物组合物最好以单元剂量形式，如片剂或胶囊施用。这种形式，组合物被分为含有适当量活性成分的单元剂量;单元剂量形式可以是包装好的组合物，例如小包粉末、小瓶、安瓿、预填充注射器或含液体的小药囊。该单元剂量形式可以例如是一种胶囊或药片本身，或它可以是合理数目的任何以包裹形式的这种组合物。
下列实施例用于说明本发明代表性化合物的制备。
实例1氨基甲酸雷怕霉素42位酯2.0g雷怕霉素在10ml二氯甲烷和2ml干燥吡定中的溶液在氮气氛中冷却至-78。向此溶液中加入662mg氯甲酸4-硝基苯基酯;得到的溶液在室温下在氮气中搅拌20小时。混合物用水稀释，并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取物用水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。残余物用硅胶层析。用33%乙酸乙酯在正己烷中的溶液洗脱，得到2.07g雷怕霉素42碳酸对硝基苯基酯，为白色泡沫。
630mg雷怕霉素42碳酸对硝基苯基酯在25ml二氯甲烷中的溶液，在0℃用氨气处理1小时。过滤得到黄悬浮液，并蒸发滤液。用硅胶层析残余物。用25%正己烷在乙酸乙酯中溶液洗脱，给出430mg标题化合物，为白色泡沫，mp101-103℃。
IR(KBr)3450(OH and NH)，1720(1内酯和酮类 C＝0)，1645(酰胺C＝0)，1460，1190，890，760 cm-1.1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ4.6(s，2H，NH2)，3.40，3.33，3.14(全s，3H，-OCH3)ppm.MS(负离子FAB)956(M-)，590，364.
实例22-羟乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯270mg雷怕霉素42位碳酸对硝基苯基酯在8ml二氯甲烷中的溶液，在-10℃、在氮气氛中用61mg乙醇胺在0.5ml二氯甲烷中的溶液处理。在0℃、在氮气氛中将反应混合物搅拌45分钟。用120ml二氯甲烷稀释反应混合物，用INHCl，水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发。用硅胶层析残余物，用乙酸乙酯/正己烷(2/1)洗脱给出85mg标题化合物，为白色泡沫。
IR(KBr)3430(OH，NH)，1720(1 内酯和酮类 C＝0)，1640(酰胺C＝0)，1520，1450，1240，1080，985 and 760cm-1.1H NMR(CDCl3，400 MHz)3.70(m，2H，-CH2-OH)，3.65(m，2H，-NH-CH2)，3.38，3.33，3.14(全s，3H，-OCH3)ppm.MS(负离子FAB)1000(M-)，590，408，297.
下列代表性化合物可从雷怕霉素42位碳酸对硝基苯酯(接实例1公开的方法制得)和合适的胺，应用实例2制备其标题化合物的方法制备出来。
环己基氨基甲酸雷怕霉素42位酯萘基氨基甲酸1-(2-萘基乙基)氨基甲酸雷怕霉素42位酯3-氰基丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-羟基-六氟异丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-甲氧基羰基-2-(4-羟苯基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-(2-羟基异恶唑基)甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯
2-甲氧基异丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2，2-二甲氧基乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-膦酰氧乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-亚磺基乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-甲氧基乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-羰基-3-(甲亚硫酰基)丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-甲氧羰基-3-(甲硫基)丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1，3-(双-乙氧羰基)丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-乙氧羰基-2-甲丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-丁氧羰基-2-羟乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-甲氧羰基-2-(4-羟苯基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-甲氧羰基-2-(5-咪唑基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-(苯氧羰基)甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-羰-2-甲基-2-膦酰氧乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-碳苯甲氧基-2-(苯甲氧基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-(4-溴苯氧甲基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-(苯基羰氧基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-丙基羰氧基-3-甲丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-苯甲氧羰基-3-(3-吲哚基)丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-丙氧羰基-3-(甲亚硫酰基)丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-(丁氧羰基)-3-(甲硫基)丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-((4-氯苯基)甲氧羰基)-2-(苯甲硫基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-甲氧羰基-1-(三氟甲基)甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-(2-甲丙氧羰基)-2-氯乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-乙氧羰基-3-(氨基羰基)丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-甲氧羰基-2-(P-(2，3-二羟丙氧基)膦酰基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-氰基-1-(乙氧羰基)甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-甲氧羰基-2-(羰基甲硫代)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯
1-苯氧羰基-1-(2-噻吩甲基)甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-苯甲氧羰基-2-(硫代)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯4-(乙基硫代)丁胺雷怕霉素42位酯2-苯基硫乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-磺基硫代乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-硫代乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-苯甲酰硫代乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-膦酰基硫代乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-(甲基硫代)丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-乙氧羰基-2-亚硫酰乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-(2-氯-6-氟苯基甲硫代)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯N-(2-咪唑基)氨基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-(N，N-二丙氨基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-(N，N-双-(2-羟乙基)氨基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-(N-苯甲基-N-((3-乙基-5-甲基)-4-异恶唑基甲基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-((N-甲基-N-羰甲基)氨基)羰甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯氰基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-苯基-1-氰基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-氯-1-(苯基磺酰)甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-异喹啉基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-(4-氯苯基)-1-(2-(1，2，3，4-四氢异喹啉基))甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯。
实例32-(二甲氨基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯100mg雷怕霉素42位碳酸对硝基苯基酯2ml二氯甲烷中的溶液，在0℃、在氮气氛中用44mgN，N-二甲基乙二胺在0.5ml二氯甲烷中的溶液处理。在0℃、在氮气氛中将反应混合物搅拌0.5小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，用水洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，在0℃、在氮气氛中将该二氯甲烷溶液冷至0℃，并用1.5ml 0.1NHCl在乙醚中的溶液处理。用过滤收集结晶物质，用乙醚洗涤，在56℃真空干燥，给出80mg标题化合物，为白色固体，它作为二水合盐酸盐分离出来。mp125-130℃(分解)。
IR(KBr)3400(OH and NH)，1720(1内酯和酮类 C＝0)，1640(酰胺C＝0)，1450，1240，1090，and 980cm-1.NMR(DMSO-D6，400 MHz)δ7.36(1H，-OC(O)NH)，3.34(m，2H，-NHCH2)，3.10(m，2H，CH2-N+H(CH3)2)，3.26，3.14，3.04(all s，3H，-OCH3)，2.76(s，6H，-N+H(CH3)2)ppm.MS(负离子FAB)1027(M-)，590，435，167.
分析计算对于C56H89N3O14·HCl·2H2O;C，61.09;H，8.60;N，3.81.
实测 C，61.06;H，8.55;N，3.91.
实例4氨基氨基甲酸雷怕霉素42位酯108mg雷怕霉素42位碳酸对硝基苯基酯在5ml二氯甲烷中的溶液，在冷至-10℃、在氮气氛中用6.4mg肼在0.4ml二氯甲烷中的溶液处理。在-10℃、在氮气氛中将反应混合搅拌5小时。将黄色悬浮液过滤，将滤液蒸发，用硅胶层析黄色残余物。用乙酸乙酯/正己烷(4/1)洗脱，给出52mg标题化合物，为白色固体。mp110-115℃。
IR(KBr)3400(OH and NH)，1720(内酯和酮类 C＝0))，1640(酰胺C＝0)，1450，1090 and 750cm-1.1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ3.37，3.34，3.14(all s，3H，-OCH3)ppm.MS(负离子FAB)971(M-)，590，167.
实例5羟基氨基甲酸雷怕霉素42位酯210mg盐酸胲在3ml 1N KOH水溶液中的溶液，用3ml四氢呋喃稀释。在-78℃、在氮气氛中将该溶液搅拌，并加入110mg雷怕霉素42位碳酸对硝基苯基酯。在0℃在氮气氛中将得到的混合物搅拌3小时。用水稀释反应混合物，再用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。用硅胶层析残余物，用乙酸乙酯/己烷(2/1)洗脱给出20mg标题化合物，为泡沫。
IR(KBr)3400(OH and NH)，1740(内酯C＝0)，1720(酮类 C＝0)，1640(酰胺C＝0)，1450，1100，985，750cm-1.1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ3.37，3.35，3.14(all s，3H，-OCH3)ppm.MS(负离子FAB)972(M-)，913，950.
实例62-(吡啶-2-基)-乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯210mg雷怕霉素42位碳酸对硝基苯基酯在8ml二氯甲烷中用的溶液在-10℃、在氮气氛中用122mg 2-(2-氨基乙基)吡啶在1ml二氯甲烷中的溶液处理。在0℃、在氮气氛中将反应混合物搅拌1小时。用200ml二氯甲烷稀释反应混合物，用冰冷IN HCl、水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂后，用硅胶层析残余物，用乙酸乙酯/正己烷(4/1)洗脱，给出70mg标题化合物，为白色固体。
IR(KBr)3400(OH and NH)，1720(内酯和酮类C＝0)，1645(酰胺C＝0)，1450，1250，1090，1100 and 990cm-1.
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ 8.52(d，J＝12 cps，1H，质子 c)，7.59(t，1H，质子 b)，7.12(m，2H，质子 a)，3.32，3.31 and 3.12(each s，3H，OCH3)，3.58(t，2H，质子 e)，2.97(t，2H，质子 d)ppm.MS(负离子FAB)1061(M-)，590，469.
实例72-(吡啶-2-基)-乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯盐酸盐330mg2-(吡啶-2-基)-乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯在1ml乙酸乙酯和4ml乙醚的混合物中的溶液，在-78℃、在氮气氛中用0.5ml 1NHCl(气)在乙醚中的溶液处理。立即生成盐酸盐。在-78℃、在氮气氛中将反应混合物继续搅拌1/4小时。用过滤收集产物，用乙醚洗涤，在真空干燥，给出198mg标题化合物，为白色固体。mp102-110℃。
IR(KBr)3400(OH，NH)，1720(内酯和酮类 C＝0)，1640(酰胺 C＝0)，1520，1450，1150，1100，990cm-1.
1H NMR(DMSO-D6，400 MHz)δ 8.77(d，J＝12 cps，1H，质子 c)，8.40(t，1H，质子 b)，7.83(m，2H，质子 a)，3.63(t，2H，质子 3，3.00(t，2H，质子 d)，3.43，3.29，3.03(each s，3H，-OCH3)ppm.MS(负离子FAB)1061(M-)，590，469.
实例82-(吡啶-2-基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯甲磺酸盐16mg(0.16m mol)甲磺酸在1ml乙醚中的溶液，在-78℃、在氮气氛中，被加入160mg(0.15m mol)2-(吡啶-2-基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯在2ml乙酸乙酯和4ml乙醚中的溶液中。升温到20℃、倾析去溶剂，用乙醚研磨残余物三次。给出108g标题化合物，为浅黄色固体。mp95-110℃(分解)。
IR(KBr)3520，2950，1725，1650，1460，and 778 cm-1.
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ 8.74(d，1H，6吡啶基);3.35(s，3H，OMe);3.34(s，3H，OMe);3.14(s，3H，OMe);2.92(s，3H，甲磺酸盐)ppm.
MS(负离子FAB)1061(M-)，590.
实例92-(吡啶-2-基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯马来酸盐21mg(0.18m mol)马来酸在1.0ml乙醚中的溶液，在-78℃、在氮气氛中，被加入185mg(0.17m mol)2-(吡啶-2-基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯在3ml乙酸乙酯和2ml乙醚中的溶液中。在加温到15℃后、用乙醚稀释反应混合物，倾析去溶剂，用乙醚研磨残余物三次。过滤，用己烷稀释滤液，并再过滤，给出标题化合物，mp101-117℃。
IR(KBr)3430，2950，1725，1645，1460，and 870cm-1.
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ 8.76(d，1H，6-pyridyl);6.40(s，2H，马来酸乙基);3.35(s，3H，OMe);3.34(s，3H，OMe);3.15(s，3H，OMe)ppm.
MS(负离子FAB)1061(M-)，590.
实例102-吡啶基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1.05g雷怕霉素42位碳酸对硝基苯基酯在20ml二氯甲烷中的溶液，在-10℃、在氮气氛中用620mg 2-氨甲基吡啶在1ml二氯甲烷中的溶液处理。在0℃、在氮气氛中将反应混合物搅拌3小时。用180ml二氯甲烷稀释反应混合物，用饱和NaHCO3(3×30ml)洗涤，用MgSO4干燥，蒸发溶剂。用硅胶层析残余物，用乙酸乙酯/正己烷(4/1)洗脱，给出560mg标题化合物，为白色固体。mp94-97℃。
IR(KBr)3420(OH，NH)，1720(内酯和酮类 C＝0)，1645(酰胺C＝0)，1520，1450，1250，1100，990cm-1.
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ 8.53(d，J＝12 cps，1H，质子 d)，7.65(m，1H，质子 c)，7.27(d，J＝12 cps，1H，质子 a)，7.17(m，1H，质子 b)，5.72(m，1H，-NH)，4.49(d，J＝10 cps，2H，质子;e)，3.37，3.32，3.13(each s，3H，-OCH3)ppm.MS(负离子FAB)1047(M-)，590，455.
实例112-吡啶基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯盐酸盐305mg2-吡啶基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯在1ml乙酸乙酯和4ml乙醚的混合物中的溶液，在-78℃、在氮气氛中用0.55ml IN HCl溶液处理。立即形式结晶。在-78℃、在氮气氛中将反应混合物搅拌1/2小时。过滤收集固体物质，用乙醚洗涤，真空干燥。给出270mg标题化合物，为白色固体。mp109-113℃(分解)。
IR(KBr)3430(OH，NH)，1740(内酯和酮类 C＝0)，1645(酰胺 C＝0)，1520，1455，1250，1100，995cm-1.
1H NMR(DMSO-D6)δ 8.70(d，J＝12 cps，1H，质子 d)，8.28(t，1H，质子 c)，7.91(t，1H，质子 b)，7.69(t，1H，质子 b)，7.65(d，1H，质子 a)，4.39(d，2H，质子 e)，3.28，3.14，3.05(each s，3H，-OCH3)ppm.
MS(负离子FAB)1061(M-)，590，469.
实例123-吡啶基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯按实例6的步骤制备标题化合物，mp109-111℃。
IR(KBr)3400(OH，NH)，1720(内酯和酮类 C＝0)，1645(酰胺 C＝0)，1450，1250，1100，990cm-1.
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ 8.53(m，2H，质子 c)，7.65(m，1H，质子 b)，7.26(m，1H，质子 a)，4.39(d，J＝12 cps，2H，质子 e)，3.36(m)，3.32(s)，3.12(s)(all 3H，-OCH3)ppm.
MS(负离子FAB)1047(M-)，590.
实例133-吡啶基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯盐酸盐按实例7的步骤制备标题化合物，mp106-110℃(分解)。
IR(KBr)3400(OH，NH)，1720(内酯和酮类 C＝0)，1645(酰胺 C＝0)，1460，1250，1110，990 cm-1.
1H NMR(DMSO-D6，400 MHz)δ 8.71(m，2H，质子 c)，8.25(d，J＝12 cps，1H，质子 a)，7.91(m，1H，质子 b)，4.34(d，2H，质子 e)，3.26，3.14，3.04(each s，3H，-OCH3)ppm.MS(负离子FAB)1047(M-)，590.
实例144-吡啶基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯按实例6的步骤制备标题化合物，mp109-113℃。
IR(KBr)3400(OH，NH)，1720(内酯和酮类 C＝0)，1645(酰胺 C＝0)，1520，1450，1250，1100，990cm-1.
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ 8.56(d，J＝12 cps，2H，质子 b)，7.24(d，J＝12 cps，2H，质子 a)，4.40(d，J＝13 cps，2H，质子 c)，3.38，3.33，3.14(each s，3H，-OCH3)ppm.MS(负离子FAB)1047(M-)590.
实例154-吡啶基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯盐酸盐按实例7的步骤制备标题化合物，mp109-114℃
IR(KBr)3400(OH，NH)，1720(内酯和酮类 C＝0)，1645(酰胺 C＝0)，1510，1455，1250，1100，990cm-1.
1H NMR(DMSO-D6)δ 8.81(d，J＝13 cps，2H，质子 b)，7.81(d，J＝13 cps，2H，质子 a)，4.43(d，J＝12 cps，2H，质子 e)，3.30，3.14，3.04(each s，3H，-OCH3)ppm.MS(负离子FAB)1047(M-)，590.
实例162-呋喃基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯按实例6的步骤制备标题化合物，mp103-105℃。
IR(KBr)3400(OH，NH)，1720(内酯和酮类 C＝0)，1645(酰胺 C＝0)，1520，1460，1250，1100，990cm-1.
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ 7.35(d，1H，质子 b)，6.32(m，1H，质子 a)，6.24(d，1H，质子 c)，4.36(d，J＝13 cps，2H，质子 e)，3.36，3.33，3.14(each s，3H，-OCH3)ppm.MS(负离子FAB)1036(M-)，590.
实例172-哌啶基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯甲磺酸盐由实例10的化合物和甲磺酸制备标题化合物，并以三水合物分离出来。mp92-95℃。
IR(KBr)3400(OH，NH)，1720(内酯和酮类 C＝0)，1640(酰胺 C＝0)，1520，1450，1450，1240-1160(磺酸盐)，1100，1040(磺酸盐)，990cm-1.
1H NMR(DMSO-D6)δ 8.72(d，J＝13 cps，1H，质子 e)，8.31(t，1H，质子 c)，7.93(t，1H，-NH)，7.73(t，1H，质子 b)，7.69(d，J＝15 cps，1H，质子 a)，4.44(d，J＝10)cps，2H，质子 f)，3.29 3.14，3.04(each s，3H，-OCH3)，2.31(s，3H，
)ppm分析 C59H29N3O17S1·3H2O 的C/H/N计算 59.12/7.99/3.50实测 59.48/7.95/3.41
实例184-羟丁基氨基甲酸雷怕霉素42位酯600mg雷怕霉素42位碳酸对硝基苯基酯在7.5ml二氯甲烷中的溶液，在0℃、在氮气氛中用300mg4-氨基丁醇在0.5ml二氯甲烷中的溶液处理。在0℃、在氮气氛中将黄色溶液搅拌2小时。用120ml二氯甲烷稀释反应混合物，用IN HCl、水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发溶剂。用硅胶层析残余物，用乙酸乙酯/正己烷(2/1)洗脱，给出245mg标题化合物，为固体。mp105-108℃。
IR(KBr)3420(OH and NH)，1720(内酯和酮类C＝0)，1650(酰胺 C＝0)，1530，1455，1250，1110 and 990cm-1.
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 3.65(t，2H，-CH2OH)，3.2(m，2H，-NHCH2-)，3.37，3.33 and 3.14(all s，3H each，-OCH3)ppm.MS(负离子FAB)1028(M-)，996，590，436，167.
实例19(S)-1-甲基-2-羟乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯600mg雷怕霉素42位碳酸对硝基苯基酯在7.5ml二氯甲烷中的溶液，在0℃、在氮气氛中用500mg(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇在0.5ml二氯甲烷中的溶液处理。在0℃、在氮气氛中将黄色溶液搅拌2小时。用200ml二氯甲烷稀释反应混合物，用IN HCl、水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发溶剂。用硅胶层析残余物，用乙酸乙酯/正己烷(3/1)洗脱，给出156mg标题化合物，为白色固体。mp99-103℃。
IR(KBr)3440(OH and NH)，1720(内酯和酮类 C＝0)，1650(酰胺C＝0)，1520，1455，1110 and 995cm-1.
1H NMR(CDCl3，400 MHz)3.70(m，2H，-CH2OH)，3.38，3.20，and 3.16(all s，3H each，-OCH3)，1.15(d，3H，
)ppm.MS(负离子FAB)1014(M-)，983，590 422，167.
实例20(R)-1-甲基-2-羟乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯600mg雷怕霉素42位碳酸对硝基苯基酯在7.5ml二氯甲烷中的溶液，在0℃、在氮气氛中用600mg(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇在0.5ml二氯甲烷中的溶液处理。在0℃、在氮气氛中将黄色溶液搅拌2小时。用200ml二氯甲烷稀释反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液、1N HCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，蒸发溶剂，用硅胶层析残余物，用乙酸乙酯/正己烷(3/1)洗脱，给出260mg标题化合物，为白色固体。mp102-106℃。
IR(KBr)3440(OH and NH)，1720(内酯和酮类 C＝0)，1650(酰胺 C＝0)，1520，1460，1110 and 1000cm-1.
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ 3.70(m，2H，-CH2OH)，3.37，3.33 and 3.14(all s，3H，-OCH3)，1.17(d，3H，
)ppm.MS(负离子FAB)1014(M-)，893，590.
实例212-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯600mg雷怕霉素42位碳酸对硝基苯基酯在7.5ml二氯甲烷中的溶液，在0℃、在氮气氛中将用500mg2-(2-氨乙氧基)乙醇在0.5ml二氯甲烷中的溶液处理。在0℃、在氮气氛中将黄色溶液搅拌1.5小时。用150ml二氯甲烷稀释反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液，IN HCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，蒸发溶剂。用硅胶层析残余物，用乙酸乙酯/正己烷(3/1)洗脱，给出265mg标题化合物，为固体。mp100-102℃。
IR(KBr)3430(OH and NH)，1720(内酯和酮类 C＝0)，1650，1520，1455，1110，1020 and 990cm-1.
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ 3.74(t，2H，-CH2OH)，3.58(m，6H，-CH2OCH2CH2-O-)，3.38，3.33 and 3.14(all s，3H each，-OCH3)ppm.MS(负离子FAB)1044(M-)，590，452，167.
实例224-(2-羟乙基)哌嗪-1-羟酸雷怕霉素42位酯将1-(2-羟乙基)哌嗪(130mg，1.0m mol)在1ml干燥二氯甲烷中的溶液，在-8℃，在氮气氛中，加到330mg雷怕霉素42位碳酸对硝基苯基酯(0.31m mol)在6ml干燥二氯甲烷中的溶液中，并在-8℃搅拌1.5小时。将反应混合物在二氯甲烷和水/盐水之间分配，水相部分用二氯甲烷萃取，合并的有相部分用盐水洗涤，再用MgSO4干燥，并蒸发，得到白色固体泡沫。用2%甲醇于二氯甲烷的溶液经硅胶闪层析，得到140mg标题化合物，为白色固体，mp112-120℃。
IR(KBr)3450，2950，1725，1650，1460，1250 and 995cm-1.
NMR(CDCl3，400 MHz)δ 3.64(t(J＝5.2Hz)，2H，Hd);3.51(broad，4H，Ha);3.39(s，3H，OMe);3.33(s，3H，OMe);3.14(s，3H，OMe);2.57(t(J＝5.2Hz)，2H，Hd);2.49(broad，4H，Hb)ppm.MS(负离子FAB)m/z at 1069(m-)，590.
实例234-(3-羟丙基)哌嗪-1-羟酸雷怕霉素42位酯将1-(3-羟丙基)哌嗪(130mg，0.90m mol)在2ml干燥二氯甲烷中的溶液，在-5℃，在氮气氛中，加到320mg雷怕霉素42-(4-硝基苯基)碳酸酯(0.30m mol)在6ml二氯甲烷中的溶液中，并在搅拌下温热至20°。4小时后，使反应混合物在二氯甲烷和水/盐水之间分配。有机相部分用盐水洗涤，用甲醇(2.0-3.0%)在二氯甲烷中溶液经硅胶闪层析，得到115mg标题化合物，为白色固体，mp104-113℃。
IR(KBr)3430，2930，1715，1640，1450，1240，and 985cm-1.
NMR(CDCl3，400 MHz)δ 3.81(t(J＝5.2Hz)，2H，Hd);3.49(broad，4H，Ha);3.38(s，3H，OMe);3.33(s，3H，OMe);3.13(s，3H，OMe);2.62(t(J＝5.4Hz)，2H，Hc);2.48(broad，4H，Hb)ppm.
MS(负离子FAB)1083(M-)，590.
实例24[3-[双(2-羟乙基)氨基]丙基]氨基甲酸雷怕霉素42位酯将N-(3-氨丙基)二乙醇胺(130mg，0.80m mol)在2ml二氯甲烷中的溶液，在0℃，在氮气氛中，加到330mg雷怕霉素42-(4-硝基苯基)碳酸酯(0.31m mol)在8ml二氯甲烷中的溶液中，并在此温度下搅拌1小时。使反应混合物在二氯甲烷/盐水之间分配;有机相部分用盐水洗涤，并用5%甲醇在二氯甲烷中溶液经硅胶闪层析，得到150mg标题化合物，为白色固体，mp93-107℃。 IR(KBr)3420，2935，1715，1640，1450 and 985cm-1.
NMR(CDCl3，400MHz)δ 5.69(broad，1H，Hj);3.67(mult，6H，He and Hh);3.36(s，3H，OMe);3.33(s，3H，OMe);3.14(s，3H，OMe);2.68(mult，6H，Hf and Hg)ppm.
MS(负离子FAB)1101(M-)，590.脆性
实例25二羟异丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯将600mg丝氨醇在3ml甲醇中的溶液，在-10℃，在氮气氛中，加到250mg雷怕霉素42位碳酸对硝基苯基酯在1ml氯仿中的溶液中，并在-10℃氮气下搅拌2小时。反应混合物用120ml氯仿稀释，用水(3×20ml)洗涤，再用MgSO4干燥，并蒸发溶剂，用硅胶层析残余物，用乙酸乙酯/正己烷洗脱，得到90mg标题产物，为固体，mp108-113℃。
IR(KBr)3450(OH and NH)，1730(内酯和酮类)，1655(酰胺 C＝0)，1520，1460，1250，1100，1000 CM-1.
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ 4.69(m，1H，C-42 质子)，3.75-3.84(m，4H，-CH2-)ppm.MS(负离子FAB)1030(M-)，590，438.
实例26吗啉-4-羧酸雷怕霉素42位酯将95mg吗啉(1.1m mol)在1ml干燥二氯甲烷中的溶液，在-5℃，在氮气氛中，加到330mg雷怕霉素42-(4-硝基苯基)碳酸酯(0.31m mol)在6ml二氯甲烷中的溶液中，并在-5℃搅拌4.5小时，20℃继续搅拌2小时。使反应混合物在二氯甲烷和水/盐水之间分配，有机相部分用盐水洗涤;并用甲醇(1.0-1.6%)在二氯甲烷中的溶液经硅胶闪层析，得到70mg产物，为白色固体，mp105-115℃。
IR(KBr)3450，2950，1710，1650，1250，and 993cm-1.
NMR(CDCl3，400MHz)δ 3.64(4H，3-吗啉);3.46(t(J＝4.9Hz)，4H，2-吗啉);3.37(s，3H，OMe);3.32(s，3H，OMe);3.12(s，3H，OMe)ppm.
MS(负离子FAB)1026(M-)，590.
实例274-甲基哌嗪-1-羧酸雷怕霉素42位酯将95mg1-甲基哌嗪(0.95m mol)在2ml二氯甲烷中的溶液，在0℃，在氮气氛中，加到310mg雷怕霉素42(4-硝基苯基)碳酸酯(0.29m mol)在6ml二氯甲烷的溶液中，并在0℃搅拌2小时及20°搅拌2小时。使反应混合物在二氯甲烷和水/盐水之间分配。有机相部分用盐水洗涤，并用甲醇(2.0-3.0%)在二氯甲烷中的溶液经硅胶闪层析，得到120mg产物，为白色固体，mp108-116℃。
IR(KBr)3450，2945，1710，1650，1460，1240，1110，and 990cm-1.
NMR(CDCl3，400 MHz)δ 3.50(broad，4H，2-哌嗪);3.39(s，3H，OMe);3.33(s，3H，OMe);3.14(s，3H，OMe);2.36(broad，4H，3-哌嗪);2.30(s，3H，NMe)ppm.
MS(负离子FAB)1039(M-)，590.
实例28哌嗪-1-羧酸雷怕霉素42位酯将190mg(2.2m mol)哌嗪在4ml二氯甲烷中的溶液，在0℃，在氮气下，加到550mg雷怕霉素42-(4-硝基苯基)碳酸酯(0.51m mol)在12ml二氯甲烷的溶液中，并搅拌45分钟。使反应混合物在二氯甲烷和水/盐水之间分配，用盐水洗涤并用5%甲醇在二氯甲烷中的溶液经硅胶闪层析，得到350mg标题化合物，为浅黄色固体，mp120-131℃。
IR(KBr)3460，2950，1705，1650，1460，1245，and 990cm-1.
NMR(CDCl3，400 MHz)δ 4.8(broad，1H，NH);3.46(broad，4H，哌嗪);3.39(s，3H，OMe);3.33(s，3H，OMe);3.14(s，3H，OMe);2.83(broad，4H，3-哌嗪)ppm.
MS(负离子FAB)1025(M-)，590.
权利要求
1.一种结构式如下的化合物或其药用盐
其中R1和R2独自为H，-CONH-[(CR3R4)m(-A-(CR5R6)n)p]q-B，
R3，R4，R5和R6独自为H、1-6碳(C)烷基、2-7碳(C)链烯基、2-7C炔基、1-6C羟烷基、2-12C烷氧基烷基、2-12C烷硫烷基、2-12C烷氨基烷基、3-12C二烷氨基烷基、7-10C芳烷基、3-8C环烷基、-OR7、SR7、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-COR7、-CO2R7、-CONHR7、-SO2R7、-OSO3R7、-NR7R8、-NHCOR7、-NHSO2R7、或Ar；B是2-7C链烯基、2-7C炔基、1-6C羟烷基、2-12C烷硫基烷基、2-12C烷氨基烷基、3-12C二烷氨基烷基、-OR7、-SR7、CN、-COR7、-CONHR7、OSO3R7、-NR7R8、-NHCOR7、-NHSO2R7，或Ar；R7和R8独自为H、1-6C烷基、7-10C芳烷基、2-7C链烯基、2-7C炔基、1-6C羟烷基、2-12C烷氧基烷基、2-12C烷硫基烷基、2-12C烷氨基烷基、3-12C二烷氨基烷基、3-8C环烷基或Ar；R9和R10独自为1-6C烷基、2-7C链烯基、2-7C炔基、1-6C羟烷基、2-12C烷氧基烷基、2-12C烷硫基烷基、2-12C烷氨基烷基、3-12C二烷氨基烷基、7-10C芳烷基、3-8C环烷基、-CF3、-COR7、-CO2R7、-CONHR7-、SO2R7，或Ar；A是-CH2-、-NR7-、-O-、-S-、-SO-、-PR7-、-NHCO-、-NHSO-，或-P(O)(R7)-；Ar是萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、噻吩基、硫代萘基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、吲哚基、噻唑基、异噁唑基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、苯并吡喃基、苯[b]并硫酚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并二桥氧基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基或吡咯烷基；其中该Ar基还可以是由选自下列的基团进行单、双或三取代的1-6C烷基、7-10C芳烷基、1-6C烷氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、2-7C烷酯基，三氟甲基、氨基、每个烷基含1-6C的二烷氨基、3-12C二烷氨基烷基、1-6C羟烷基、2-12C烷氧基烷基、1-6C烷硫基、-SO3H、-PO3H和-CO2H；-
是含氮的饱和的、不饱和的或部分不饱和的杂环，并可以由选自下列的基团进行单、双或三取代1-6C烷基、7-10C芳烷基、1-6C烷氧基、氰基、囟素、羟基、硝基、2-7C烷酯基，三氟甲基、氨基、每个烷基1-6C的二烷氧基、3-12C二烷氨基烷基、1-6C羟烷基、2-12C烷氧基烷基、1-6C烷硫基、-SO3H、-PO3H和-CO2H条件是R1和R2不同时为H；m=0-6； p=O-1；n=0-6； q=O-1。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是-CO-
。
3.根据权利要求2的化合物，其中-CO-
是也可以由吗啉基或哌嗪基取代的。
4.根据权利要求2的化合物，其中R2是H。
5.根据权利要求1的化合物，它是4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸雷怕霉素42位酯或其药用盐。
6.根据权利要求1的化合物，它是4-(3-羟丙基)哌嗪-1-羧酸雷怕霉素42位酯或其药用盐。
7.根据权利要求1的化合物，它是4-甲基哌嗪-1-羧酸雷怕霉素42位酯或其药用盐。
8.根据权利要求1的化合物，它是吗啉-4-羧酸雷怕霉素42位酯或其药用盐。
9.根据权利要求1的化合物，它是哌嗪-1-羧酸雷怕霉素42位酯或其药用盐。
10.一种结构如下的化合物或其药用盐
其中R1和R2独自为H，或-CONH-[(CR3R4)m(-A-(CR5R6)n)p]q-B;R3，R4，R5和R6独自为H、1-6碳(C)烷基、7-10C芳烷基、3-8C环烷基、-OR7、SR7、囟素、-CN、-NO2、-CF3、-COR7、CONH2、-SO2R7、-OSO3R7、-NR7R8、-NHCOR7、-NHSO2R8、或Ar;B是羟基、-SR7、CN、-COR7、-CONH2、-OSO3R7、-NR7R8、-NHCOR7、-NHSO2R8，或Ar;A是-CH2-、-NR7-、-O-、-S-、-PR7-、或-P(O)(R7)-;R7和R8独自为H、1-6C烷基、7-10C芳烷基、或Ar;Ar是萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、噻吩基、硫代萘基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、或苯并二桥氧基、其中该Ar基还可以是由选自下列的基团进行单、双或三取代的1-6C烷基、7-10C芳烷基、1-6C烷氧基、氰基、囟素、硝基、2-7C烷酯基，三氟甲基、氨基、每个烷基1-6C的二烷氨基、1-6C烷硫基、-SO3H、-PO3H和-CO2H;条件是R1和R2不同时为H;m＝0-6;n＝0-6;p＝0-1;q＝0-1。
11.根据权利要求10的化合物，其中R2是H。
12.根据权利要求10的化合物，其中p＝0，B是Ar。
13.根据权利要求12的化合物，其中R2是H。
14.根据权利要求10的化合物，其中m＝2，n＝0，p＝1，q＝1，以及A是-O-或-NR7。
15.根据权利要求10的化合物，它是2-羟乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯或其药用盐。
16.根据权利要求10的化合物，它是2-(二甲氨基)乙基氨基甲酸雷怕霉素的42位酯或其药用盐。
17.根据权利要求10的化合物，它是氨基氨基甲酸雷怕霉素42位酯或其药用盐。
18.根据权利要求10的化合物，它是羟基氨基甲酸雷怕霉素42位酯或其药用盐。
19.根据权利要求10的化合物，它是2-(吡啶-2-基)-乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯或其药用盐。
20.根据权利要求10的化合物，它是2-(吡啶-2-基)-乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯盐酸盐。
21.根据权利要求10的化合物，它是2-(吡啶-2-基)-乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯甲磺酸盐。
22.根据权利要求10的化合物，它是2-(吡啶-2-基)-乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯马来酸盐。
23.根据权利要求10的化合物，它是2-吡啶基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯或其药用盐。
24.根据权利要求10的化合物，它是2-吡啶基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯盐酸盐。
25.根据权利要求10的化合物，它是3-吡啶基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯或其药用盐。
26.根据权利要求10的化合物，它是3-吡啶基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯盐酸盐。
27.根据权利要求10的化合物，它是4-吡啶基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯或其药用盐。
28.根据权利要求10的化合物，它是4-吡啶基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯盐酸盐。
29.根据权利要求10的化合物，它是2-呋喃基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯或其药用盐。
30.根据权利要求10的化合物，它是2-呋喃基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯甲磺酸盐。
31.根据权利要求10的化合物，它是4-羟丁氨基甲酸雷怕霉素42位酯或其药用盐。
32.根据权利要求10的化合物，它是(S)-1-甲基-2-羟乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯或其药用盐。
33.根据权利要求10的化合物，它是(R)-1-甲基-2-羟乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯或其药用盐。
34.根据权利要求10的化合物，它是2-(2-氨乙氧基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯或其药用盐。
35.根据权利要求10的化合物，它是二羟基异丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯或其药用盐。
36.根据权利要求10的化合物，它是[3-[双(2-羟乙基)氨基]丙基]氨基甲酸雷怕雷素42位酯或其药用盐。
37.一种经过施用免疫抑制量的结构式如下的化合物或其药用盐，进行诱导免疫抑制的方法
其中R1和R2独自为H，-CONH-[(CR3R4)m(-A-(CR5R6)n)p]q-B;
R3，R4，R5和R6独自为H、1-6碳(C)烷基、2-7碳(C)链烯基、2-7C炔基、1-6C羟烷基、2-12C烷氧基烷基、2-12C烷硫烷基、2-12C烷氨基烷基、3-12C二烷氨基烷基、7-10C芳烷基、3-8C环烷基、-OR7、SR7、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-COR7、-CO2R7、-CONHR7、-SO2R7、-OSO3R7、-NR7R8、-NHCOR7、-NHSO2R7、或Ar;B是2-7C链烯基、2-7C炔基、1-6C羟烷基、2-12C烷硫基烷基、2-12C烷氨基烷基、3-12C二烷氨基烷基、-OR7、-SR7、CN、-COR7、-CONHR7、-OSO3R7、-NR7R8、-NHCOR7、-NHSO2R7，或Ar;R7和R8独自为H、1-6C烷基、7-10C芳烷基、2-7C链烯基、2-7C炔基、1-6C羟烷基、2-12C烷氧基烷基、2-12C烷硫基烷基、2-12C烷氨基烷基、3-12C二烷氨基烷基、3-8C环烷基或Ar;R9和R10独自为1-6C烷基、2-7C链烯基、2-7C炔基、1-6C羟烷基、2-12C烷氧基烷基、2-12C烷硫基烷基、2-12C烷氨基烷基、3-12C二烷氨基烷基、7-10C芳烷基、3-8C环烷基、-CF3、-COR7、-CO2R7、-CONHR7-、SO2R7，或Ar;A是-CH2-、-NR7-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-PR7-、-CO-、-NHCO-、-NHSO-，或-P(O)(R7)-;Ar是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、噻吩基、硫代萘基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、吲哚基、噻唑基、异噁唑基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、苯并吡喃基、苯[b]并硫酚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并二桥氧基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基或吡咯烷基;其中该Ar基还可以是由选自下列的基团进行单、双或三取代的1-6C烷基、7-10C芳烷基、1-6C烷氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、2-7C烷酯基，三氟甲基、氨基、每个烷基1-6C的二烷氨基、3-12C二烷氨基烷基、1-6C羟烷基、2-12C烷氧基烷基、1-6C烷硫基、-SO3H、-PO3H和-CO2H;-
是含氮的饱和的、不饱和的或部分不饱和的杂环，并可以由选自下列的基团进行单、双或三取代1-6C烷基、7-10C芳烷基、1-6C烷氧基、氰基、囟素、羟基、硝基、2-7C烷酯基，三氟甲基、氨基、每个烷基1-6C的二烷氨基、3-12C二烷氨基烷基、1-6C羟烷基、2-12C烷氧基烷基、1-6C烷硫基、-SO3H、-PO3H和-CO2H;条件是R1和R2不同时为H;m＝0-6;n＝0-6;p＝0-1;q＝0-1。
38.根据权利要求37的方法，其中诱导的免疫抑制作用被用于防止或治疗移植排斥或寄主移植病。
39.根据权利要求38的方法，其中诱导的免疫抑制作用被用于治疗自身免疫疾病，炎症或血管过分增生症。
40.一种经过施用免疫抑制量的结构式如下的化合物或其药用盐，进行诱导免疫抑制的方法
其中R1和R2独自为H，或-CONH-[(CR3R4)m(-A-(CR5R6)n)p]q-B;R3，R4，R5和R6独自为H、1-6碳(C)烷基、7-10C芳烷基、3-8C环烷基、-OR7、SR7、囟素、-CN、-NO2、-CF3、-COR7、CONH2、-SO2R7、-OSO3R7、-NR7R8、-NHCOR7、-NHSO2R8、或Ar;B是羟基、-SR7、CN、-COR7、-CONH2、-OSO3R7、-NR7R8、-NHCOR7、-NHSO2R8，或Ar;A是-CH2-、-NR7-、-O-、-S-、-SO2-、-PR7-或-P(O)(R7)-;R7和R8独自为H、1-6C烷基、7-10C芳烷基、或Ar;Ar是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、噻吩基、硫代萘基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、或苯并二桥氧基、其中该Ar基还可以是由选自下列的基团进行单、双或三取代的1-6C烷基、7-10C芳烷基、1-6C烷氧基、氰基、囟素、硝基、2-7C烷酯基，三氟甲基、氨基、每个烷基1-6C的<p>检测数据
检测结果经检测，本发明的润滑油的各项指标均达到GB11121-89(L-EQC汽油机油产品标准)QC-30级润滑油的要求。通过最大无卡咬负荷(PB)值的对比，可以看出其油膜强度明显高于普通QC-30级润滑油，并达到SH0350-92规定的普通车用齿轮油油膜强度的标准。</p>-CONHR7、-SO2R7、-OSO3R7、-NR7R8、-NHCOR7、NHSO2R7或Ar;B是2-7C链烯基、2-7C炔基、1-6C羟烷基、2-12C烷硫基烷基、2-12C烷氨基烷基、3-12C二烷氨基烷基、-OR7、-SR7、CN、-COR7、-CONHR7、-OSO3R7、-NR7R8、-NHCOR7、-NHSO2R7，或Ar;R7和R8独自为H、1-6C烷基、7-10C芳烷基、2-7C链烯基、2-7C炔基、1-6C羟烷基、2-12C烷氧基烷基、2-12C烷硫基烷基、2-12C烷氨基烷基、3-12C二烷氨基烷基、3-8C环烷基或Ar;R9和R10独自为1-6C烷基、2-7C链烯基、2-7C炔基、1-6C羟烷基、2-12C烷氧基烷基、2-12C烷硫基烷基、2-12C烷氨基烷基、3-12C二烷氨基烷基、7-10C芳烷基、3-8C环烷基、-CF3、-COR7、-CO2R7、-CONHR7-、SO2R7，或Ar;A是-CH2-、-NR7-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-PR7-、-CO-、-NHCO-、-NHSO-，或-P(O)(R7)-;Ar是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、噻吩基、硫代萘基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、吲哚基、噻唑基、异噁唑基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、苯并吡喃基、苯[b]并硫酚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并二桥氧基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基或吡咯烷基;其中该Ar基还可以是由选自下列的基团进行单、双或三取代的1-6C烷基、7-10C芳烷基、1-6C烷氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、2-7C烷酯基，三氟甲基、氨基、每个烷基1-6C的二烷氨基、3-12C二烷氨基烷基、1-6C羟烷基、2-12C烷氧基烷基、1-6C烷硫基、-SO3H、-PO3H和-CO2H;
是含氮的饱和的、不饱和的或部分不饱和的杂环，并可以由选自下列的基团进行单、双或三取代1-6C烷基、7-10C芳烷基、1-6C烷氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、2-7C烷酯基，三氟甲基、氨基、每个烷基1-6C的二烷氨基、3-12C二烷氨基烷基、1-6C羟烷基、2-12C烷氧基烷基、1-6C烷硫基、-SO3H、-PO3H和-CO2H;条件是R1和R2不同时为H;m＝0-6;n＝0-6;p＝0-1;q＝0-1。
42.一种用作为免疫抑制剂的药物组合物，包括免疫抑制量的结构式如下的化合物或其药用盐和一种药用载体
其中R1和R2独自为H，或-CONH-[(CR3R4)m(-A-(CR5R6)n)p]q-B;R3，R4，R5和R6独自为H、1-6碳(C)烷基、7-10C芳烷基、3-8C环烷基、-OR7、SR7、囟素、-CN、-NO2、-CF3、-COR7、CONH2、-SO2R7、-OSO3R7、-NR7R8、-NHCOR7、-NHSO2R8、或Ar;B是羟基、-SR7、CN、-COR7、-CONH2、-OSO3R7、-NR7R8、-NHCOR7、-NHSO2R8，或Ar;A是-CH2-、-NR7-、-O-、-S-、-PR7-或-P(O)(R7)-;R7和R8独自为H、1-6C烷基、7-10C芳烷基、或Ar;Ar是萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、噻吩基、硫代萘基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、或苯并二桥氧基、其中该Ar基还可以是由选自下列的基团进行单、双或三取代的1-6C烷基、7-10C芳烷基、1-6C烷氧基、氰基、囟素、硝基、2-7C烷酯基，三氟甲基、氨基、每个烷基1-6C的二烷氨基、1-6C烷硫基、-SO3H、-PO3H和-CO2H;条件是R1和R2不同时为H;m＝0-6;n＝0-6;p＝0-1;q＝0-1。
全文摘要
通式如上的化合物或其药用盐，可用作免疫抑制、抗炎、抗真菌、抗增生和抗肿瘤剂。通式中R
文档编号C07DGK1091135SQ9311911
公开日1994年8月24日 申请日期1993年10月12日 优先权日1992年10月13日
发明者W·-L·高, R·L·福格尔, M·A·阿布-加比亚 申请人:美国家用产品公司